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Obésité et arthrose : données physiopathologiques
G Model MONRHU-320; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS Revue du rhumatisme monographies xxx (2016) xxx–xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Obésité et arthrose : données physiopathologiques Obesity and osteoarthritis: Pathophysiological data Alice Courties a,b , Jérémie Sellam a,b,∗ a
Inserm UMRS 938, centre de recherche Saint-Antoine, UPMC–Paris 06, Sorbonne université, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France Département hospitalo-universitaire inflammation-immunopathologie-biothérapie (DHU i2B), service de rhumatologie, hôpital Saint-Antoine, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 24 novembre 2015 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Arthrose Obésité Adipokines Stress mécanique
r é s u m é L’obésité, la dyslipidémie, le diabète de type 2 et plus largement le syndrome métabolique sont associés à une augmentation du risque d’arthrose. Le rôle du stress mécanique, transformé en un signal enzymatique et cytokinique, permet d’expliquer cette association. De plus, les pathologies dysmétaboliques sont aussi responsables d’un état inflammatoire chronique de bas grade appelé inflammation métabolique (ou méta-inflammation). Cette méta-inflammation met en jeu de nombreux acteurs systémiques qui peuvent avoir un effet délétère sur les tissus articulaires. Parmi ces acteurs, les adipokines, molécules sécrétées essentiellement par le tissu adipeux, tiennent une place importante. Les lipides, le stress oxydant ou l’hyperglucidie sont également impliqués. Ainsi, au-delà de l’obésité et de son impact mécanique, les comorbidités métaboliques ont un effet indépendant sur l’arthrose. Dans le cadre de cette méta-inflammation, le rôle du microbiote dans l’arthrose reste à étudier. © 2015 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Osteoarthritis Obesity Adipokines Mechanical stress
Obesity, dyslipidemia and type 2 diabetes, which all belong to the metabolic syndrome, are associated with osteoarthritis (OA). Mechanical stress is involved in the link between OA and obesity since it induces for enzymatic and cytokinic signals. Furthermore, metabolic diseases are also responsible for a chronic low-grade inflammation, called metabolic inflammation or meta-inflammation. This meta-inflammation involves several systemic molecular actors such as adipokines that are adipose tissue products. Lipids, oxidative stress or glucose excess are also involved. Beyond the direct link between OA and obesity, metabolic comorbidities may exert an independent effect on OA. In the future, the investigation of microbiot in OA will represent a new avenue of research. © 2015 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Fait connu de longue date, l’obésité représente un facteur de risque important d’arthrose des membres inférieurs. Bien évidemment, les contraintes mécaniques appliquées aux articulations portantes interviennent. Au-delà de la simple usure, le stress mécanique excessif active dans les chondrocytes, via des mécanismes cellulaires et moléculaires, une réponse inflammatoire et enzymatique aboutissant à la dégradation du cartilage. Il existe
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Sellam).
également un lien systémique et métabolique entre obésité et arthrose, illustré par l’association entre l’arthrose des mains et l’obésité ou surpoids [1]. Ce lien fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires parmi lesquels on compte les adipokines, les cytokines pro-inflammatoires, les acides gras et les lipides. D’autre part, une approche physiopathologique actuelle envisage que les comorbidités cardio-métaboliques associées à l’obésité, telles que le diabète de type 2 et l’hypertension artérielle aient un impact direct sur les tissus articulaires et donc sur le risque de développer une arthrose [2]. Enfin, certains mécanismes décrits plus récemment dans la physiopathologie de l’obésité comme les anomalies du microbiote pourraient aussi participer à ce lien [3].
http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003 1878-6227/© 2015 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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2. Impact des contraintes mécaniques sur les articulations portantes
3. Rôle des facteurs systémiques 3.1. Identification de la composante systémique de l’obésité
L’impact de l’obésité sur les hanches et genoux a été modélisé par l’utilisation de souris soumises à des régimes hypercaloriques (high-fat diet) devenant obèses et chez lesquelles le cartilage du genou a été étudié : ces souris développent spontanément des lésions cartilagineuses et présentent des stigmates de douleur [4]. Cet effet délétère de l’obésité sur les articulations portantes passe par un stress mécanique excessif. On emploie le terme « excessif » puisque les contraintes mécaniques dites physiologiques sont essentielles au maintien de l’homéostasie du cartilage et à son remodelage, qui est physiologiquement faible [5]. À l’inverse, au cours de l’obésité, l’excès de contraintes aboutit à des réponses chondrocytaires anormales entraînant une perte de cette homéostasie tissulaire. À l’échelon tissulaire et cellulaire, la compression hydrostatique d’explants de cartilage est responsable d’une activation des chondrocytes qui libèrent alors des protéases matricielles digérant la matrice cartilagineuse (métalloprotéases [MMP-1, -3, -9] et a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs [ADAMTS]), ainsi que des médiateurs inflammatoires (prostaglandine E2 [PGE2 ], interleukine-8 [IL-8]) amplifiant alors le processus [6–10]. La transduction du signal mécanique en signal biochimique fait intervenir des cils présents à la surface des chondrocytes [11]. Chaque chondrocyte porte un cil. Ce cil participe à la biomécanique physiologique du chondrocyte, notamment lors du développement du cartilage. À l’état physiologique, sa présence conditionne la transduction du signal mécanique en réponse cellulaire adaptée caractérisée par la production de glycosaminoglycanes [12]. Cette transduction du signal met en jeu les intégrines, protéines trans-membranaires fortement exprimées dans le cil. Ces intégrines font le lien entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette et sont capables de transformer le signal mécanique en signal biochimique, leur conférant la fonction de mécanorécepteur. De nombreuses voies de signalisation mises en jeu sous l’effet du stress mécanique et de l’activation des mécanorécepteurs ont été étudiées (canal calcique transientreceptoor potentiel vanilloid 4 [TRPV4], connexine 43, Indian hedgehog, MAP-kinases et NFB) [13]. Le cartilage arthrosique se caractérise par des cils plus nombreux et plus longs dans les zones lésées, mais leur rôle dans la physiopathologie de l’arthrose demeure encore mal connu [14]. De même que les chondrocytes, les ostéoblastes sont mécanosensibles et libèrent des cytokines pro-inflammatoires sous l’effet du stress mécanique [15]. Par ailleurs, les ostéoblastes souschondraux des zones sclérotiques non comprimés ont un profil génique proche de celui des ostéoblastes sous-chondraux des zones non sclérotiques soumis à compression : l’excès de contrainte pourrait donc intervenir dans le remodelage de l’os sous-chondral au cours de l’arthrose [16]. Les interactions inter-tissulaires sont au cœur de la physiopathologie de l’arthrose et notamment la communication entre le cartilage et l’os sous-chondral sous-jacent. Le stress mécanique peut intervenir dans cette communication : ainsi a-t-il été récemment montré que la protéine 14-3-3 est libérée par les ostéoblastes soumis à compression, se fixe sur les chondrocytes par son récepteur CD13/aminopeptidase N pour induire l’expression de métalloprotéases par ces chondrocytes [17]. Les médiateurs produits par les cellules de l’os sous-chondral pourraient atteindre le cartilage via des microcracks secondaires aux contraintes mécaniques survenant à la jonction os–cartilage et par le biais de la néoangiogenèse se développant à ce niveau [18,19].
La composante systémique et inflammatoire de l’obésité a été caractérisée il y a plusieurs années par Hotamisligil et al. Ils avaient alors montré que le tissu adipeux blanc synthétise du tumor necrosis factor alpha (TNF␣), dont l’expression était justement élevée dans les adipocytes et dans le sérum des souris obèses et qu’elle influenc¸ait directement la captation du glucose par les tissus périphériques en réponse à l’insuline [20,21]. Le lien entre inflammation, obésité et insulinorésistance a fait émerger le concept de méta-inflammation (pour metabolic inflammation) qui serait impliquée dans les complications de l’obésité, notamment métaboliques et cardiovasculaires. Outre les cytokines pro-inflammatoires « classiques » telles que le TNF␣, l’IL-1, l’IL-6 ou les chimiokines, le tissu adipeux produit les adipokines, considérées comme des « cytokines adipocytaires ». Les adipokines sont définies comme des molécules synthétisées exclusivement ou majoritairement par le tissu adipeux, circulant dans le sang et susceptibles d’avoir une action à distance du tissu adipeux [22]. Il s’agit d’une famille regroupant un très grand nombre de molécules dont la liste s’allonge régulièrement. Les principales adipokines étudiées sont la leptine, découverte en 1994, l’adiponectine connue pour être protectrices d’un point de vue cardio-métabolique et la visfatine ; mais on compte également la ghreline, la résistine, la vaspine, l’adipsine, l’omentine et l’adrénomédulline [22]. De nombreuses publications ont ainsi fait le lien entre adipokines et obésité et entre adipokines et complications cardiovasculaires et métaboliques de l’obésité. 3.2. Identification de la composante systémique de l’arthrose Selon la même approche, il a été montré que l’obésité est un facteur de risque d’arthrose via des mécanismes systémiques. Cette composante est illustrée en clinique par l’association entre arthrose digitale et obésité. Dans cette perspective, une étude récente a montré que les facteurs métaboliques interviennent de manière prépondérante sur l’arthrose des mains tandis que le stress mécanique reste le mécanisme pathologique principal aux genoux [23]. Le rôle des cytokines pro-inflammatoires « classiques » (TNF␣, IL-1, IL-6, IL-8) dans l’arthrose avait déjà fait l’objet de nombreux travaux du fait de la présence d’une inflammation synoviale observée chez de nombreux patients [24,25]. Les liens systémiques entre obésité et arthrose ont récemment mis en avant le rôle des adipokines dans la physiopathologie de l’arthrose ainsi que celui des lipides. 3.3. Les adipokines L’étude des adipokines peut soit être centrée sur leur rôle physiopathologique dans l’arthrose à l’aide de cultures cellulaires, d’explants de tissus arthrosiques ou de modèles murins, soit portée sur des dosages sanguins et synoviaux comme biomarqueurs de la maladie, des symptômes ou de sa sévérité. La leptine est une adipokine de 16 kd codée par le gène Obese (ob), principalement synthétisée par les adipocytes pour réguler le niveau de satiété au niveau hypothalamique. Les souris déficientes pour la leptine (ob/ob) ou pour son récepteur (db/db), en dépit d’une augmentation de leur poids, ne développent pas d’arthrose, montrant que la leptine est un chaînon essentiel pour transmettre l’action nocive de l’obésité sur les articulations et favoriser le développement d’une arthrose [26]. L’effet in vitro de la leptine a fait l’objet de nombreux travaux montrant que cette adipokine a des effets pro-inflammatoires, pro-cataboliques, pro-oxydatifs et anti-prolifératifs sur les chondrocytes et fait intervenir des voies de signalisation connues
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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Tableau 1 Synthèse des résultats des dosages des adipokines dans le plasma des arthrosiques versus témoins non arthrosiques et dans le plasma versus liquide articulaire chez les patients arthrosiques. Adipokine
Association/corrélation avec l’IMC
Taux plasmatiques selon le sexe
Taux plasmatiques entre arthrose et témoins
Comparaison des taux plasmatiques et synoviaux dans l’arthrose
Leptine Adiponectine Visfatine
Positive Négative Positive
Femme > homme Femme > homme Résultats contradictoires
OA > témoins Témoins > OA OA > témoins
Liquide synovial > plasma Plasma > liquide synovial Liquide synovial > plasma
Adapté de Poonpet et al., World Journal of Orthopedics July, 2014 [54]. IMC : indice de masse corporelle ; OA : arthrose.
(AMPkinase et NFB) [27–29]. De plus, parce que la leptine favorise l’expression des facteurs de croissance (insulin-like growth factor-1 [IGF-1] et transforming growth factor beta [TGF-]), elle pourrait également intervenir dans les phases précoces d’arthrose durant lesquelles il y a une augmentation du remodelage de la matrice cartilagineuse et dans la formation des ostéophytes [30]. Son expression est aussi augmentée dans les ostéoblastes des zones sous-chondrales arthrosiques. Ceci suggère une production locale qui participerait aux anomalies fonctionnelles de ces cellules en augmentant la phosphatase alcaline, l’ostéocalcine, le collagène de type I et le TGF [31]. La visfatine semble aussi avoir un rôle important dans la dégradation du cartilage. Elle est exprimée par les tissus arthrosiques et notamment le tissu synovial. Nous avons récemment montré que, sous forme dimérisée, elle induit un phénotype pro-inflammatoire des chondrocytes et des ostéoblastes in vitro [32]. Des stratégies anti-visfatine ont même été essayées dans des modèles d’arthrite et d’arthrose avec succès [33,34]. L’adiponectine, existe sous plusieurs isoformes ayant des poids moléculaires différents (bas poids moléculaire, moyen ou haut poids moléculaire ou l’isoforme globulaire). Tout comme ses récepteurs (adipoR1 et adipoR2), elle est exprimée par les chondrocytes [35]. Cette adipokine a globalement une action pro-inflammatoire sur le cartilage et induit également la production de protéases matricielles et de molécules d’adhésion favorisant la venue de leucocytes dans l’articulation [36–39]. Cela étant, certains travaux lui ont conféré un rôle protecteur sur le cartilage [40,41] tandis que ses propriétés anti-inflammatoires, liées à certaines de ses isoformes, sont bien démontrées sur l’endothélium. L’adiponectine favorise aussi la prolifération des ostéoblastes [42,43]. La principale limite des études ciblant cette adipokine est la difficulté d’interprétation en fonction de l’isoforme utilisée même si Frommer et al. ont montré que toutes les isoformes de l’adiponectine activent les synoviocytes rhumatoïdes [44]. De même, l’adrénomédulline est une adipokine présente dans le liquide synovial et le cartilage de sujets arthrosiques [45]. Dans la polyarthrite rhumatoïde, elle augmente l’adhésion des synoviocytes à la matrice extracellulaire, phénomène précoce d’inflammation synoviale [46]. Pour autant, son rôle dans l’arthrose n’a pas été spécifiquement étudié. L’approche « biomarqueur » a fait l’objet de nombreux travaux avec le dosage des adipokines dans le liquide synovial ou le sérum/plasma de patients arthrosiques. Il est soit comparé le taux plasmatique et synovial d’une même adipokine chez un même patient arthrosique, soit entre une population de patients arthrosiques et de sujets témoins (Tableau 1). Le principal écueil dans l’interprétation de ces études de dosages sanguins est l’existence de nombreux facteurs de confusion susceptibles de modifier directement les taux d’adipokines indépendamment de leurs liens avec l’arthrose (sexe, âge, indice de masse corporelle, diabète ou insulinorésistance). Parmi les études récentes, on retiendra celle de Bas et al. montrant une corrélation entre le taux d’adipokines (adiponectine, visfatine, leptine et résistine) dans le liquide synovial et la douleur
arthrosique (au genou ou à la hanche) chez des patients au stade de prothèse [47]. Le taux plasmatique de leptine est corrélé à la sévérité de la gonarthrose, indépendamment du sexe et de l’indice de masse corporelle [48]. Berry et al. ont montré que le taux sérique du récepteur soluble de la leptine (OB-Rb) est un facteur prédictif de la perte de cartilage à 2 ans dans la gonarthrose, alors qu’aucune association n’a été retrouvée avec le dosage de la leptine elle-même [49]. Le taux sérique d’adiponectine a aussi été retrouvé plus élevé dans les formes érosives d’arthrose digitale comparativement aux formes non érosives et dans les formes radiographique plus sévère de gonarthrose au stade de prothèse [36,50]. Une autre étude a montré qu’un taux sérique d’adiponectine plus bas est un facteur prédictif de progression radiographique de l’arthrose digitale après 6 ans, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’indice de masse corporelle [51]. Les dosages des adipokines sériques (adiponectine totale et de haut poids moléculaire, leptine et visfatine) dans la cohorte KHOALA de gonarthrose et de coxarthrose symptomatiques actuellement menée en France n’ont pas non plus mis en évidence de liens avec la sévérité des lésions radiographiques. Seule une association entre symptômes de gonarthrose et de coxarthrose et des taux sériques plus bas d’adiponectine a été retrouvée [52]. Les taux sériques des adipokines (adiponectine, leptine et résistine) sont augmentés chez les patients arthrosiques au stade de prothèse comparativement aux témoins non arthrosiques, mais sans aucune corrélation avec les lésions cartilagineuses [53]. D’autres études ont essayé de corréler les taux d’adipokines avec les marqueurs de dégradation du cartilage, de formation osseuse ou d’inflammation synoviale sans qu’on puisse en dégager de message univoque [54]. En somme, les études de biomarqueurs sont nombreuses, avec des résultats hétérogènes sur un nombre très variable de patients ayant des stades d’arthrose très différents et ne prennent pas toujours en compte les facteurs de confusion. Bien que les perturbations des taux d’adipokines dans le sang et le liquide synovial chez les patients arthrosiques sont maintenant bien connues (Tableau 1), il ne paraît pas envisageable d’utiliser dans le futur les mesures des taux sanguins d’adipokines comme un outil clinique prédictif de l’évolution ou de la sévérité clinique ou radiographique de la maladie. 3.4. Les lipides La dyslipidémie associée à l’obésité se caractérise par un taux élevé de triglycérides, des taux diminués de HDL-cholestérol (dont le rôle est le transport inverse du cholestérol au foie pour en favoriser l’élimination via les acides biliaires), souvent associé à une augmentation du LDL-cholestérol et une augmentation des acides gras libres circulants (free fatty acids) [55]. Les particules de LDL sont oxydées sous forme d’oxidized low-density lipoprotein (oxLDL), ce qui favorise leur captation par les macrophages tissulaires grâce à leurs récepteurs (scavenger receptor). Ces macrophages riches en lipides acquièrent alors un phénotype dit spumeux participant aux lésions d’athérosclérose.
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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Plusieurs études ont suggéré l’implication du métabolisme lipidique dans l’arthrose : un taux élevé de cholestérol est associé à l’arthrose généralisée [56] et l’hypertriglycéridémie/ hypercholestérolémie sont associées à la survenue de lésions médullaires sous-chondrales objectivée en IRM chez des femmes asymptomatiques [57]. Outre l’association entre les taux de lipides circulants et l’arthrose, quelques études appuient l’hypothèse d’un dysfonctionnement du métabolisme lipidique dans l’arthrose. Ainsi, des anomalies dans le transport cellulaire du cholestérol ont été identifiées dans le chondrocyte arthrosique de même qu’une accumulation de lipides et notamment de l’acide arachidonique [58,59]. Enfin, les souris avec une diminution de particules de HDLcholestérol fonctionnelles par modification génétique développent des lésions du cartilage, même en l’absence de gain de poids [60]. Les LDL-oxydées, qui participent à la formation de la plaque d’athérosclérose, sont retrouvées dans le liquide synovial des patients arthrosiques et leur expression est augmentée, tout comme celle de leur récepteur lectin-like ox-LDL receptor-1 (LOX1) dans le cartilage arthrosique comparativement au cartilage sain [61,62]. In vitro, les oxLDL, via leur fixation au LOX-1, activent les chondrocytes (avec induction de vascular endothelial growth factor [VEGF] et des MMP), diminuent leur synthèse de protéoglycanes et altèrent leur viabilité [63]. Outre les apolipoprotéines, les acides gras libres, en excès chez les sujets obèses, peuvent aussi avoir un rôle néfaste dans l’arthrose. In vitro, le palmitate, un acide gras libre saturé, induit une activation pro-inflammatoire des chondrocytes et des synoviocytes via les toll-like receptor-4 (TLR-4) et ainsi que l’apoptose des chondrocytes [64]. Par ailleurs, les acides gras libres sont connus pour activer les macrophages [65], justement présents dans les synoviales inflammatoires d’arthrose et impliqués dans la dégradation du cartilage [66].
4. Rôle des comorbidités cardio-métaboliques L’arthrose et l’obésité sont désormais intégrées dans un phénotype clinique plus large du fait de l’association entre syndrome métabolique et arthrose, appelé arthrose métabolique [2]. Au sein de ce phénotype, outre les liens directs entre obésité et arthrose, sont étudiés les liens entre l’arthrose et les autres pathologies cardio-métaboliques (diabète, insulinorésistance et hypertension artérielle). Chacune de ces pathologies est capable d’induire une inflammation chronique de bas grade, via différents stress métaboliques, pouvant intervenir dans le développement de l’arthrose [67].
4.1. Hyperglycémie et insulinorésistance Plusieurs études épidémiologiques ont soutenu l’hypothèse d’une association indépendante entre hyperglycémie, diabète et arthrose. Un risque relatif de 1,46 d’arthrose chez les diabétiques de type 2 a été retrouvé dans une méta-analyse récente [68]. Parmi les études incluses, on retiendra celle de Schett et al., montrant que le risque de recours à l’arthroplastie de genou et de hanche était multiplié par 2 chez les sujets arthrosiques diabétiques de type 2 par rapport aux sujets arthrosiques non diabétiques [69]. De plus, les sujets diabétiques avaient plus de synovites échographiques et plus de symptômes en lien avec leur gonarthrose. Eymard et al. ont confirmé que le diabète de type 2 était un facteur de risque indépendant de progression radiographique de la gonarthrose [70]. L’association entre arthrose et diabète est également observée pour l’arthrose digitale [71].
In vivo, Atayde et al. ont montré que les rats diabétiques ont spontanément des lésions du cartilage et une perte en protéoglycanes et collagène de type 2 dans le cartilage [72]. Il existe plusieurs mécanismes physiopathologiques communs qui peuvent expliquer cette association non fortuite entre le diabète de type 2 et l’arthrose [73]. Tout d’abord, il s’agit de deux pathologies associées à un état inflammatoire chronique de bas grade particulièrement dépendant de l’IL-1 [74]. L’étude des explants de cartilages de patients arthrosiques diabétiques et non diabétiques a montré qu’en cas de diabète, le cartilage était plus sensible à l’IL-1 avec une libération accrue de médiateurs inflammatoires (IL-6, PGE2 ) [75]. Or, l’IL-1 augmente l’incorporation du glucose dans les chondrocytes via les transporteurs du glucose (GLUTs) [76]. Une fois incorporé, le glucose en excès induit une activation pro-inflammatoire et prodégradative du chondrocyte [75–77]. L’effet pro-inflammatoire de cet excès de glucose est médié en partie par le stress oxydant qui est un acteur majeur du vieillissement accéléré tissulaire [78]. De ce fait, son implication était connue dans l’arthrose liée au vieillissement mais il a été récemment découvert qu’il participait donc aussi à la physiopathologie de l’arthrose liée au diabète. Un autre mécanisme commun à ces deux pathologies est l’accumulation de produits de glycation (AGE) qui sont des modifications post-traductionnelles des protéines par addition de sucres réduits et qui en modifient la structure et la fonction. Ils s’accumulent dans le cartilage articulaire au cours du vieillissement et dans de nombreux tissus chez le sujet diabétique (rein, peau, vaisseaux). De manière intéressante, une augmentation d’un de ces AGE (la pentosidine) a été retrouvée dans l’os souschondral de sujets diabétiques arthrosiques comparativement aux non diabétiques arthrosiques [79]. Enfin, l’AMP kinase est une sérine/thréonine kinase impliquée dans l’homéostasie cellulaire, notamment dans le métabolisme du glucose et la sensibilisation des tissus périphériques à l’insuline. Son expression est diminuée dans le cartilage arthrosique comme dans le tissu adipeux de sujets obèses insulinorésistants et l’étude de cette voie de signalisation dans ce phénotype pourrait constituer un lien supplémentaire entre les deux maladies [80,81]. 4.2. Hypertension artérielle L’hypertension artérielle est associée à l’arthrose dans plusieurs études épidémiologiques mais cela semble en partie dépendant de leur association commune avec l’obésité [82]. À ce jour, les explications physiopathologiques sont peu nombreuses et sont uniquement centrées sur l’os sous-chondral : le rôle de l’ischémie de l’os sous-chondral sous l’effet de l’hypertension et de l’apoptose des ostéocytes responsables de l’activation de l’ostéoclastose a été évoqué [83]. Cette ischémie pourrait expliquer la néoangiogenèse se développant au niveau du cartilage calcifié à l’interface os–cartilage [84]. 5. La graisse infra-patellaire : un rôle à part dans la gonarthrose Ce tissu situé dans l’articulation du genou en position intracapsulaire mais extra-synoviale pourrait jouer un rôle local dans la gonarthrose. Il comprend un infiltrat inflammatoire fait de macrophages [85] et se caractérise par la libération de leptine, d’IL-6, d’adiponectine et de visfatine [86]. La leptine retrouvée à plus forte concentration dans le liquide articulaire que dans le sérum pourrait provenir en partie de ce tissu [87]. Son implication dans la douleur est aussi évoquée du fait qu’il contient des fibres nerveuses [88]. Cependant, de manière contre-intuitive, son volume n’est pas influencé par l’indice de masse corporelle [89] et ne semble pas être corrélé au degré d’arthrose [90].
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références
Fig. 1. Mécanismes physiopathologiques impliqués ou possiblement impliqués dans les liens entre obésité et arthrose. Flèches continues : liens certains ; flèches pointillées : liens hypothétiques.
6. Le futur : rôle du microbiote dans l’arthrose liée à l’obésité ? Des anomalies qualitatives et quantitatives du microbiote intestinal ont été associées à l’obésité et aux perturbations métaboliques et impliquées dans l’inflammation chronique de bas grade observée chez les sujets obèses ayant une alimentation hypercalorique [3,91,92]. Il est donc concevable que cette même inflammation de bas grade secondaire à la dysbiose intestinale puisse être impliquée dans la physiopathologie de l’arthrose métabolique. Les chondrocytes expriment d’ailleurs les récepteurs de l’immunité innée tels que les toll-like receptors (TLR) et peuvent ainsi répondre à la stimulation par les composants bactériens tels que le lipopolysaccharide (LPS) [93]. À ce jour, nous ne disposons pas d’étude du microbiote intestinal chez les patients obèses en fonction du statut arthrosique et cette voie de recherche reste à approfondir.
7. Rôle de l’obésité dans la douleur arthrosique L’obésité est un paramètre associé à la présence de douleur chez les patients arthrosiques [94]. Un biais de confusion entre intensité douloureuse arthrosique et obésité pourrait être l’existence d’une dépression fortement prévalente chez les sujets obèses et qui modifie le ressenti douloureux [67]. Cependant, in vitro, de nombreuses cytokines impliquées dans la méta-inflammation, comme la visfatine, l’IL-1 ou le TNF-␣ stimulent la production de nerve growth factor (NGF), par les chondrocytes et par les adipocytes [95,96]. Le NGF est un médiateur impliqué dans la physiopathologie de la douleur et pourrait faire le lien entre intensité douloureuse et obésité chez les patients arthrosiques.
8. Conclusion L’association entre obésité et arthrose fait appel à de nombreux acteurs, au-delà du simple lien mécanique et des adipokines (Fig. 1). L’inflammation de bas grade est le point commun de tous les mécanismes mis en jeu et donne un rôle prépondérant à l’inflammation métabolique (meta-inflammation). Décliner les approches physiopathologiques en fonction du facteur de risque prépondérant (vieillissement, obésité et syndrome métabolique, traumatisme) permettra d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques spécifiques de chaque phénotype.
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Obésité et arthrose : données physiopathologiques Obesity and osteoarthritis: Pathophysiological data Alice Courties a,b , Jérémie Sellam a,b,∗ a
Inserm UMRS 938, centre de recherche Saint-Antoine, UPMC–Paris 06, Sorbonne université, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France Département hospitalo-universitaire inflammation-immunopathologie-biothérapie (DHU i2B), service de rhumatologie, hôpital Saint-Antoine, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France b
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a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 24 novembre 2015 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Arthrose Obésité Adipokines Stress mécanique
r é s u m é L’obésité, la dyslipidémie, le diabète de type 2 et plus largement le syndrome métabolique sont associés à une augmentation du risque d’arthrose. Le rôle du stress mécanique, transformé en un signal enzymatique et cytokinique, permet d’expliquer cette association. De plus, les pathologies dysmétaboliques sont aussi responsables d’un état inflammatoire chronique de bas grade appelé inflammation métabolique (ou méta-inflammation). Cette méta-inflammation met en jeu de nombreux acteurs systémiques qui peuvent avoir un effet délétère sur les tissus articulaires. Parmi ces acteurs, les adipokines, molécules sécrétées essentiellement par le tissu adipeux, tiennent une place importante. Les lipides, le stress oxydant ou l’hyperglucidie sont également impliqués. Ainsi, au-delà de l’obésité et de son impact mécanique, les comorbidités métaboliques ont un effet indépendant sur l’arthrose. Dans le cadre de cette méta-inflammation, le rôle du microbiote dans l’arthrose reste à étudier. © 2015 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Osteoarthritis Obesity Adipokines Mechanical stress
Obesity, dyslipidemia and type 2 diabetes, which all belong to the metabolic syndrome, are associated with osteoarthritis (OA). Mechanical stress is involved in the link between OA and obesity since it induces for enzymatic and cytokinic signals. Furthermore, metabolic diseases are also responsible for a chronic low-grade inflammation, called metabolic inflammation or meta-inflammation. This meta-inflammation involves several systemic molecular actors such as adipokines that are adipose tissue products. Lipids, oxidative stress or glucose excess are also involved. Beyond the direct link between OA and obesity, metabolic comorbidities may exert an independent effect on OA. In the future, the investigation of microbiot in OA will represent a new avenue of research. © 2015 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Fait connu de longue date, l’obésité représente un facteur de risque important d’arthrose des membres inférieurs. Bien évidemment, les contraintes mécaniques appliquées aux articulations portantes interviennent. Au-delà de la simple usure, le stress mécanique excessif active dans les chondrocytes, via des mécanismes cellulaires et moléculaires, une réponse inflammatoire et enzymatique aboutissant à la dégradation du cartilage. Il existe
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Sellam).
également un lien systémique et métabolique entre obésité et arthrose, illustré par l’association entre l’arthrose des mains et l’obésité ou surpoids [1]. Ce lien fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires parmi lesquels on compte les adipokines, les cytokines pro-inflammatoires, les acides gras et les lipides. D’autre part, une approche physiopathologique actuelle envisage que les comorbidités cardio-métaboliques associées à l’obésité, telles que le diabète de type 2 et l’hypertension artérielle aient un impact direct sur les tissus articulaires et donc sur le risque de développer une arthrose [2]. Enfin, certains mécanismes décrits plus récemment dans la physiopathologie de l’obésité comme les anomalies du microbiote pourraient aussi participer à ce lien [3].
http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003 1878-6227/© 2015 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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ARTICLE IN PRESS A. Courties, J. Sellam / Revue du rhumatisme monographies xxx (2016) xxx–xxx
2. Impact des contraintes mécaniques sur les articulations portantes
3. Rôle des facteurs systémiques 3.1. Identification de la composante systémique de l’obésité
L’impact de l’obésité sur les hanches et genoux a été modélisé par l’utilisation de souris soumises à des régimes hypercaloriques (high-fat diet) devenant obèses et chez lesquelles le cartilage du genou a été étudié : ces souris développent spontanément des lésions cartilagineuses et présentent des stigmates de douleur [4]. Cet effet délétère de l’obésité sur les articulations portantes passe par un stress mécanique excessif. On emploie le terme « excessif » puisque les contraintes mécaniques dites physiologiques sont essentielles au maintien de l’homéostasie du cartilage et à son remodelage, qui est physiologiquement faible [5]. À l’inverse, au cours de l’obésité, l’excès de contraintes aboutit à des réponses chondrocytaires anormales entraînant une perte de cette homéostasie tissulaire. À l’échelon tissulaire et cellulaire, la compression hydrostatique d’explants de cartilage est responsable d’une activation des chondrocytes qui libèrent alors des protéases matricielles digérant la matrice cartilagineuse (métalloprotéases [MMP-1, -3, -9] et a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs [ADAMTS]), ainsi que des médiateurs inflammatoires (prostaglandine E2 [PGE2 ], interleukine-8 [IL-8]) amplifiant alors le processus [6–10]. La transduction du signal mécanique en signal biochimique fait intervenir des cils présents à la surface des chondrocytes [11]. Chaque chondrocyte porte un cil. Ce cil participe à la biomécanique physiologique du chondrocyte, notamment lors du développement du cartilage. À l’état physiologique, sa présence conditionne la transduction du signal mécanique en réponse cellulaire adaptée caractérisée par la production de glycosaminoglycanes [12]. Cette transduction du signal met en jeu les intégrines, protéines trans-membranaires fortement exprimées dans le cil. Ces intégrines font le lien entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette et sont capables de transformer le signal mécanique en signal biochimique, leur conférant la fonction de mécanorécepteur. De nombreuses voies de signalisation mises en jeu sous l’effet du stress mécanique et de l’activation des mécanorécepteurs ont été étudiées (canal calcique transientreceptoor potentiel vanilloid 4 [TRPV4], connexine 43, Indian hedgehog, MAP-kinases et NFB) [13]. Le cartilage arthrosique se caractérise par des cils plus nombreux et plus longs dans les zones lésées, mais leur rôle dans la physiopathologie de l’arthrose demeure encore mal connu [14]. De même que les chondrocytes, les ostéoblastes sont mécanosensibles et libèrent des cytokines pro-inflammatoires sous l’effet du stress mécanique [15]. Par ailleurs, les ostéoblastes souschondraux des zones sclérotiques non comprimés ont un profil génique proche de celui des ostéoblastes sous-chondraux des zones non sclérotiques soumis à compression : l’excès de contrainte pourrait donc intervenir dans le remodelage de l’os sous-chondral au cours de l’arthrose [16]. Les interactions inter-tissulaires sont au cœur de la physiopathologie de l’arthrose et notamment la communication entre le cartilage et l’os sous-chondral sous-jacent. Le stress mécanique peut intervenir dans cette communication : ainsi a-t-il été récemment montré que la protéine 14-3-3 est libérée par les ostéoblastes soumis à compression, se fixe sur les chondrocytes par son récepteur CD13/aminopeptidase N pour induire l’expression de métalloprotéases par ces chondrocytes [17]. Les médiateurs produits par les cellules de l’os sous-chondral pourraient atteindre le cartilage via des microcracks secondaires aux contraintes mécaniques survenant à la jonction os–cartilage et par le biais de la néoangiogenèse se développant à ce niveau [18,19].
La composante systémique et inflammatoire de l’obésité a été caractérisée il y a plusieurs années par Hotamisligil et al. Ils avaient alors montré que le tissu adipeux blanc synthétise du tumor necrosis factor alpha (TNF␣), dont l’expression était justement élevée dans les adipocytes et dans le sérum des souris obèses et qu’elle influenc¸ait directement la captation du glucose par les tissus périphériques en réponse à l’insuline [20,21]. Le lien entre inflammation, obésité et insulinorésistance a fait émerger le concept de méta-inflammation (pour metabolic inflammation) qui serait impliquée dans les complications de l’obésité, notamment métaboliques et cardiovasculaires. Outre les cytokines pro-inflammatoires « classiques » telles que le TNF␣, l’IL-1, l’IL-6 ou les chimiokines, le tissu adipeux produit les adipokines, considérées comme des « cytokines adipocytaires ». Les adipokines sont définies comme des molécules synthétisées exclusivement ou majoritairement par le tissu adipeux, circulant dans le sang et susceptibles d’avoir une action à distance du tissu adipeux [22]. Il s’agit d’une famille regroupant un très grand nombre de molécules dont la liste s’allonge régulièrement. Les principales adipokines étudiées sont la leptine, découverte en 1994, l’adiponectine connue pour être protectrices d’un point de vue cardio-métabolique et la visfatine ; mais on compte également la ghreline, la résistine, la vaspine, l’adipsine, l’omentine et l’adrénomédulline [22]. De nombreuses publications ont ainsi fait le lien entre adipokines et obésité et entre adipokines et complications cardiovasculaires et métaboliques de l’obésité. 3.2. Identification de la composante systémique de l’arthrose Selon la même approche, il a été montré que l’obésité est un facteur de risque d’arthrose via des mécanismes systémiques. Cette composante est illustrée en clinique par l’association entre arthrose digitale et obésité. Dans cette perspective, une étude récente a montré que les facteurs métaboliques interviennent de manière prépondérante sur l’arthrose des mains tandis que le stress mécanique reste le mécanisme pathologique principal aux genoux [23]. Le rôle des cytokines pro-inflammatoires « classiques » (TNF␣, IL-1, IL-6, IL-8) dans l’arthrose avait déjà fait l’objet de nombreux travaux du fait de la présence d’une inflammation synoviale observée chez de nombreux patients [24,25]. Les liens systémiques entre obésité et arthrose ont récemment mis en avant le rôle des adipokines dans la physiopathologie de l’arthrose ainsi que celui des lipides. 3.3. Les adipokines L’étude des adipokines peut soit être centrée sur leur rôle physiopathologique dans l’arthrose à l’aide de cultures cellulaires, d’explants de tissus arthrosiques ou de modèles murins, soit portée sur des dosages sanguins et synoviaux comme biomarqueurs de la maladie, des symptômes ou de sa sévérité. La leptine est une adipokine de 16 kd codée par le gène Obese (ob), principalement synthétisée par les adipocytes pour réguler le niveau de satiété au niveau hypothalamique. Les souris déficientes pour la leptine (ob/ob) ou pour son récepteur (db/db), en dépit d’une augmentation de leur poids, ne développent pas d’arthrose, montrant que la leptine est un chaînon essentiel pour transmettre l’action nocive de l’obésité sur les articulations et favoriser le développement d’une arthrose [26]. L’effet in vitro de la leptine a fait l’objet de nombreux travaux montrant que cette adipokine a des effets pro-inflammatoires, pro-cataboliques, pro-oxydatifs et anti-prolifératifs sur les chondrocytes et fait intervenir des voies de signalisation connues
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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Tableau 1 Synthèse des résultats des dosages des adipokines dans le plasma des arthrosiques versus témoins non arthrosiques et dans le plasma versus liquide articulaire chez les patients arthrosiques. Adipokine
Association/corrélation avec l’IMC
Taux plasmatiques selon le sexe
Taux plasmatiques entre arthrose et témoins
Comparaison des taux plasmatiques et synoviaux dans l’arthrose
Leptine Adiponectine Visfatine
Positive Négative Positive
Femme > homme Femme > homme Résultats contradictoires
OA > témoins Témoins > OA OA > témoins
Liquide synovial > plasma Plasma > liquide synovial Liquide synovial > plasma
Adapté de Poonpet et al., World Journal of Orthopedics July, 2014 [54]. IMC : indice de masse corporelle ; OA : arthrose.
(AMPkinase et NFB) [27–29]. De plus, parce que la leptine favorise l’expression des facteurs de croissance (insulin-like growth factor-1 [IGF-1] et transforming growth factor beta [TGF-]), elle pourrait également intervenir dans les phases précoces d’arthrose durant lesquelles il y a une augmentation du remodelage de la matrice cartilagineuse et dans la formation des ostéophytes [30]. Son expression est aussi augmentée dans les ostéoblastes des zones sous-chondrales arthrosiques. Ceci suggère une production locale qui participerait aux anomalies fonctionnelles de ces cellules en augmentant la phosphatase alcaline, l’ostéocalcine, le collagène de type I et le TGF [31]. La visfatine semble aussi avoir un rôle important dans la dégradation du cartilage. Elle est exprimée par les tissus arthrosiques et notamment le tissu synovial. Nous avons récemment montré que, sous forme dimérisée, elle induit un phénotype pro-inflammatoire des chondrocytes et des ostéoblastes in vitro [32]. Des stratégies anti-visfatine ont même été essayées dans des modèles d’arthrite et d’arthrose avec succès [33,34]. L’adiponectine, existe sous plusieurs isoformes ayant des poids moléculaires différents (bas poids moléculaire, moyen ou haut poids moléculaire ou l’isoforme globulaire). Tout comme ses récepteurs (adipoR1 et adipoR2), elle est exprimée par les chondrocytes [35]. Cette adipokine a globalement une action pro-inflammatoire sur le cartilage et induit également la production de protéases matricielles et de molécules d’adhésion favorisant la venue de leucocytes dans l’articulation [36–39]. Cela étant, certains travaux lui ont conféré un rôle protecteur sur le cartilage [40,41] tandis que ses propriétés anti-inflammatoires, liées à certaines de ses isoformes, sont bien démontrées sur l’endothélium. L’adiponectine favorise aussi la prolifération des ostéoblastes [42,43]. La principale limite des études ciblant cette adipokine est la difficulté d’interprétation en fonction de l’isoforme utilisée même si Frommer et al. ont montré que toutes les isoformes de l’adiponectine activent les synoviocytes rhumatoïdes [44]. De même, l’adrénomédulline est une adipokine présente dans le liquide synovial et le cartilage de sujets arthrosiques [45]. Dans la polyarthrite rhumatoïde, elle augmente l’adhésion des synoviocytes à la matrice extracellulaire, phénomène précoce d’inflammation synoviale [46]. Pour autant, son rôle dans l’arthrose n’a pas été spécifiquement étudié. L’approche « biomarqueur » a fait l’objet de nombreux travaux avec le dosage des adipokines dans le liquide synovial ou le sérum/plasma de patients arthrosiques. Il est soit comparé le taux plasmatique et synovial d’une même adipokine chez un même patient arthrosique, soit entre une population de patients arthrosiques et de sujets témoins (Tableau 1). Le principal écueil dans l’interprétation de ces études de dosages sanguins est l’existence de nombreux facteurs de confusion susceptibles de modifier directement les taux d’adipokines indépendamment de leurs liens avec l’arthrose (sexe, âge, indice de masse corporelle, diabète ou insulinorésistance). Parmi les études récentes, on retiendra celle de Bas et al. montrant une corrélation entre le taux d’adipokines (adiponectine, visfatine, leptine et résistine) dans le liquide synovial et la douleur
arthrosique (au genou ou à la hanche) chez des patients au stade de prothèse [47]. Le taux plasmatique de leptine est corrélé à la sévérité de la gonarthrose, indépendamment du sexe et de l’indice de masse corporelle [48]. Berry et al. ont montré que le taux sérique du récepteur soluble de la leptine (OB-Rb) est un facteur prédictif de la perte de cartilage à 2 ans dans la gonarthrose, alors qu’aucune association n’a été retrouvée avec le dosage de la leptine elle-même [49]. Le taux sérique d’adiponectine a aussi été retrouvé plus élevé dans les formes érosives d’arthrose digitale comparativement aux formes non érosives et dans les formes radiographique plus sévère de gonarthrose au stade de prothèse [36,50]. Une autre étude a montré qu’un taux sérique d’adiponectine plus bas est un facteur prédictif de progression radiographique de l’arthrose digitale après 6 ans, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’indice de masse corporelle [51]. Les dosages des adipokines sériques (adiponectine totale et de haut poids moléculaire, leptine et visfatine) dans la cohorte KHOALA de gonarthrose et de coxarthrose symptomatiques actuellement menée en France n’ont pas non plus mis en évidence de liens avec la sévérité des lésions radiographiques. Seule une association entre symptômes de gonarthrose et de coxarthrose et des taux sériques plus bas d’adiponectine a été retrouvée [52]. Les taux sériques des adipokines (adiponectine, leptine et résistine) sont augmentés chez les patients arthrosiques au stade de prothèse comparativement aux témoins non arthrosiques, mais sans aucune corrélation avec les lésions cartilagineuses [53]. D’autres études ont essayé de corréler les taux d’adipokines avec les marqueurs de dégradation du cartilage, de formation osseuse ou d’inflammation synoviale sans qu’on puisse en dégager de message univoque [54]. En somme, les études de biomarqueurs sont nombreuses, avec des résultats hétérogènes sur un nombre très variable de patients ayant des stades d’arthrose très différents et ne prennent pas toujours en compte les facteurs de confusion. Bien que les perturbations des taux d’adipokines dans le sang et le liquide synovial chez les patients arthrosiques sont maintenant bien connues (Tableau 1), il ne paraît pas envisageable d’utiliser dans le futur les mesures des taux sanguins d’adipokines comme un outil clinique prédictif de l’évolution ou de la sévérité clinique ou radiographique de la maladie. 3.4. Les lipides La dyslipidémie associée à l’obésité se caractérise par un taux élevé de triglycérides, des taux diminués de HDL-cholestérol (dont le rôle est le transport inverse du cholestérol au foie pour en favoriser l’élimination via les acides biliaires), souvent associé à une augmentation du LDL-cholestérol et une augmentation des acides gras libres circulants (free fatty acids) [55]. Les particules de LDL sont oxydées sous forme d’oxidized low-density lipoprotein (oxLDL), ce qui favorise leur captation par les macrophages tissulaires grâce à leurs récepteurs (scavenger receptor). Ces macrophages riches en lipides acquièrent alors un phénotype dit spumeux participant aux lésions d’athérosclérose.
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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Plusieurs études ont suggéré l’implication du métabolisme lipidique dans l’arthrose : un taux élevé de cholestérol est associé à l’arthrose généralisée [56] et l’hypertriglycéridémie/ hypercholestérolémie sont associées à la survenue de lésions médullaires sous-chondrales objectivée en IRM chez des femmes asymptomatiques [57]. Outre l’association entre les taux de lipides circulants et l’arthrose, quelques études appuient l’hypothèse d’un dysfonctionnement du métabolisme lipidique dans l’arthrose. Ainsi, des anomalies dans le transport cellulaire du cholestérol ont été identifiées dans le chondrocyte arthrosique de même qu’une accumulation de lipides et notamment de l’acide arachidonique [58,59]. Enfin, les souris avec une diminution de particules de HDLcholestérol fonctionnelles par modification génétique développent des lésions du cartilage, même en l’absence de gain de poids [60]. Les LDL-oxydées, qui participent à la formation de la plaque d’athérosclérose, sont retrouvées dans le liquide synovial des patients arthrosiques et leur expression est augmentée, tout comme celle de leur récepteur lectin-like ox-LDL receptor-1 (LOX1) dans le cartilage arthrosique comparativement au cartilage sain [61,62]. In vitro, les oxLDL, via leur fixation au LOX-1, activent les chondrocytes (avec induction de vascular endothelial growth factor [VEGF] et des MMP), diminuent leur synthèse de protéoglycanes et altèrent leur viabilité [63]. Outre les apolipoprotéines, les acides gras libres, en excès chez les sujets obèses, peuvent aussi avoir un rôle néfaste dans l’arthrose. In vitro, le palmitate, un acide gras libre saturé, induit une activation pro-inflammatoire des chondrocytes et des synoviocytes via les toll-like receptor-4 (TLR-4) et ainsi que l’apoptose des chondrocytes [64]. Par ailleurs, les acides gras libres sont connus pour activer les macrophages [65], justement présents dans les synoviales inflammatoires d’arthrose et impliqués dans la dégradation du cartilage [66].
4. Rôle des comorbidités cardio-métaboliques L’arthrose et l’obésité sont désormais intégrées dans un phénotype clinique plus large du fait de l’association entre syndrome métabolique et arthrose, appelé arthrose métabolique [2]. Au sein de ce phénotype, outre les liens directs entre obésité et arthrose, sont étudiés les liens entre l’arthrose et les autres pathologies cardio-métaboliques (diabète, insulinorésistance et hypertension artérielle). Chacune de ces pathologies est capable d’induire une inflammation chronique de bas grade, via différents stress métaboliques, pouvant intervenir dans le développement de l’arthrose [67].
4.1. Hyperglycémie et insulinorésistance Plusieurs études épidémiologiques ont soutenu l’hypothèse d’une association indépendante entre hyperglycémie, diabète et arthrose. Un risque relatif de 1,46 d’arthrose chez les diabétiques de type 2 a été retrouvé dans une méta-analyse récente [68]. Parmi les études incluses, on retiendra celle de Schett et al., montrant que le risque de recours à l’arthroplastie de genou et de hanche était multiplié par 2 chez les sujets arthrosiques diabétiques de type 2 par rapport aux sujets arthrosiques non diabétiques [69]. De plus, les sujets diabétiques avaient plus de synovites échographiques et plus de symptômes en lien avec leur gonarthrose. Eymard et al. ont confirmé que le diabète de type 2 était un facteur de risque indépendant de progression radiographique de la gonarthrose [70]. L’association entre arthrose et diabète est également observée pour l’arthrose digitale [71].
In vivo, Atayde et al. ont montré que les rats diabétiques ont spontanément des lésions du cartilage et une perte en protéoglycanes et collagène de type 2 dans le cartilage [72]. Il existe plusieurs mécanismes physiopathologiques communs qui peuvent expliquer cette association non fortuite entre le diabète de type 2 et l’arthrose [73]. Tout d’abord, il s’agit de deux pathologies associées à un état inflammatoire chronique de bas grade particulièrement dépendant de l’IL-1 [74]. L’étude des explants de cartilages de patients arthrosiques diabétiques et non diabétiques a montré qu’en cas de diabète, le cartilage était plus sensible à l’IL-1 avec une libération accrue de médiateurs inflammatoires (IL-6, PGE2 ) [75]. Or, l’IL-1 augmente l’incorporation du glucose dans les chondrocytes via les transporteurs du glucose (GLUTs) [76]. Une fois incorporé, le glucose en excès induit une activation pro-inflammatoire et prodégradative du chondrocyte [75–77]. L’effet pro-inflammatoire de cet excès de glucose est médié en partie par le stress oxydant qui est un acteur majeur du vieillissement accéléré tissulaire [78]. De ce fait, son implication était connue dans l’arthrose liée au vieillissement mais il a été récemment découvert qu’il participait donc aussi à la physiopathologie de l’arthrose liée au diabète. Un autre mécanisme commun à ces deux pathologies est l’accumulation de produits de glycation (AGE) qui sont des modifications post-traductionnelles des protéines par addition de sucres réduits et qui en modifient la structure et la fonction. Ils s’accumulent dans le cartilage articulaire au cours du vieillissement et dans de nombreux tissus chez le sujet diabétique (rein, peau, vaisseaux). De manière intéressante, une augmentation d’un de ces AGE (la pentosidine) a été retrouvée dans l’os souschondral de sujets diabétiques arthrosiques comparativement aux non diabétiques arthrosiques [79]. Enfin, l’AMP kinase est une sérine/thréonine kinase impliquée dans l’homéostasie cellulaire, notamment dans le métabolisme du glucose et la sensibilisation des tissus périphériques à l’insuline. Son expression est diminuée dans le cartilage arthrosique comme dans le tissu adipeux de sujets obèses insulinorésistants et l’étude de cette voie de signalisation dans ce phénotype pourrait constituer un lien supplémentaire entre les deux maladies [80,81]. 4.2. Hypertension artérielle L’hypertension artérielle est associée à l’arthrose dans plusieurs études épidémiologiques mais cela semble en partie dépendant de leur association commune avec l’obésité [82]. À ce jour, les explications physiopathologiques sont peu nombreuses et sont uniquement centrées sur l’os sous-chondral : le rôle de l’ischémie de l’os sous-chondral sous l’effet de l’hypertension et de l’apoptose des ostéocytes responsables de l’activation de l’ostéoclastose a été évoqué [83]. Cette ischémie pourrait expliquer la néoangiogenèse se développant au niveau du cartilage calcifié à l’interface os–cartilage [84]. 5. La graisse infra-patellaire : un rôle à part dans la gonarthrose Ce tissu situé dans l’articulation du genou en position intracapsulaire mais extra-synoviale pourrait jouer un rôle local dans la gonarthrose. Il comprend un infiltrat inflammatoire fait de macrophages [85] et se caractérise par la libération de leptine, d’IL-6, d’adiponectine et de visfatine [86]. La leptine retrouvée à plus forte concentration dans le liquide articulaire que dans le sérum pourrait provenir en partie de ce tissu [87]. Son implication dans la douleur est aussi évoquée du fait qu’il contient des fibres nerveuses [88]. Cependant, de manière contre-intuitive, son volume n’est pas influencé par l’indice de masse corporelle [89] et ne semble pas être corrélé au degré d’arthrose [90].
Pour citer cet article : Courties A, Sellam J. Obésité et arthrose : données physiopathologiques. Revue du rhumatisme monographies (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2015.11.003
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références
Fig. 1. Mécanismes physiopathologiques impliqués ou possiblement impliqués dans les liens entre obésité et arthrose. Flèches continues : liens certains ; flèches pointillées : liens hypothétiques.
6. Le futur : rôle du microbiote dans l’arthrose liée à l’obésité ? Des anomalies qualitatives et quantitatives du microbiote intestinal ont été associées à l’obésité et aux perturbations métaboliques et impliquées dans l’inflammation chronique de bas grade observée chez les sujets obèses ayant une alimentation hypercalorique [3,91,92]. Il est donc concevable que cette même inflammation de bas grade secondaire à la dysbiose intestinale puisse être impliquée dans la physiopathologie de l’arthrose métabolique. Les chondrocytes expriment d’ailleurs les récepteurs de l’immunité innée tels que les toll-like receptors (TLR) et peuvent ainsi répondre à la stimulation par les composants bactériens tels que le lipopolysaccharide (LPS) [93]. À ce jour, nous ne disposons pas d’étude du microbiote intestinal chez les patients obèses en fonction du statut arthrosique et cette voie de recherche reste à approfondir.
7. Rôle de l’obésité dans la douleur arthrosique L’obésité est un paramètre associé à la présence de douleur chez les patients arthrosiques [94]. Un biais de confusion entre intensité douloureuse arthrosique et obésité pourrait être l’existence d’une dépression fortement prévalente chez les sujets obèses et qui modifie le ressenti douloureux [67]. Cependant, in vitro, de nombreuses cytokines impliquées dans la méta-inflammation, comme la visfatine, l’IL-1 ou le TNF-␣ stimulent la production de nerve growth factor (NGF), par les chondrocytes et par les adipocytes [95,96]. Le NGF est un médiateur impliqué dans la physiopathologie de la douleur et pourrait faire le lien entre intensité douloureuse et obésité chez les patients arthrosiques.
8. Conclusion L’association entre obésité et arthrose fait appel à de nombreux acteurs, au-delà du simple lien mécanique et des adipokines (Fig. 1). L’inflammation de bas grade est le point commun de tous les mécanismes mis en jeu et donne un rôle prépondérant à l’inflammation métabolique (meta-inflammation). Décliner les approches physiopathologiques en fonction du facteur de risque prépondérant (vieillissement, obésité et syndrome métabolique, traumatisme) permettra d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques spécifiques de chaque phénotype.
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