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Nocardiosis
ACTUALIZACIÓN
Nocardiosis M. Montes de Oca Arjonaa, M. Márquez Coelloa, M.J. Soto Cárdenasa, C. Fernández Gutiérrez del Álamob y J.A. Girón Gonzáleza a
Servicio de Medicina Interna. bServicio de Microbiología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
Introducción La nocardiosis es una infección esporádica adquirida en la comunidad causada por Nocardia spp., bacteria filamentosa aerobia del orden de los Actinomycetales, que causa infecciones localizadas y diseminadas tanto en el hombre como en los animales1. Clásicamente se ha considerado una infección oportunista que afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad de base predisponente, aunque también se han descrito casos en pacientes sanos2.
Etiología El género Nocardia forma parte de la familia Nocardiaceae, que junto con los géneros Rhodococcus, Tsukamurella y Gordona pertenecen al suborden Corynabacteriaceae del orden Actinomycetales. Son bacilos grampositivos de morfología filamentosa o de hebras finas, generalmente ramificadas o formas bacilares y cocoides3. La taxonomía del genero Nocardia está cambiando rápidamente con la identificación de nuevas especies. En 1988, Wallage y Collage describieron diferentes patrones de susceptibilidad antibiótica en muestras clínicas previamente identificadas como Nocardia asteroides, y que dieron lugar a la descripción de nuevas especies4. Esta clasificación inicial se ha ido actualizando posteriormente con la aplicación de nuevos métodos moleculares y la descripción de 50 especies del género Nocardia, de las que al menos 30 son patógenas para el hombre5 Las especies identificadas con más frecuencia en seres humanos son Nocardia asteroides complex que incluye N. asteroides sensu stricto, N. farcinica y N. nova, entre otras, y presenta al menos seis patrones de susceptibilidad antimicrobiana5 (tabla 1). Nocardia cyriacigeorgica se ha categorizado recientemente dentro de este grupo como la especie correspondiente al patrón de susceptibilidad antimicrobiana tipo VI6, y desde su identificación se ha observado un incremento en la incidencia de los casos descritos por esta especie7,8. Otras especies patógenas aisladas en el hombre son N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis y N. otitidiscaviarum.
PUNTOS CLAVE Epidemiología. La nocardiosis es una infección esporádica adquirida en la comunidad que se comporta como oportunista. Los mecanismos de transmisión fundamentales son la vía inhalatoria y la inoculación traumática en la piel y las mucosas. El micetoma por N. brasiliensis es la manifestación más frecuente en regiones tropicales, mientras que las infecciones respiratorias y diseminadas se deben fundamentalmente a miembros del complejo N. asteroides. Factores predisponentes. Los principales factores de riesgo para adquirir la enfermedad son las enfermedades pulmonares crónicas y aquellas situaciones que conllevan un déficit de inmunidad celular como las neoplasias, los receptores de trasplantes, la diabetes mellitus, el alcoholismo, el sida y el tratamiento corticoideo. Manifestaciones clínicas. La manifestación más común en nuestro medio es la infección pulmonar adquirida por vía inhalatoria. Se caracteriza por su capacidad de diseminación a otros órganos, con especial predilección por el sistema nervioso central (SNC) y su tendencia a recidivar a pesar del tratamiento adecuado. Diagnóstico. Es fundamental la sospecha clínica e informar al laboratorio de microbiología, ya que se requiere un medio de cultivo especial para el diagnóstico. Se recomienda el estudio de susceptibilidad in vitro para respaldar el tratamiento. Tratamiento. Cotrimoxazol continúa siendo el fármaco de primera línea. En casos de enfermedad diseminada y/o afectación del SNC se recomienda la asociación de al menos dos antimicrobianos con actividad frente a Nocardia. La duración del tratamiento tiene que ser prolongado. En el caso de los abscesos cerebrales con frecuencia es necesario el drenaje quirúrgico.
Nocardia asteroides, de distribución universal, causa la mayoría de los casos de afectación pulmonar (85%) y enfermedad diseminada, mientras que N. brasiliensis, que afecta fundamentalmente a inmunocompetentes es la responsable de la mayoría de los casos de afectación cutánea y micetomas, aunMedicine. 2010;10(53):3545-51
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V) TABLA 1
Patrones de susceptibilidad antimicrobiana de las especies pertenecientes a Nocardia asteroides complex, N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis y N. otitidiscaviarum Especies
Tipo
Patrón de susceptibilidad antimicrobiana
N. abcessus
I
Sensible a sulfamidas, amplicilina, amoxicilina-clavulánico, cefalosporinas, linezolid, gentamicina y amicacina
N. brevicatena/paicivorum
II
Mismo patrón que tipo I pero resistente a gentamicina y sensible a ciprofloxacino
N. nova complex
III
Sensible a ampicilina, eritromicina, claritromicina, linezolid y ceftriaxona
N. travalensis complex
IV
Sensible a ciprofloxacino, ceftriaxona, linezolid e imipenem
N. farnicica
V
Resistente a imipenem, ciprofloxacino y claritromicina
producen 1.000 casos nuevos anuales, aunque estos datos pueden estar infraestimados5. En España la incidencia no se ha incrementado significativamente en los últimos años, siendo de 0,45 casos por cada 100.000 habitantes, lo que corresponde a unos 92 nuevos casos por año8.
Resistente a amoxicilina-clavulánico, imipenem y kanamicina. Resistente a todos los aminoglucósidos y macrólidos Sensible a ciprofloxacino, imipenen, linezolid y sulfamidas, aunque se han descrito cepas resistentes a sulfametoxazol Resistente a ampicilina, cefalosporinas, claritromicina y aminoglucósidos N. cyriacigeorgica
VI
N. brasiliensis
NA
Sensible a ampicilina, imipenem, ceftriaxona, linezolid y amicacina Resistente a amoxi-clavulánico, claritromicina y ciprofloxacino Sensible a sulfametoxazol, minociclina, y amoxicilina-clavulánico Resistente a ampicilina, claritromicina, ciprofloxacino, cefamandol y kanamicina
N. pseudobrasiliensis
NA
Sensible a ciprofloxacino, claritromicina y sulfametoxazol
Patogenia Las manifestaciones patológicas de la nocardiosis vienen determinadas por la forma de entrada, el tropismo celular, la reacción inmunitaria del huésped, las características de la cepa infecciosa y la velocidad de crecimiento in vivo10.
Resistente a kanamicina, cefamandol, ampicilina, minociclina y amoxicilina-clavulánico N. ottidiscaviarum
NA
Sensible a aminoglucósidos, sulfametoxazol y ciprofloxacino. Resistente a imipenem, cefalosporinas, amoxicilina-clavulánico y ampicilina
que también se han descrito manifestaciones extracutáneas de la enfermedad en Estados Unidos y Australia. Nocardia farcinica es una de las especies más virulentas, ya que hasta en un 50% causa infecciones diseminadas y ha desarrollado multirresistencia a cefalosporinas de tercera generación y aminoglucósidos9.
Epidemiología Las especies del género Nocardia son consideradas saprofitas ambientales, ampliamente diseminadas en la naturaleza tanto en la materia orgánica como en el agua. Algunas especies son más prevalentes en áreas geográficas concretas. Por ejemplo, N. brasiliensis es típica de climas cálidos incluyendo áreas del Sur de los Estados Unidos, Méjico, Centro y Sudamérica y Australia10. Desde el reservorio, son aerosolizadas y transportadas por el viento, siendo el mecanismo de transmisión más frecuente la inhalación y la inoculación traumática de piel y mucosas. Aunque se trata de una infección de adquisición comunitaria se han descrito casos de adquisición nosocomial, fundamentalmente en brotes asociados a infección de heridas quirúrgicas por N. farcinica11. No existe evidencia de transmisión de casos entre seres humanos hasta el momento. Nocardia asteroides también puede encontrarse como colonizante del tracto respiratorio superior, sobre todo en aquellos individuos que padecen enfermedades pulmonares crónicas3. No disponemos de mucha información en cuanto a la prevalencia de la enfermedad. Se estima que en EE. UU. se 3546
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Factores dependientes del microorganismo
Los mecanismos patogénicos de la Nocardia son complejos e incluyen la capacidad de evadir o neutralizar la actividad microbicida en el huésped. El principal factor de virulencia de N. asteroides es la resistencia a la fagocitosis. Esta resistencia a la fagocitosis se correlaciona con la capacidad de inhibir la fusión fagosoma-lisosoma y de resistir a la oxidación por los neutrófilos a través de la producción de catalasa y superóxido dismutasa12. La velocidad de crecimiento in vivo desempeña un papel preponderante en la patogenia de la enfermedad. Las bacterias que se encuentran en la fase logarítmica de crecimiento presentan resistencia a la fagocitosis y son más tóxicas para los macrófagos y los polimorfonucleares (PMN)10. Además, Nocardia es un patógeno facultativo intracelular que puede persistir en el interior de los macrófagos en formas crípticas, llamadas formas L, durante periodos prolongados, pudiendo dar lugar a recidivas tardías de la enfermedad13.
Factores predisponentes dependientes del huésped Tanto los macrófagos activados como la inmunidad mediada por células T desempeñan un papel preponderante en la defensa del huésped, mientras que la inmunidad humoral no parece ser relevante13. Por tanto, los pacientes con alteraciones de la inmunidad celular y aquellos con patologías en los que se produce un defecto de la función oxidativa de los neutrófilos, como ocurre en la enfermedad granulomatosa crónica, son más susceptibles a presentar formas graves de nocardiosis2,7,8,14-16. Sin embargo, entre un 10 y un 40% de las nocardiosis se producen en pacientes previamente sanos2,9,12 con desenlace mortal en algún caso17.
NOCARDIOSIS TABLA 2
Factores de riesgo de nocardiosis pulmonar y diseminada n (%) Número de enfermos Edad
Nocardiosis pulmonar
Nocardiosis sistémica
31
20
11
54 ± 16
57 ± 16
49 ± 17
Sexo (masculino/femenino)
23/8
14/6
9/2
EPOC
7 (23)
6 (30)
1 (9)
Trasplante
9 (29)
6 (30)
3 (27)
Infección por el VIH
6 (19)
3 (15)
3 (15)
Enfermedades autoinmunes
4 (13)
3 (15)
1 (9)
Alcoholismo
2 (7)
0
2 (18)
Neoplasias
3 (10)
1 (5)
2 (18)
Corticoides
20 (65)
15 (75)
5 (46)
Inmunosupresores
10 (36)
8 (40)
3 (27)
Adaptada de Martínez Tomás R, et al15. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica: VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
En la tabla 2 se enumeran los factores de riesgo asociados a esta infección que se describen a continuación15: Enfermedades pulmonares crónicas El deterioro de los mecanismos de defensa locales en el aparato respiratorio es un factor predisponente para la nocardiosis pulmonar, por lo que esta infección es más frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias, asma bronquial, proteinosis alveolar, tuberculosis o sarcoidosis. De hecho, en la serie de Portolá la infección del tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC fue la principal forma de presentación de la infección7. Además, con frecuencia estos pacientes suelen estar con tratamiento corticoideo9,15. Trasplantes de órganos sólidos La incidencia de nocardiosis en receptores de órganos sólidos varía entre un 0,7 y un 3% en los trasplantes de riñón, corazón, hígado y pulmón18,19 y se produce con mayor incidencia en el primer año, aunque se han descrito casos entre los 6 meses y los 8 años tras el trasplante20. El tratamiento con altas dosis de glucocorticoides, la infección por citomegalovirus en los 6 meses previos y niveles elevados de inhibidores de la calcineurina son factores de riesgo independientes para la adquisición de Nocardia en este grupo de pacientes21. El uso de ciclosporina ha reducido significativamente la incidencia de nocardiosis en receptores de trasplantes de corazón y de riñón. Sin embargo, la profilaxis con cotrimoxazol no parece ser un arma eficaz para disminuir la incidencia de nocardiosis en los sujetos trasplantados, ya que la mayoría de los pacientes diagnosticados de esta infección recibían profilaxis en el momento del diagnóstico8,19. Enfermedades malignas Las neoplasias malignas están presentes en el 17% de los casos de nocardiosis, fundamentalmente neoplasias hematológicas (leucemia y linfoma), aunque los pacientes con tumores sólidos no están exentos. Estos pacientes, además, con frecuencia están sometidos a tratamiento inmunosupresor por trasplante de médula ósea o a tratamiento quimioterápico22.
Nocardiosis en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana A pesar de la intensa inmunodepresión que se produce en fases avanzadas de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la frecuencia de nocardiosis en estos enfermos es baja, con prevalencias que oscilan entre el 0,8 y el 1,8%23, aunque en alguna serie ha sido la principal enfermedad predisponerte descrita8. Se ha argumentado que la necesidad de un defecto de los linfocitos, monocitos y PMN para presentar susceptibilidad a Nocardia y la generalización de profilaxis con cotrimoxazol frente a Pneumocystis jirovecii hace que la incidencia en estos pacientes sea baja24. No obstante, al igual que ocurre en pacientes trasplantados, también se han descrito casos de nocardiosis en pacientes que recibían profilaxis con cotrimoxazol8. El tabaquismo y la adicción al alcohol son condiciones frecuentes en estos pacientes que pueden actuar como coadyuvantes para la adquisición de nocardiosis23. La adicción a drogas intravenosas ha sido señalada en varios estudios como factor de riesgo de la enfermedad25. Afecta fundamentalmente a individuos con avanzado grado de inmunodepresión en ausencia de tratamiento antirretroviral. El pulmón es el órgano más afectado (entre el 60-80% de los casos), lo que puede dar lugar a que con frecuencia la sospecha inicial de tuberculosis conlleve un retraso en el diagnóstico y por tanto en la administración de un tratamiento específico. La mortalidad varía en función de las diferentes series, pero puede llegar a ser elevada y se relaciona con la diseminación de la enfermedad, el deterioro inmunológico y el abandono de la profilaxis23,24. Otros factores predisponentes El alcoholismo, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática, el lupus eritematoso sistémico, diferentes tipos de vasculitis, la hemocromatosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Whipple, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Paget y el pénfigo vulgar han sido descritos como factores predisponentes de nocardiosis9. Es preciso destacar que el tratamiento corticoideo, presente hasta en el 65% de los casos de nocardiosis15, puede actuar como factor coadyuvante junto con otros factores facilitando tanto la adquisición como la diseminación de la infección.
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, por lo que es frecuente el retraso en el diagnóstico (entre 42 y 45 días de media)25. Las infecciones por Nocardia se caracterizan por su capacidad de diseminación a otros órganos, especialmente al sistema nervioso central (SNC).
Nocardiosis pulmonar Es la presentación clínica más frecuente, ya que la vía respiratoria es la vía de inoculación en más de dos tercios de los casos. Medicine. 2010;10(53):3545-51
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Suele presentarse como una neumonía de curso subagudo o crónico, con tendencia a la remisión y exacerbación. En pacientes con procesos broncopulmonares crónicos no son excepcionales las bronquitis e infecciones de repetición por Nocardia, que pueden acentuar las lesiones preexistentes de la vía respiratoria7. Aunque el curso suele ser indolente, la presentación aguda no es rara, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, y se relaciona con un peor pronóstico9,26. La sintomatología suele ser inespecífica: fiebre, tos productiva, disnea, dolor pleural, anorexia, pérdida de peso, hemoptisis en los casos de cavitación, sintomatología en definitiva similar a la de la infección por micobacterias. Los patrones radiológicos también varían, pudiendo presentarse como consolidación lobar o multilobar, lesión cavitada, nódulo solitario o múltiple, masa pulmonar, patrón reticulonodular, infiltrado intersticial y derrame pleural, con afectación de los lóbulos superiores en un 70% de los casos27. Otras formas de presentación incluyen traqueitis, fístula pleuropulmonar, mediastinitis con síndrome de vena cava superior y pericarditis como consecuencia de extensión por continuidad desde el pulmón o la pleura9.
Nocardiosios diseminada La presencia de lesiones en dos o más órganos define la afectación diseminada o sistémica. La mitad de todos los casos de nocardiosis pulmonar presentan afectación de otros órganos5. El SNC, la piel y tejido celular subcutáneo, los ojos, el riñón, los huesos, las articulaciones y el corazón son los sitios de diseminación más comunes. La afectación ocular se manifiesta como retinitis y endoftalmitis, aunque también se han descrito lesiones superficiales como queratoconjuntivitis producida por una inoculación traumática. Otras formas menos frecuentes de enfermedad diseminada incluyen peritonitis, epidídimo-orquitis, abscesos perirrectales, endocarditis, artritis séptica y osteomielitis1. La bacteriemia por Nocardia spp. es poco frecuente y se ha relacionado con la presencia de catéteres centrales28.
Infección del sistema nervioso central Nocardia spp. tiene un especial tropismo por el SNC. La afectación del SNC ocurre en más del 40% de los casos de enfermedad diseminada en forma de abscesos parenquimatosos, únicos o múltiples, con frecuencia multiloculados, que pueden afectar a cualquier parte del cerebro13 (fig. 1). La clínica es insidiosa e inespecífica, sugestiva de una lesión ocupante de espacio, sin clínica infecciosa acompañante. Los pacientes pueden presentar fiebre, cefalea, meningismo, convulsiones, déficits neurológicos focales e incluso alteraciones psiquiátricas9. La meningitis por Nocardia es una manifestación infrecuente y cuando se produce suele presentarse en forma de meningitis subaguda o crónica, con una citobioquímica de líquido cefalorraquídeo sugestiva de infección bacteriana29. La mortalidad es alta, en torno al 50%, sobre todo en los pacientes inmunocomprometidos, y está relacionada con el 3548
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Fig. 1. Abscesos cerebrales por Nocardia.
retraso en el diagnóstico1. Debido a ello, algunos autores abogan por realizar pruebas de imagen (tomografía axial computarizada [TAC] craneal o resonancia magnética nuclear [RMN]) en todos los casos de nocardiosis pulmonar o diseminada, especialmente en pacientes inmunodeprimidos9.
Nocardiosis cutánea La afectación cutánea constituye el 25% de todas las formas de nocardiosis. Afecta con más frecuencia a inmunocompetentes, siendo la inoculación traumática la vía de adquisición habitual. La nocardiosis cutánea puede presentarse como infección superficial, infección linfocutánea, micetoma e infección diseminada con afectación cutánea. Aunque puede estar causada por cualquier especie de Nocardia, N. brasiliensis es la responsable del 80% de los casos de nocardiosis cutánea primaria. Las manifestaciones iniciales de la infección incluyen celulitis, úlceras, pioderma, nódulos y abscesos subcutáneos, indistinguibles a simple vista de las lesiones producidas por bacterias piógenas, lo que lleva a pensar que la incidencia real está infraestimada30. La infección puede extenderse a los ganglios linfáticos dando lugar a la forma linfonodular denominada esporotricoide por su similitud con la infección causada por Sporothrix schenckii5. Las lesiones que se producen en la forma primaria son indistinguibles de las que se detectan en la forma sistémica, por lo que es prudente asumir que los pacientes con lesiones cutáneas pueden tener una enfermedad diseminada, sobre todos si estamos ante pacientes inmunodeprimidos y en regiones geográficas en las que N. brasiliensis no es endémica. El micetoma es la forma crónica de la infección. Se trata de una infección granulomatosa endémica en regiones tropicales y subtropicales de América, subcontinente Indio y África. Puede estar causada tanto por hongos (eumicetoma) como por actinomices (actinomicetoma). Afecta fundamentalmente a las extremidades inferiores, ya que se relaciona con andar descalzo y con la exposición a traumas repetidos. Suele manifestarse inicialmente como un nódulo subcutáneo
NOCARDIOSIS
identificación del microorganismo se puede pasar por alto con los métodos de laboratorio habituales, por lo que es muy importante informar al laboratorio de microbiología cuando se sospeche la existencia de nocardiosis. Por lo general, deberíamos sospechar esta entidad en aquellos pacientes que presentan afectación pulmonar de curso subagudo o crónico y que no responden al tratamiento habitual, sobre todo si tienen enfermedades subyacentes o están en tratamiento con corticoides y/o inmunosupresores. La combinación de afectación pulmonar y del SNC es otro dato que debe alertar sobre esta posibilidad. En la tabla 3 se exponen algunas entidades a considerar en el diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico definitivo es necesario el aislamiento y la identificación del microorganismo. Con frecuencia es necesario recurrir a métodos invasivos, ya que la rentabilidad diagnóstica con las muestras habituales es baja. Cuando existe afectación del SNC, generalmente no es Fig. 2. Micetoma por Nocardia. necesario realizar una punción-aspiración o biopsia para confirmar el diagnóstico si existe afectación pulmonar concomitante. Sin embargo, en pacientes con sida hay que planindoloro que progresivamente va aumentando de tamaño e tearse esta posibilidad, ya que es necesario descartar otras invade los tejidos adyacentes hasta llegar a afectar al músculo infecciones oportunistas o tumores como el linfoma que y al hueso. Con frecuencia fistuliza dando lugar a una supupueden tener una presentación similar9. Para la identificación del microorganismo se precisa un ración que contiene gránulos característicos. (fig. 2). El reexamen microscópico a partir del cultivo mediante la tinción traso en el diagnóstico es frecuente, más de 6 meses habitualde Gram y la de Kinjoun modificada. Nocardia aparece como mente, y una vez que la infección ha invadido los tejidos un bacilo grampositivo filamentoso ramificado, inmóvil, en adyacentes la respuesta al tratamiento es menor31. forma de collar de perlas. Su morfología en la tinción de Gram es similar al Actinomyces, del que se diferencia con la Diagnóstico tinción de Kinjoun, siendo Nocardia total o parcialmente ácido resistente (fig. 3)3. Este microorganismo crece en la maPara llegar al diagnóstico se requiere un alto índice de sospeyoría de los medios de cultivo bacteriológicos no selectivos. cha, ya que las manifestaciones clínicas y radiológicas son Sin embargo, en los cultivos con medios poco selectivos el comunes a otras enfermedades más prevalentes. Además, la sobrecrecimiento de la flora comensal puede producir resultados falsamente negativos. El uso de medios selectivos, como el agar de Thayer-Martin, aumenta el renTABLA 3 Diagnóstico diferencial de la nocardiosis dimiento diagnóstico. Los procesamientos para micobacterias han Nocardiosis pulmonar Nocardiosis del SNC Nocardiosis cutánea demostrado ser tóxicos para NocarMicosis Micosis Micosis dia1. Madurella mycetomatis Aspergillus spp. Aspergillus spp. El tiempo de crecimiento de Aspergillus spp. Criptocococcus Criptocococcus Nocardia en cultivo puede variar Cryptococcus spp. Zygomicosis Zygomicosis desde 48 horas hasta varias semaScedesporium apioespermum Coccidioides immitis Infecciones por Micobacterias nas, por lo que los cultivos deben Pseudallescheria boydii Abscesos piógenos M. tuberculosis mantenerse al menos tres semanas Sporothrix shenckii Anaerobios M. avium intracellulare antes de comunicar el resultado Mycobacterias no tuberculosas Bacilos gramnegativos M. kansasi negativo. Generalmente, a los 3-5 M. chenolae Parásitos Infecciones bacterianas días se suelen observar ya las coloM. fortuitum Toxoplasmosis Rhodococcus equi nias típicas de color crema o blanM. marinum Cisticercosis Bacilos gramnegativos quecino, secas y arraigadas al agar M. abcessus Neoplasias Staphyloccoccus aureus que desprenden un olor caracterísInfecciones bacterianas Tumor primário SNC (gliomas) Anaerobios Erysipelothrix rhusiopathiae Metástasis cerebrales tico a moho10. Neoplasias Francisella tularensis Linfoma primario SNC Cáncer de pulmón Para identificar las diferentes Bacilos gramnegativos Metástasis pulmonares especies, tradicionalmente se han Cocos grampositivos Granulomatosis de Wegener usado métodos bioquímicos. Sin Parásitos embargo, estos métodos son lentos Leishmaniasis cutánea y no diferencian entre las especies SNC: sistema nervioso central. de Nocardia descritas recientemente. Medicine. 2010;10(53):3545-51
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)
Fig. 3. Nocardia. Tinción de Kinjoun directa.
Las técnicas de biología molecular, como el estudio de polimorfismo de restricción y especialmente la secuenciación genómica del ácido desoxirribonucleico 16 S han revolucionado la identificación de Nocardia spp., aunque por el momento sólo están al alcance de laboratorios de referencia25.
Tratamiento Antes de la aparición de las sulfamidas, la mortalidad de las infecciones invasoras por Nocardia sp. era cercana al 100%3. En ausencia de ensayos clínicos para determinar la terapia más efectiva frente a la nocardiosis, cotrimoxazol continúa siendo el fármaco de primera línea en el tratamiento. Trimetropin-sulfametoxazol (TMP-SMX) ha demostrado actividad sinérgica contra Nocardia in vitro y una excelente penetración en los tejidos, incluido el SNC, alcanzando altas concentraciones incluso tras la administración oral. Sin embargo, también se han descrito fracasos con el tratamiento y algunas especies de Nocardia han desarrollado multirresistencias, como N. farcinica, que hasta en un 50% de los casos causa infecciones diseminadas, y N. ostidiscaviarium5. La elección del tratamiento dependerá por tanto de la especie implicada, la severidad y localización de la infección y el estado inmunológico del huésped. Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana están recomendadas en los casos de enfermedad diseminada, ante fracaso del tratamiento y en pacientes en los que no se pueden utilizar sulfamidas. Aunque es una herramienta muy útil a la hora de plantear el tratamiento más eficaz, los resultados hay que interpretarlos con cautela, ya que se han encontrado discrepancias entre los datos in vitro y la evolución clínica. El único método aprobado por el Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) es la microdilución en caldo de Mueller Milton suplementado con cationes25. Los patrones de susceptibilidad antimicrobiana de las diferentes especies se muestran en la tabla 15. Amicacina, cefalosporinas de tercera generación, carbapenemes, minociclina, amoxicilina-clavulánico, fluorquinolonas, tigeciclina, linezolid y dapsona han demostrado tener actividad in vitro frente Nocardia32,33. 3550
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Estudios experimentales han observado actividad sinérgica con imipenem-cefotaxima, cefotaxima-amicacina e imipenem-amicacina, con buenos resultados in vivo15. En los casos de enfermedad diseminada y/o afectación del SNC está justificado el empleo de combinaciones sinérgicas de antimicrobianos para evitar fracasos de tratamiento16. Algunos autores abogan por utilizar al menos dos fármacos intravenosos hasta conocer los patrones de susceptibilidad. Si no hay afectación del SNC una opción puede ser iniciar el tratamiento con una combinación de TMP-SMX más amicacina; en el caso de afectación del SNC, TMP-SMX más cefalosporinas de tercera generación o imipenen, añadiendo amicacina ante fracaso multiorgánico (evidencia grado 2C)34. Si existe intolerancia, alergia o resistencia in vitro a sulfamidas, la combinación de cefalosporinas de tercera generación o imipenen más amicacina puede ser otra opción válida de tratamiento. La vía de administración dependerá de la situación clínica del paciente. Los pacientes inmunocompetentes con infecciones cutáneas localizadas pueden ser tratados con monoterapia oral con TMP-SMX (grado 2C). En los casos de enfermedad invasiva, se recomienda una fase de inducción con tratamiento parenteral durante 3-6 semanas (6 semanas en pacientes inmunodeprimidos) pasando posteriormente a la vía oral siempre que exista mejoría clínica. Además de TMP-SMX, amoxicilina-clavulánico, doxiciclina, fluorquinolonas, macrólidos y linezolid son fármacos que se podrían utilizar en la terapia secuencial5. La duración del tratamiento no está bien establecida. Debido a la posibilidad de recidiva, se recomiendan al menos 6 meses de tratamiento en pacientes inmunocompetentes con nocardiosis pulmonar. En pacientes con enfermedad diseminada, afectación del SNC e inmunodeprimidos debe prolongarse durante al menos un año15,25. Los pacientes inmunodeprimidos en los que la inmunosupresión no es reversible requieren un tratamiento de mantenimiento de forma indefinida con TMP-SMX (grado 2C). En estos casos, la administración de una dosis diaria de TMP-SMX ha demostrado ser más eficaz que la administración en días alternos para evitar la posibilidad de recidivas8
Tratamiento quirúrgico En el caso de afectación extraneural, las indicaciones para aspiración o drenaje de los abscesos son similares a las de otras infecciones bacterianas crónicas9. Cuando existe afectación del SNC con frecuencia es necesario un tratamiento quirúrgico coadyuvante para conseguir erradicar la infección35. Algunos autores sugieren que todos los abscesos de más de 2,5 cm deberían ser drenados mediante aspiración, preferiblemente, con independencia del estado inmune del huésped. Si a pesar de esto se observa deterioro clínico, crecimiento del absceso tras dos semanas de iniciar el tratamiento o no se aprecia reducción del tamaño en un mes, debería practicarse una craneotomía para la extirpación completa del mismo. Esto es especialmente recomendable en el caso de abscesos multiloculados o con apariencia de tumor. Los pacientes inmunocompetentes clínicamente estables y con abscesos menores de 2 cm podrían tratarse inicialmen-
NOCARDIOSIS
te con tratamiento médico y plantearse un drenaje del mismo si no se observa reducción del tamaño en un mes o se produce empeoramiento clínico36.
Evolución y pronóstico Los pacientes deben ser monitorizados durante el tratamiento para valorar la respuesta al mismo y la aparición de efectos adversos, y hasta un año después para detectar recidivas tardías de la enfermedad. Se recomienda la realización de pruebas de imagen al mes, tres, seis y doce meses de iniciar la terapia, y a los 6 y 12 meses tras conseguir la curación clínica. En general, la mejoría clínica se observa entre los 7-10 días tras el inicio del tratamiento26. La mortalidad es alta, oscila entre el 14-40% de los casos con afectación pulmonar, incrementándose notablemente en los casos de enfermedad diseminada con afectación del SNC25. Otros factores que agravan el pronóstico son el retraso en el tratamiento específico25, un curso agudo (menor de 3 semanas)26, la infección por una cepa especialmente virulenta o resistente, la inmunodepresión, el tratamiento con corticoides y la presencia de abscesos múltiples en el caso de afectación del SNC36.
• •• ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología
Muy importante
✔ Artículo de revisión ✔ Guía de práctica clínica
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Nocardiosis M. Montes de Oca Arjonaa, M. Márquez Coelloa, M.J. Soto Cárdenasa, C. Fernández Gutiérrez del Álamob y J.A. Girón Gonzáleza a
Servicio de Medicina Interna. bServicio de Microbiología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
Introducción La nocardiosis es una infección esporádica adquirida en la comunidad causada por Nocardia spp., bacteria filamentosa aerobia del orden de los Actinomycetales, que causa infecciones localizadas y diseminadas tanto en el hombre como en los animales1. Clásicamente se ha considerado una infección oportunista que afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad de base predisponente, aunque también se han descrito casos en pacientes sanos2.
Etiología El género Nocardia forma parte de la familia Nocardiaceae, que junto con los géneros Rhodococcus, Tsukamurella y Gordona pertenecen al suborden Corynabacteriaceae del orden Actinomycetales. Son bacilos grampositivos de morfología filamentosa o de hebras finas, generalmente ramificadas o formas bacilares y cocoides3. La taxonomía del genero Nocardia está cambiando rápidamente con la identificación de nuevas especies. En 1988, Wallage y Collage describieron diferentes patrones de susceptibilidad antibiótica en muestras clínicas previamente identificadas como Nocardia asteroides, y que dieron lugar a la descripción de nuevas especies4. Esta clasificación inicial se ha ido actualizando posteriormente con la aplicación de nuevos métodos moleculares y la descripción de 50 especies del género Nocardia, de las que al menos 30 son patógenas para el hombre5 Las especies identificadas con más frecuencia en seres humanos son Nocardia asteroides complex que incluye N. asteroides sensu stricto, N. farcinica y N. nova, entre otras, y presenta al menos seis patrones de susceptibilidad antimicrobiana5 (tabla 1). Nocardia cyriacigeorgica se ha categorizado recientemente dentro de este grupo como la especie correspondiente al patrón de susceptibilidad antimicrobiana tipo VI6, y desde su identificación se ha observado un incremento en la incidencia de los casos descritos por esta especie7,8. Otras especies patógenas aisladas en el hombre son N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis y N. otitidiscaviarum.
PUNTOS CLAVE Epidemiología. La nocardiosis es una infección esporádica adquirida en la comunidad que se comporta como oportunista. Los mecanismos de transmisión fundamentales son la vía inhalatoria y la inoculación traumática en la piel y las mucosas. El micetoma por N. brasiliensis es la manifestación más frecuente en regiones tropicales, mientras que las infecciones respiratorias y diseminadas se deben fundamentalmente a miembros del complejo N. asteroides. Factores predisponentes. Los principales factores de riesgo para adquirir la enfermedad son las enfermedades pulmonares crónicas y aquellas situaciones que conllevan un déficit de inmunidad celular como las neoplasias, los receptores de trasplantes, la diabetes mellitus, el alcoholismo, el sida y el tratamiento corticoideo. Manifestaciones clínicas. La manifestación más común en nuestro medio es la infección pulmonar adquirida por vía inhalatoria. Se caracteriza por su capacidad de diseminación a otros órganos, con especial predilección por el sistema nervioso central (SNC) y su tendencia a recidivar a pesar del tratamiento adecuado. Diagnóstico. Es fundamental la sospecha clínica e informar al laboratorio de microbiología, ya que se requiere un medio de cultivo especial para el diagnóstico. Se recomienda el estudio de susceptibilidad in vitro para respaldar el tratamiento. Tratamiento. Cotrimoxazol continúa siendo el fármaco de primera línea. En casos de enfermedad diseminada y/o afectación del SNC se recomienda la asociación de al menos dos antimicrobianos con actividad frente a Nocardia. La duración del tratamiento tiene que ser prolongado. En el caso de los abscesos cerebrales con frecuencia es necesario el drenaje quirúrgico.
Nocardia asteroides, de distribución universal, causa la mayoría de los casos de afectación pulmonar (85%) y enfermedad diseminada, mientras que N. brasiliensis, que afecta fundamentalmente a inmunocompetentes es la responsable de la mayoría de los casos de afectación cutánea y micetomas, aunMedicine. 2010;10(53):3545-51
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V) TABLA 1
Patrones de susceptibilidad antimicrobiana de las especies pertenecientes a Nocardia asteroides complex, N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis y N. otitidiscaviarum Especies
Tipo
Patrón de susceptibilidad antimicrobiana
N. abcessus
I
Sensible a sulfamidas, amplicilina, amoxicilina-clavulánico, cefalosporinas, linezolid, gentamicina y amicacina
N. brevicatena/paicivorum
II
Mismo patrón que tipo I pero resistente a gentamicina y sensible a ciprofloxacino
N. nova complex
III
Sensible a ampicilina, eritromicina, claritromicina, linezolid y ceftriaxona
N. travalensis complex
IV
Sensible a ciprofloxacino, ceftriaxona, linezolid e imipenem
N. farnicica
V
Resistente a imipenem, ciprofloxacino y claritromicina
producen 1.000 casos nuevos anuales, aunque estos datos pueden estar infraestimados5. En España la incidencia no se ha incrementado significativamente en los últimos años, siendo de 0,45 casos por cada 100.000 habitantes, lo que corresponde a unos 92 nuevos casos por año8.
Resistente a amoxicilina-clavulánico, imipenem y kanamicina. Resistente a todos los aminoglucósidos y macrólidos Sensible a ciprofloxacino, imipenen, linezolid y sulfamidas, aunque se han descrito cepas resistentes a sulfametoxazol Resistente a ampicilina, cefalosporinas, claritromicina y aminoglucósidos N. cyriacigeorgica
VI
N. brasiliensis
NA
Sensible a ampicilina, imipenem, ceftriaxona, linezolid y amicacina Resistente a amoxi-clavulánico, claritromicina y ciprofloxacino Sensible a sulfametoxazol, minociclina, y amoxicilina-clavulánico Resistente a ampicilina, claritromicina, ciprofloxacino, cefamandol y kanamicina
N. pseudobrasiliensis
NA
Sensible a ciprofloxacino, claritromicina y sulfametoxazol
Patogenia Las manifestaciones patológicas de la nocardiosis vienen determinadas por la forma de entrada, el tropismo celular, la reacción inmunitaria del huésped, las características de la cepa infecciosa y la velocidad de crecimiento in vivo10.
Resistente a kanamicina, cefamandol, ampicilina, minociclina y amoxicilina-clavulánico N. ottidiscaviarum
NA
Sensible a aminoglucósidos, sulfametoxazol y ciprofloxacino. Resistente a imipenem, cefalosporinas, amoxicilina-clavulánico y ampicilina
que también se han descrito manifestaciones extracutáneas de la enfermedad en Estados Unidos y Australia. Nocardia farcinica es una de las especies más virulentas, ya que hasta en un 50% causa infecciones diseminadas y ha desarrollado multirresistencia a cefalosporinas de tercera generación y aminoglucósidos9.
Epidemiología Las especies del género Nocardia son consideradas saprofitas ambientales, ampliamente diseminadas en la naturaleza tanto en la materia orgánica como en el agua. Algunas especies son más prevalentes en áreas geográficas concretas. Por ejemplo, N. brasiliensis es típica de climas cálidos incluyendo áreas del Sur de los Estados Unidos, Méjico, Centro y Sudamérica y Australia10. Desde el reservorio, son aerosolizadas y transportadas por el viento, siendo el mecanismo de transmisión más frecuente la inhalación y la inoculación traumática de piel y mucosas. Aunque se trata de una infección de adquisición comunitaria se han descrito casos de adquisición nosocomial, fundamentalmente en brotes asociados a infección de heridas quirúrgicas por N. farcinica11. No existe evidencia de transmisión de casos entre seres humanos hasta el momento. Nocardia asteroides también puede encontrarse como colonizante del tracto respiratorio superior, sobre todo en aquellos individuos que padecen enfermedades pulmonares crónicas3. No disponemos de mucha información en cuanto a la prevalencia de la enfermedad. Se estima que en EE. UU. se 3546
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Factores dependientes del microorganismo
Los mecanismos patogénicos de la Nocardia son complejos e incluyen la capacidad de evadir o neutralizar la actividad microbicida en el huésped. El principal factor de virulencia de N. asteroides es la resistencia a la fagocitosis. Esta resistencia a la fagocitosis se correlaciona con la capacidad de inhibir la fusión fagosoma-lisosoma y de resistir a la oxidación por los neutrófilos a través de la producción de catalasa y superóxido dismutasa12. La velocidad de crecimiento in vivo desempeña un papel preponderante en la patogenia de la enfermedad. Las bacterias que se encuentran en la fase logarítmica de crecimiento presentan resistencia a la fagocitosis y son más tóxicas para los macrófagos y los polimorfonucleares (PMN)10. Además, Nocardia es un patógeno facultativo intracelular que puede persistir en el interior de los macrófagos en formas crípticas, llamadas formas L, durante periodos prolongados, pudiendo dar lugar a recidivas tardías de la enfermedad13.
Factores predisponentes dependientes del huésped Tanto los macrófagos activados como la inmunidad mediada por células T desempeñan un papel preponderante en la defensa del huésped, mientras que la inmunidad humoral no parece ser relevante13. Por tanto, los pacientes con alteraciones de la inmunidad celular y aquellos con patologías en los que se produce un defecto de la función oxidativa de los neutrófilos, como ocurre en la enfermedad granulomatosa crónica, son más susceptibles a presentar formas graves de nocardiosis2,7,8,14-16. Sin embargo, entre un 10 y un 40% de las nocardiosis se producen en pacientes previamente sanos2,9,12 con desenlace mortal en algún caso17.
NOCARDIOSIS TABLA 2
Factores de riesgo de nocardiosis pulmonar y diseminada n (%) Número de enfermos Edad
Nocardiosis pulmonar
Nocardiosis sistémica
31
20
11
54 ± 16
57 ± 16
49 ± 17
Sexo (masculino/femenino)
23/8
14/6
9/2
EPOC
7 (23)
6 (30)
1 (9)
Trasplante
9 (29)
6 (30)
3 (27)
Infección por el VIH
6 (19)
3 (15)
3 (15)
Enfermedades autoinmunes
4 (13)
3 (15)
1 (9)
Alcoholismo
2 (7)
0
2 (18)
Neoplasias
3 (10)
1 (5)
2 (18)
Corticoides
20 (65)
15 (75)
5 (46)
Inmunosupresores
10 (36)
8 (40)
3 (27)
Adaptada de Martínez Tomás R, et al15. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica: VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
En la tabla 2 se enumeran los factores de riesgo asociados a esta infección que se describen a continuación15: Enfermedades pulmonares crónicas El deterioro de los mecanismos de defensa locales en el aparato respiratorio es un factor predisponente para la nocardiosis pulmonar, por lo que esta infección es más frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias, asma bronquial, proteinosis alveolar, tuberculosis o sarcoidosis. De hecho, en la serie de Portolá la infección del tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC fue la principal forma de presentación de la infección7. Además, con frecuencia estos pacientes suelen estar con tratamiento corticoideo9,15. Trasplantes de órganos sólidos La incidencia de nocardiosis en receptores de órganos sólidos varía entre un 0,7 y un 3% en los trasplantes de riñón, corazón, hígado y pulmón18,19 y se produce con mayor incidencia en el primer año, aunque se han descrito casos entre los 6 meses y los 8 años tras el trasplante20. El tratamiento con altas dosis de glucocorticoides, la infección por citomegalovirus en los 6 meses previos y niveles elevados de inhibidores de la calcineurina son factores de riesgo independientes para la adquisición de Nocardia en este grupo de pacientes21. El uso de ciclosporina ha reducido significativamente la incidencia de nocardiosis en receptores de trasplantes de corazón y de riñón. Sin embargo, la profilaxis con cotrimoxazol no parece ser un arma eficaz para disminuir la incidencia de nocardiosis en los sujetos trasplantados, ya que la mayoría de los pacientes diagnosticados de esta infección recibían profilaxis en el momento del diagnóstico8,19. Enfermedades malignas Las neoplasias malignas están presentes en el 17% de los casos de nocardiosis, fundamentalmente neoplasias hematológicas (leucemia y linfoma), aunque los pacientes con tumores sólidos no están exentos. Estos pacientes, además, con frecuencia están sometidos a tratamiento inmunosupresor por trasplante de médula ósea o a tratamiento quimioterápico22.
Nocardiosis en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana A pesar de la intensa inmunodepresión que se produce en fases avanzadas de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la frecuencia de nocardiosis en estos enfermos es baja, con prevalencias que oscilan entre el 0,8 y el 1,8%23, aunque en alguna serie ha sido la principal enfermedad predisponerte descrita8. Se ha argumentado que la necesidad de un defecto de los linfocitos, monocitos y PMN para presentar susceptibilidad a Nocardia y la generalización de profilaxis con cotrimoxazol frente a Pneumocystis jirovecii hace que la incidencia en estos pacientes sea baja24. No obstante, al igual que ocurre en pacientes trasplantados, también se han descrito casos de nocardiosis en pacientes que recibían profilaxis con cotrimoxazol8. El tabaquismo y la adicción al alcohol son condiciones frecuentes en estos pacientes que pueden actuar como coadyuvantes para la adquisición de nocardiosis23. La adicción a drogas intravenosas ha sido señalada en varios estudios como factor de riesgo de la enfermedad25. Afecta fundamentalmente a individuos con avanzado grado de inmunodepresión en ausencia de tratamiento antirretroviral. El pulmón es el órgano más afectado (entre el 60-80% de los casos), lo que puede dar lugar a que con frecuencia la sospecha inicial de tuberculosis conlleve un retraso en el diagnóstico y por tanto en la administración de un tratamiento específico. La mortalidad varía en función de las diferentes series, pero puede llegar a ser elevada y se relaciona con la diseminación de la enfermedad, el deterioro inmunológico y el abandono de la profilaxis23,24. Otros factores predisponentes El alcoholismo, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática, el lupus eritematoso sistémico, diferentes tipos de vasculitis, la hemocromatosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Whipple, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Paget y el pénfigo vulgar han sido descritos como factores predisponentes de nocardiosis9. Es preciso destacar que el tratamiento corticoideo, presente hasta en el 65% de los casos de nocardiosis15, puede actuar como factor coadyuvante junto con otros factores facilitando tanto la adquisición como la diseminación de la infección.
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, por lo que es frecuente el retraso en el diagnóstico (entre 42 y 45 días de media)25. Las infecciones por Nocardia se caracterizan por su capacidad de diseminación a otros órganos, especialmente al sistema nervioso central (SNC).
Nocardiosis pulmonar Es la presentación clínica más frecuente, ya que la vía respiratoria es la vía de inoculación en más de dos tercios de los casos. Medicine. 2010;10(53):3545-51
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Suele presentarse como una neumonía de curso subagudo o crónico, con tendencia a la remisión y exacerbación. En pacientes con procesos broncopulmonares crónicos no son excepcionales las bronquitis e infecciones de repetición por Nocardia, que pueden acentuar las lesiones preexistentes de la vía respiratoria7. Aunque el curso suele ser indolente, la presentación aguda no es rara, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, y se relaciona con un peor pronóstico9,26. La sintomatología suele ser inespecífica: fiebre, tos productiva, disnea, dolor pleural, anorexia, pérdida de peso, hemoptisis en los casos de cavitación, sintomatología en definitiva similar a la de la infección por micobacterias. Los patrones radiológicos también varían, pudiendo presentarse como consolidación lobar o multilobar, lesión cavitada, nódulo solitario o múltiple, masa pulmonar, patrón reticulonodular, infiltrado intersticial y derrame pleural, con afectación de los lóbulos superiores en un 70% de los casos27. Otras formas de presentación incluyen traqueitis, fístula pleuropulmonar, mediastinitis con síndrome de vena cava superior y pericarditis como consecuencia de extensión por continuidad desde el pulmón o la pleura9.
Nocardiosios diseminada La presencia de lesiones en dos o más órganos define la afectación diseminada o sistémica. La mitad de todos los casos de nocardiosis pulmonar presentan afectación de otros órganos5. El SNC, la piel y tejido celular subcutáneo, los ojos, el riñón, los huesos, las articulaciones y el corazón son los sitios de diseminación más comunes. La afectación ocular se manifiesta como retinitis y endoftalmitis, aunque también se han descrito lesiones superficiales como queratoconjuntivitis producida por una inoculación traumática. Otras formas menos frecuentes de enfermedad diseminada incluyen peritonitis, epidídimo-orquitis, abscesos perirrectales, endocarditis, artritis séptica y osteomielitis1. La bacteriemia por Nocardia spp. es poco frecuente y se ha relacionado con la presencia de catéteres centrales28.
Infección del sistema nervioso central Nocardia spp. tiene un especial tropismo por el SNC. La afectación del SNC ocurre en más del 40% de los casos de enfermedad diseminada en forma de abscesos parenquimatosos, únicos o múltiples, con frecuencia multiloculados, que pueden afectar a cualquier parte del cerebro13 (fig. 1). La clínica es insidiosa e inespecífica, sugestiva de una lesión ocupante de espacio, sin clínica infecciosa acompañante. Los pacientes pueden presentar fiebre, cefalea, meningismo, convulsiones, déficits neurológicos focales e incluso alteraciones psiquiátricas9. La meningitis por Nocardia es una manifestación infrecuente y cuando se produce suele presentarse en forma de meningitis subaguda o crónica, con una citobioquímica de líquido cefalorraquídeo sugestiva de infección bacteriana29. La mortalidad es alta, en torno al 50%, sobre todo en los pacientes inmunocomprometidos, y está relacionada con el 3548
Medicine. 2010;10(53):3545-51
Fig. 1. Abscesos cerebrales por Nocardia.
retraso en el diagnóstico1. Debido a ello, algunos autores abogan por realizar pruebas de imagen (tomografía axial computarizada [TAC] craneal o resonancia magnética nuclear [RMN]) en todos los casos de nocardiosis pulmonar o diseminada, especialmente en pacientes inmunodeprimidos9.
Nocardiosis cutánea La afectación cutánea constituye el 25% de todas las formas de nocardiosis. Afecta con más frecuencia a inmunocompetentes, siendo la inoculación traumática la vía de adquisición habitual. La nocardiosis cutánea puede presentarse como infección superficial, infección linfocutánea, micetoma e infección diseminada con afectación cutánea. Aunque puede estar causada por cualquier especie de Nocardia, N. brasiliensis es la responsable del 80% de los casos de nocardiosis cutánea primaria. Las manifestaciones iniciales de la infección incluyen celulitis, úlceras, pioderma, nódulos y abscesos subcutáneos, indistinguibles a simple vista de las lesiones producidas por bacterias piógenas, lo que lleva a pensar que la incidencia real está infraestimada30. La infección puede extenderse a los ganglios linfáticos dando lugar a la forma linfonodular denominada esporotricoide por su similitud con la infección causada por Sporothrix schenckii5. Las lesiones que se producen en la forma primaria son indistinguibles de las que se detectan en la forma sistémica, por lo que es prudente asumir que los pacientes con lesiones cutáneas pueden tener una enfermedad diseminada, sobre todos si estamos ante pacientes inmunodeprimidos y en regiones geográficas en las que N. brasiliensis no es endémica. El micetoma es la forma crónica de la infección. Se trata de una infección granulomatosa endémica en regiones tropicales y subtropicales de América, subcontinente Indio y África. Puede estar causada tanto por hongos (eumicetoma) como por actinomices (actinomicetoma). Afecta fundamentalmente a las extremidades inferiores, ya que se relaciona con andar descalzo y con la exposición a traumas repetidos. Suele manifestarse inicialmente como un nódulo subcutáneo
NOCARDIOSIS
identificación del microorganismo se puede pasar por alto con los métodos de laboratorio habituales, por lo que es muy importante informar al laboratorio de microbiología cuando se sospeche la existencia de nocardiosis. Por lo general, deberíamos sospechar esta entidad en aquellos pacientes que presentan afectación pulmonar de curso subagudo o crónico y que no responden al tratamiento habitual, sobre todo si tienen enfermedades subyacentes o están en tratamiento con corticoides y/o inmunosupresores. La combinación de afectación pulmonar y del SNC es otro dato que debe alertar sobre esta posibilidad. En la tabla 3 se exponen algunas entidades a considerar en el diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico definitivo es necesario el aislamiento y la identificación del microorganismo. Con frecuencia es necesario recurrir a métodos invasivos, ya que la rentabilidad diagnóstica con las muestras habituales es baja. Cuando existe afectación del SNC, generalmente no es Fig. 2. Micetoma por Nocardia. necesario realizar una punción-aspiración o biopsia para confirmar el diagnóstico si existe afectación pulmonar concomitante. Sin embargo, en pacientes con sida hay que planindoloro que progresivamente va aumentando de tamaño e tearse esta posibilidad, ya que es necesario descartar otras invade los tejidos adyacentes hasta llegar a afectar al músculo infecciones oportunistas o tumores como el linfoma que y al hueso. Con frecuencia fistuliza dando lugar a una supupueden tener una presentación similar9. Para la identificación del microorganismo se precisa un ración que contiene gránulos característicos. (fig. 2). El reexamen microscópico a partir del cultivo mediante la tinción traso en el diagnóstico es frecuente, más de 6 meses habitualde Gram y la de Kinjoun modificada. Nocardia aparece como mente, y una vez que la infección ha invadido los tejidos un bacilo grampositivo filamentoso ramificado, inmóvil, en adyacentes la respuesta al tratamiento es menor31. forma de collar de perlas. Su morfología en la tinción de Gram es similar al Actinomyces, del que se diferencia con la Diagnóstico tinción de Kinjoun, siendo Nocardia total o parcialmente ácido resistente (fig. 3)3. Este microorganismo crece en la maPara llegar al diagnóstico se requiere un alto índice de sospeyoría de los medios de cultivo bacteriológicos no selectivos. cha, ya que las manifestaciones clínicas y radiológicas son Sin embargo, en los cultivos con medios poco selectivos el comunes a otras enfermedades más prevalentes. Además, la sobrecrecimiento de la flora comensal puede producir resultados falsamente negativos. El uso de medios selectivos, como el agar de Thayer-Martin, aumenta el renTABLA 3 Diagnóstico diferencial de la nocardiosis dimiento diagnóstico. Los procesamientos para micobacterias han Nocardiosis pulmonar Nocardiosis del SNC Nocardiosis cutánea demostrado ser tóxicos para NocarMicosis Micosis Micosis dia1. Madurella mycetomatis Aspergillus spp. Aspergillus spp. El tiempo de crecimiento de Aspergillus spp. Criptocococcus Criptocococcus Nocardia en cultivo puede variar Cryptococcus spp. Zygomicosis Zygomicosis desde 48 horas hasta varias semaScedesporium apioespermum Coccidioides immitis Infecciones por Micobacterias nas, por lo que los cultivos deben Pseudallescheria boydii Abscesos piógenos M. tuberculosis mantenerse al menos tres semanas Sporothrix shenckii Anaerobios M. avium intracellulare antes de comunicar el resultado Mycobacterias no tuberculosas Bacilos gramnegativos M. kansasi negativo. Generalmente, a los 3-5 M. chenolae Parásitos Infecciones bacterianas días se suelen observar ya las coloM. fortuitum Toxoplasmosis Rhodococcus equi nias típicas de color crema o blanM. marinum Cisticercosis Bacilos gramnegativos quecino, secas y arraigadas al agar M. abcessus Neoplasias Staphyloccoccus aureus que desprenden un olor caracterísInfecciones bacterianas Tumor primário SNC (gliomas) Anaerobios Erysipelothrix rhusiopathiae Metástasis cerebrales tico a moho10. Neoplasias Francisella tularensis Linfoma primario SNC Cáncer de pulmón Para identificar las diferentes Bacilos gramnegativos Metástasis pulmonares especies, tradicionalmente se han Cocos grampositivos Granulomatosis de Wegener usado métodos bioquímicos. Sin Parásitos embargo, estos métodos son lentos Leishmaniasis cutánea y no diferencian entre las especies SNC: sistema nervioso central. de Nocardia descritas recientemente. Medicine. 2010;10(53):3545-51
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)
Fig. 3. Nocardia. Tinción de Kinjoun directa.
Las técnicas de biología molecular, como el estudio de polimorfismo de restricción y especialmente la secuenciación genómica del ácido desoxirribonucleico 16 S han revolucionado la identificación de Nocardia spp., aunque por el momento sólo están al alcance de laboratorios de referencia25.
Tratamiento Antes de la aparición de las sulfamidas, la mortalidad de las infecciones invasoras por Nocardia sp. era cercana al 100%3. En ausencia de ensayos clínicos para determinar la terapia más efectiva frente a la nocardiosis, cotrimoxazol continúa siendo el fármaco de primera línea en el tratamiento. Trimetropin-sulfametoxazol (TMP-SMX) ha demostrado actividad sinérgica contra Nocardia in vitro y una excelente penetración en los tejidos, incluido el SNC, alcanzando altas concentraciones incluso tras la administración oral. Sin embargo, también se han descrito fracasos con el tratamiento y algunas especies de Nocardia han desarrollado multirresistencias, como N. farcinica, que hasta en un 50% de los casos causa infecciones diseminadas, y N. ostidiscaviarium5. La elección del tratamiento dependerá por tanto de la especie implicada, la severidad y localización de la infección y el estado inmunológico del huésped. Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana están recomendadas en los casos de enfermedad diseminada, ante fracaso del tratamiento y en pacientes en los que no se pueden utilizar sulfamidas. Aunque es una herramienta muy útil a la hora de plantear el tratamiento más eficaz, los resultados hay que interpretarlos con cautela, ya que se han encontrado discrepancias entre los datos in vitro y la evolución clínica. El único método aprobado por el Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) es la microdilución en caldo de Mueller Milton suplementado con cationes25. Los patrones de susceptibilidad antimicrobiana de las diferentes especies se muestran en la tabla 15. Amicacina, cefalosporinas de tercera generación, carbapenemes, minociclina, amoxicilina-clavulánico, fluorquinolonas, tigeciclina, linezolid y dapsona han demostrado tener actividad in vitro frente Nocardia32,33. 3550
Medicine. 2010;10(53):3545-51
Estudios experimentales han observado actividad sinérgica con imipenem-cefotaxima, cefotaxima-amicacina e imipenem-amicacina, con buenos resultados in vivo15. En los casos de enfermedad diseminada y/o afectación del SNC está justificado el empleo de combinaciones sinérgicas de antimicrobianos para evitar fracasos de tratamiento16. Algunos autores abogan por utilizar al menos dos fármacos intravenosos hasta conocer los patrones de susceptibilidad. Si no hay afectación del SNC una opción puede ser iniciar el tratamiento con una combinación de TMP-SMX más amicacina; en el caso de afectación del SNC, TMP-SMX más cefalosporinas de tercera generación o imipenen, añadiendo amicacina ante fracaso multiorgánico (evidencia grado 2C)34. Si existe intolerancia, alergia o resistencia in vitro a sulfamidas, la combinación de cefalosporinas de tercera generación o imipenen más amicacina puede ser otra opción válida de tratamiento. La vía de administración dependerá de la situación clínica del paciente. Los pacientes inmunocompetentes con infecciones cutáneas localizadas pueden ser tratados con monoterapia oral con TMP-SMX (grado 2C). En los casos de enfermedad invasiva, se recomienda una fase de inducción con tratamiento parenteral durante 3-6 semanas (6 semanas en pacientes inmunodeprimidos) pasando posteriormente a la vía oral siempre que exista mejoría clínica. Además de TMP-SMX, amoxicilina-clavulánico, doxiciclina, fluorquinolonas, macrólidos y linezolid son fármacos que se podrían utilizar en la terapia secuencial5. La duración del tratamiento no está bien establecida. Debido a la posibilidad de recidiva, se recomiendan al menos 6 meses de tratamiento en pacientes inmunocompetentes con nocardiosis pulmonar. En pacientes con enfermedad diseminada, afectación del SNC e inmunodeprimidos debe prolongarse durante al menos un año15,25. Los pacientes inmunodeprimidos en los que la inmunosupresión no es reversible requieren un tratamiento de mantenimiento de forma indefinida con TMP-SMX (grado 2C). En estos casos, la administración de una dosis diaria de TMP-SMX ha demostrado ser más eficaz que la administración en días alternos para evitar la posibilidad de recidivas8
Tratamiento quirúrgico En el caso de afectación extraneural, las indicaciones para aspiración o drenaje de los abscesos son similares a las de otras infecciones bacterianas crónicas9. Cuando existe afectación del SNC con frecuencia es necesario un tratamiento quirúrgico coadyuvante para conseguir erradicar la infección35. Algunos autores sugieren que todos los abscesos de más de 2,5 cm deberían ser drenados mediante aspiración, preferiblemente, con independencia del estado inmune del huésped. Si a pesar de esto se observa deterioro clínico, crecimiento del absceso tras dos semanas de iniciar el tratamiento o no se aprecia reducción del tamaño en un mes, debería practicarse una craneotomía para la extirpación completa del mismo. Esto es especialmente recomendable en el caso de abscesos multiloculados o con apariencia de tumor. Los pacientes inmunocompetentes clínicamente estables y con abscesos menores de 2 cm podrían tratarse inicialmen-
NOCARDIOSIS
te con tratamiento médico y plantearse un drenaje del mismo si no se observa reducción del tamaño en un mes o se produce empeoramiento clínico36.
Evolución y pronóstico Los pacientes deben ser monitorizados durante el tratamiento para valorar la respuesta al mismo y la aparición de efectos adversos, y hasta un año después para detectar recidivas tardías de la enfermedad. Se recomienda la realización de pruebas de imagen al mes, tres, seis y doce meses de iniciar la terapia, y a los 6 y 12 meses tras conseguir la curación clínica. En general, la mejoría clínica se observa entre los 7-10 días tras el inicio del tratamiento26. La mortalidad es alta, oscila entre el 14-40% de los casos con afectación pulmonar, incrementándose notablemente en los casos de enfermedad diseminada con afectación del SNC25. Otros factores que agravan el pronóstico son el retraso en el tratamiento específico25, un curso agudo (menor de 3 semanas)26, la infección por una cepa especialmente virulenta o resistente, la inmunodepresión, el tratamiento con corticoides y la presencia de abscesos múltiples en el caso de afectación del SNC36.
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Muy importante
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