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Nouvelles stratégies de traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH
Pathol Biol 2001 ; 49 : 67-71 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0369-8114(00)00003-1/REV
Actualité thérapeutique
Nouvelles stratégies de traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH V. Garrait ∗ , J.M. Molina Clinique des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Saint-Louis, 1 Avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris, France Résumé Le traitement des patients infectés par le virus VIH a bénéficié en quatre ans de grands progrès avec l’arrivée des antiprotéases et la mise à disponibilité en routine de la mesure de la charge virale plasmatique VIH. Le traitement de référence actuel est une trithérapie comportant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et une antiprotéase dont l’objectif est d’obtenir une charge virale plasmatique indétectable et une correction, au moins partielle, du déficit immunitaire. Parallèlement, de nouveaux schémas thérapeutiques avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse montrent une grande efficacité tout en étant plus simples et peut-être mieux tolérés. L’amélioration de l’observance et de la tolérance des traitements antirétroviraux avec une efficacité optimale et un moindre développement des résistances virales représente l’enjeu des stratégies actuelles. 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS antiprotéases / charge virale VIH / inhibiteurs non nucléosidiques / recommandations / traitement antirétroviral / VIH
Summary – New strategies for antiretroviral treatment in HIV-infected patients. Medical care of HIV-infected patients has been greatly improved during the last four years with the combination of new highly active drugs and routine monitoring of plasma viral load. Three-drugs regimens including a protease inhibitor are the recommended treatments. The objective is the suppression of viral load below detectable levels and the correction of immune deficit. Non-nucleosid reverse transcriptase inhibitors can be used in new therapeutic regimens. To ameliorate efficacy of the antiretroviral treatment and to avoid viral resistance, the tolerance and the ability to adhere are an important challenge. 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS antiproteases / antiretroviral therapy / HIV / non-nucleosid inhibitors / recommendations / viral load
La prise en charge des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été révolutionnée depuis quatre ans par l’arrivée des antiprotéases [1] et, plus récemment, des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La prise en charge thérapeutique bénéficie également de la surveillance de la réplication virale par la mesure quantitative du taux plasmatique d’ARN VIH (charge virale). Le traitement de référence actuel est une trithérapie comportant un inhibiteur de protéase associé à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’objectif du traitement est d’abaisser de manière durable la charge virale plasmatique en dessous des seuils de détection des tests (20 à 50 copies
∗ Correspondance et tirés à part.
d’ARN viral par millilitre) ce qui est corrélé à la correction, au moins partielle, du déficit immunitaire et à l’efficacité clinique [2]. Ainsi le nombre de décès par SIDA a-t-il diminué de 80 % entre 1995 et 1998 [3]. Parallèlement, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse trouvent leur place au sein de nouveaux schémas thérapeutiques. Ces nouveaux éléments permettent de proposer des traitements beaucoup plus efficaces qu’auparavant qui évitent la dégradation de la fonction immunitaire et l’émergence de résistances aux antirétroviraux. L’observance thérapeutique et la tolérance sont également des aspects très importants à prendre en compte dans
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V. Garrait, J.M. Molina
le cadre de traitements à long terme. Les recommandations thérapeutiques sont ainsi régulièrement actualisées [4] afin d’optimiser le traitement antirétroviral.
SUR QUELS CRITÈRES REPOSE LA DÉCISION THÉRAPEUTIQUE ET QUAND DÉBUTER LE TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL ? Des signes d’évolutivité clinique (amaigrissement, sueurs, candidose récidivante, pathologie opportuniste) doivent conduire à la mise en route d’un traitement. Cependant, la décision de mise en route d’un traitement antirétroviral est prise le plus souvent chez un patient asymptômatique sur des critères biologiques qui sont la mesure de la charge virale plasmatique et la mesure du nombre des lymphocytes CD4. Le nombre de lymphocytes CD4 est le marqueur du niveau d’immunodépression, du risque de survenue d’infections opportunistes et de mortalité, indépendamment de la charge virale. Le taux d’ARN VIH plasmatique a également une valeur pronostique majeure. Plus la charge virale est élevée, plus le risque de progression de la maladie augmente [5]. A l’inverse, une charge virale faible, inférieure à 5000 à 10000 copies/mL, est associée à un rique évolutif plus faible mais jamais nul. La mesure de la charge virale VIH est pratiquée couramment à l’hôpital comme en ville. Les méthodes de mesure disponibles reposent sur des techniques d’amplification génomique [6]. Les seuils de sensibilité qui variaient de 200 copies d’ARN/mL avec la trousse Monitor Roche à 500 copies/mL avec la trousse Quantiplex Chiron sont ramenés à 20 à 50 copies/mL respectivement avec les nouveaux tests ultrasensibles. On ne dispose cependant d’aucune technique standardisée pour quantifier le VIH-2 ni le sous-type O du VIH-1 présent en Afrique de l’Ouest. Chez le patient asymptomatique, le traitement est recommandé lorsque le nombre de lymphocytes CD4 devient inférieur à 350/mm3 et/ou lorsque la charge virale VIH s’élève à plus de 30000-50000 copies/mL [4]. Le traitement peut être envisagé si la charge virale VIH est supérieure à 30000 copies/mL à plusieurs reprises même si les lymphocytes CD4 sont supérieurs à 500/mm3. En cas de stabilité du taux de CD4 entre 350 et 500/mm3 et si la charge virale est inférieure à 10000 copies/mL, on peut surseoir au traitement sous réserve d’une surveillance régulière. Le traitement n’est pas recommandé actuellement en dessous de ces seuils car le bénéfice n’est pas évident et les effets secondaires des traitements prolongés que l’on commence à mieux connaître incitent à la prudence. La charge virale peut augmenter transitoirement au cours de certaines circonstances telle que la survenue d’une infection intercurrente comme un zona ou une grippe. L’objectif majeur du traitement antirétroviral est d’obtenir une charge virale plasmatique indétectable et de
la maintenir en dessous des seuils de détection actuels à long terme. La mesure de la charge virale sous traitement se fait tous les deux à trois mois mais pour évaluer rapidement l’efficacité d’un traitement, elle peut être contrôlée quatre semaines après le début du traitement. L’augmentation du nombre de lymphocytes CD4 est souvent corrélée à la baisse de la charge virale plasmatique mais elle peut être très lente. Chez les sujets infectés par le VIH-2, le taux de CD4 reste le seul moyen de surveillance disponible.
TRAITEMENT RECOMMANDÉ EN PREMIÈRE INTENTION Les traitements antirétroviraux actuellement disponibles appartiennent à trois familles (tableau I) : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (IN), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INN) et les inhibiteurs de protéase (IP ou “antiprotéases“). Il n’y a aucune place actuellement pour une monothérapie ou une bithérapie en dehors du cas particulier de la femme enceinte.
Tableau I. Antirétroviraux actuellement disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (IN) AZT (zidovudine)
Rétrovir
ddI (didanosine)
Videx
ddC (zalcitabine)
Hivid
3 TC (lamivudine)
Epivir
D4T (stavudine)
Zérit
AZT+3TC
Combivir
1592U89 (abacavir)
Ziagen
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INN) Névirapine
Viramune
Delavirdine
Rescriptor
Efavirenz
Sustiva
Inhibiteurs de protéase (IP) Indinavir
Crixivan
Nelfinavir
Viracept
Ritonavir
Norvir
Saquinavir-hgc
Invirase
Saquinavir-sgc
Fortovase
Amprénavir
Agénérase
Lopinavir (ABT-378/r)
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Dans le cadre d’un traitement initial, la stratégie qui permet d’obtenir dans la majorité des cas une charge virale plasmatique indétectable est une trithérapie par association de 2 IN avec un IP. Ce traitement reste donc recommandé en première intention car son efficacité est démontrée sur le ralentissement de la progression de la maladie et la baisse de la mortalité liée au SIDA [7]. Certaines associations d’IN sont déconseillées en raison de leur toxicité (ddI + ddC, d4T + ddC) ou de leur inefficacité voire de leur antagonisme (AZT + +D4T, ddI + 3TC, ddC + 3TC). Les associations d’IN recommandées pour leur efficacité et leur tolérance sont AZT + 3TC, d4T + ddI, d4T + 3TC, AZT + ddI, AZT + ddC [8] sans précision sur la séquence d’utilisation des IN en terme de durée d’efficacité et de survenue de résistances. Le choix se fait donc en fonction des problèmes d’organisation à évaluer avec le patient (nombre de comprimés, nombre de prises, prise à jeûn de certains médicaments) et des problèmes de tolérance. De même, le choix de l’IP dépend d’une concertation avec le patient. Ainsi, entre des IP d’efficacité comparable (indinavir, nelfinavir, ritonavir), le choix doit s’effectuer en fonction de la tolérance et du mode d’administration. Le saquinavir, très bien toléré, pose le problème d’une faible biodisponibilité et d’une moindre efficacité. Il ne doit donc pas être utilisé seul mais toujours en association avec une autre antiprotéase, par exemple le ritonavir qui améliore sa biodisponibilité. Dans le cas d’une charge virale initiale très élevée, une quadrithérapie pourrait être envisagée d’emblée pour obtenir une charge virale indétectable.
QUAND CHANGER DE TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL ET QUEL TRAITEMENT EN DEUXIÈME INTENTION ? En l’absence de toxicité ou d’intolérance, il n’y a pas lieu de changer un traitement efficace (ARN VIH indétectable, CD4 stables). Une modification du traitement antirétroviral est à envisager dans les cas suivants : – La charge virale n’est pas indétectable. Sous traitement, la charge virale plasmatique doit être indétectable en un à six mois. Si elle réaugmente sur plusieurs contrôles rapprochés, un changement thérapeutique est recommandé pour éviter la sélection de mutants résistants. Il est primordial d’évaluer l’observance du patient et de doser les taux plasmatiques des IP avant de conclure à une résistance au traitement. – Le patient présente une intolérance, une toxicité ou un effet secondaire du traitement. – Les lymphocytes CD4 n’augmentent pas ou peu malgré une charge virale plasmatique indétectable. Il n’a pas été montré qu’un changement de traitement est utile dans ce cas. L’administration d’interleukine 2 (Macrolin ) permet un gain de plusieurs dizaines de CD4 chez
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des patients dont la charge virale est bien contrôlée et est disponible en ATU [9]. Sa tolérance est cependant médiocre. – Le patient présente une infection opportuniste. Malgré l’augmentation du nombre de CD4 sous traitement, une restauration immunitaire efficace nécessite plusieurs mois de traitement (six mois environ). On peut actuellement envisager l’arrêt des prophylaxies avec prudence lorsque l’augmentation des CD4 est maintenue pendant plusieurs mois [10]. Après l’échec d’un traitement initial, les recommandations pour le traitement de seconde ligne sont encore mal codifiées. Le choix d’un nouveau traitement tient compte des molécules déjà reçues par le patient, de la durée des traitements, de la tolérance de ceux-ci et de la disponibilité de nouvelles molécules. Un interrogatoire précis doit établir l’historique des traitements reçus, la durée de ces traitements et les causes des arrêts. Le virus peut en effet être resté sensible à certains traitements pris brièvement. Cette évaluation pourra certainement bénéficier de la mise à disposition des tests de résistance aux antirétroviraux [11]. En relais de trithérapie initiale par deux IN et un IP, il faut essayer de changer les trois molécules en tenant compte des résistances croisées entre molécules de la même classe et en utilisant des molécules de classes différentes. L’association du ritonavir et du saquinavir est fréquemment utilisée après échec d’un premier IP, de préférence chez les patients n’ayant jamais reçu de saquinavir. Chez les patients en échec thérapeutique, on peut essayer des quadrithérapies associant deux IN, un INN et un IP voire des multithérapies comportant plusieurs médicaments de chaque famille [12]. Chez les patients en échec de traitements de deuxième ou troisième ligne, le clinicien peut parfois être amené à conserver une combinaison thérapeutique dont les résultats ne sont pas optimaux en terme de contrôle de la réplication virale si le taux de lymphocytes CD4 reste stable, si l’état clinique du patient est satisfaisant, dans la mesure où les alternatives thérapeutiques envisageables sont réduites [13].
TRAITEMENT DE LA PRIMO-INFECTION VIH La primo-infection par le VIH est marquée par une réplication virale intense avec une charge virale très élevée. Une primo-infection symptomatique est corrélée à une évolution plus rapide vers la maladie que dans le cas d’une séroconversion asymptômatique. L’objectif d’un traitement initié lors de cette phase précoce est de ralentir l’évolution vers le SIDA. Les espoirs d’éradication virale ne semblent pas à envisager. Les modalités et la durée d’un tel traitement n’étant pas définie, le traitement doit se faire au mieux dans le cadre d’essais thérapeutiques.
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TRAITEMENTS PROPHYLACTIQUES DE L’INFECTION PAR LE VIH Un traitement antirétroviral après accident exposant au sang (AES) chez le personnel médical et paramédical est recommandé en urgence, si possible dans les heures suivant l’accident après évaluation du risque de transmission du VIH. Ce risque varie de 0,04 à 0,3 % selon les circonstances et augmente si la blessure s’est produite avec une aiguille “creuse” contenant du sang, si la blessure est profonde et si le patient-source est à un stade avancé de l’infection, avec une charge virale plasmatique élevée [14]. Il a été montré qu’un traitement par l’AZT diminue de 80 % le risque de contamination lors de ce type d’accident [15]. On recommande actuellement une trithérapie par deux IN et un IP pendant quatre semaines. L’indication du traitement prophylactique a été élargie aux expositions au VIH non professionelles : rapport sexuel à risque, échange de seringue, piqûre accidentelle avec une seringue souillée. Le traitement proposé dépend des informations dont on dispose sur le partenaire et est choisi en fonction des mêmes éléments que lors d’un AES. Le risque de transmission materno-foetale qui est estimé à 20 % en l’absence de traitement a été réduit à moins de 5 % par l’administration d’AZT durant la grossesse [16] associée à des mesures telles que la césarienne programmée avant le début du travail [17]. Des schémas associant l’AZT à d’autres molécules (3TC, INN, IP) sont évalués. La névirapine administrée seule au moment de l’accouchement a montré des résultats très encourageants en Afrique [18].
AMÉLIORER LA TOLÉRANCE ET L’EFFICACITÉ DES TRAITEMENTS : NOUVELLES STRATÉGIES Les trithérapies recommandées actuellement posent des problèmes de tolérance importants, surtout dans la perspective de traitements prolongés. Outre les contraintes d’horaires et de quantité de comprimés, les patients sont confrontés à des effets secondaires gênants tels que des troubles digestifs. À plus long terme, un syndrome de lipodystrophie associant des modifications morphologiques et des anomalies métaboliques (diabète, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie) ont été rapportées aux trithérapies avec antiprotéases [19]. L’allègement simple d’une trithérapie après quelques mois de traitement avec passage à une bithérapie se solde par un échec virologique [20]. De nombreux essais thérapeutiques de “switch” évaluant le remplacement de l’IP dans une trithérapie par un INN ou un troisième IN sont en cours chez des patients parfaitement contrôlés sur le plan viral. Le maintien de l’efficacité semble assez prometteur mais l’amélioration
du syndrome de lipodystrophie pour les patients déjà atteints ne semble pas constante. De nombreux essais thérapeutiques chez des patients naïfs ont comparé les trithérapies “classiques” à des trithérapies sans IP. Ces associations de 2 IN et 1 INN ou de 3 IN semblent aussi efficaces que les trithérapies classiques chez les patients naïfs avec un déficit immunitaire modéré. Ainsi, l’association AZT, 3TC et efavirenz semble aussi efficace qu’une trithérapie classique par AZT, 3TC et indinavir [21] de même que l’association AZT, 3TC et abacavir [22]. La trithérapie par 2 IN et 1 INN est donc actuellement un traitement de première intention recommandé en alternative à la trithérapie par 2 IN et 1 IP. La prise des traitements peut également être simplifiée par l’administration en une seule prise par jour de certaines molécules (ddI, névirapine, efavirenz) et le développement de traitements combinés associant deux molécules comme le Combivir (AZT+3TC), voire prochainement trois molécules dans un même comprimé. L’optimisation des traitements pour diminuer le risque d’échappement viral peut se faire sur plusieurs plans. Il faut améliorer les concentrations plasmatiques des traitements. En effet, des taux sériques trop bas d’IP ont été constatés chez des patients en échappement au cours d’essais thérapeutiques [23]. Ces dosages de médicaments, en particulier des antiprotéases, sont également utiles en cas de risque d’interactions médicamenteuses. La mauvaise biodisponibilité des antiprotéases peut être améliorée par l’utilisation de 2 IP en association (ritonavir + saquinavir, ritonavir + indinavir) qui facilite la prise du traitement [24, 25]. L’étude de la résistance du virus aux divers antirétroviraux représenterait une aide précieuse pour le clinicien surtout en cas d’échec pour choisir le traitement de deuxième ligne. À l’heure actuelle, les tests génotypiques par séquençage des gènes de la transcriptase inverse et de la protéase et recherche des mutations de résistances sont réalisables assez facilement mais leur interprétation reste difficile. Les tests phénotypiques, beaucoup plus lourds techniquement, établissent les concentrations inhibitrices d’antirétroviraux in vitro mais ne sont pas disponibles en routine. L’évaluation de l’intérêt respectif de ces tests en pratique clinique est en cours dans le cadre d’un essai de l’ANRS. De nouvelles molécules avec des mécanismes d’action originaux ou des profils de résistance différents sont attendues dans un avenir proche : des analogues nucléotidiques de la transcriptase inverse (adéfovir, PMPA), de nouvelles antiprotéases (lopinavir), un inhibiteur de la pénétration du virus dans les cellules (peptide T20). D’autres axes thérapeutiques à visée immunitaire en association avec les trithérapies sont en cours de développement avec l’IL2 et la vaccinothérapie.
Nouvelles stratégies de traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH
CONCLUSION Les décisions thérapeutiques au cours de l’infection par le VIH deviennent de plus en plus complexes en raison de l’apparition de nouveaux traitements, de l’amélioration des connaissances concernant l’utilisation des molécules plus anciennes et de la possibilité de surveiller de manière de plus en plus précise l’efficacité thérapeutique. L’objectif thérapeutique principal reste la réduction de la charge virale plasmatique à un niveau indéctectable par les techniques actuelles, le plus longtemps possible. La meilleure stratégie actuelle pour atteindre cet objectif est donc une trithérapie qui doit être proposée à tout patient infecté par le VIH nécessitant un traitement. La survenue de résistances aux antirétroviraux est la principale cause d’échec thérapeutique et l’observance correcte des traitements joue très certainement un rôle majeur dans la prévention de tels évènements. L’évolution à long terme de l’infection chez les patients traités efficacement reste à évaluer mais les espoirs d’éradication du virus soulevés lors de l’apparition des trithérapies semblent aujourd’hui peu probables justifiant la poursuite de ces traitements à vie.
RÉFÉRENCES 1 Cameron DW, Heat-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998 ; 351 : 543-9. 2 Hammer SH, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter. N Engl J Med 1997 ; 337 : 725-33. 3 Surveillance du SIDA en France. Situation au 30 Juin 1998. BEH 1998 ; 37 : 157-164. 4 Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Rapport 1999 sous la direction du Pr JF Delfraissy. Flammarion Médecine-Sciences, Paris, 1999. 5 Mellors JW, Munoz A, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 939-54. 6 Brun-Vesinet F, Dormont J. Mesure de la charge virale dans le suivi des patients atteints par le VIH. Méthodes et indications. Rapport d’experts 1996. Paris : Flammarion Médecine-Sciences ; 1996. 7 CDC, Report of the NIH panel to define principles of therapy of HIV infection and guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWR 1998 ; 47 : RR-5. 8 Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with Human Immunodeficiency Virus. J Infect Dis 1999 ; 180 : 351-8. 9 Katlama C, Duvivier C, Chouquet C, et al. ILSTIM (ANRS 082). A randomized comparative open-label study of Interleukine (IL2) in patients with CD4 < 200/mm3 despite effective HAART. In: 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco. 2000, p. 543.
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10 Autran B, Garcelain G, Li T, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cells homeostasis and function in advanced HIV disease. Science 1997 ; 277 : 112-6. 11 Durant J, Cevenbergh P, Halfon P, et al. Drug resistance genotyping in HIV-1 therapy: the Viradapt randomised controlled trial. Lancet 1999 ; 353 : 2195-9. 12 Staszewski S, Gute P, Garlebach A, et al. Virological and immunological response to mega-HAART salvage therapy after failure of multiple antiretroviral regimen. In: 4th International Congress on Drug Therapy in HIV infection, Glasgow. 1998, p. 94. 13 Kaufman D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with highly active antiretroviral therapy (HAART). Lancet 1998 ; 351 : 723-4. 14 Étude cas-témoins sur les séroconversions VIH chez le personnel de santé après exposition percutanée à du sang contaminé. États-Unis, France et Royaume-Uni, janvier 1988-août 1994. BEH 1996, 18 : 81-82 (traduit de : CDC. Case-control study of HIV seroconversion in health-care workers after percutaneous exposure to HIV-infected blood. France, United Kingdom and United States, January 1988August 1994. MMWR 1995, 44, 50). 15 Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med 1997 ; 337 : 1485-90. 16 Sperling RS, Shapiro DE, Coobs RW, et al. Maternal viral load, zidovudine treatment and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1621-9. 17 The International Perinatal HIV Group, The mode of delivery and the risk of vertical transmission of Human Immunodeficiency Virus type 1- A meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999 ; 340 : 977-87. 18 Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999 ; 345 : 795-802. 19 Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrom of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998 ; 12 : F51-8. 20 Pialoux G, Raffi F, Brun-Vesinet F, et al. A randomized trial of three maintenance regimens given after three months of induction therapy with zidovudine, lamivudine and indinavir in previously untreated HIV-1-infected patients. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1269-76. 21 Staszewski S, Moralez-Ramirez J, Tashima K, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med. 1999 ; 341(25) : 1865-73. 22 Staszewski S, Keiser P, Gathe J, et al. Ziagen/Combivir is equivalent to Indinavir/Combivir in antiretroviral therapy naïve adults at 24 weeks (CNA 3005). In: 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago. 1999, p. 20. 23 Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virological failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy, Trilège (ANRS 092). JAMA 2000 ; 283 : 205-11. 24 Cameron DW, Japour A, Hsu A, et al. Ritonavir and saquinavir combination therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999 ; 13 : 213-24. 25 Hsu A, Granneman G, Heath-Chiozzi M, et al. Indinavir can be taken with regular meals when administered with ritonavir. In: 12th World AIDS Conference, Geneva. 1998, p. 12361.
Actualité thérapeutique
Nouvelles stratégies de traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH V. Garrait ∗ , J.M. Molina Clinique des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Saint-Louis, 1 Avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris, France Résumé Le traitement des patients infectés par le virus VIH a bénéficié en quatre ans de grands progrès avec l’arrivée des antiprotéases et la mise à disponibilité en routine de la mesure de la charge virale plasmatique VIH. Le traitement de référence actuel est une trithérapie comportant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et une antiprotéase dont l’objectif est d’obtenir une charge virale plasmatique indétectable et une correction, au moins partielle, du déficit immunitaire. Parallèlement, de nouveaux schémas thérapeutiques avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse montrent une grande efficacité tout en étant plus simples et peut-être mieux tolérés. L’amélioration de l’observance et de la tolérance des traitements antirétroviraux avec une efficacité optimale et un moindre développement des résistances virales représente l’enjeu des stratégies actuelles. 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS antiprotéases / charge virale VIH / inhibiteurs non nucléosidiques / recommandations / traitement antirétroviral / VIH
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La prise en charge des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été révolutionnée depuis quatre ans par l’arrivée des antiprotéases [1] et, plus récemment, des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La prise en charge thérapeutique bénéficie également de la surveillance de la réplication virale par la mesure quantitative du taux plasmatique d’ARN VIH (charge virale). Le traitement de référence actuel est une trithérapie comportant un inhibiteur de protéase associé à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’objectif du traitement est d’abaisser de manière durable la charge virale plasmatique en dessous des seuils de détection des tests (20 à 50 copies
∗ Correspondance et tirés à part.
d’ARN viral par millilitre) ce qui est corrélé à la correction, au moins partielle, du déficit immunitaire et à l’efficacité clinique [2]. Ainsi le nombre de décès par SIDA a-t-il diminué de 80 % entre 1995 et 1998 [3]. Parallèlement, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse trouvent leur place au sein de nouveaux schémas thérapeutiques. Ces nouveaux éléments permettent de proposer des traitements beaucoup plus efficaces qu’auparavant qui évitent la dégradation de la fonction immunitaire et l’émergence de résistances aux antirétroviraux. L’observance thérapeutique et la tolérance sont également des aspects très importants à prendre en compte dans
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le cadre de traitements à long terme. Les recommandations thérapeutiques sont ainsi régulièrement actualisées [4] afin d’optimiser le traitement antirétroviral.
SUR QUELS CRITÈRES REPOSE LA DÉCISION THÉRAPEUTIQUE ET QUAND DÉBUTER LE TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL ? Des signes d’évolutivité clinique (amaigrissement, sueurs, candidose récidivante, pathologie opportuniste) doivent conduire à la mise en route d’un traitement. Cependant, la décision de mise en route d’un traitement antirétroviral est prise le plus souvent chez un patient asymptômatique sur des critères biologiques qui sont la mesure de la charge virale plasmatique et la mesure du nombre des lymphocytes CD4. Le nombre de lymphocytes CD4 est le marqueur du niveau d’immunodépression, du risque de survenue d’infections opportunistes et de mortalité, indépendamment de la charge virale. Le taux d’ARN VIH plasmatique a également une valeur pronostique majeure. Plus la charge virale est élevée, plus le risque de progression de la maladie augmente [5]. A l’inverse, une charge virale faible, inférieure à 5000 à 10000 copies/mL, est associée à un rique évolutif plus faible mais jamais nul. La mesure de la charge virale VIH est pratiquée couramment à l’hôpital comme en ville. Les méthodes de mesure disponibles reposent sur des techniques d’amplification génomique [6]. Les seuils de sensibilité qui variaient de 200 copies d’ARN/mL avec la trousse Monitor Roche à 500 copies/mL avec la trousse Quantiplex Chiron sont ramenés à 20 à 50 copies/mL respectivement avec les nouveaux tests ultrasensibles. On ne dispose cependant d’aucune technique standardisée pour quantifier le VIH-2 ni le sous-type O du VIH-1 présent en Afrique de l’Ouest. Chez le patient asymptomatique, le traitement est recommandé lorsque le nombre de lymphocytes CD4 devient inférieur à 350/mm3 et/ou lorsque la charge virale VIH s’élève à plus de 30000-50000 copies/mL [4]. Le traitement peut être envisagé si la charge virale VIH est supérieure à 30000 copies/mL à plusieurs reprises même si les lymphocytes CD4 sont supérieurs à 500/mm3. En cas de stabilité du taux de CD4 entre 350 et 500/mm3 et si la charge virale est inférieure à 10000 copies/mL, on peut surseoir au traitement sous réserve d’une surveillance régulière. Le traitement n’est pas recommandé actuellement en dessous de ces seuils car le bénéfice n’est pas évident et les effets secondaires des traitements prolongés que l’on commence à mieux connaître incitent à la prudence. La charge virale peut augmenter transitoirement au cours de certaines circonstances telle que la survenue d’une infection intercurrente comme un zona ou une grippe. L’objectif majeur du traitement antirétroviral est d’obtenir une charge virale plasmatique indétectable et de
la maintenir en dessous des seuils de détection actuels à long terme. La mesure de la charge virale sous traitement se fait tous les deux à trois mois mais pour évaluer rapidement l’efficacité d’un traitement, elle peut être contrôlée quatre semaines après le début du traitement. L’augmentation du nombre de lymphocytes CD4 est souvent corrélée à la baisse de la charge virale plasmatique mais elle peut être très lente. Chez les sujets infectés par le VIH-2, le taux de CD4 reste le seul moyen de surveillance disponible.
TRAITEMENT RECOMMANDÉ EN PREMIÈRE INTENTION Les traitements antirétroviraux actuellement disponibles appartiennent à trois familles (tableau I) : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (IN), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INN) et les inhibiteurs de protéase (IP ou “antiprotéases“). Il n’y a aucune place actuellement pour une monothérapie ou une bithérapie en dehors du cas particulier de la femme enceinte.
Tableau I. Antirétroviraux actuellement disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (IN) AZT (zidovudine)
Rétrovir
ddI (didanosine)
Videx
ddC (zalcitabine)
Hivid
3 TC (lamivudine)
Epivir
D4T (stavudine)
Zérit
AZT+3TC
Combivir
1592U89 (abacavir)
Ziagen
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INN) Névirapine
Viramune
Delavirdine
Rescriptor
Efavirenz
Sustiva
Inhibiteurs de protéase (IP) Indinavir
Crixivan
Nelfinavir
Viracept
Ritonavir
Norvir
Saquinavir-hgc
Invirase
Saquinavir-sgc
Fortovase
Amprénavir
Agénérase
Lopinavir (ABT-378/r)
Nouvelles stratégies de traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH
Dans le cadre d’un traitement initial, la stratégie qui permet d’obtenir dans la majorité des cas une charge virale plasmatique indétectable est une trithérapie par association de 2 IN avec un IP. Ce traitement reste donc recommandé en première intention car son efficacité est démontrée sur le ralentissement de la progression de la maladie et la baisse de la mortalité liée au SIDA [7]. Certaines associations d’IN sont déconseillées en raison de leur toxicité (ddI + ddC, d4T + ddC) ou de leur inefficacité voire de leur antagonisme (AZT + +D4T, ddI + 3TC, ddC + 3TC). Les associations d’IN recommandées pour leur efficacité et leur tolérance sont AZT + 3TC, d4T + ddI, d4T + 3TC, AZT + ddI, AZT + ddC [8] sans précision sur la séquence d’utilisation des IN en terme de durée d’efficacité et de survenue de résistances. Le choix se fait donc en fonction des problèmes d’organisation à évaluer avec le patient (nombre de comprimés, nombre de prises, prise à jeûn de certains médicaments) et des problèmes de tolérance. De même, le choix de l’IP dépend d’une concertation avec le patient. Ainsi, entre des IP d’efficacité comparable (indinavir, nelfinavir, ritonavir), le choix doit s’effectuer en fonction de la tolérance et du mode d’administration. Le saquinavir, très bien toléré, pose le problème d’une faible biodisponibilité et d’une moindre efficacité. Il ne doit donc pas être utilisé seul mais toujours en association avec une autre antiprotéase, par exemple le ritonavir qui améliore sa biodisponibilité. Dans le cas d’une charge virale initiale très élevée, une quadrithérapie pourrait être envisagée d’emblée pour obtenir une charge virale indétectable.
QUAND CHANGER DE TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL ET QUEL TRAITEMENT EN DEUXIÈME INTENTION ? En l’absence de toxicité ou d’intolérance, il n’y a pas lieu de changer un traitement efficace (ARN VIH indétectable, CD4 stables). Une modification du traitement antirétroviral est à envisager dans les cas suivants : – La charge virale n’est pas indétectable. Sous traitement, la charge virale plasmatique doit être indétectable en un à six mois. Si elle réaugmente sur plusieurs contrôles rapprochés, un changement thérapeutique est recommandé pour éviter la sélection de mutants résistants. Il est primordial d’évaluer l’observance du patient et de doser les taux plasmatiques des IP avant de conclure à une résistance au traitement. – Le patient présente une intolérance, une toxicité ou un effet secondaire du traitement. – Les lymphocytes CD4 n’augmentent pas ou peu malgré une charge virale plasmatique indétectable. Il n’a pas été montré qu’un changement de traitement est utile dans ce cas. L’administration d’interleukine 2 (Macrolin ) permet un gain de plusieurs dizaines de CD4 chez
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des patients dont la charge virale est bien contrôlée et est disponible en ATU [9]. Sa tolérance est cependant médiocre. – Le patient présente une infection opportuniste. Malgré l’augmentation du nombre de CD4 sous traitement, une restauration immunitaire efficace nécessite plusieurs mois de traitement (six mois environ). On peut actuellement envisager l’arrêt des prophylaxies avec prudence lorsque l’augmentation des CD4 est maintenue pendant plusieurs mois [10]. Après l’échec d’un traitement initial, les recommandations pour le traitement de seconde ligne sont encore mal codifiées. Le choix d’un nouveau traitement tient compte des molécules déjà reçues par le patient, de la durée des traitements, de la tolérance de ceux-ci et de la disponibilité de nouvelles molécules. Un interrogatoire précis doit établir l’historique des traitements reçus, la durée de ces traitements et les causes des arrêts. Le virus peut en effet être resté sensible à certains traitements pris brièvement. Cette évaluation pourra certainement bénéficier de la mise à disposition des tests de résistance aux antirétroviraux [11]. En relais de trithérapie initiale par deux IN et un IP, il faut essayer de changer les trois molécules en tenant compte des résistances croisées entre molécules de la même classe et en utilisant des molécules de classes différentes. L’association du ritonavir et du saquinavir est fréquemment utilisée après échec d’un premier IP, de préférence chez les patients n’ayant jamais reçu de saquinavir. Chez les patients en échec thérapeutique, on peut essayer des quadrithérapies associant deux IN, un INN et un IP voire des multithérapies comportant plusieurs médicaments de chaque famille [12]. Chez les patients en échec de traitements de deuxième ou troisième ligne, le clinicien peut parfois être amené à conserver une combinaison thérapeutique dont les résultats ne sont pas optimaux en terme de contrôle de la réplication virale si le taux de lymphocytes CD4 reste stable, si l’état clinique du patient est satisfaisant, dans la mesure où les alternatives thérapeutiques envisageables sont réduites [13].
TRAITEMENT DE LA PRIMO-INFECTION VIH La primo-infection par le VIH est marquée par une réplication virale intense avec une charge virale très élevée. Une primo-infection symptomatique est corrélée à une évolution plus rapide vers la maladie que dans le cas d’une séroconversion asymptômatique. L’objectif d’un traitement initié lors de cette phase précoce est de ralentir l’évolution vers le SIDA. Les espoirs d’éradication virale ne semblent pas à envisager. Les modalités et la durée d’un tel traitement n’étant pas définie, le traitement doit se faire au mieux dans le cadre d’essais thérapeutiques.
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TRAITEMENTS PROPHYLACTIQUES DE L’INFECTION PAR LE VIH Un traitement antirétroviral après accident exposant au sang (AES) chez le personnel médical et paramédical est recommandé en urgence, si possible dans les heures suivant l’accident après évaluation du risque de transmission du VIH. Ce risque varie de 0,04 à 0,3 % selon les circonstances et augmente si la blessure s’est produite avec une aiguille “creuse” contenant du sang, si la blessure est profonde et si le patient-source est à un stade avancé de l’infection, avec une charge virale plasmatique élevée [14]. Il a été montré qu’un traitement par l’AZT diminue de 80 % le risque de contamination lors de ce type d’accident [15]. On recommande actuellement une trithérapie par deux IN et un IP pendant quatre semaines. L’indication du traitement prophylactique a été élargie aux expositions au VIH non professionelles : rapport sexuel à risque, échange de seringue, piqûre accidentelle avec une seringue souillée. Le traitement proposé dépend des informations dont on dispose sur le partenaire et est choisi en fonction des mêmes éléments que lors d’un AES. Le risque de transmission materno-foetale qui est estimé à 20 % en l’absence de traitement a été réduit à moins de 5 % par l’administration d’AZT durant la grossesse [16] associée à des mesures telles que la césarienne programmée avant le début du travail [17]. Des schémas associant l’AZT à d’autres molécules (3TC, INN, IP) sont évalués. La névirapine administrée seule au moment de l’accouchement a montré des résultats très encourageants en Afrique [18].
AMÉLIORER LA TOLÉRANCE ET L’EFFICACITÉ DES TRAITEMENTS : NOUVELLES STRATÉGIES Les trithérapies recommandées actuellement posent des problèmes de tolérance importants, surtout dans la perspective de traitements prolongés. Outre les contraintes d’horaires et de quantité de comprimés, les patients sont confrontés à des effets secondaires gênants tels que des troubles digestifs. À plus long terme, un syndrome de lipodystrophie associant des modifications morphologiques et des anomalies métaboliques (diabète, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie) ont été rapportées aux trithérapies avec antiprotéases [19]. L’allègement simple d’une trithérapie après quelques mois de traitement avec passage à une bithérapie se solde par un échec virologique [20]. De nombreux essais thérapeutiques de “switch” évaluant le remplacement de l’IP dans une trithérapie par un INN ou un troisième IN sont en cours chez des patients parfaitement contrôlés sur le plan viral. Le maintien de l’efficacité semble assez prometteur mais l’amélioration
du syndrome de lipodystrophie pour les patients déjà atteints ne semble pas constante. De nombreux essais thérapeutiques chez des patients naïfs ont comparé les trithérapies “classiques” à des trithérapies sans IP. Ces associations de 2 IN et 1 INN ou de 3 IN semblent aussi efficaces que les trithérapies classiques chez les patients naïfs avec un déficit immunitaire modéré. Ainsi, l’association AZT, 3TC et efavirenz semble aussi efficace qu’une trithérapie classique par AZT, 3TC et indinavir [21] de même que l’association AZT, 3TC et abacavir [22]. La trithérapie par 2 IN et 1 INN est donc actuellement un traitement de première intention recommandé en alternative à la trithérapie par 2 IN et 1 IP. La prise des traitements peut également être simplifiée par l’administration en une seule prise par jour de certaines molécules (ddI, névirapine, efavirenz) et le développement de traitements combinés associant deux molécules comme le Combivir (AZT+3TC), voire prochainement trois molécules dans un même comprimé. L’optimisation des traitements pour diminuer le risque d’échappement viral peut se faire sur plusieurs plans. Il faut améliorer les concentrations plasmatiques des traitements. En effet, des taux sériques trop bas d’IP ont été constatés chez des patients en échappement au cours d’essais thérapeutiques [23]. Ces dosages de médicaments, en particulier des antiprotéases, sont également utiles en cas de risque d’interactions médicamenteuses. La mauvaise biodisponibilité des antiprotéases peut être améliorée par l’utilisation de 2 IP en association (ritonavir + saquinavir, ritonavir + indinavir) qui facilite la prise du traitement [24, 25]. L’étude de la résistance du virus aux divers antirétroviraux représenterait une aide précieuse pour le clinicien surtout en cas d’échec pour choisir le traitement de deuxième ligne. À l’heure actuelle, les tests génotypiques par séquençage des gènes de la transcriptase inverse et de la protéase et recherche des mutations de résistances sont réalisables assez facilement mais leur interprétation reste difficile. Les tests phénotypiques, beaucoup plus lourds techniquement, établissent les concentrations inhibitrices d’antirétroviraux in vitro mais ne sont pas disponibles en routine. L’évaluation de l’intérêt respectif de ces tests en pratique clinique est en cours dans le cadre d’un essai de l’ANRS. De nouvelles molécules avec des mécanismes d’action originaux ou des profils de résistance différents sont attendues dans un avenir proche : des analogues nucléotidiques de la transcriptase inverse (adéfovir, PMPA), de nouvelles antiprotéases (lopinavir), un inhibiteur de la pénétration du virus dans les cellules (peptide T20). D’autres axes thérapeutiques à visée immunitaire en association avec les trithérapies sont en cours de développement avec l’IL2 et la vaccinothérapie.
Nouvelles stratégies de traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH
CONCLUSION Les décisions thérapeutiques au cours de l’infection par le VIH deviennent de plus en plus complexes en raison de l’apparition de nouveaux traitements, de l’amélioration des connaissances concernant l’utilisation des molécules plus anciennes et de la possibilité de surveiller de manière de plus en plus précise l’efficacité thérapeutique. L’objectif thérapeutique principal reste la réduction de la charge virale plasmatique à un niveau indéctectable par les techniques actuelles, le plus longtemps possible. La meilleure stratégie actuelle pour atteindre cet objectif est donc une trithérapie qui doit être proposée à tout patient infecté par le VIH nécessitant un traitement. La survenue de résistances aux antirétroviraux est la principale cause d’échec thérapeutique et l’observance correcte des traitements joue très certainement un rôle majeur dans la prévention de tels évènements. L’évolution à long terme de l’infection chez les patients traités efficacement reste à évaluer mais les espoirs d’éradication du virus soulevés lors de l’apparition des trithérapies semblent aujourd’hui peu probables justifiant la poursuite de ces traitements à vie.
RÉFÉRENCES 1 Cameron DW, Heat-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998 ; 351 : 543-9. 2 Hammer SH, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter. N Engl J Med 1997 ; 337 : 725-33. 3 Surveillance du SIDA en France. Situation au 30 Juin 1998. BEH 1998 ; 37 : 157-164. 4 Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Rapport 1999 sous la direction du Pr JF Delfraissy. Flammarion Médecine-Sciences, Paris, 1999. 5 Mellors JW, Munoz A, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 939-54. 6 Brun-Vesinet F, Dormont J. Mesure de la charge virale dans le suivi des patients atteints par le VIH. Méthodes et indications. Rapport d’experts 1996. Paris : Flammarion Médecine-Sciences ; 1996. 7 CDC, Report of the NIH panel to define principles of therapy of HIV infection and guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWR 1998 ; 47 : RR-5. 8 Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with Human Immunodeficiency Virus. J Infect Dis 1999 ; 180 : 351-8. 9 Katlama C, Duvivier C, Chouquet C, et al. ILSTIM (ANRS 082). A randomized comparative open-label study of Interleukine (IL2) in patients with CD4 < 200/mm3 despite effective HAART. In: 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco. 2000, p. 543.
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10 Autran B, Garcelain G, Li T, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cells homeostasis and function in advanced HIV disease. Science 1997 ; 277 : 112-6. 11 Durant J, Cevenbergh P, Halfon P, et al. Drug resistance genotyping in HIV-1 therapy: the Viradapt randomised controlled trial. Lancet 1999 ; 353 : 2195-9. 12 Staszewski S, Gute P, Garlebach A, et al. Virological and immunological response to mega-HAART salvage therapy after failure of multiple antiretroviral regimen. In: 4th International Congress on Drug Therapy in HIV infection, Glasgow. 1998, p. 94. 13 Kaufman D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with highly active antiretroviral therapy (HAART). Lancet 1998 ; 351 : 723-4. 14 Étude cas-témoins sur les séroconversions VIH chez le personnel de santé après exposition percutanée à du sang contaminé. États-Unis, France et Royaume-Uni, janvier 1988-août 1994. BEH 1996, 18 : 81-82 (traduit de : CDC. Case-control study of HIV seroconversion in health-care workers after percutaneous exposure to HIV-infected blood. France, United Kingdom and United States, January 1988August 1994. MMWR 1995, 44, 50). 15 Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med 1997 ; 337 : 1485-90. 16 Sperling RS, Shapiro DE, Coobs RW, et al. Maternal viral load, zidovudine treatment and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1621-9. 17 The International Perinatal HIV Group, The mode of delivery and the risk of vertical transmission of Human Immunodeficiency Virus type 1- A meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999 ; 340 : 977-87. 18 Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999 ; 345 : 795-802. 19 Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrom of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998 ; 12 : F51-8. 20 Pialoux G, Raffi F, Brun-Vesinet F, et al. A randomized trial of three maintenance regimens given after three months of induction therapy with zidovudine, lamivudine and indinavir in previously untreated HIV-1-infected patients. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1269-76. 21 Staszewski S, Moralez-Ramirez J, Tashima K, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med. 1999 ; 341(25) : 1865-73. 22 Staszewski S, Keiser P, Gathe J, et al. Ziagen/Combivir is equivalent to Indinavir/Combivir in antiretroviral therapy naïve adults at 24 weeks (CNA 3005). In: 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago. 1999, p. 20. 23 Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virological failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy, Trilège (ANRS 092). JAMA 2000 ; 283 : 205-11. 24 Cameron DW, Japour A, Hsu A, et al. Ritonavir and saquinavir combination therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999 ; 13 : 213-24. 25 Hsu A, Granneman G, Heath-Chiozzi M, et al. Indinavir can be taken with regular meals when administered with ritonavir. In: 12th World AIDS Conference, Geneva. 1998, p. 12361.