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Nuevos criterios de profilaxis de enfermedades infecciosas en el paciente infectado por el VIH
ACTUALIDAD TERAPÉUTICA
Nuevos criterios de profilaxis de enfermedades infecciosas en el paciente infectado por el VIH J. Verdejo Ortés Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Madrid.
El empleo de fármacos antirretrovíricos, el diagnóstico y tratamiento precoces de las complicaciones y la instauración de pautas de profilaxis primaria (PP) y profilaxis secundaria (PS) (o terapias de mantenimiento) determinaron un incremento en la supervivencia de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las indicaciones de profilaxis se fundamentan en factores inmunológicos del huésped y en factores dependientes del binomio agente agresor/huésped. Así, la indicación de prescribir PP frente a una concreta enfermedad infecciosa viene determinada por un recuento disminuido de linfocitos CD4+ (por ejemplo, neumonía por Pneumocystis carinii [NPC]) o por un recuento disminuido junto con la presencia de infección latente (por ejemplo, enfermedad por Toxoplasma gondii). En el primer caso se prescribe PP en todo paciente con una cifra de linfocitos CD4+ menor de 200/µl, mientras que en el segundo caso se indica en todos los pacientes que junto al recuento disminuido presentan una serología positiva frente a Toxoplasma, indicativa de infección latente por este protozoo. La quimioprofilaxis frente a Mycobacterium tuberculosis es independiente del número de linfocitos CD4+. La PS o tratamiento de mantenimiento está indicada en aquellos procesos con tendencia a la recidiva (toxoplasmosis, criptococosis, enfermedad por citomegalovirus [CMV], especialmente retinitis, etc.). A raíz de numerosos trabajos demostrando la conveniencia del uso de PP y PS se elaboraron diversas guías de recomendaciones, que establecían los procesos y situaciones en que estaban indicadas estas pautas preventivas 1-3. La prescripción de profilaxis se realizaba de forma indefinida; así, por ejemplo, la PS frente a CMV se mantenía de por vida. La perpetuidad de los esquemas profilácticos se debía al riesgo «permanente y sostenido» de desarrollar ciertas infecciones oportunistas o de presentar recidivas de procesos previamente padecidos, lo que a su vez se debía, al menos en parte, a la eficacia limitada de la terapia antirretrovírica. Sin embargo, desde la aparición de la terapia antirretrovírica altamente eficaz (TAAE), y debido a la reconstitución del sistema inmune que genera dicha terapia, se ha planteado la posibilidad de suspender las pautas profilácticas. Actualmente se está valoranCorrespondencia: J. Verdejo Ortés. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. C./ Sinesio Delgado, 10. 28029 Madrid. Aceptado para su publicación el 16 de diciembre de 1999.
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do qué pautas de profilaxis, primarias o secundarias, podrían ser interrumpidas sin riesgo para el paciente. Así, son numerosos los estudios iniciados para clarificar y actualizar las recomendaciones sobre PP y PS; algunos de estos estudios han finalizado demostrando que la prevención puede ser retirada en determinadas circunstancias 4-6. Los factores que deben considerarse para interrumpir las pautas profilácticas son la situación inmunológica del paciente (recuento de linfocitos CD4+), situación del agente agresor en relación con el huésped (por ejemplo, viremia CMV positiva o negativa) y situación del VIH en el huésped (carga vírica ARN-VIH). Valorando estos factores se han publicado nuevas recomendaciones y guías para la prevención de infecciones oportunistas 5,6. La infección por VIH provoca una disminución progresiva del recuento de linfocitos CD4+, tanto de los linfocitos naive como de los linfocitos memoria. El TAAE se ha mostrado eficaz en la reconstitución del sistema inmune. Tras el inicio de la terapia antirretrovírica se observa un incremento en el recuento de linfocitos CD4+. Este incremento se produce a expensas de células memoria y de células naive (CD45RO+ y CD45RA+). Las células memoria CD45RO+ son las que se recuperan en primer lugar, entre las semanas 2 y 12, mientras que las células naive CD45RA+ comienzan a recuperarse, principalmente a partir de la semana 12 y puede mantenerse la recuperación hasta la semana 40. No obstante, puede observarse una cinética de repoblación menos homogénea. Por otra parte, el repertorio de células T no se restaura de forma inmediata. Los primeros cambios observados en la repoblación podrían deberse, al menos en parte, a una redistribución de los linfocitos T desde tejidos linfoides hacia sangre periférica. La reconstitución inmune es más eficaz y más rápida cuando el tratamiento antirretrovírico se inicia antes de que el paciente sufra inmunodepresión severa. En niños la cinética podría ser diferente a la de los adultos 7-15. Esta reconstitución cuantitativa y cualitativa del sistema inmune permite valorar la interrupción de las PP y PS. Una elevación mantenida de linfocitos CD4+ puede justificar la suspensión de una pauta profiláctica; no obstante, y debido a la cinética de repoblación, es razonable plantearse las interrupciones después de al menos tres a seis meses tras el incremento de linfocitos CD4+. Junto a la reconstitución del sistema inmune es preciso que los potenciales agentes agresores se encuentren «controlados» sin replicación activa. Así, por ejemplo, no puede plantearse la suspensión de una terapia de mantenimiento en un paciente con retinitis por CMV (RCMV) y viremia positiva para este virus. No obstante, ambos
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aspectos se encuentran estrechamente relacionados, ya que una adecuada reconstitución del sistema inmune provoca, en general, un control de los agentes patógenos. Por otra parte, la actividad replicativa del VIH podría alterar la respuesta inmune; hasta que se disponga de más información la carga vírica VIH debe ser lo menor posible antes de plantear la retirada de un esquema profiláctico 4. La PP está indicada para prevenir algunos procesos como la pneumocystosis o la toxoplasmosis. Debe instaurarse PP para evitar la NPC en pacientes con linfocitos CD4+ < 200/µl y frente a Toxoplasma gondii en pacientes con recuento menor de 100/µl y serología positiva para este protozoo. El uso de cotrimoxazol es eficaz para prevenir ambos procesos; igualmente sucede con la asociación dapsona con pirimetamina. Con cifras menores de linfocitos CD4+ se recomienda PP frente a Mycobacterium avium intracelulare (MAI) (en zonas de elevada incidencia). Así, en EE.UU. se indica PP a todo paciente con recuento de linfocitos CD4+ por debajo de 50/µl. En nuestro país, y debido a la baja incidencia, no se recomienda PP de rutina. Se ha aconsejado profilaxis con ganciclovir oral en pacientes con recuentos bajos de linfocitos CD4+ para prevenir la RCMV 3; este punto es muy discutible, ya que se ha demostrado una relación entre la carga vírica CMV y el riesgo de desarrollar enfermedad por este virus y, por tanto, sería necesario hacer una selección de pacientes candidatos a PP en lugar de prescribir ésta a todo paciente severamente inmunodeprimido. Por otra parte, a las pocas semanas del inicio de TAAE puede observarse un cuadro atípico de retinitis con importante componente inflamatorio (vitritis) 16-18. Estos cuadros atípicos pueden aparecer en pacientes con recuentos de linfocitos CD4+ inferiores a 50 células/µl en el momento del inicio de TAAE; la retinitis con vitritis aparece coincidiendo con la elevación en el recuento de linfocitos CD4+, y se interpreta como una respuesta inflamatoria excesiva en el contexto de una infección por CMV silente (síndrome de reconstitución inmune). Esta situación plantea ciertas interrogantes: ¿deberíamos conocer el riesgo de desarrollar enfermedad por CMV antes del inicio de TAAE mediante el estudio en sangre de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)-CMV, Ag pp65 o ADN-CMV?, ¿deberíamos iniciar profilaxis con ganciclovir en los pacientes con riesgo de desarrollar retinitis como síndrome de reconstitución inmune? Algunos autores consideran el uso de ganciclovir por vía oral en dosis de profilaxis en pacientes con linfocitos CD4+ por debajo de 50/µl y PCR-CMV o Ag pp65 positivos en el momento de iniciar TAAE; el objetivo sería negativizar la citomegaloviremia para evitar la aparición de una retinitis con vitritis. En el caso de no negativizar la PCRCMV o la antigenemia podría emplearse ganciclovir por vía intravenosa en dosis de inducción (pre-emptive therapy) 1. En el caso de haberse instaurado PP con ganciclovir por vía oral sin datos de PCR-CMV o de Ag pp65, un incremento de linfocitos CD4+ justificaría la interrupción de la PP; por otra parte, se ha puesto de manifiesto que TAAE disminuye la carga vírica CMV.
Al igual que sucede con la RCMV, el incremento sostenido de linfocitos CD4+ debido al uso de TAAE cuestionaría la necesidad de mantener la PP en los otros procesos mencionados. En relación con la pneumocystosis, diversos estudios observacionales, así como el estudio randomizado de López et al 19-22, han puesto de manifiesto que la PP frente a la NPC podría suspenderse tras elevaciones del recuento de linfocitos CD4+ por encima de 200 células/µl durante al menos tres a seis meses. Así, se ha recomendado la interrupción de la PP en estos casos, con recuentos mayores de 200/µl durante tres a seis meses, y sobre todo con reducciones marcadas de la carga vírica VIH 4-6. Esta recomendación podría ser extensible para la PP de la toxoplasmosis 5, aunque algunos autores consideran que no existen datos clínicos suficientes como para establecer recomendaciones 4,6. No obstante, la experiencia obtenida con Pneumocystis carinii puede ser extrapolable a Toxoplasma; pacientes con más de 200 linfocitos CD4+/µl y con interrupción de PP para NPC no desarrollarían toxoplasmosis. No hay datos suficientes que demuestren lo mismo en relación a MAI, pero existen datos observacionales que sugieren que el incremento de linfocitos CD4+ tras el uso de TAAE permite la interrupción de la PP 23,24. Así, se ha recomendado interrumpir la PP en pacientes que tras TAAE mantienen durante un mínimo de tres a seis meses un recuento de linfocitos CD4+ superior a 100 células/µl y un descenso significativo de la carga vírica 4-6. La PS está indicada en todos los procesos con tendencia a la recidiva. Así, se emplea fundamentalmente para prevenir recaídas de NPC, toxoplasmosis, criptococosis, RCMV y enfermedad por MAI. Existen diversas comunicaciones que justifican la retirada del tratamiento de mantenimiento en la RCMV en pacientes con aumentos mantenidos en los recuentos de linfocitos CD4+ y citomegaloviremia negativa. Así, Tural et al han puesto de manifiesto que la terapia de mantenimiento puede suprimirse tras el inicio de TAAE si los pacientes han alcanzado un recuento de linfocitos CD4+ superior a 150/µl y una carga vírica VIH menor de 200 copias/ml. Otros autores, al igual que el anterior, han puesto de manifiesto que tras alcanzar esta cifra de 100-150 linfocitos CD4+/µl, la interrupción de la PS no se ha acompañado de reactivaciones 25-29. A raíz de estos datos algunos autores consideran que después de seis meses con recuento de linfocitos CD4+ >150/µl y carga vírica VIH indetectable podría realizarse la interrupción de la PS 5. Otros autores para retirar la PS exigen un recuento de linfocitos CD4+ de 100-150/µl durante al menos tres a seis meses, además de una potente supresión de la replicación vírica con marcado descenso de la viremia 6-30. Parece razonable considerar como límite la cifra de 150 células/µl antes de interrumpir la terapia; no obstante, quedarían casos con una cifra incluida en una franja borderline (entre 50-100 y 150 linfocitos CD4+/µl). En este contexto, y como luego comentaremos, podría plantearse la realización de estudios para determinar la respuesta específica frente a CMV. 219
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En el resto de procesos no existen datos que demuestren que la terapia de mantenimiento puede ser retirada. No obstante, en casos de recuentos elevados y mantenidos en el tiempo de linfocitos CD4+, control del agente agresor (por ejemplo, antígeno criptocócico negativo, hemocultivos para MAI negativos) y control de la replicación del VIH, parece razonable retirar la PS. Así, en pacientes con más de 200 linfocitos CD4+ por µl mantenidos durante al menos seis meses, y con carga vírica VIH indetectable o baja, podría retirarse la PS frente a Pneumocystis carinii y frente a Toxoplasma 5. Asimismo, en pacientes con valores de linfocitos CD4+ por encima de 100/µl durante seis meses podría retirarse la PS frente a MAI 5. Es posible que en pacientes con recuentos superiores a 150 linfocitos CD4+/µl durante seis meses y con viremia indetectable o baja pueda interrumpirse la PS de la criptococosis 5. Otros autores 4,6 son más conservadores y consideran que en la actualidad no existe experiencia suficiente en relación con la NPC, la toxoplasmosis, la criptococosis y la enfermedad diseminada por MAI, como para poder recomendar la interrupción del tratamiento. No obstante, es probable que bajo un control clínico/analítico estrecho los esquemas de PS puedan ser retirados sin riesgos significativos para los pacientes. En relación con la tuberculosis (TB) se han producido algunas comunicaciones en los últimos años referidas al empleo de pautas cortas de quimioprofilaxis (QP). La TB constituye una enfermedad de especial interés en el manejo de los pacientes infectados por VIH. En nuestro medio la prevalencia de enfermedad tuberculosa entre la población infectada por VIH es muy elevada, especialmente entre aquellos pacientes con recuentos de linfocitos CD4+ menores de 400/µl 31. El uso de isoniacida durante un año (12H) constituye la pauta de elección de profilaxis en pacientes infectados con PPD positivo y en convivientes. El empleo de esta misma pauta ha sido sugerido por algunos autores en pacientes anérgicos 32. El uso de QP durante un año, junto al elevado número de comprimidos que muchos pacientes reciben, son factores que favorecen un peor cumplimiento. Se han estudiado pautas cortas de seis meses de isoniacida (6H) y de dos a tres meses de doble/triple combinación como QP de TB. Recientemente se han revisado los ensayos de QP con pautas cortas que evidencian la eficacia de las mismas 33,34. En pacientes infectados con PPD positivo se han valorado pautas de isoniacida administrada diariamente o dos días semanales durante seis meses (6H y 6H Int), pautas de isoniacida y rifampicina administradas diariamente durante tres meses (3HR), pautas de rifampicina y pirazinamida administradas dos días semanales durante dos meses (2RZ Int) y pautas de isoniacida, rifampicina y pirazinamida administradas diariamente durante tres meses (3HRZ). Con estas pautas se han obtenido tasas de tuberculosis < 2 por 100 pacientes/año, demostrando que pueden resultar tan eficaces como la QP aceptada de 12H. En pacientes anérgicos, Gordin et al 35 y Whalen et al 36 han puesto de manifiesto que la QP con isoniacida no reporta ventajas y que no dis220
minuye el riesgo de padecer enfermedad tuberculosa. En un estudio multicéntrico español, cuyos datos preliminares fueron comunicados 37, hemos obtenido datos similares a los expuestos previamente. Así, los 316 pacientes incluidos con PPD positivo fueron randomizados en tres grupos: seis meses con isoniazida (6H), tres meses con isoniacida y rifampicina (3HR) y dos meses con rifampicina y pirazinamida (2RZ). Después de seguimientos de 115, 108 y 101 pacientes/año observación, las tasas de tuberculosis por 100 pacientes año fueron, respectivamente, de 3,4, 4,5 y 1,9 con un valor de «p» no significativo (p = 0,59). Los 319 pacientes anérgicos incluidos fueron randomizados en cuatro grupos: 6H, 3HR, 2RZ y no tratados (NT). Tras seguimientos de 88, 96, 81 y 126 pacientes/año observación, las tasas de tuberculosis por 100 pacientes año fueron, respectivamente, de 3,4, 3,1, 1,2 y 3,1, con un valor de «p» no significativo (p = 0,64). Ninguna de las pautas se mostró más eficaz que la falta de QP en los pacientes anérgicos, lo que coincide con los trabajos de Gordin et al 35 y Whalen et al 36. La experiencia acumulada indica que las pautas cortas de QP podrían ser utilizadas y que la QP no reporta beneficio en pacientes anérgicos, a pesar de haberse empleado en áreas de alta prevalencia de TB. Por tanto, las pautas cortas constituyen una alternativa a la QP clásica. Las interacciones de ciertos fármacos antirretrovíricos con la rifampicina constituye un problema para el uso de estas pautas. La pauta de 6H que no contiene rifampicina podría ser la ideal cuando se pretende mejorar la adherencia. En ciertas circunstancias, e individualizando los casos, podrían emplearse pautas cortas de dos a tres meses. Así, el uso de estos regímenes podría considerarse en pacientes cuyo seguimiento puede perderse a corto plazo. Bajo estas circunstancias y en pacientes infectados con PPD positivo resulta prioritario realizar una correcta QP supervisada que podría hacerse con pautas cortas de dos a tres meses incluyendo rifampicina. En aquellos pacientes pendientes de descartar enfermedad tuberculosa mediante cultivos podría emplearse la pauta 3HRZ, así no sería necesario retrasar el inicio de la QP y este régimen sería válido como preventivo y como terapéutico. Por último, con los resultados obtenidos no parece razonable realizar QP en pacientes anérgicos, salvo que sufran una exposición como convivientes. No debe olvidarse repetir el PPD en pacientes que tras iniciar TAAE experimentan un marcado incremento de linfocitos CD4+, así como realizar un retest a los siete a diez días para valorar el efecto empuje o efecto booster. Por último, hemos de considerar que existen métodos para conocer, al menos parcialmente, la capacidad funcional del sistema inmune y que, tras el inicio de TAAE, se ha puesto de manifiesto una mejoría en la respuesta inmune frente a mitógenos y en la respuesta linfoproliferativa frente a diversos antígenos 8,11,38-40. Sin embargo, en la clínica práctica está por determinar la necesidad de conocer y estudiar la respuesta inmune específica frente a antígenos específicos. Se cuantifican los linfocitos CD4+, pero no se estudia la respuesta específica inmune contra los
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agentes infecciosos. Así, no se conoce, por ejemplo, la respuesta específica frente a CMV en pacientes sometidos a suspensión de la terapia de mantenimiento. De este modo se plantean cuestiones diversas: ¿deberíamos conocer y estudiar las respuestas específicas o deberíamos basarnos solamente en estudios clínicos para interrumpir la profilaxis?, ¿algunos pacientes podrían beneficiarse de estos estudios? Es posible que el conocimiento de las respuestas específicas sea de utilidad en pacientes con elevaciones moderadas del recuento de linfocitos CD4+. Hemos comentado previamente la dificultad clínica para interrumpir PS en pacientes con elevaciones moderadas de los linfocitos CD4+. Así, por ejemplo, para considerar la interrupción de la terapia de mantenimiento en la RCMV se valoran tres aspectos: recuento de linfocitos CD4+, ARN-VIH y citomegaloviremia, pero, sin embargo, no se valora la respuesta inmune específica frente a CMV. Torriani et al 38 han estudiado si la respuesta proliferativa in vitro frente a antígenos CMV se restaura tras el inicio de TAAE. En los pacientes con mayores elevaciones en los recuentos de linfocitos CD4+ y con mayores descensos de la carga vírica VIH se detectaron respuestas proliferativas mayores. No obstante, no siempre se observó una buena correlación entre el índice de estimulación, que refleja la respuesta proliferativa y el recuento de CD4. Los datos obtenidos por Torriani sugieren que la respuesta proliferativa podría verse afectada por la carga vírica VIH elevada. El mismo autor ha puesto de manifiesto que el riesgo de reactivación de una RCMV es particularmente elevado si el paciente nunca ha restaurado la respuesta linfoproliferativa a pesar de una potente terapia antirretrovírica 39. Komanduri et al 40, mediante citometría de flujo, han estudiado las variaciones en el porcentaje de linfocitos CD4+ con respuesta CMV específica en pacientes sometidos a TAAE. Los autores establecen estadísticamente un límite de linfocitos CD4+ con respuesta específica a CMV de 0,96%. Todos los pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV activa tenían un porcentaje de linfocitos CD4+ específicos menor de este límite (con independencia del valor absoluto de linfocitos CD4+). Tal y como sucede con CMV, la respuesta específica frente a diversos antígenos puede estudiarse en los pacientes. No se ha determinado la utilidad de este parámetro para tomar decisiones clínicas en relación a la interrupción de PP y PS. Es posible que esta información pueda ser de utilidad en pacientes con recuentos borderline de linfocitos CD4+. Es de esperar que futuros estudios clarifiquen estos aspectos. BIBLIOGRAFÍA 1. GESIDA. Bouza E, Viciana P, coords. Profilaxis de las infecciones oportunistas en los pacientes con SIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin 1995; 13 (suppl 2):1-56. 2. CDC. USPHS/IDSA. Guidelines for the prevention of opportunistics infections in persons infected with human immunodeficiency virus. A summary. MMWR 1995; 44 (N.° RR-8). 3. CDC. USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistics infections in persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR 1997; 46 (N.° RR-12). 4. Furrer H, Jacobson MA, Reiss P, Telenti A. Discontinuation of prophylaxis against opportunistic infections in HIV-infected persons receiving potent combination antiretroviral therapy. AIDS Rev 1991; 1:179-188.
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Nuevos criterios de profilaxis de enfermedades infecciosas en el paciente infectado por el VIH J. Verdejo Ortés Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Madrid.
El empleo de fármacos antirretrovíricos, el diagnóstico y tratamiento precoces de las complicaciones y la instauración de pautas de profilaxis primaria (PP) y profilaxis secundaria (PS) (o terapias de mantenimiento) determinaron un incremento en la supervivencia de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las indicaciones de profilaxis se fundamentan en factores inmunológicos del huésped y en factores dependientes del binomio agente agresor/huésped. Así, la indicación de prescribir PP frente a una concreta enfermedad infecciosa viene determinada por un recuento disminuido de linfocitos CD4+ (por ejemplo, neumonía por Pneumocystis carinii [NPC]) o por un recuento disminuido junto con la presencia de infección latente (por ejemplo, enfermedad por Toxoplasma gondii). En el primer caso se prescribe PP en todo paciente con una cifra de linfocitos CD4+ menor de 200/µl, mientras que en el segundo caso se indica en todos los pacientes que junto al recuento disminuido presentan una serología positiva frente a Toxoplasma, indicativa de infección latente por este protozoo. La quimioprofilaxis frente a Mycobacterium tuberculosis es independiente del número de linfocitos CD4+. La PS o tratamiento de mantenimiento está indicada en aquellos procesos con tendencia a la recidiva (toxoplasmosis, criptococosis, enfermedad por citomegalovirus [CMV], especialmente retinitis, etc.). A raíz de numerosos trabajos demostrando la conveniencia del uso de PP y PS se elaboraron diversas guías de recomendaciones, que establecían los procesos y situaciones en que estaban indicadas estas pautas preventivas 1-3. La prescripción de profilaxis se realizaba de forma indefinida; así, por ejemplo, la PS frente a CMV se mantenía de por vida. La perpetuidad de los esquemas profilácticos se debía al riesgo «permanente y sostenido» de desarrollar ciertas infecciones oportunistas o de presentar recidivas de procesos previamente padecidos, lo que a su vez se debía, al menos en parte, a la eficacia limitada de la terapia antirretrovírica. Sin embargo, desde la aparición de la terapia antirretrovírica altamente eficaz (TAAE), y debido a la reconstitución del sistema inmune que genera dicha terapia, se ha planteado la posibilidad de suspender las pautas profilácticas. Actualmente se está valoranCorrespondencia: J. Verdejo Ortés. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. C./ Sinesio Delgado, 10. 28029 Madrid. Aceptado para su publicación el 16 de diciembre de 1999.
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do qué pautas de profilaxis, primarias o secundarias, podrían ser interrumpidas sin riesgo para el paciente. Así, son numerosos los estudios iniciados para clarificar y actualizar las recomendaciones sobre PP y PS; algunos de estos estudios han finalizado demostrando que la prevención puede ser retirada en determinadas circunstancias 4-6. Los factores que deben considerarse para interrumpir las pautas profilácticas son la situación inmunológica del paciente (recuento de linfocitos CD4+), situación del agente agresor en relación con el huésped (por ejemplo, viremia CMV positiva o negativa) y situación del VIH en el huésped (carga vírica ARN-VIH). Valorando estos factores se han publicado nuevas recomendaciones y guías para la prevención de infecciones oportunistas 5,6. La infección por VIH provoca una disminución progresiva del recuento de linfocitos CD4+, tanto de los linfocitos naive como de los linfocitos memoria. El TAAE se ha mostrado eficaz en la reconstitución del sistema inmune. Tras el inicio de la terapia antirretrovírica se observa un incremento en el recuento de linfocitos CD4+. Este incremento se produce a expensas de células memoria y de células naive (CD45RO+ y CD45RA+). Las células memoria CD45RO+ son las que se recuperan en primer lugar, entre las semanas 2 y 12, mientras que las células naive CD45RA+ comienzan a recuperarse, principalmente a partir de la semana 12 y puede mantenerse la recuperación hasta la semana 40. No obstante, puede observarse una cinética de repoblación menos homogénea. Por otra parte, el repertorio de células T no se restaura de forma inmediata. Los primeros cambios observados en la repoblación podrían deberse, al menos en parte, a una redistribución de los linfocitos T desde tejidos linfoides hacia sangre periférica. La reconstitución inmune es más eficaz y más rápida cuando el tratamiento antirretrovírico se inicia antes de que el paciente sufra inmunodepresión severa. En niños la cinética podría ser diferente a la de los adultos 7-15. Esta reconstitución cuantitativa y cualitativa del sistema inmune permite valorar la interrupción de las PP y PS. Una elevación mantenida de linfocitos CD4+ puede justificar la suspensión de una pauta profiláctica; no obstante, y debido a la cinética de repoblación, es razonable plantearse las interrupciones después de al menos tres a seis meses tras el incremento de linfocitos CD4+. Junto a la reconstitución del sistema inmune es preciso que los potenciales agentes agresores se encuentren «controlados» sin replicación activa. Así, por ejemplo, no puede plantearse la suspensión de una terapia de mantenimiento en un paciente con retinitis por CMV (RCMV) y viremia positiva para este virus. No obstante, ambos
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aspectos se encuentran estrechamente relacionados, ya que una adecuada reconstitución del sistema inmune provoca, en general, un control de los agentes patógenos. Por otra parte, la actividad replicativa del VIH podría alterar la respuesta inmune; hasta que se disponga de más información la carga vírica VIH debe ser lo menor posible antes de plantear la retirada de un esquema profiláctico 4. La PP está indicada para prevenir algunos procesos como la pneumocystosis o la toxoplasmosis. Debe instaurarse PP para evitar la NPC en pacientes con linfocitos CD4+ < 200/µl y frente a Toxoplasma gondii en pacientes con recuento menor de 100/µl y serología positiva para este protozoo. El uso de cotrimoxazol es eficaz para prevenir ambos procesos; igualmente sucede con la asociación dapsona con pirimetamina. Con cifras menores de linfocitos CD4+ se recomienda PP frente a Mycobacterium avium intracelulare (MAI) (en zonas de elevada incidencia). Así, en EE.UU. se indica PP a todo paciente con recuento de linfocitos CD4+ por debajo de 50/µl. En nuestro país, y debido a la baja incidencia, no se recomienda PP de rutina. Se ha aconsejado profilaxis con ganciclovir oral en pacientes con recuentos bajos de linfocitos CD4+ para prevenir la RCMV 3; este punto es muy discutible, ya que se ha demostrado una relación entre la carga vírica CMV y el riesgo de desarrollar enfermedad por este virus y, por tanto, sería necesario hacer una selección de pacientes candidatos a PP en lugar de prescribir ésta a todo paciente severamente inmunodeprimido. Por otra parte, a las pocas semanas del inicio de TAAE puede observarse un cuadro atípico de retinitis con importante componente inflamatorio (vitritis) 16-18. Estos cuadros atípicos pueden aparecer en pacientes con recuentos de linfocitos CD4+ inferiores a 50 células/µl en el momento del inicio de TAAE; la retinitis con vitritis aparece coincidiendo con la elevación en el recuento de linfocitos CD4+, y se interpreta como una respuesta inflamatoria excesiva en el contexto de una infección por CMV silente (síndrome de reconstitución inmune). Esta situación plantea ciertas interrogantes: ¿deberíamos conocer el riesgo de desarrollar enfermedad por CMV antes del inicio de TAAE mediante el estudio en sangre de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)-CMV, Ag pp65 o ADN-CMV?, ¿deberíamos iniciar profilaxis con ganciclovir en los pacientes con riesgo de desarrollar retinitis como síndrome de reconstitución inmune? Algunos autores consideran el uso de ganciclovir por vía oral en dosis de profilaxis en pacientes con linfocitos CD4+ por debajo de 50/µl y PCR-CMV o Ag pp65 positivos en el momento de iniciar TAAE; el objetivo sería negativizar la citomegaloviremia para evitar la aparición de una retinitis con vitritis. En el caso de no negativizar la PCRCMV o la antigenemia podría emplearse ganciclovir por vía intravenosa en dosis de inducción (pre-emptive therapy) 1. En el caso de haberse instaurado PP con ganciclovir por vía oral sin datos de PCR-CMV o de Ag pp65, un incremento de linfocitos CD4+ justificaría la interrupción de la PP; por otra parte, se ha puesto de manifiesto que TAAE disminuye la carga vírica CMV.
Al igual que sucede con la RCMV, el incremento sostenido de linfocitos CD4+ debido al uso de TAAE cuestionaría la necesidad de mantener la PP en los otros procesos mencionados. En relación con la pneumocystosis, diversos estudios observacionales, así como el estudio randomizado de López et al 19-22, han puesto de manifiesto que la PP frente a la NPC podría suspenderse tras elevaciones del recuento de linfocitos CD4+ por encima de 200 células/µl durante al menos tres a seis meses. Así, se ha recomendado la interrupción de la PP en estos casos, con recuentos mayores de 200/µl durante tres a seis meses, y sobre todo con reducciones marcadas de la carga vírica VIH 4-6. Esta recomendación podría ser extensible para la PP de la toxoplasmosis 5, aunque algunos autores consideran que no existen datos clínicos suficientes como para establecer recomendaciones 4,6. No obstante, la experiencia obtenida con Pneumocystis carinii puede ser extrapolable a Toxoplasma; pacientes con más de 200 linfocitos CD4+/µl y con interrupción de PP para NPC no desarrollarían toxoplasmosis. No hay datos suficientes que demuestren lo mismo en relación a MAI, pero existen datos observacionales que sugieren que el incremento de linfocitos CD4+ tras el uso de TAAE permite la interrupción de la PP 23,24. Así, se ha recomendado interrumpir la PP en pacientes que tras TAAE mantienen durante un mínimo de tres a seis meses un recuento de linfocitos CD4+ superior a 100 células/µl y un descenso significativo de la carga vírica 4-6. La PS está indicada en todos los procesos con tendencia a la recidiva. Así, se emplea fundamentalmente para prevenir recaídas de NPC, toxoplasmosis, criptococosis, RCMV y enfermedad por MAI. Existen diversas comunicaciones que justifican la retirada del tratamiento de mantenimiento en la RCMV en pacientes con aumentos mantenidos en los recuentos de linfocitos CD4+ y citomegaloviremia negativa. Así, Tural et al han puesto de manifiesto que la terapia de mantenimiento puede suprimirse tras el inicio de TAAE si los pacientes han alcanzado un recuento de linfocitos CD4+ superior a 150/µl y una carga vírica VIH menor de 200 copias/ml. Otros autores, al igual que el anterior, han puesto de manifiesto que tras alcanzar esta cifra de 100-150 linfocitos CD4+/µl, la interrupción de la PS no se ha acompañado de reactivaciones 25-29. A raíz de estos datos algunos autores consideran que después de seis meses con recuento de linfocitos CD4+ >150/µl y carga vírica VIH indetectable podría realizarse la interrupción de la PS 5. Otros autores para retirar la PS exigen un recuento de linfocitos CD4+ de 100-150/µl durante al menos tres a seis meses, además de una potente supresión de la replicación vírica con marcado descenso de la viremia 6-30. Parece razonable considerar como límite la cifra de 150 células/µl antes de interrumpir la terapia; no obstante, quedarían casos con una cifra incluida en una franja borderline (entre 50-100 y 150 linfocitos CD4+/µl). En este contexto, y como luego comentaremos, podría plantearse la realización de estudios para determinar la respuesta específica frente a CMV. 219
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En el resto de procesos no existen datos que demuestren que la terapia de mantenimiento puede ser retirada. No obstante, en casos de recuentos elevados y mantenidos en el tiempo de linfocitos CD4+, control del agente agresor (por ejemplo, antígeno criptocócico negativo, hemocultivos para MAI negativos) y control de la replicación del VIH, parece razonable retirar la PS. Así, en pacientes con más de 200 linfocitos CD4+ por µl mantenidos durante al menos seis meses, y con carga vírica VIH indetectable o baja, podría retirarse la PS frente a Pneumocystis carinii y frente a Toxoplasma 5. Asimismo, en pacientes con valores de linfocitos CD4+ por encima de 100/µl durante seis meses podría retirarse la PS frente a MAI 5. Es posible que en pacientes con recuentos superiores a 150 linfocitos CD4+/µl durante seis meses y con viremia indetectable o baja pueda interrumpirse la PS de la criptococosis 5. Otros autores 4,6 son más conservadores y consideran que en la actualidad no existe experiencia suficiente en relación con la NPC, la toxoplasmosis, la criptococosis y la enfermedad diseminada por MAI, como para poder recomendar la interrupción del tratamiento. No obstante, es probable que bajo un control clínico/analítico estrecho los esquemas de PS puedan ser retirados sin riesgos significativos para los pacientes. En relación con la tuberculosis (TB) se han producido algunas comunicaciones en los últimos años referidas al empleo de pautas cortas de quimioprofilaxis (QP). La TB constituye una enfermedad de especial interés en el manejo de los pacientes infectados por VIH. En nuestro medio la prevalencia de enfermedad tuberculosa entre la población infectada por VIH es muy elevada, especialmente entre aquellos pacientes con recuentos de linfocitos CD4+ menores de 400/µl 31. El uso de isoniacida durante un año (12H) constituye la pauta de elección de profilaxis en pacientes infectados con PPD positivo y en convivientes. El empleo de esta misma pauta ha sido sugerido por algunos autores en pacientes anérgicos 32. El uso de QP durante un año, junto al elevado número de comprimidos que muchos pacientes reciben, son factores que favorecen un peor cumplimiento. Se han estudiado pautas cortas de seis meses de isoniacida (6H) y de dos a tres meses de doble/triple combinación como QP de TB. Recientemente se han revisado los ensayos de QP con pautas cortas que evidencian la eficacia de las mismas 33,34. En pacientes infectados con PPD positivo se han valorado pautas de isoniacida administrada diariamente o dos días semanales durante seis meses (6H y 6H Int), pautas de isoniacida y rifampicina administradas diariamente durante tres meses (3HR), pautas de rifampicina y pirazinamida administradas dos días semanales durante dos meses (2RZ Int) y pautas de isoniacida, rifampicina y pirazinamida administradas diariamente durante tres meses (3HRZ). Con estas pautas se han obtenido tasas de tuberculosis < 2 por 100 pacientes/año, demostrando que pueden resultar tan eficaces como la QP aceptada de 12H. En pacientes anérgicos, Gordin et al 35 y Whalen et al 36 han puesto de manifiesto que la QP con isoniacida no reporta ventajas y que no dis220
minuye el riesgo de padecer enfermedad tuberculosa. En un estudio multicéntrico español, cuyos datos preliminares fueron comunicados 37, hemos obtenido datos similares a los expuestos previamente. Así, los 316 pacientes incluidos con PPD positivo fueron randomizados en tres grupos: seis meses con isoniazida (6H), tres meses con isoniacida y rifampicina (3HR) y dos meses con rifampicina y pirazinamida (2RZ). Después de seguimientos de 115, 108 y 101 pacientes/año observación, las tasas de tuberculosis por 100 pacientes año fueron, respectivamente, de 3,4, 4,5 y 1,9 con un valor de «p» no significativo (p = 0,59). Los 319 pacientes anérgicos incluidos fueron randomizados en cuatro grupos: 6H, 3HR, 2RZ y no tratados (NT). Tras seguimientos de 88, 96, 81 y 126 pacientes/año observación, las tasas de tuberculosis por 100 pacientes año fueron, respectivamente, de 3,4, 3,1, 1,2 y 3,1, con un valor de «p» no significativo (p = 0,64). Ninguna de las pautas se mostró más eficaz que la falta de QP en los pacientes anérgicos, lo que coincide con los trabajos de Gordin et al 35 y Whalen et al 36. La experiencia acumulada indica que las pautas cortas de QP podrían ser utilizadas y que la QP no reporta beneficio en pacientes anérgicos, a pesar de haberse empleado en áreas de alta prevalencia de TB. Por tanto, las pautas cortas constituyen una alternativa a la QP clásica. Las interacciones de ciertos fármacos antirretrovíricos con la rifampicina constituye un problema para el uso de estas pautas. La pauta de 6H que no contiene rifampicina podría ser la ideal cuando se pretende mejorar la adherencia. En ciertas circunstancias, e individualizando los casos, podrían emplearse pautas cortas de dos a tres meses. Así, el uso de estos regímenes podría considerarse en pacientes cuyo seguimiento puede perderse a corto plazo. Bajo estas circunstancias y en pacientes infectados con PPD positivo resulta prioritario realizar una correcta QP supervisada que podría hacerse con pautas cortas de dos a tres meses incluyendo rifampicina. En aquellos pacientes pendientes de descartar enfermedad tuberculosa mediante cultivos podría emplearse la pauta 3HRZ, así no sería necesario retrasar el inicio de la QP y este régimen sería válido como preventivo y como terapéutico. Por último, con los resultados obtenidos no parece razonable realizar QP en pacientes anérgicos, salvo que sufran una exposición como convivientes. No debe olvidarse repetir el PPD en pacientes que tras iniciar TAAE experimentan un marcado incremento de linfocitos CD4+, así como realizar un retest a los siete a diez días para valorar el efecto empuje o efecto booster. Por último, hemos de considerar que existen métodos para conocer, al menos parcialmente, la capacidad funcional del sistema inmune y que, tras el inicio de TAAE, se ha puesto de manifiesto una mejoría en la respuesta inmune frente a mitógenos y en la respuesta linfoproliferativa frente a diversos antígenos 8,11,38-40. Sin embargo, en la clínica práctica está por determinar la necesidad de conocer y estudiar la respuesta inmune específica frente a antígenos específicos. Se cuantifican los linfocitos CD4+, pero no se estudia la respuesta específica inmune contra los
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agentes infecciosos. Así, no se conoce, por ejemplo, la respuesta específica frente a CMV en pacientes sometidos a suspensión de la terapia de mantenimiento. De este modo se plantean cuestiones diversas: ¿deberíamos conocer y estudiar las respuestas específicas o deberíamos basarnos solamente en estudios clínicos para interrumpir la profilaxis?, ¿algunos pacientes podrían beneficiarse de estos estudios? Es posible que el conocimiento de las respuestas específicas sea de utilidad en pacientes con elevaciones moderadas del recuento de linfocitos CD4+. Hemos comentado previamente la dificultad clínica para interrumpir PS en pacientes con elevaciones moderadas de los linfocitos CD4+. Así, por ejemplo, para considerar la interrupción de la terapia de mantenimiento en la RCMV se valoran tres aspectos: recuento de linfocitos CD4+, ARN-VIH y citomegaloviremia, pero, sin embargo, no se valora la respuesta inmune específica frente a CMV. Torriani et al 38 han estudiado si la respuesta proliferativa in vitro frente a antígenos CMV se restaura tras el inicio de TAAE. En los pacientes con mayores elevaciones en los recuentos de linfocitos CD4+ y con mayores descensos de la carga vírica VIH se detectaron respuestas proliferativas mayores. No obstante, no siempre se observó una buena correlación entre el índice de estimulación, que refleja la respuesta proliferativa y el recuento de CD4. Los datos obtenidos por Torriani sugieren que la respuesta proliferativa podría verse afectada por la carga vírica VIH elevada. El mismo autor ha puesto de manifiesto que el riesgo de reactivación de una RCMV es particularmente elevado si el paciente nunca ha restaurado la respuesta linfoproliferativa a pesar de una potente terapia antirretrovírica 39. Komanduri et al 40, mediante citometría de flujo, han estudiado las variaciones en el porcentaje de linfocitos CD4+ con respuesta CMV específica en pacientes sometidos a TAAE. Los autores establecen estadísticamente un límite de linfocitos CD4+ con respuesta específica a CMV de 0,96%. Todos los pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV activa tenían un porcentaje de linfocitos CD4+ específicos menor de este límite (con independencia del valor absoluto de linfocitos CD4+). Tal y como sucede con CMV, la respuesta específica frente a diversos antígenos puede estudiarse en los pacientes. No se ha determinado la utilidad de este parámetro para tomar decisiones clínicas en relación a la interrupción de PP y PS. Es posible que esta información pueda ser de utilidad en pacientes con recuentos borderline de linfocitos CD4+. Es de esperar que futuros estudios clarifiquen estos aspectos. BIBLIOGRAFÍA 1. GESIDA. Bouza E, Viciana P, coords. Profilaxis de las infecciones oportunistas en los pacientes con SIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin 1995; 13 (suppl 2):1-56. 2. CDC. USPHS/IDSA. Guidelines for the prevention of opportunistics infections in persons infected with human immunodeficiency virus. A summary. MMWR 1995; 44 (N.° RR-8). 3. CDC. USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistics infections in persons infected with human immunodeficiency virus. MMWR 1997; 46 (N.° RR-12). 4. Furrer H, Jacobson MA, Reiss P, Telenti A. Discontinuation of prophylaxis against opportunistic infections in HIV-infected persons receiving potent combination antiretroviral therapy. AIDS Rev 1991; 1:179-188.
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