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Origines développementales de la santé et des maladies de l’adulte : rôle de l’environnement maternel
Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 40 (2012) 517–519
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Dix-septie`mes Journe´es nationales de la Fe´de´ration franc¸aise d’e´tude de la reproduction (Paris, 19–21 septembre 2012)
Origines de´veloppementales de la sante´ et des maladies de l’adulte : roˆle de l’environnement maternel Developmental origins of health and disease in adults: Role of maternal environment P. Chavatte-Palmer a,*,b,c, A. Tarrade a,b,c, R. Le´vy d,e a
Inra, UMR 1198 biologie du de´veloppement et reproduction, domaine de Vilvert, baˆtiment 231, 78352 Jouy-en-Josas cedex, France ENVA, 94700 Maisons-Alfort, France c PremUp, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France d Service d’histologie-embryologie-cytoge´ne´tique-CECOS, hoˆpital Jean-Verdier, AP–HP, 93143 Bondy, France e Unite´ de recherche en e´pide´miologie nutritionnelle, UMR U557 Inserm, U1125 Inra, Cnam, Universite´ Paris-13, CRNH IdF, 93017 Bobigny, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 23 mai 2012 Accepte´ le 16 juin 2012 ˆ t 2012 Disponible sur Internet le 14 aou
De nombreuses e´tudes e´pide´miologiques indiquent que les conditions de de´veloppement durant la vie embryonnaire et fœtale pourraient avoir un impact sur la sante´ de l’individu a` l’aˆge adulte. Les e´tudes chez l’animal de´montrent clairement que les carences ou les perturbations nutritionnelles chez la me`re, et meˆme chez le pe`re, modifient durablement certaines marques e´pige´ne´tiques chez la descendance, ce qui a une incidence sur l’expression des ge`nes et les adaptations physiologiques de l’individu a` son environnement. Il est crucial de mieux de´finir, chez l’Homme, les effets de l’environnement pre´coce sur le phe´notype adulte et les marques e´pige´ne´tiques afin de de´velopper, graˆce aux mode`les animaux, de nouvelles perspectives pre´ventives et the´rapeutiques. ß 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : DOHaD Programmation fœtal Grossesse Nutrition maternelle
A B S T R A C T
Keywords: DOHaD Fetal programming Pregnancy Maternal nutrition
Many epidemiological studies indicate that environmental conditions during embryonic and fetal development can have an impact on health at adulthood. Animal studies clearly demonstrate that maternal, and even paternal undernutrition or nutritional excess durably modify some epigenetic marks in their offspring, affecting gene expression and physiological adaptations to the environment. It is crucial to better define the effects of early environment on adult phenotype and epigenetic marks in humans and to develop, with the help of animal models, new preventive strategies and treatments. ß 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Introduction Le concept des origines de´veloppementales (Developmental Origins of Health and Disease) est fonde´ sur l’observation que l’environnement pre´coce (nutrition maternelle et meˆme paternelle, compose´s chimiques, pollution, drogue, infections, style de vie, radiation, manipulations embryonnaires, ou « exposome ») a des effets a` long terme sur le phe´notype de l’individu. Les e´tudes e´pide´miologiques et expe´rimentales montrent l’impact d’un retard de croissance intra-ute´rin (RCIU), mais aussi de l’exce`s de
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Chavatte-Palmer). 1297-9589/$ – see front matter ß 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2012.07.010
poids fœtal, sur la susceptibilite´ a` de´velopper les e´le´ments du syndrome me´tabolique, mais e´galement d’autres pathologies (maladies mentales, oste´oporose, infertilite´. . .). Les processus e´pige´ne´tiques, qui pre´sident a` l’e´tablissement de profils d’expression successifs des ge`nes au cours du de´veloppement, en sont la base mole´culaire. Ils incluent notamment la me´thylation de l’ADN, les modifications post-traductionnelles des histones et le remodelage de la chromatine. De par sa plasticite´, l’e´pige´nome inte`gre les impacts de l’environnement et ge´ne`re des modifications structurelles et/ou fonctionnelles de tissus au cours du de´veloppement induisant, chez l’adulte, une variabilite´ dans la re´action et l’adaptation a` de nouveaux stimuli environnementaux et une susceptibilite´/re´sistance a` de´velopper certaines maladies.
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2. Impact du retard de croissance intra-ute´rin sur la descendance Les travaux de Barker et al. ont de´montre´ un risque accru de maladies me´taboliques chez les individus ne´s avec un RCIU [1]. Depuis, l’e´tude des enfants de femmes qui e´taient enceintes durant la famine d’Amsterdam pendant l’hiver 1944–1945 a re´ve´le´ une incidence plus e´leve´e d’hypertension arte´rielle, de choleste´role´mie, d’intole´rance au glucose, de re´sistance a` l’insuline ou de surpoids chez les descendants selon la pe´riode de la grossesse pendant laquelle la me`re a subi cette famine [2]. Ce risque semble particulie`rement augmente´ en cas de prise de poids postnatale rapide [3], ce qui pourrait expliquer l’absence d’effets observe´s a` la suite de famines qui se sont prolonge´es au cours de la pe´riode infantile [4,5]. Il est encore amplifie´ par une alimentation adulte hypercalorique. Ainsi, dans les pays en cours de transition alimentaire comme en Inde, le changement rapide des conditions de vie et de l’alimentation induit une e´pide´mie d’obe´site´ et du diabe`te [6]. Dans une e´tude chez la souris, une re´duction de 32 % de la longe´vite´ a e´te´ observe´e chez les descendants maˆles issus de femelles soumises a` une alimentation hypoprote´ique durant la gestation, puis nourris avec une alimentation enrichie en sucres et en graisses (re´gime « cafe´te´ria ») apre`s le sevrage [7]. Les animaux dont la me`re avait e´te´ nourrie de fac¸on optimale durant la gestation mais dont la croissance ne´onatale avait e´te´ ralentie par une sousnutrition prote´ique maternelle pendant l’allaitement ont ve´cu le plus longtemps. Il a e´te´ montre´ par ailleurs qu’une restriction prote´ique chez des rates gestantes conduit a` l’hypome´thylation du promoteur du ge`ne des re´cepteurs aux activateurs des peroxysomes (PPAR alpha) chez la descendance [8], modifiant la re´gulation des voies me´taboliques he´patiques [9]. Les modifications home´ostasiques ne sont pas toujours apparentes dans la pe´riode ne´onatale mais elles se re´ve`lent a` l’aˆge adulte et diffe`rent souvent selon le sexe de l’individu [10]. De plus, il est possible que diffe´rentes e´tiologies du RCIU (pre´e´clampsie, infection, sous-nutrition. . .) entraıˆnent des effets diffe´rents. Enfin, d’autres pathologies de l’adulte comme des maladies pulmonaires, l’oste´oporose, la pre´disposition a` certains cancers, l’infertilite´ et meˆme la schizophre´nie peuvent eˆtre lie´s a` des me´canismes de programmation fœtale. 3. Exce`s ponde´ral et obe´site´ maternelle Actuellement, pre`s de 25 % des femmes europe´ennes en aˆge de procre´er sont conside´re´es comme obe`ses. Cette obe´site´ re´sulte non seulement d’un apport calorique e´leve´, d’un re´gime riche en graisses et du manque d’exercice physique combine´s a` une pre´disposition ge´ne´tique, mais e´galement a` l’augmentation des perturbateurs endocriniens dans notre environnement. L’obe´site´ maternelle augmente le risque de diabe`te gestationnel, de pre´e´clampsie, d’accouchement pre´mature´ et de complications a` l’accouchement. Les enfants issus de me`res obe`ses pre´sentent notamment une re´sistance a` l’insuline et une adiposite´ augmente´e indiquant un me´tabolisme e´nerge´tique de´ja` alte´re´, qui va favoriser le de´veloppement de l’obe´site´, l’hypertension et le diabe`te de type 2 a` l’aˆge adulte [11–13]. De meˆme, le diabe`te maternel induit une hyperglyce´mie et une hyperinsuline´mie fœtale, conduisant a` une hyperplasie et a` une hypertrophie des adipocytes [14], ce qui pre´dispose les enfants au diabe`te de type 2 a` l’aˆge adulte [15]. De fac¸on inte´ressante, il a e´te´ montre´ une corre´lation entre l’hyperme´thylation du ge`ne de la Proopiome´lanocortine (POMC), implique´ dans la re´gulation de la prise alimentaire, et l’obe´site´ infantile, soulignant de nouveau l’importance des modifications e´pige´ne´tiques dans l’apparition du syndrome me´tabolique [16]. Chez l’animal, les descendants de femelles obe`ses et insulinore´sistantes a` la suite d’un exce`s nutritionnel de´veloppent une
obe´site´, une re´sistance a` l’insuline et une hyperphagie, en particulier chez les maˆles [17–21]. De meˆme, la surnutrition ne´onatale de rats conduit a` une hyperinsuline´mie, une hyperleptine´mie et a` l’obe´site´. Ce phe´notype est associe´, comme chez les enfants obe`ses, a` l’hyperme´thylation de la re´gion proximale du promoteur POMC [22]. 4. Cas particulier de la pe´riode pe´riconceptionnelle Des travaux e´pide´miologiques re´cents fonde´s sur la cohorte EDEN ont montre´ que la trajectoire ponde´rale de la me`re entre l’aˆge de 20 ans et la maternite´ ont une incidence sur le de´veloppement fœtal : curieusement, ce sont les femmes en le´ger surpoids a` 20 ans et qui avaient perdu du poids par la suite qui pre´sentaient le plus de risque d’avoir un enfant RCIU [23]. Par ailleurs, il a e´te´ montre´ que la supple´mentation en acide folique, recommande´e pour pre´venir les risques d’anomalies de de´veloppement du tube neural dans la pe´riode pe´riconceptionelle, peut induire la modification de la me´thylation du ge`ne de l’IGF2 chez l’enfant [24]. Les femmes ne seraient pas les seules a` porter cette lourde responsabilite´ sur le de´veloppement de leurs enfants car, par exemple, l’incidence du syndrome me´tabolique est augmente´e a` Taı¨wan chez les descendants d’hommes maˆcheurs de be´tel [25]. De meˆme, une e´tude finlandaise a montre´ que la nutrition des grands-pe`res jouait un roˆle sur l’incidence des maladies cardiovasculaires de leurs petits fils [26]. L’ensemble de ces donne´es est confirme´ par des approches expe´rimentales qui soulignent l’importance de la nutrition maternelle (obe´site´, sous-nutrition ou carence en vitamine B12) durant la pe´riode pre´- ou pe´riconceptionnelle [27,28] ou meˆme paternelle (obe´site´ ou re´gime hyperlipidique) [29,30] sur le de´veloppement et les marques e´pige´ne´tiques chez la descendance [31]. Si la nutrition maternelle peut avoir un tel effet, il semble important d’e´tudier l’effet a` long terme des pratiques d’Assistance me´dicale a` la procre´ation. En effet, l’expression des ge`nes embryonnaires et l’empreinte parentale peuvent eˆtre modifie´es par les conditions suboptimales de la culture in vitro [32]. Chez les ruminants, l’apparition du syndrome du gros veau a e´te´ associe´e a` la pre´sence de se´rum humain dans le milieu et a` la coculture des embryons avant transfert au stade blastocyste. Chez l’homme, peu d’effets a` long terme ont e´te´ observe´s, en dehors d’une augmentation controverse´e des syndromes lie´s a` une perturbation de l’empreinte [33] conduisant aux syndromes de Beckwith-Wiedemann et d’Angelman. Ne´anmoins, les adolescents issus d’ICSI auraient un indice de masse corporelle plus e´leve´ que les enfants conc¸us naturellement [34]. 5. Conclusion L’e´tude des origines de´veloppementales des maladies de l’adulte fait l’objet de socie´te´s savantes dont la re´cente Socie´te´ francophone SF-DOHaD (http://www.sf-dohad.fr/). Elle fait appel, au-dela` des travaux d’e´pide´miologie et de physiologie, a` l’e´tude des me´canismes e´pige´ne´tiques mis en jeu et aux perspectives de correction [35]. En effet, au contraire du patrimoine ge´ne´tique constitutionnel, la plasticite´ de l’e´pige´nome permet d’envisager des interventions nutritionnelles ou pharmacologiques au cours du de´veloppement et jusque dans la pe´riode post-natale. Ces interventions doivent maintenant eˆtre mieux de´finies meˆme si quelques travaux existent de´ja` chez l’homme et l’animal [36]. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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De nombreuses e´tudes e´pide´miologiques indiquent que les conditions de de´veloppement durant la vie embryonnaire et fœtale pourraient avoir un impact sur la sante´ de l’individu a` l’aˆge adulte. Les e´tudes chez l’animal de´montrent clairement que les carences ou les perturbations nutritionnelles chez la me`re, et meˆme chez le pe`re, modifient durablement certaines marques e´pige´ne´tiques chez la descendance, ce qui a une incidence sur l’expression des ge`nes et les adaptations physiologiques de l’individu a` son environnement. Il est crucial de mieux de´finir, chez l’Homme, les effets de l’environnement pre´coce sur le phe´notype adulte et les marques e´pige´ne´tiques afin de de´velopper, graˆce aux mode`les animaux, de nouvelles perspectives pre´ventives et the´rapeutiques. ß 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : DOHaD Programmation fœtal Grossesse Nutrition maternelle
A B S T R A C T
Keywords: DOHaD Fetal programming Pregnancy Maternal nutrition
Many epidemiological studies indicate that environmental conditions during embryonic and fetal development can have an impact on health at adulthood. Animal studies clearly demonstrate that maternal, and even paternal undernutrition or nutritional excess durably modify some epigenetic marks in their offspring, affecting gene expression and physiological adaptations to the environment. It is crucial to better define the effects of early environment on adult phenotype and epigenetic marks in humans and to develop, with the help of animal models, new preventive strategies and treatments. ß 2012 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Introduction Le concept des origines de´veloppementales (Developmental Origins of Health and Disease) est fonde´ sur l’observation que l’environnement pre´coce (nutrition maternelle et meˆme paternelle, compose´s chimiques, pollution, drogue, infections, style de vie, radiation, manipulations embryonnaires, ou « exposome ») a des effets a` long terme sur le phe´notype de l’individu. Les e´tudes e´pide´miologiques et expe´rimentales montrent l’impact d’un retard de croissance intra-ute´rin (RCIU), mais aussi de l’exce`s de
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Chavatte-Palmer). 1297-9589/$ – see front matter ß 2012 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2012.07.010
poids fœtal, sur la susceptibilite´ a` de´velopper les e´le´ments du syndrome me´tabolique, mais e´galement d’autres pathologies (maladies mentales, oste´oporose, infertilite´. . .). Les processus e´pige´ne´tiques, qui pre´sident a` l’e´tablissement de profils d’expression successifs des ge`nes au cours du de´veloppement, en sont la base mole´culaire. Ils incluent notamment la me´thylation de l’ADN, les modifications post-traductionnelles des histones et le remodelage de la chromatine. De par sa plasticite´, l’e´pige´nome inte`gre les impacts de l’environnement et ge´ne`re des modifications structurelles et/ou fonctionnelles de tissus au cours du de´veloppement induisant, chez l’adulte, une variabilite´ dans la re´action et l’adaptation a` de nouveaux stimuli environnementaux et une susceptibilite´/re´sistance a` de´velopper certaines maladies.
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2. Impact du retard de croissance intra-ute´rin sur la descendance Les travaux de Barker et al. ont de´montre´ un risque accru de maladies me´taboliques chez les individus ne´s avec un RCIU [1]. Depuis, l’e´tude des enfants de femmes qui e´taient enceintes durant la famine d’Amsterdam pendant l’hiver 1944–1945 a re´ve´le´ une incidence plus e´leve´e d’hypertension arte´rielle, de choleste´role´mie, d’intole´rance au glucose, de re´sistance a` l’insuline ou de surpoids chez les descendants selon la pe´riode de la grossesse pendant laquelle la me`re a subi cette famine [2]. Ce risque semble particulie`rement augmente´ en cas de prise de poids postnatale rapide [3], ce qui pourrait expliquer l’absence d’effets observe´s a` la suite de famines qui se sont prolonge´es au cours de la pe´riode infantile [4,5]. Il est encore amplifie´ par une alimentation adulte hypercalorique. Ainsi, dans les pays en cours de transition alimentaire comme en Inde, le changement rapide des conditions de vie et de l’alimentation induit une e´pide´mie d’obe´site´ et du diabe`te [6]. Dans une e´tude chez la souris, une re´duction de 32 % de la longe´vite´ a e´te´ observe´e chez les descendants maˆles issus de femelles soumises a` une alimentation hypoprote´ique durant la gestation, puis nourris avec une alimentation enrichie en sucres et en graisses (re´gime « cafe´te´ria ») apre`s le sevrage [7]. Les animaux dont la me`re avait e´te´ nourrie de fac¸on optimale durant la gestation mais dont la croissance ne´onatale avait e´te´ ralentie par une sousnutrition prote´ique maternelle pendant l’allaitement ont ve´cu le plus longtemps. Il a e´te´ montre´ par ailleurs qu’une restriction prote´ique chez des rates gestantes conduit a` l’hypome´thylation du promoteur du ge`ne des re´cepteurs aux activateurs des peroxysomes (PPAR alpha) chez la descendance [8], modifiant la re´gulation des voies me´taboliques he´patiques [9]. Les modifications home´ostasiques ne sont pas toujours apparentes dans la pe´riode ne´onatale mais elles se re´ve`lent a` l’aˆge adulte et diffe`rent souvent selon le sexe de l’individu [10]. De plus, il est possible que diffe´rentes e´tiologies du RCIU (pre´e´clampsie, infection, sous-nutrition. . .) entraıˆnent des effets diffe´rents. Enfin, d’autres pathologies de l’adulte comme des maladies pulmonaires, l’oste´oporose, la pre´disposition a` certains cancers, l’infertilite´ et meˆme la schizophre´nie peuvent eˆtre lie´s a` des me´canismes de programmation fœtale. 3. Exce`s ponde´ral et obe´site´ maternelle Actuellement, pre`s de 25 % des femmes europe´ennes en aˆge de procre´er sont conside´re´es comme obe`ses. Cette obe´site´ re´sulte non seulement d’un apport calorique e´leve´, d’un re´gime riche en graisses et du manque d’exercice physique combine´s a` une pre´disposition ge´ne´tique, mais e´galement a` l’augmentation des perturbateurs endocriniens dans notre environnement. L’obe´site´ maternelle augmente le risque de diabe`te gestationnel, de pre´e´clampsie, d’accouchement pre´mature´ et de complications a` l’accouchement. Les enfants issus de me`res obe`ses pre´sentent notamment une re´sistance a` l’insuline et une adiposite´ augmente´e indiquant un me´tabolisme e´nerge´tique de´ja` alte´re´, qui va favoriser le de´veloppement de l’obe´site´, l’hypertension et le diabe`te de type 2 a` l’aˆge adulte [11–13]. De meˆme, le diabe`te maternel induit une hyperglyce´mie et une hyperinsuline´mie fœtale, conduisant a` une hyperplasie et a` une hypertrophie des adipocytes [14], ce qui pre´dispose les enfants au diabe`te de type 2 a` l’aˆge adulte [15]. De fac¸on inte´ressante, il a e´te´ montre´ une corre´lation entre l’hyperme´thylation du ge`ne de la Proopiome´lanocortine (POMC), implique´ dans la re´gulation de la prise alimentaire, et l’obe´site´ infantile, soulignant de nouveau l’importance des modifications e´pige´ne´tiques dans l’apparition du syndrome me´tabolique [16]. Chez l’animal, les descendants de femelles obe`ses et insulinore´sistantes a` la suite d’un exce`s nutritionnel de´veloppent une
obe´site´, une re´sistance a` l’insuline et une hyperphagie, en particulier chez les maˆles [17–21]. De meˆme, la surnutrition ne´onatale de rats conduit a` une hyperinsuline´mie, une hyperleptine´mie et a` l’obe´site´. Ce phe´notype est associe´, comme chez les enfants obe`ses, a` l’hyperme´thylation de la re´gion proximale du promoteur POMC [22]. 4. Cas particulier de la pe´riode pe´riconceptionnelle Des travaux e´pide´miologiques re´cents fonde´s sur la cohorte EDEN ont montre´ que la trajectoire ponde´rale de la me`re entre l’aˆge de 20 ans et la maternite´ ont une incidence sur le de´veloppement fœtal : curieusement, ce sont les femmes en le´ger surpoids a` 20 ans et qui avaient perdu du poids par la suite qui pre´sentaient le plus de risque d’avoir un enfant RCIU [23]. Par ailleurs, il a e´te´ montre´ que la supple´mentation en acide folique, recommande´e pour pre´venir les risques d’anomalies de de´veloppement du tube neural dans la pe´riode pe´riconceptionelle, peut induire la modification de la me´thylation du ge`ne de l’IGF2 chez l’enfant [24]. Les femmes ne seraient pas les seules a` porter cette lourde responsabilite´ sur le de´veloppement de leurs enfants car, par exemple, l’incidence du syndrome me´tabolique est augmente´e a` Taı¨wan chez les descendants d’hommes maˆcheurs de be´tel [25]. De meˆme, une e´tude finlandaise a montre´ que la nutrition des grands-pe`res jouait un roˆle sur l’incidence des maladies cardiovasculaires de leurs petits fils [26]. L’ensemble de ces donne´es est confirme´ par des approches expe´rimentales qui soulignent l’importance de la nutrition maternelle (obe´site´, sous-nutrition ou carence en vitamine B12) durant la pe´riode pre´- ou pe´riconceptionnelle [27,28] ou meˆme paternelle (obe´site´ ou re´gime hyperlipidique) [29,30] sur le de´veloppement et les marques e´pige´ne´tiques chez la descendance [31]. Si la nutrition maternelle peut avoir un tel effet, il semble important d’e´tudier l’effet a` long terme des pratiques d’Assistance me´dicale a` la procre´ation. En effet, l’expression des ge`nes embryonnaires et l’empreinte parentale peuvent eˆtre modifie´es par les conditions suboptimales de la culture in vitro [32]. Chez les ruminants, l’apparition du syndrome du gros veau a e´te´ associe´e a` la pre´sence de se´rum humain dans le milieu et a` la coculture des embryons avant transfert au stade blastocyste. Chez l’homme, peu d’effets a` long terme ont e´te´ observe´s, en dehors d’une augmentation controverse´e des syndromes lie´s a` une perturbation de l’empreinte [33] conduisant aux syndromes de Beckwith-Wiedemann et d’Angelman. Ne´anmoins, les adolescents issus d’ICSI auraient un indice de masse corporelle plus e´leve´ que les enfants conc¸us naturellement [34]. 5. Conclusion L’e´tude des origines de´veloppementales des maladies de l’adulte fait l’objet de socie´te´s savantes dont la re´cente Socie´te´ francophone SF-DOHaD (http://www.sf-dohad.fr/). Elle fait appel, au-dela` des travaux d’e´pide´miologie et de physiologie, a` l’e´tude des me´canismes e´pige´ne´tiques mis en jeu et aux perspectives de correction [35]. En effet, au contraire du patrimoine ge´ne´tique constitutionnel, la plasticite´ de l’e´pige´nome permet d’envisager des interventions nutritionnelles ou pharmacologiques au cours du de´veloppement et jusque dans la pe´riode post-natale. Ces interventions doivent maintenant eˆtre mieux de´finies meˆme si quelques travaux existent de´ja` chez l’homme et l’animal [36]. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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