Osteopatías con alteraciones de la densidad ósea



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Osteopatías con alteraciones de la densidad ósea M. Le Merrer Las enfermedades óseas constitucionales son la consecuencia de anomalías de la estructura del hueso o del cartílago, en su mayoría de origen genético. Causan deformaciones de los huesos, reducción de la velocidad de crecimiento o anomalías de la densidad ósea, que puede ser insuficiente (transparencia) o excesiva (densificación). El resultado es una mayor fragilidad del esqueleto. La más conocida de estas afecciones es la osteogénesis imperfecta o enfermedad de los huesos de cristal, de fenotipo muy variable. La demostración de mutaciones en diversos genes que se expresan en el hueso ha permitido comprender mejor las fragilidades óseas y avanzar de forma notable en su tratamiento. © 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Osteogénesis imperfecta; Dentinogénesis imperfecta; Síndrome de Bruck; Bifosfonatos; Osteoporosis juvenil; Osteoporosis; Seudoglioma; Hipofosfatasia; Osteopetrosis; Melorreostosis; Osteopoiquilia; Enfermedad de Camurati-Engelmann; Displasia craneometafisaria

Plan ■

Introducción

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Enfermedades con transparencia excesiva del esqueleto Osteogénesis imperfectas Otras causas de transparencia ósea

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Enfermedades con densidad ósea aumentada Osteopetrosis Picnodisostosis Aumento localizado de la densidad ósea Aumento diafisario de la densidad ósea Displasia craneometafisaria y otras osteopatías condensantes con anomalía del modelado metafisario

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Conclusión

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 Introducción Las anomalías de la densidad del hueso causan a cualquier edad una morbilidad considerable, con dolores y limitaciones de la movilidad. La mayoría de las veces se detectan por fracturas reiteradas o dolores óseos, en algunos casos por deformaciones, o de manera fortuita a raíz de una radiografía efectuada por otro motivo. Algunas son adquiridas (intoxicación, carencia de vitamina D, trastorno del metabolismo fosfocálcico secundario a una enfermedad sistémica [renal, digestiva, etc.]) y otras constitucionales, que son las que se describirán en este artículo. Puede tratarse de una transparencia ósea excesiva, que se observa sobre todo en la osteogénesis imperfecta (OI), la hipofosfatasia y la osteoporosis juvenil, o de un aumento de densidad, cuyo ejemplo más característico es la osteopetrosis. EMC - Aparato locomotor Volume 49 > n◦ 1 > marzo 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(15)76103-4

 Enfermedades con transparencia excesiva del esqueleto La transparencia ósea excesiva puede deberse a dos mecanismos: una anomalía estructural de la trama conjuntiva del hueso, como en la osteogénesis imperfecta, o una anomalía del metabolismo fosfocálcico, como en el raquitismo o la hipofosfatasia. Esta transparencia ósea se demuestra en las radiografías simples (huesos largos, columna vertebral en proyección lateral) y puede confirmarse mediante una osteodensitometría.

Osteogénesis imperfectas Se trata de un conjunto muy complejo de enfermedades cuya heterogeneidad ha sido confirmada por los datos del estudio molecular del colágeno de tipo 1. Según la precocidad y gravedad de la afección, pueden distinguirse varios fenotipos. La heterogeneidad clínica ha conducido a la elaboración de varias clasificaciones. De forma esquemática, la clasificación de Sillence distingue cuatro tipos y es la que se ha usado con más frecuencia [1] : • tipo I: formas moderadas de transmisión dominante con escleróticas azules; • tipo II: formas letales; • tipo III: formas graves con o sin dentinogénesis imperfecta; • tipo IV: forma bastante parecida al tipo I, que difiere de éste por la coloración normal de las escleróticas y la mayor gravedad. Esta clasificación ha sido modificada varias veces por nadió el tipo V con callos hipertróficos su autor, pues se a˜ y luego el tipo VI asociado a un trastorno de la mineralización. Por último, ha sido ampliada a 14 fenotipos asociados a los nuevos genes descritos [2] .

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Cuadro 1. Clasificación de las osteogénesis imperfectas según la International Skeletal Dysplasia Society [4] . Osteogénesis imperfecta

Transmisión Genes

Poco grave (tipo I)

AD COL1A1, COL1A2 Ligada al X PLS3 (infrecuente)

Letal (tipo II)

AD AR

COL1A1, COL1A2 CRTAP, LEPRE1, PIPB, BMP1

Grave (deformante, tipo III)

AD AR

COL1A1, COL1A2 CRTAP, LEPRE1, PIPB, FKBP10, SERPINH1, SERPINF1, WNT1

Moderada (tipo IV)

AD AR

COL1A1, COL1A2 CRTAP,FKBP10,SERPINF1, WNT1,TMEM38B

Con callos hipertróficos

AD

IFITM5

Figura 1. Osteogénesis imperfecta letal: notable alteración de la estructura de los huesos largos.

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva.

Sin embargo, todavía es compleja e incompleta. La International Skeletal Dysplasia Society (ISDS) creó una clasificación en cinco tipos basada en la clínica (Cuadro 1), a la que de forma secundaria se han asociado las bases moleculares descritas [3, 4] . El modo de proceder que aquí se propone, muy similar, se basa en la experiencia clínica con el objetivo de ayudar al médico en el procedimiento diagnóstico.

Formas de comienzo prenatal Estas formas también se conocen como de Porak y Durante [5] . Suelen ser letales, pero también pueden ser compatibles con la vida y evolucionar de forma variable. Por lo general, se detectan en una ecografía de seguimiento del embarazo al final del primer trimestre o durante el segundo trimestre, a partir de deformaciones y acortamientos notables de los miembros. Formas letales (tipo II de la clasificación de Sillence) Son responsables de una micromelia con incurvacionadas de crepitación nes de los miembros, a veces acompa˜ durante la movilización. El tórax es estrecho, deformado en campana, y el signo más característico es la imagen de na de bambú». las costillas en «ca˜ El cráneo es voluminoso, con un defecto de osificación de la bóveda (depresible) y una cresta nasal prominente. La altura de los cuerpos vertebrales está reducida. Es posible observar un higroma quístico e hidropesía fetal. En las radiografías, los huesos largos se presentan anchos e incurvados (Fig. 1). De transparencia excesiva, están deformados por callos múltiples. Las costillas son cortas y na de bambú». La bóveda craneal está con aspecto de «ca˜ poco o nada osificada [6] . Formas graves En otros casos, la lesión de los huesos largos es menos marcada, pero el cráneo se deforma al pasar el transducnala el defecto de osificación de tor de ecografía, lo que se˜ la bóveda. Desde el punto de vista radiológico, los huesos largos se presentan anchos e incurvados, con callos o fracturas recientes. El cráneo se osifica a partir de huesos wormianos múltiples (Fig. 2) que le confieren un aspecto en «mosaico». Las costillas pueden tener fracturas que provocan trastornos na respiratorios secundarios, pero no tienen aspecto de «ca˜ de bambú». La evolución es compatible con la vida en la mayoría de los casos, pero a menudo resulta difícil establecer el pronóstico en los primeros meses de vida y el estado general suele ser precario. El crecimiento es muy lento y las deformaciones esqueléticas son particularmente graves. La estatura final apenas supera los 130 cm, e incluso

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Figura 2. Huesos wormianos: aspecto en mosaico del cráneo en la región occipitotemporal.

Figura 3.

Escleróticas azules.

puede ser menor. Con frecuencia se observan considerables deformaciones craneales como un ensanchamiento transversal, una prominencia occipital posterior o una impresión basilar [6] . Las escleróticas son azules (Fig. 3). naden desDurante la evolución, a la platispondilia se a˜ viaciones raquídeas. Estas formas corresponden al tipo III o IIb de Sillence [7] y los tratamientos precoces (bifosfonatos) mejoran el pronóstico de forma notable, aunque de todos modos sigue siendo grave. EMC - Aparato locomotor

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Figura 4. Osteogénesis imperfecta grave: deformabilidad de los huesos largos. Obsérvense las estrías densas vinculadas a los tratamientos con bifosfonatos.

Formas regresivas Con todo, algunas formas de diagnóstico prenatal tienen una evolución más bien favorable, con un cuadro clínico y radiológico más moderado: fémures cortos, incurvación femoral o tibial, fracturas observadas in utero o desde el nacimiento, presencia de callos óseos o avulsiones metafisarias. En cambio, el resto del esqueleto está poco modificado. En el cráneo hay a menudo huesos wormianos (Fig. 2), pero no se observa dismorfismo facial. La evolución de la fragilidad ósea suele ser bastante favorable, aunque el número de fracturas es imprevisible. El crecimiento es mejor que en los casos precedentes. La coloración azul de las escleróticas y la dentinogénesis imperfecta son inconstantes. Puede corresponder a algunos tipos IV o I graves de la clasificación de Sillence [5] . Estas formas de diagnóstico prenatal suelen ser motivo de una interrupción médica del embarazo. Aunque en las formas muy graves, a veces asociadas a sufrimiento fetal (hidramnios, disminución de movimientos fetales), la indicación de interrupción casi no se discute, no ocurre lo mismo con las formas de evolución más favorable, que pueden responder a los tratamientos más recientes.

Osteogénesis imperfectas descubiertas después del nacimiento A pesar de los adelantos de los métodos de detección, no es excepcional que la osteogénesis imperfecta pase inadvertida en el nacimiento. El pronóstico suele ser más favorable, pero en algunas formas la evolución puede ser grave. En la mayoría de las observaciones, la enfermedad se detecta con motivo de una fractura provocada por un traumatismo leve, a menudo de repetición. Más raramente, pueden llamar la atención trastornos del desarrollo estatural, luxaciones recidivantes o incurvaciones de los miembros. Desde el punto de vista clínico, al comienzo de la evolución o en las formas benignas, el diagnóstico puede ser difícil ante la ausencia de repetición de las fracturas. En las formas más graves, los miembros están incurvados, a veces con una deformación de las piernas en «hoja de sable». Además de la baja estatura, el tronco es corto, y el esternón, prominente, por la reducción de altura de los cuerpos vertebrales. En las formas completas de la enfermedad, el cráneo está ensanchado y la palpación de las regiones temporales produce la sensación de un reborde. El desarrollo muscular es escaso, y la hiperlaxitud ligamentosa se manifiesta por esguinces o luxaciones recidivantes. La piel es fina y translúcida, lo que permite ver los vasos sanguíneos. Las equimosis se producen con facilidad. Las deformaciones óseas son producto de las fracturas, pero también de la maleabilidad anormal del hueso (Fig. 4). En particular, esta última es responsable de la incurvación tibial, de la reducción de la altura de las vértebras y de la deformación de la pelvis (protrusión acetabular) y del cráneo (impresión basilar). EMC - Aparato locomotor

El examen radiológico del esqueleto revela una transparencia excesiva de los huesos, con una cortical muy delgada y una trama ósea anormalmente laxa. Los huesos son gráciles y están incurvados o a veces deformados por los callos. Los cuerpos vertebrales son planos, en «lente bicóncava». La bóveda del cráneo está ensanchada y contiene múltiples huesos wormianos que le confieren un aspecto en «mosaico» (Fig. 2). La impresión basilar es frecuente. Este cuadro radiológico no siempre se presenta completo. Existen observaciones indiscutibles de osteogénesis imperfecta sin lesión del cráneo o de la columna vertebral y con pocas fracturas. Debe mencionarse la extrema dificultad para formular en algunos casos el diagnóstico diferencial con el no de corta edad y un de maltrato infantil: en el ni˜ poco frágil, las manipulaciones sin la debida precaución, aunque sean normales, pueden provocar avulsiones metafisarias o fracturas diafisarias comparables a las producidas por maltrato. Por lo tanto, es muy importante actuar con mucha prudencia para establecer uno u otro diagnóstico [8] . Algunos signos asociados, y sin embargo inconstantes, ayudan al diagnóstico: las escleróticas azules (Fig. 3), cuya coloración se debe a la transparencia excesiva de la esclerótica, la dentinogénesis imperfecta (dientes amarillentos, translúcidos) que afectan preferentemente a la dentición de leche. La hipoacusia de transmisión por ruptura o bloqueo del estribo, raramente, la de percepción por lesión de la cóclea, es responsable de una presbiacusia precoz pero excepcional antes de la pubertad. Por último, en ocasiones se detectan anomalías valvulares, por lo general aórticas. La osteodensitometría para evaluar la densidad mineral ósea (DMO) correlaciona con la edad y el sexo (puntuación Z) y revela una osteopenia, en ocasiones muy grave. no de vida. La densitometría es fiable después del primer a˜ En la clasificación de Sillence, estas formas pueden corresponder a dos tipos en función de su gravedad: el tipo I con escleróticas azules y el tipo IV con escleróticas normales, cuya evolución suele ser más grave. En realidad, existe un espectro fenotípico muy amplio, desde algunas fracturas a lo largo de la vida por auténticos traumatismos hasta formas mucho más graves con repercusión sobre el crecimiento y múltiples fracturas o aplastamientos vertebrales. Por último, algunos casos se expresan por una platispondilia marcada, asociada a una gran deformabilidad del cráneo pero con muy pocas fracturas, mientras que en otros sólo se trata de una hiperlaxitud extrema con luxaciones múltiples y fracturas repetidas nas articulaciones (dedos de las manos y de las peque˜ los pies) [5] .

Formas particulares Osteogénesis imperfecta con callos hipertróficos En algunos casos, la presencia de callos hipertróficos que pueden simular un sarcoma permite identificar una forma particular, al principio descrita por Soua et al [9, 10] , que finalmente fue clasificada como el tipo V. Además de los callos exuberantes que responden a los antiinflamatorios no esteroideos, los hueso largos son anchos, de contorno irregular, y las metáfisis están ensanchadas. Esta afección puede reconocerse con facilidad a partir de una subluxación de la cabeza del radio y una osificación de la membrana interósea del antebrazo, donde se producen numerosas fracturas. Por lo general, las escleróticas son blancas y los huesos wormianos no están presentes, pero estos pacientes pueden tener una concentración elevada de fosfatasas alcalinas. Síndrome de Bruck Algunas osteogénesis imperfectas se asocian a pterigion y a contracturas desde el nacimiento. El desarrollo muscular es escaso y las fracturas son frecuentes, al igual que la platispondilia. La evolución de la afección puede ser grave, pero las contracturas desaparecen con el paso del

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tiempo y más bien son sustituidas por una hipotonía [11] . Esta forma también responde bastante bien al tratamiento con bifosfonatos.

Genética Colágeno de tipo 1 La gran mayoría de las osteogénesis imperfectas se transmite de forma autosómica dominante, y en los casos esporádicos se verifica una edad paterna elevada. Se trata de mutaciones de una de las dos cadenas ␣-1 o ␣2 que forman el colágeno de tipo 1, constituyente esencial de la matriz ósea. Los genes COL1A1 y COL1A2 se localizan en los cromosomas 7 y 17. Los tipos de mutaciones son responsables de una osteogénesis imperfecta de gravedad variable en función del tipo y de la localización de la anomalía en la proteína, así como de su consecuencia sobre la estabilidad de la triple hélice de colágeno [12, 13] . Todavía resulta difícil establecer una correlación precisa entre la anomalía molecular y el tipo de osteogénesis imperfecta. Hay estudios que revelan cierta variabilidad fenotípica para una misma mutación. Sin embargo, las nen a las glicinas son en general más mutaciones que ata˜ graves porque desestabilizan la triple hélice, mientras que las mutaciones con aparición de un codón de parada, que terminan en una ausencia de proteína o en una proteína truncada, serían menos deletéreas. Con todo, es probable que una mutación de una glicina en el exón 49 de COL1A2 sea responsable de un fenotipo recurrente de osteogénesis imperfecta, con asociación de manos y pies muy cortos, hipoplasia de las falanges distales y hemorragias intracraneales (hematoma subdural) precoces [14] . En general, las formas graves o letales son esporádicas y secundarias a una mutación de novo. Sin embargo, en la osteogénesis imperfecta es elevada la frecuencia de los mosaicos germinales (alrededor del 7%) y conduce, en padres sanos, a un consejo genético prudente después de un primer hijo afectado. En los padres, las radiografías de cráneo en busca de huesos wormianos, signo de una forma menor de osteogénesis imperfecta, puede ayudar a detectar a un padre portador de mosaico. Este mosaicismo también puede explicar una agravación en la segunda generación: un padre portador del mosaico y de una forma muy moderada de la enfermedad puede, en este sentido, tener un hijo más gravemente afectado. Algunos casos de mutaciones hipomórficas del colágeno de tipo 1 han sido demostrados en padres que habían tenido un hijo afectado por una forma de osteogénesis imperfecta homocigótica grave [15] . Modificadores de la expresión del colágeno de tipo 1 En los últimos a˜ nos se han identificado otros genes responsables de patologías fragilizantes en las que está implicada la mayoría de las enzimas participantes en la maduración del colágeno (lisilhidroxilasas). Estas osteogénesis imperfectas se transmiten de un modo recesivo autosómico y con un índice elevado de consanguinidad parental. Las mutaciones recesivas de CRTAP (proteína asociada al cartílago) producen osteogénesis imperfectas bastante graves e indistinguibles, en el aspecto clínico, de las relacionadas con las mutaciones del colágeno 1 [16] . Ocurre lo mismo con las mutaciones, también recesivas, del proteoglucano enriquecido con leucina-prolina (LEPRE 1), asociado a CRTAP y responsable de un fenotipo comparable. En esta forma de OI, y en el estado actual de los conocimientos, la evolución radiológica sería algo particular, con metáfisis de aspecto algodonoso (en «palomitas de maíz») y adelgazamiento de las diáfisis en la segunda infancia. Las mutaciones de la ciclofilina B, tercer componente del complejo de prolilhidroxilación del colágeno, causan un cuadro de osteogénesis imperfecta muy grave, subletal y con incurvación de miembros cortos.

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Figura 5. Osteogénesis imperfecta relacionada con mutaciones de FKBP10. Protrusión acetabular marcada.

Las mutaciones del telopéptido lisilhidroxilasa producen el síndrome de Bruck [17] , con asociación de artrogriposis y fragilidad ósea grave, aunque también aquí es posible una heterogeneidad genética. Una mutación homocigótica de BMP1, responsable de una pérdida de su actividad proteolítica, conduce a un defecto de escisión del C-propéptido y a una forma grave de osteogénesis imperfecta [18] . Junto a estas anomalías de la maduración del colágeno de tipo 1 vinculadas a déficits enzimáticos, mutaciones de moléculas chaperonas obstaculizan la expresión de este colágeno mediante un defecto de secreción del procolágeno: es el caso de FKBP10 y SERPINH1, cuyo fenotipo se caracteriza por una fragilidad bastante marcada, más bien posnatal y con una maleabilidad considerable (Fig. 5) del hueso, que causa deformaciones acentuadas (protrusión nala que el síndrome de Bruck también acetabular). Se se˜ puede ser el resultado de mutaciones de FKBP10 [19] . Las mutaciones de SERPINF1 producen un fenotipo particular poco claro en el nacimiento, aunque con una fragilidad considerable y evolutiva [20] que, en un primer momento, respeta la columna vertebral y después se generaliza. El papel de SERPINF1 en la activación de los osteoclastos por el sistema RANK (receptor activador de NF-kB) explica la falta de respuesta de esta forma de OI a los tratamientos con bifosfonatos. Por último, se han demostrado mutaciones de genes implicados en la diferenciación y la proliferación de los osteoblastos: el factor de transcripción Osterix es responsable de una fragilidad con retraso en la dentición y escleróticas blancas, mientras que las mutaciones de WNT1 producen una osteogénesis imperfecta de gravedad variable [21] . Sin embargo, aunque estas formas no representan más que el 15-20% de las osteogénesis imperfectas, revelan la gran heterogeneidad genética de las formas recesivas, lo que supone cierta prudencia respecto al consejo genético, sobre todo si el caso es esporádico. El hallazgo de una forma recesiva ligada al cromosoma X (mutación de PLS3) justifica esta incitación a la prudencia [4] . Otra forma, otro gen La osteogénesis imperfecta con callos hipertróficos o de tipo IV de transmisión dominante se debe a mutaciones del gen IFITM5 (proteína transmembrana inducible por interferón 5), implicado en la mineralización del hueso. Se trata de una mutación recurrente [22] .

Osteogénesis imperfecta y embarazo El embarazo en una mujer afectada por osteogénesis imperfecta plantea tres tipos de problemas: • por lo general, la enfermedad se transmite de modo autosómico dominante. Si uno de los padres está EMC - Aparato locomotor

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afectado, el riesgo de que el ni˜ no tenga la afección es de un 50%. A veces puede considerarse un diagnóstico prenatal precoz por análisis molecular de la biopsia de trofoblasto [23] , siempre que antes del embarazo se haya demostrado la mutación en el padre afectado con el estudio de los genes COL1A1 y COL1A2. Si la mutación no ha sido probada, sólo puede proponerse un examen atento con ecografía fetal: la detección de una incurvación femoral, de una fractura o de la deformabilidad del cráneo puede orientar el diagnóstico. Pese a todo, las formas moderadas de la afección a menudo no se detectan; • la tolerancia del embarazo va a depender menos de la estatura de la madre que de los problemas respiratorios derivados de las deformaciones raquídeas. Por lo tanto, si la paciente desea buscar un embarazo, previamente es esencial efectuar exploraciones respiratorias. La pelvis angosta y la protrusión acetabular pueden complicar el final del embarazo y, sobre todo, imponer la práctica de una cesárea; • el parto puede ser normal, pero la cesárea no evita más no durante la extracción que el parto las fracturas del ni˜ por vía baja [24] . La variabilidad de la expresión de la osteogénesis obliga a considerar cada situación en conjunto con los diversos especialistas. Por último, la lactancia prolongada no se recomienda porque puede agravar la pérdida ósea después del parto y facilitar los aplastamientos vertebrales [25] .

Tratamiento de la fragilidad ósea El tratamiento de la osteogénesis imperfecta es comno. plejo. Difiere según el tipo, la gravedad y la edad del ni˜ Una regla general es favorecer la autonomía del paciente para evitar el círculo vicioso de «fragilidad, caída, fractura, inmovilización y agravación de la fragilidad». Hasta ahora existen tres tipos de tratamiento que pueden usarse de forma consecutiva o, más a menudo, simultánea. Cirugía ortopédica Tiene el objetivo de tratar o de prevenir las fracturas. La regla general debe ser el mantenimiento en buena posición con ayudas técnicas livianas y un tiempo mínimo de contención de las fracturas. En caso de inmovilización masiva (yeso pelvipédico), conviene estimular las contracciones musculares bajo yeso y la movilización de las articulaciones libres para evitar lo máximo posible la osteopenia. En caso de reiteración de las fracturas de los miembros inferiores, al igual que en las formas congénitas graves, se utiliza la osteosíntesis intramedular con clavo o aguja. A menudo, el tratamiento ortopédico de las desviaciones raquídeas no basta para mantener la columna vertebral, y debe ir seguido de un tratamiento quirúrgico. En la osteogénesis imperfecta son comunes las deformaciones basilares relacionadas con la deformabilidad de los huesos del cráneo. Justifican la práctica de una resonancia magnética [26] , que debe repetirse durante el crecimiento. Técnicas de rehabilitación Se aplican con el objetivo de mejorar la troficidad muscular. La rehabilitación debe ser precoz, suave y lo más activa posible, favoreciendo la adquisición de una habilidad motriz cuyo objetivo es limitar los movimientos inadecuados que provocan fracturas. Se pone énfasis en la duración y se la regula en función de los episodios dolorosos en el transcurso del crecimiento (fracturas, intervenciones). Las desviaciones raquídeas plantean problemas particularmente difíciles, sobre todo porque se producen en las formas más graves y son secundarias a múltiples causas: aplastamientos vertebrales y microfracturas debidas a la osteoporosis, amiotrofia muscular y dolores, responsables de retracciones antálgicas, e hiperlaxitud. En la rehabilitación hay que prevenir EMC - Aparato locomotor

A

B

Figura 6. no de 8 a˜ nos con osteogénesis A. Columna vertebral de un ni˜ imperfecta: aplastamientos vertebrales. no a los 10 a˜ nos, después de B. Columna vertebral del mismo ni˜ un tratamiento con bifosfonatos: mayor crecimiento vertebral y desaparición de los dolores.

las deformaciones mediante ejercicios de movilizaciones pasivas y musculación, posturas y rehabilitación respiratoria [27] . Bifosfonatos En las formas graves, la administración de bifosfonano [28] . tos de segunda generación sería eficaz en el ni˜ Como potentes inhibidores de la reabsorción ósea, estos análogos estructurales de pirofosfato inorgánico inhiben el remodelado óseo, sobre todo inhibiendo los osteoclastos (apoptosis) y estimulando en menor medida los osteoblastos. Alivian los dolores y reducen las deformano puede ciones vertebrales (Fig. 6A, B), con lo cual el ni˜ movilizarse mejor. Este tratamiento es sintomático y no realmente curativo. Debe prescribirse según un protocolo preciso por equipos de referencia. Se han usado diversas moléculas, entre ellas el pamidronato en perfusión cada no. La tolerabilidad es 4 meses o incluso dos veces al a˜ buena, con excepción de un síndrome gripal tras la primera sesión, pero es fundamental evaluar este tratamiento a largo plazo. Los resultados globales son muy favorables, pero a pesar de esta eficacia debe administrarse con prudencia porque bloquea la reabsorción ósea y es responsable de una osteosclerosis que debe controlarse [29] . Por eso, sólo se prescribe en formas moderadas o graves de osteogénesis imperfecta (más de tres fracturas en el a˜ no, aplastamientos vertebrales, dolores). También pueden usarse otros bifosfonatos, en particular el zoledronato (40 veces más activo), que se administra dos veces por no de a˜ no en una sola perfusión, preferentemente en el ni˜ mayor edad o en el adulto. Sin embargo, el tratamiento con bifosfonatos en el adulto afectado por una OI no disminuiría de manera notable el número de fracturas [30] y debe prescribirse con prudencia. Hay otros tratamientos en estudio, como el denosubab, sobre todo para algunas formas recesivas de OI en las que la reabsorción ósea es poco marcada [31] . En todos los casos, es indispensable verificar el buen no reciba equilibrio fosfocálcico y, en particular, que el ni˜ vitamina D con regularidad y buenos aportes de calcio

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durante el crecimiento. La carencia de vitamina D es frecuente por la ausencia de actividad física y de exposición solar, por lo que debe compensarse. Tratamiento del dolor Es fundamental tratar el dolor, porque en todos los casos es el síntoma principal, aun cuando el paciente no se queje de forma manifiesta. Se trata de dolores agudos en el caso de las fracturas, pero también crónicos por microfracturas o aplastamientos vertebrales. En caso de fractura, puede ser necesario prescribir morfínicos. Una interconsulta con un especialista en el tratamiento del dolor suele ser muy útil. La osteogénesis imperfecta es también una afección en la que las situaciones de urgencia son frecuentes: las caídas, los traumatismos, pese a las precauciones en la escuela o el domicilio, son fuente de fracturas que con suma frenos deban ser trasladados a los cuencia hacen que los ni˜ servicios de urgencia, donde la atención debe ser especíno debe llevar fica. Esto se facilita con una cartilla que el ni˜ siempre consigo, en la que se especifica la enfermedad y los médicos de referencia. También permite evitar la investigación médica sobre el origen de la fractura, siempre preocupante para la familia en esta enfermedad. Vida diaria Las recomendaciones dietéticas en las fragilidades óseas suelen ser habituales. En la osteogénesis imperfecta, el mecanismo de la fragilidad no implica de forma directa al metabolismo fosfocálcico. Sin embargo, al igual que en todas las osteoporosis, un aporte vitamínico correcto en el transcurso del crecimiento es absolutamente necesario. Por lo tanto, es fundamental asegurar un buen aporte de calcio y vitamina D, tanto durante el crecimiento como en la edad adulta. La fragilidad ósea considerable desde edades tempranas produce repercusiones psicológicas sobre los pacientes y la familia, sobre todo en los padres, que se sienten responsables de las fracturas que sufren sus hijos. Un apoyo psicológico personal y familiar es fundamental en el tratamiento de esta afección y debe ser precoz [31] .

Tratamiento de los signos y síntomas asociados Los problemas dentales y otorrinolaringológicos necesitan un tratamiento específico: • las anomalías dentales son inconstantes pero muy específicas [32] : la dentinogénesis imperfecta afecta más bien a la dentadura temporal, aunque a veces también a la definitiva, de forma parcial o total. El objetivo del tratamiento es mantener los dientes de leche en condiciones óptimas de masticación y de crecimiento. La higiene bucal debe asegurarse de forma precoz y completarse con el aporte de flúor; • la sordera afecta a alrededor de la mitad de los casos nos: la de OI y aparece sobre todo entre los 20-30 a˜ detección debe ser sistemática a partir de la adolescencia ante la evidencia de una pérdida de la audición en un ambiente ruidoso o en caso de tinnitus [33] . También puede revelarse por otitis serosas de repetición. El audiograma tonal y la impedanciometría revelan una hipoacusia de transmisión pura o mixta, ya sea debida a fracturas del estribo o a una fijación de éste, similar a la observada en la otoespongiosis. En este caso, se propone el reemplazo del estribo por una prótesis. En otros casos más tardíos puede detectarse una presbiacusia precoz, sordera de percepción. Sólo la prótesis auditiva es entonces posible; • las anomalías cutáneas son frecuentes y pueden contribuir al diagnóstico: hematomas o equimosis luego de traumatismos mínimos. Sin embargo, estos signos pueden hacer sospechar el diagnóstico de maltrato infantil. Por lo tanto, es esencial advertir a los allegados acerca de esta fragilidad excesiva [34] .

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Por último, la osteogénesis imperfecta es una afección muy variable en su expresión y provoca discapacidades que pueden ser muy graves: enanismo, deformación, movilidad reducida, problemas respiratorios, sordera. El tratamiento es difícil por la extremada variabilidad de su expresión entre una familia y otra. En ocasiones, su potencial evolutivo es difícilmente previsible, ya que depende de las circunstancias de la vida (carácter activo o pasivo, accidentes intercurrentes, enfermedad asociada, etc.). Con todo, puede tratarse también de una afección benigna. El tratamiento debe adaptarse entonces caso por caso y exige una conducta que incluya a toda la familia. Por último, el seguimiento de los pacientes debe proseguir durante toda la vida para mantener una asistencia médica a menudo descuidada.

Otras causas de transparencia ósea Osteoporosis juvenil idiopática Se la diagnostica entre los 8-11 a˜ nos con motivo de una fractura provocada por un traumatismo mínimo o de dolores raquídeos. Es frecuente observar una cifosis dorsolumbar y una reducción de la altura del tronco, con proyección del esternón hacia delante. El equilibrio fosfocálcico es normal. La exploración radiológica revela una osteoporosis generalizada, con disminución del grosor de la cortical de los huesos largos y de la relación corticodiafisaria. Las fracturas afectan de forma selectiva a las metáfisis del fémur o de la tibia. No se observa esclerótica azul ni dentinogénesis imperfecta. La evolución de la enfermedad es variable, pero la mayoría de las veces sería favorable. Por eso, es difícil determinar la eficacia de los tratamientos recomendados: calcio, vitamina D, esteroides anabólicos, flúor. También aquí, los bifosfonatos pueden prestar una ayuda notable, pero se los reserva esencialmente a los casos con fracturas vertebrales múltiples. Las fracturas justifican una inmovilización muy breve, como las de la osteogénesis imperfecta. También es fundamental una rehabilitación muy activa para mantener la verticalización y una buena troficidad muscular. La etiología de la enfermedad se desconoce pero, aunque sin duda es múltiple, no sería familiar [35] . Con todo, antes no inicialmente de formular este diagnóstico en un ni˜ normal, es totalmente necesario descartar una osteoporosis secundaria: endocrinopatía, enfermedad inflamatoria, malabsorción, hemopatía, etc.

Osteoporosis generalizada y seudoglioma Este síndrome, de transmisión autosómica recena de trastornos oculares y de una siva [36, 37] , se acompa˜ osteoporosis, a menudo responsable de fracturas que pueden conducir al diagnóstico de la enfermedad. Las anomalías coriorretinianas suelen causar ceguera y pueden asociarse a otras lesiones oculares: microftalmia, catarata y, a veces, glaucoma. El diagnóstico pasa a menudo inadvertido o se establece de forma muy tardía. Los tratamientos con bifosfonatos son bastante decepcionantes. La afección sería particularmente frecuente en el contorno del Mediterráneo. Se debe a una mutación del gen LRP5 en el cromosoma 11 en 11q12-13 [38] .

Hipofosfatasia La hipofosfatasia es una afección autosómica recesiva de gran variabilidad clínica en función de la gravedad de la deficiencia de actividad de la fosfatasa alcalina sérica, que se expresa a edades distintas y con diversas modalidades. Si se detecta en el nacimiento, puede ser incompatible con la vida. En cambio, si el diagnóstico se formula en la segunda infancia, se asemeja al raquitismo [39, 40] . Formas letales En período prenatal, las formas letales se caracterizan por un defecto de osificación aleatorio y más o menos EMC - Aparato locomotor

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grave de los huesos largos, del cráneo y de las vértebras. En la ecografía, estas formas se detectan por la deformación de los huesos largos, un hidramnios o la ausencia completa de osificación. El defecto de osificación no sólo afecta al cráneo, sino a la mayoría de los huesos. La diáfisis de los huesos largos sólo se visualiza parcialmente, las costillas son filiformes o están ausentes, los huesos cortos están incurvados, en ocasiones no están mineralizados o presentan espículas metafisarias, y las vértebras se reducen a una línea delgada. En cambio, una incurvación aislada de los huesos largos, en ocasiones mal mineralizados, puede remitir de manera espontánea y producir la forma perinatal regresiva de buen pronóstico.

y mutaciones en el mismo codón podrían ser responsables tanto de una forma dominante como de una forma recesiva. nos, los ensayos terapéuticos han Hasta los últimos a˜ sido decepcionantes, los bifosfonatos están contraindicados y sólo puede prescribirse la hormona paratiroidea en el adulto [41] . En cambio, los tratamientos enzimáticos son muy alentadores [42] e incitan a detectar a estos pacientes nos deben ser derivados a la unilo mejor posible. Estos ni˜ dad de enfermedades óseas constitucionales de un centro de referencia de enfermedades raras para ser tratados de forma óptima.

Forma grave infantil En el lactante, llaman sobre todo la atención la alteración del estado general, los trastornos digestivos, los trastornos respiratorios, el retraso ponderoestatural y la hipotonía o la caída muy precoz de los dientes. La hipercalcemia no es excepcional. La exploración demuestra rodetes metafisarios, rosario costal, incurvación de los miembros o angulación secundaria a una fractura. La fontanela anterior es muy ancha y puede estar tensa. Las imágenes radiológicas se asemejan a las de un raquitismo grave. El límite de las metáfisis es ancho, borroso e irregular, y hay inclusiones claras metafisarias. La altura del cartílago de crecimiento es excesiva y, en algunos casos, se observan zonas transparentes que producen muescas metafisarias o imágenes en «cáliz» o en «tulipán». El retraso óseo es frecuente, al igual que la craneoestenosis secundaria.

Otros síndromes

Forma infantil En el ni˜ no de corta edad, esta forma asocia alteración del estado general, signos de raquitismo, hipercalcemia neonatal, micromelia, craneoestenosis, dificultades respiratorias y compromiso del pronóstico vital. En las radiografías se observa una mineralización muy defectuosa, huesos cortos e inclusiones metafisarias claras. Forma juvenil Esta forma más moderada se manifiesta por una caída prematura de los dientes, fracturas y, a veces, craneoestenosis de tipo oxicefalia. Las lesiones metafisarias de tipo muesca central o irregularidad metafisaria o una osteoporosis sugieren el diagnóstico. Forma del adulto La enfermedad puede revelarse en el adulto por la caída prematura de los dientes o por anomalías de sus formas, con episodios de seudofracturas, osificación de ligamentos paraespinales, condrocalcinosis y artropatías asociadas a osteoporosis. Estas formas del adulto pueden expresarse sólo por manifestaciones dentales sin ninguna anomalía ósea; en este caso, adopta la denominación de odontohipofosfatasia. También pueden deberse a mutaciones heterocigóticas dominantes negativas, que se transmiten de modo autosómico dominante. Las pruebas de laboratorio demuestran una concentración de fosfatasas alcalinas muy baja. La calcemia está no elevada, en torno a los 120-130 mg/l, al menos en el ni˜ de corta edad. A estas anomalías pueden asociarse signos de insuficiencia renal. El diagnóstico biológico se basa en la disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina, denominada «no específica de tejido» (TNSALP). Se transmite de modo autosómico recesivo, pero las formas del adulto también pueden estar relacionadas a mutaciones heterocigóticas dominantes negativas, en cuyo caso se transmiten de modo autosómico dominante. El gen que codifica la TNSALP se localiza en el cromosoma 1p36.1p34, y se han descrito numerosas mutaciones [39] . En las formas recesivas, que son las más frecuentes, puede tratarse de mutaciones en sentido erróneo o de mutaciones de empalme en el estado homocigótico o heterocigótico compuesto. Se han demostrado mutaciones en el estado heterocigótico en formas dominantes, EMC - Aparato locomotor

Una transparencia ósea anormal se ha descrito en síndromes excepcionales como el síndrome de ColeCarpenter (osteogénesis imperfecta y dilatación ventricular) y el síndrome de Singleton y Merten (caída prematura de los dientes, calcificaciones de la aorta). Es frecuente en los síndromes con acroosteólisis (síndrome de HajduCheney, síndrome de Torg, síndrome NAO [nodulosis, artropatía, osteólisis]) [34] . También está presente en afecciones más frecuentes, pero no es la manifestación esencial: raquitismos carenciales y resistentes a las vitaminas, displasia metatrópica. Por último, también hay que pensar en enfermedades sistémicas, metabólicas (enfermedades lisosómicas, mucopolisacaridosis [MPS], enfermedad de Gaucher, manosidosis), endocrinas (hipotiroidismo, Cushing, hipopituitarismo), intestinales o renales, carenciales (escorbuto, malnutrición) o una enfermedad hemática (leucemia). Por último, a causa de estas patologías que necesitan inmovilizaciones largas (miopatías, neuropatías), algunos tratamientos prolongados con corticoides o heparina pueden ser responsables de una osteoporosis grave. En presencia de una osteoporosis comprobada, la búsqueda de estas patologías necesita una investigación clínica minuciosa, sobre todo en ausencia de enfermedad con hipertransparencia ósea familiar.

 Enfermedades con densidad ósea aumentada Estas enfermedades son muy variadas: pueden afectar a todo el esqueleto, ser más localizadas o asociarse a anomalías de modelado de la diáfisis [3, 43] . Puede preferirse una clasificación fisiopatológica que incluye las lesiones condensantes por anomalías de los osteoclastos, responsables de fracturas, y las producidas por un aumento de los osteoblastos, que no exponen al riesgo de fracturas: • la alteración de la función y de la diferenciación de los osteoclastos agrupa la osteopetrosis y la picnodisostosis; • la hiperdensidad ósea por aumento de la formación puede explicarse por: nalización WNT (mutación ◦ alteraciones de la vía de se˜ de WTX en la osteopatía estriada con esclerosis de la base del cráneo, mutación de SOST responsable de la esclerosteosis, mutación de LRP5 responsable de la osteoporosis de tipo I o de la hiperostosis endosteal de Worth), ◦ alteraciones de la vía de TGFb representada por la enfermedad de Camurati-Engelmann, la osteopoiquilia y la melorreostosis, ◦ una alteración de la vía del ácido araquidónico, representada por la displasia diafisaria de Ghosal. La comprensión de la fisiopatología de estas afecciones abre el camino a las proposiciones terapéuticas para las osteoporosis no genéticas.

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El injerto de médula ósea permite una supervivencia prolongada y mejora la calidad de vida [45] . Las formas precoces de osteopetrosis se transmiten de modo autosómico recesivo y la consanguinidad es frecuente. Si bien la patogenia de la osteopetrosis está claramente relacionada con un defecto de la reabsorción osteoclástica, en la osteopetrosis maligna se ha demostrado una heterogeneidad genética: una gran mayoría se debe a mutaciones de la ATPasa (adenosina trifosfatasa) TCIRG1 (OC116), subunidad de la bomba de protones vacuolar específica del osteoclasto localizada en el cromosoma 11q13 [46] . En estudios de otras familias se ha demostrado otro locus en el cromosoma 16 en 16p13.3 y la participación del gen CLC7, cuya invalidación en el ratón es responsable de una osteopetrosis con degeneración retiniana. En estudios funcionales se ha confirmado la interacción entre ambas proteínas. Sin embargo, hay otros genes posibles (Grey lethal en 6q21, LRP5, etc.). Figura 7. Osteopetrosis maligna: aumento global de la densidad del hueso con lesiones metafisarias semejantes a las del raquitismo.

Osteopetrosis El aumento generalizado de densidad del esqueleto puede descubrirse de manera precoz en las formas neonatales muy graves o, en la edad adulta, en las formas más moderadas descritas como enfermedad de AlbersSchönberg.

Formas precoces En su forma precoz, la enfermedad se descubre por lo general en los primeros meses de vida por trastornos del estado general como hipotrofia, palidez, fiebre y movimientos anormales de los globos oculares. No es excepcional observar púrpura o equimosis. El cráneo es voluminoso y, en algunos casos, hidrocefálico. La lesión ocular es un signo mayor, con temblor pupilar y nistagmo, y en el examen oftálmico se confirma la presencia de atrofia óptica. A esto se asocia hepatoesplenomegalia. El tórax es estrecho y se palpa un rosario costal. A menudo se observa una leve incurvación de los miembros. Los dientes, de mala calidad, aparecen con retraso, y su caída prematura es frecuente. Desde el punto de vista radiológico, el aspecto más característico es la asociación de un aumento de densidad bastante generalizado del esqueleto y un defecto de modelado metafisario: osteosclerosis metafisaria con estrías paralelas al cartílago de conjunción (imagen en pila de monedas). Este defecto de modelado metafisario se agrava con mayor o menor rapidez y los huesos adoptan el aspecto característico «de maza». Con frecuencia se observan signos de raquitismo (Fig. 7). El aumento de densidad afecta a los huesos largos, pero también al carpo, al tarso, a los huesos de la mano y del pie, a las costillas y a la clavícula. La densidad vertebral está aumentada y en las placas radiológicas laterales los cuerpos de las vértebras adoptan un aspecto de «sándwich». No es infrecuente observar estriaciones de las alas ilíacas y de la escápula. La base del cráneo suele ser muy opaca, pero la bóveda puede no de corta edad. En las radiografías ser casi normal en el ni˜ anteroposteriores, el aumento de densidad de los rebordes orbitarios y del maxilar superior producen una imagen de «antifaz» [44] . Por lo general, la anemia es grave con anisocitosis y poiquilocitosis, a veces asociada a neutropenia y plaquetopenia. La biopsia de la médula, difícil por la dureza del hueso, revela hipoplasia o aplasia sin megacariocitos. La calcemia y la fosfatemia suelen estar disminuidas, y la hiperfosfatasemia es constante. La evolución de la forma precoz de la osteopetrosis es particularmente grave, en general con ceguera total, anemia, trastornos del estado general y retraso nos. estatural. La muerte sobreviene en los primeros a˜

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Formas tardías o enfermedad de Albers-Schönberg Se diagnostica en el adulto o en el adolescente a causa de una fractura, de dolores osteoarticulares de mecanismos diversos (epifisiólisis, luxación postraumática, artritis séptica), de una lesión de los nervios craneales (trastornos visuales, parálisis facial) o de manera fortuita en un examen radiológico de rutina o con motivo de un estudio familiar. Puede ser asintomática (el 20% de los casos), pero en ocasiones expone a algunas complicaciones: rara vez anemia y más a menudo una lesión de los nervios craneales con riesgo de alteración del campo visual, disminución de la audición o parálisis facial [47] . Las osteítis por contigüidad con infecciones dentales y las artrosis precoces son frecuentes. El diagnóstico se basa en la exploración radiológica, que confirma un aumento generalizado de la densidad ósea. En el aspecto radiológico, se ha propuesto una clasificación en dos variedades [48] : en el tipo I, excepcional, la bóveda del cráneo se afecta de manera selectiva y se asocia a una esclerosis difusa del esqueleto; en el tipo II, mucho más frecuente, se afectan más la base del cráneo y los platillos vertebrales. Son característicos el aspecto de maza de las metáfisis y las estriaciones transversales. La eburnación de las vértebras predomina en las zonas adyacentes a los platillos y la parte central es menos opaca, lo que produce el aspecto de «vértebras en sándwich». La pelvis, la escápula y el cráneo no están indemnes. La base del cráneo se afecta a menudo de forma precoz nascos, (aumento de densidad del esfenoides y de los pe˜ desaparición de los senos esfenoidal y maxilar), y en las alas ilíacas se observan bandas densas. Las fracturas serían más frecuentes en el tipo II, pero en una misma familia hay una variabilidad de expresión que puede incluir miembros afectados sólo por una osteosclerosis difusa. Por regla general, el metabolismo fosfocálcico es normal. En el adulto, estas formas se transmiten en general de modo dominante. Una mayoría de casos de osteoporosis dominante se debe a mutaciones de efecto dominante negativo del gen ClC7, localizado en el cromosoma 16 en 16p13.3, que también está implicado en la forma recesiva [49, 50] .

Otras formas clínicas Entre estos dos tipos de osteopetrosis existen formas intermedias, en ocasiones de transmisión autosómica recesiva. En éstas, los signos radiológicos son más marcados que en el caso anterior, en particular el defecto de modelado metafisario y el aumento de densidad de los platillos vertebrales o de la base del cráneo. En algunos pacientes se han observado formas dominantes con una manifestación grave. En estos casos, la hepatopatía es nula o escasa. Algunas observaciones excepcionales EMC - Aparato locomotor

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Figura 8. Picnodisostosis: aumento de la densidad cortical, falanges y metacarpianos finos, osteólisis de las falanges distales.

de osteopetrosis precoz estaban asociadas a una lesión neuroaxonal [34] , y otras, a acidosis tubular (déficit de anhidrasa carbónica) [51] . Por último, un aumento de la densidad de los huesos largos puede verse en diversas patologías más sistémicas, en particular en afecciones debidas a anomalías de la biosíntesis del colesterol o de nalización NEMO. la vía de se˜ no, la osteopetrosis puede ser sobre todo motivo En el ni˜ de confusión con las diversas osteopatías condensantes constitucionales (detalladas más adelante). En ocasiones pueden considerarse algunas osteopatías condensantes adquiridas: la fluorosis casi no se observa en Europa, la osteoesclerosis afecta a la columna vertebral de forma selectiva, pero también a la pelvis, las costillas y los huesos largos. Las intoxicaciones por metales, en particular plomo, fósforo y bismuto, pueden ser responsables de un leve defecto del modelado metafisario y de la aparición de una banda transversal densa que bordea el cartílago de conjunción. Asimismo, pueden prestarse a confusión las imágenes de estrías transversales que generan los tratamientos con bifosfonatos. Sin embargo, estas imágenes son muy distintas a las de la osteopetrosis.

Tratamiento En las formas neonatales sólo se propone el injerto de médula, siempre que el donante sea compatible y las lesiones no sean irreversibles. Para prevenir las lesiones raquíticas es necesario un aporte fosfocálcico suficiente. Los riesgos de compresión de los nervios craneales se vigilan con atención. Modificaciones del fondo de ojo, por ejemplo, podrían motivar una tentativa de ensanchamiento quirúrgico del agujero óptico, al menos en las formas benignas de la enfermedad. La prevención de las infecciones dentales debe ser una regla absoluta, puesto que en otras épocas la osteítis del maxilar era una de las causas principales de muerte de los pacientes afectados por la forma dominante.

Picnodisostosis A menudo confundida con la enfermedad de AlbersSchönberg, asocia aumento de densidad de los huesos largos, acroosteólisis y deformaciones específicas. Se diagnostica a una edad variable a partir de un aumento de las protuberancias frontales, un retraso en el cierre de las fontanelas, micrognatia, estatura baja o fracturas [52, 53] . El examen radiológico revela un aumento de densidad generalizado del esqueleto sin estriación anormal de los huesos largos, pero con un defecto de modelado de las metáfisis. Los huesos de la mano son cortos y las últimas falanges de los dedos de las manos y los pies se ven delgadas o con osteólisis (Fig. 8). La base del cráneo, levemente condensada, contrasta con un ensanchamiento consideEMC - Aparato locomotor

Figura 9. vela.

Melorreostosis: aspecto de cera derretida de una

rable de las suturas y de la fontanela mayor que puede persistir en la edad adulta. La ausencia del ángulo mandibular hace que las ramas horizontales y verticales sean continuas. En la columna lumbar se observa con frecuencia una espondilolistesis consecutiva a fracturas de los pedículos [54] . El pronóstico de la picnodisostosis es mucho más favorable que el de la osteopetrosis. La insuficiencia estatural, la fragilidad ósea moderada y, a veces, los dolores lumbares son los principales elementos desfavorables de la enfermedad, que es compatible con una vida más o menos normal. Durante la evolución se desarrolla con frecuencia una craneoestenosis o una seudoartrosis de la tibia. Se transmite de modo autosómico recesivo. El gen responsable se localiza en el brazo corto del cromosoma 1 en 1q21 [2] y codifica la catepsina K. Se trata de una proteasa lisosómica, expresada en los osteoclastos, que participa en la resorción y el modelado óseo [55] . Los resultados de la administración de somatotropina sobre el crecimiento serían alentadores [56] . Se están evaluando tratamientos dirigidos al déficit enzimático.

Aumento localizado de la densidad ósea Algunas osteopatías condensantes son focales y a menudo plantean problemas de diagnóstico. En ocasiones se asocian al acortamiento de un segmento de miembro y a anomalías cutáneas o son de hallazgo fortuito.

Melorreostosis Se define como un aumento focal de densidad y adopta na el aspecto de la cera derretida de una vela. Se acompa˜ de trastornos del crecimiento en longitud del miembro afectado y a veces de genu valgum. A la melorreostosis se asocian anomalías cutáneas como un dermatofibroma en banda. El examen radiológico revela bandas o manchas opacas en la diáfisis de los huesos largos, la mayoría de las veces paralelas al eje mayor, que también alcanzan a las epífisis. Las lesiones se distribuyen en sentido longitudinal (Fig. 9). Pueden asociarse imágenes de osteopoiquilia [34] . El pronóstico no es desfavorable porque la repercusión sobre el crecimiento suele ser muy moderada. Las complicaciones, en particular las compresiones nerviosas por el hueso hipertrofiado, sólo se ven en la edad adulta y son infrecuentes.

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Figura 11. Displasia de Camurati-Engelmann. Obsérvese el aumento de densidad de las diáfisis, en contraste con la preservación de la morfología epifisaria. Figura 10.

Osteopoiquilia: aumento de densidad puntiforme.

Osteopoiquilia No se trata de una enfermedad propiamente dicha, sino más bien de una particularidad anatómica que en general narse no tiene ninguna expresión clínica. Puede acompa˜ de anomalías cutáneas, sobre todo una dermatofibrosis lenticular; en este caso, conforma el síndrome de BuschkeOllendorff. En el aspecto radiológico, consiste en opacidades del diámetro de una lenteja, circulares u ovales, que en ocasiones pueden agruparse o adoptar un aspecto en escarapela (Fig. 10). Las manchas son múltiples, en general muy simétricas, a menudo de hallazgo fortuito. La osteopoiquilia se transmite de modo autosómico dominante. La existencia de familias en las que coexiste la osteopoiquilia, la melorreostosis y lesiones cutáneas de tipo dermatofibrosis lenticular ha permitido localizar el gen en el cromosoma 2 e identificar mutaciones en un gen LMD3, que codifica una proteína de la membrana nuclear interna [57] .

Osteopatía estriada con esclerosis de la base del cráneo Esta anomalía se expresa en el aspecto radiológico por una estriación longitudinal en la metáfisis de los huesos largos. Cuando se asocia a un aumento de densidad de la base del cráneo, puede complicarse con compresiones de nervios craneales, hidrocefalia o anomalías dentales. El fenotipo es más grave en el varón (malformativo), con hendiduras, onfalocele y retraso en el desarrollo esquelético. La afección está ligada al cromosoma X dominante y en relación con una deleción o mutación puntual de WTX [58] .

Aumento diafisario de la densidad ósea Displasia diafisaria de Camurati-Engelmann En general se descubre en el ni˜ no o el adolescente, en ocasiones debido a un examen radiológico de rutina. La enfermedad suele revelarse por trastornos de la marcha o dolores de las piernas, variables en tipo e intensidad. Las personas afectadas tienen un aspecto longilíneo con miembros muy largos. La pubertad es un poco tardía. La marcha es anormal, vacilante, oscilante («marcha de pato»), con ampliación del polígono de sustentación, en ocasiones se detecta velocidad de sedimentación globular acelerada, así como una reducción del hematocrito y de la hemoglobina. Desde el punto de vista radiológico, la diáfisis de los huesos largos tiene un aspecto fusiforme, con ensanchamiento de la cortical en la parte media. Durante la evolución, la lesión se extiende hacia las regiones metafisarias, y la cavidad medular tiende a desaparecer. En la

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mayoría de los casos, las lesiones son bilaterales y simétricas, pero afectan sobre todo a los fémures y las tibias (Fig. 11). En formas más graves, la esclerosis puede afectar a todo el cráneo. Las complicaciones de la enfermedad son bastante infrecuentes y el pronóstico es a menudo favorable, salvo por los dolores, que a veces son muy penosos [59] . Las posibilidades terapéuticas son limitadas; los corticoides pueden ser eficaces, pero deben usarse con prudencia. Se ha descrito la mejoría de un paciente tratado con losartán [60] . La enfermedad se transmite de modo autosómico dominante. La expresividad variable del gen responsable en una misma familia obliga a efectuar radiografías a todos los miembros de ésta. El gen de la displasia diafisaria se localiza en el brazo largo del cromosoma 19 en 19q13.1q13.3 y codifica el TGFbeta [61] , factor de crecimiento con funciones múltiples, entre ellas la estimulación de la proliferación de los osteoblastos y los condrocitos, así como la reducción de la actividad osteoclástica [49] . Algunas formas clínicas se asocian a hemopatías, con anemia neonatal y un síndrome inflamatorio. Forman parte del síndrome de Ghosal, se transmiten de modo recesivo [62] y están producidas por mutaciones de la tromboxano sintasa.

Hiperostosis corticales generalizadas Se trata de un grupo clínicamente heterogéneo, caracterizado por aumento de la densidad ósea con ensanchamiento de la cortical de los huesos largos. Esto tiende a estrechar o rellenar la cavidad medular. Afectan al cránala la neo y la cara en proporciones variables, como se˜ presencia frecuente de un torus palatino. Algunas formas son dominantes y, a menudo, de hallazgo fortuito. La hiperostosis de Worth, relacionada con mutaciones de LRP5, se caracteriza por la ausencia de fractura y la presencia de una tumefacción de la bóveda palatina. Otras se transmiten de modo recesivo, son más graves y evolucionan con lentitud (hiperostosis de Van Buchem). Están producidas por mutaciones del gen que codifica la esclerotina (SOST). En este caso, el aumento de densidad na se debe a un exceso de formación ósea y no se acompa˜ de fragilidad ósea. Una forma excepcional, descrita en el sur de África como esclerosteosis, se caracteriza por deformaciones mayores de la mandíbula, del cráneo y de los huesos largos, con falanges mal modeladas y a veces con sindactilias. También se deben a mutación del gen SOST [63] . Otras formas tienen además anomalías extraóseas. Debe mencionarse sobre todo el síndrome tricodentoóseo, en el que la hiperdensidad del esqueleto se asocia a anomalías del esmalte dental, a taurodoncia y a cabellos anormales. Se debe a mutaciones dominantes del gen DLX3 [64] . EMC - Aparato locomotor

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Displasia craneometafisaria y otras osteopatías condensantes con anomalía del modelado metafisario

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La lesión facial permite identificar la enfermedad. Se caracteriza por ensanchamiento y engrosamiento de la base de la nariz, que se continúa de forma directa con la frente, sin cambios en el tercio inferior de las narinas, que está separado de la parte superior por un surco. El hipertelorismo es constante. Por último, los trastornos visuales son bastante infrecuentes en esta forma. En cambio, serían frecuentes una parálisis facial más o menos regresiva, a veces precoz, y la sordera. El examen radiológico revela una hiperostosis de la base del cráneo y de la cara. La neumatización del cráneo es insuficiente, y las celdas mastoideas no se visualizan. La hiperostosis disminuye con la edad. En los huesos largos está alterado el modelado metafisario, y adoptan un aspecto de «maza» o de «matraz de Erlenmeyer». El nos, y en el ni˜ no aumento de densidad se atenúa con los a˜ de mayor edad puede adoptar más bien un aspecto de desmineralización. La columna vertebral y la pelvis tienen una trama ósea normal [34] . Por lo general, se transmite de modo dominante, y el gen causal, ANKH, se localiza en el brazo corto del cromosoma 5 en 5p15.2 p14.1 [64] . Se trata de un transportador intracelular del pirofosfato en la matriz ósea. También existen formas más graves, en particular cranan de compresión de los pares neales, que se acompa˜ craneales, sobre todo de los nervios ópticos. La transmisión es autosómica recesiva. Por último, una forma muy grave con huesos wormianos descrita por Schwarz, recesiva, asocia deformaciones de los miembros inferiores. De estas formas craneometafisarias hay que distinguir la displasia de Pyle ya que, si bien las manifestaciones sobre los huesos largos son muy comparables, se diferencia por una ausencia casi total de signos craneales; la transmisión también sería autosómica recesiva. En otras observaciones de aumento de la densidad ósea y anomalías del modelado, la nosología de algunas es a veces incierta. Sin embargo, se citará la disosteoesclerosis, en la que el aumento de densidad también alcanza a las epífisis [34] .

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 Conclusión La mayoría de las anomalías de la transparencia ósea se ha beneficiado de los adelantos en genética molecular. Ya se expresen por una transparencia insuficiente o excesiva, la consecuencia de estas anomalías es un esqueleto humano más fragilizado ante el traumatismo. El tratamiento es complejo y, hasta ahora, bastante imperfecto. La identificación de los genes permite enfocar mejor la fisiopatología del hueso y, gracias a los estudios funcionales, comprender mejor la interacción de las diversas proteínas que participan en el remodelado óseo. Es posible imaginar entonces conductas terapéuticas futuras más apropiadas.

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Para saber más Genatlas : www.genatlas.org. Orphanet Urgences : www.orphanet.urgence.

M. Le Merrer ([email protected]). Centre de référence des maladies osseuses constitutionnelles et Institut Imagine, Hôpital Necker, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Le Merrer M. Osteopatías con alteraciones de la densidad ósea. EMC - Aparato locomotor 2016;49(1):1-12 [Artículo E – 14-096].

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