Ostéoporose induite par les antidiabétiques

Revue du rhumatisme monographies 78 (2011) 88–93

Ostéoporose induite par les antidiabétiques Osteoporosis induced by antidiabetic drugs Marie-Hélène Lafage-Proust Inserm 1059, CHU, université de Lyon, 42023-42055 Saint-Étienne, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : ´ Accepté le 17 decembre 2010 Mots clés : Fractures Glitazones Thiazolidinédiones Incrétine Sitagliptine Exénatide Modèles animaux

r é s u m é Os et métabolisme énergétique sont fonctionnellement liés. Le diabète de type II augmente la fragilité osseuse dont la physiopathologie est complexe et inclut un volet iatrogène. Parmi les traitements antidiabétiques, les thiazolidinediones, agonistes de PPAR-␥, facteur de transcription, augmentent le risque de fractures, notamment chez les femmes après 65 ans. Les nouveaux traitements modulant la voie des incrétines ne devraient pas présenter des effets délétères sur la résistance mécanique des os. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Fractures Glitazones Thiazolidinediones Incretine Sitagliptin Exenatide Animal models

Bone and energetic metabolism are functionally linked. Type 2 diabetes increases bone fragility, the pathophysiology of which is complex and includes an iatrogenic aspect. Among antidiabetic drugs, thiazolidinediones, afgonists of PPAR-␥, a transcription factor, increase fracture risk, especially in women after 65. The new treatments modulating the incretin pathway should not exhibit deleterious effects on bone strength. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Os et diabète Les relations entre métabolisme glucidique et tissu osseux connaissent actuellement une véritable révolution. En effet, des études toutes récentes suggèrent que l’os par le biais de l’ostéocalcine décarboxylée, relarguée lors de la résorption, contrôle la prolifération des cellules bêta pancréatiques des îlots de Langerhans et que la synthèse de l’ostéocalcine d’origine ostéoblastique est sous la dépendance de l’insuline [1,2]. Ainsi, une boucle de régulation os-pancréas existe chez la souris et probablement chez l’homme ; elle est à intégrer dans une boucle plus large impliquant le métabolisme énergétique et l’os. Des études épidémiologiques les plus récentes et portant sur de grandes cohortes de patients montrent que les diabétiques ont un risque accru de fracture vertébrale et un risque de fracture de

hanche multiplié par deux à trois chez les hommes et par deux chez les femmes [3–8] indépendamment des complications du diabète. En revanche, les modifications de densité minérale osseuse (DMO) diffèrent entre un diabète de type II (DTII) ou un diabète insulinodépendant (DID) : le premier est associé à une DMO élevée et le second à une DMO basse, suggérant que les mécanismes physiopathologiques de la fragilité osseuse sont différents. Ainsi, il apparaît maintenant clairement que la mesure de la DMO n’est donc pas fiable pour détecter les patients DTII à risque de fracture [9] du fait d’altérations qualitatives de l’os difficiles à évaluer. Chez les DTII, le remodelage osseux est parfois trouvé similaire aux témoins [10,11] ou le plus souvent diminué [12,13]. Dans un modèle animal d’hyperinsulinémie, il a été montré récemment que les souris avaient une masse osseuse élevée avec suppression du remodelage osseux [14]. De nombreuses autres anomalies contribuent à la fragilité osseuse du diabétique, incluant la glycation des protéines de la matrice osseuse [15], un stress oxydant accru [16] des effets délétères du syndrome métabolique sur l’os [17], la diminution de la

Adresse e-mail : [email protected] 1878-6227/$ – see front matter © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.monrhu.2011.02.001

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3. Thiazolidinédiones (TZD) 3.1. PPAR– et le tissu osseux

Fig. 1. Illustration des modes d’action des antidiabétiques oraux. TZD : thiazolidinédiones.

sécrétion d’amyline [18,19], l’activation de la voie de l’aldose réductase [20] et la dysrégulation des adipokines [21]. Dans ce contexte, la part iatrogène dans les fractures chez les DTII commence à être mieux connue. 2. Antidiabétiques oraux Le but des traitements antidiabétiques est de baisser de fac¸on durable la glycémie et d’obtenir une concentration d’hémoglobine A1 C inférieure à 6,5 %. L’approche thérapeutique consiste à stimuler la sécrétion de l’insuline, favoriser l’utilisation périphérique du glucose et diminuer sa production hépatique ou réduire la résorption intestinale des hydrates de carbones. Les classes thérapeutiques sont au nombre de huit à l’heure actuelle, avec de nombreuses molécules dans le pipeline. On décrit ainsi les biguanides, les inhibiteurs des alpha-glucosidases, les sulfamides hypoglycémiants, les glinides, les glitazones, l’exénatide, les gliptines et les agonistes de PPAR-␥. Leurs effets pharmacologiques sont résumés dans le Tableau 1 et sur la Fig. 1.

Les TZD, (essentiellement la rosiglitasone et la pioglitazone) sont des molécules introduites depuis quelques années pour le traitement du diabète. En septembre 2010, la rosiglitazone a été retirée du marché par l’Afssaps du fait d’effets secondaires cardiovasculaires [22] qui ne semblent pas être un effet de classe. Ces molécules sont des agonistes de PPAR-␥, un facteur de transcription nucléaire qui joue un rôle dans le métabolisme des lipides (augmentation du cholestérol HDL et diminution des triglycérides), le contrôle de la prolifération et de la différentiation des adipocytes et dans la sensibilité des cellules à l’insuline. PPAR-␥ contrôle ainsi le stockage de l’énergie et sa dissipation en régulant la lipogenèse et la lipolyse. Ses ligands endogènes naturels sont des lipides oxydés. Dans l’os, il a été montré, d’une part, que des souris déficientes en PPAR-␥ présentent une masse osseuse augmentée et une adipogénèse médullaire diminuée [23] et, d’autre part, que la déficience en PPAR-␥ dans les ostéoclastes uniquement induit une augmentation de la masse osseuse. Ces données résultent du fait que PPAR-␥ contrôle l’engagement des cellules souches mésenchymateuses vers la voie de différenciation adipocytaire aux dépens de la différenciation ostéoblastique [24] et promeut l’ostéoclastogénèse à partir de précurseurs hématopoïétiques [25]. Chez l’homme, en revanche, l’analyse des polymorphismes du gène de PPAR-␥ n’ont pas été concluantes, certaines études trouvant une association entre une masse osseuse faible avec certaines variations alléliques, non confirmées par d’autres études [26].

3.2. Effets des thiazolidinédiones sur le métabolisme osseux chez l’animal Ils sont résumés dans le Tableau 2. Dans la plupart des modèles animaux de rongeurs, les TZD induisent une perte osseuse, associée dans la majorité des cas à une augmentation de l’adipogénèse médullaire et une diminution de la formation ostéoblastique. La résorption est quant à elle soit augmentée, soit similaire aux contrôles. Cette action sur les ostéoclastes semble dépendre de l’âge de l’animal et est plus marquée chez les animaux âgés dont l’expression dans l’os du gène PPAR-␥ est plus importante que chez les animaux jeunes. Cette sensibilité des ostéoclastes aux TZD

Tableau 1 Différentes classes et modes d’action des antidiabétiques hors insulines. Classe

Mode d’action

DCI

Nom commercial

Sulfonylurée

 sécrétion d’insuline

Glibenclamide Carbutamide Glibomuride Gliclazide Glipizide Glimepiride

Daonil® , Glibenèse® , Amarel®

Glinides

 sécrétion d’insuline ↓ production hépatique de glucose

Répaglinide

Novonorm®

Biguanides

 captation musculaire du glucose ↓ production hépatique de glucose

Métformine

Glucophage® , Stagid®

Inhibiteurs des ␣-glucosidases Glitazones

↓ Absorption intestinale des sucres alimentaires ↓ Insulino-résistance  de l’action de l’insuline au niveau musculaire

Acarbose, Miglitol Pioglitazone

Glucor® Actos®

Exénatide

Analogue non hydrolysable des incrétines

Exénatide

Byetta®

Gliptines

Inhibiteurs de l’enzyme responsable de la dégradation des incrétines

Sitagliptine Vildagliptine

Januvia® Xelevia® Galvus®

DCI : dénomination commune internationale.

Diastabol®

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Tableau 2 Résumé des principales études portant sur les effets osseux des thizolidinédiones (TZD) dans des modèle animaux. Animal

Âge (mois)

TZD

Adipocytes moelle

Formation

Résorption

Masse osseuse

Référence

Souris

2

tro

↑

?

?

→

[57]

Rat Rat

6 9, OVX

rosi

↑ ↑

→ →

→ ↑

→ ↓

[58]

Souris

6

rosi

↑

↓

→

↓

[59]

Souris

1,5

rosi

↑

↓

→

↓

[29]

Souris Souris

5 6

rosi dar

→ ↑

↓ ↓

→ ↑

↓ ↓

[60] [61]

Souris Souris Souris Souris

6 1 6 24

néto rosi

↑ ↑ ↑ ↑

? ↓ ↓ →

? → → ↑

→ ↓ ↓ ↓

[62] [63]

? : non déterminé ; OVX : ovariectomie ; tro : troglitazone ; rosi : rosiglitazone ; néto : nétoglitazone ; pio : pioglitazone.

est plus importante également si les souris sont ovariectomisées. Cette interaction entre voies de signalisation des œstrogènes et de PPAR-␥ est probablement liée à l’utilisation par les deux récepteurs nucléaires d’un co-activateur commun, SRC-2 [27]. Une des hypothèses pour expliquer l’action délétère des TZD sur l’os est que ces molécules favoriseraient la différenciation des cellules souches multipotentes mésenchymateuses présentes dans la moelle vers la lignée adipocytaire aux dépens de la lignée ostéoblastique [28]. Le mécanisme d’action passe par une diminution de l’activité des voies (Wnt et TGF-␤)/BMP et de l’IGF-1. La rosiglitazone induit également une apoptose ostéoblastique et ostéocytaire chez la souris [29] et diminue l’expression de la leptine par les adipocytes. De plus, les TZD pourraient induire une augmentation de la résorption ostéoclastique par une action directe sur les ostéoclastes [25], dépendant, entre autres, de l’augmentation de synthèse de RANKL.

étude récente sur trois ans portant sur la prise de TZD chez près de 30 000 patients DTII entre 18 et 64 ans qui montre que ce risque de fracture des membres augmente de 2 % par an d’âge chez les femmes. Il n’est pas ressorti dans cette étude de différence entre les TZD utilisées [37]. Il n’y a pas de données concernant une potentielle réversibilité de la perte osseuse à l’arrêt du traitement, ni d’essai de prévention pharmacologique de la perte osseuse chez des patientes nécessitant la prise de TZD. Il semble que cet effet soit un effet de classe, le risque apparaissant globalement similaire entre rosi- et pioglitazone. Il est possible que dans l’avenir, la manipulation pharmacologique de PPAR-␥ puisse maintenir des effets bénéfiques sur la glycémie sans effets délétères sur l’os. 4. Autres médicaments 4.1. Métformine

3.3. Effets de thiazolidinédione sur le métabolisme osseux chez l’homme Ils sont résumés dans le Tableau 3. Une vaste étude prospective a rapporté un risque de fracture deux fois plus élevé chez des femmes diabétiques traitées par rosiglitazone comparées à celles sous gliburide ou métformine [30]. Dans l’étude Health ABC, des femmes âgées avec un DTII sous TZD présentaient une plus grande diminution de DMO du corps entier et du rachis même après ajustement pour les autres facteurs de risque. En revanche, aucune différence n’était observée pour la hanche ou chez les hommes ou les noirs [31]. Une étude de cohorte rétrospective sur près de 20 000 diabétiques montre une augmentation (57 %) du risque de fracture chez les femmes sous TZD par rapport aux femmes sous d’autres traitements, surtout après 65 ans [32]. Enfin, afin de prouver l’action délétère directe des TZD sur l’os, un essai randomisé chez femmes ménopausées non diabétiques non ostéoporotiques a montré une diminution de DMO plus marquée après 14 semaines de traitement par la rosiglitazone que dans le groupe placebo. Cette perte osseuse s’accompagne d’une diminution des marqueurs de formation de l’ordre de 10 % sans modification des marqueurs de résorption [33]. Une méta-analyse portant sur dix essais cliniques randomisés et rassemblant environ 14 000 patients, ainsi que deux études observationnelles de près de 32 000 sujets ont confirmé que l’utilisation à long-terme des TZD multiplie par deux le risque de fracture uniquement chez les femmes présentant un DTII [34]. Globalement, le risque corrèle avec la durée du traitement et devient significatif après 12 à 18 mois de traitement. Les fractures semblent toucher les membres mais aussi les vertèbres [35]. Une étude rétrospective chez 20 000 sujets confirme que ce sont les femmes plutôt âgées (après 65 ans) qui sont à risque [36]. Cela est retrouvé dans une

Elle exercerait plutôt un effet bénéfique sur le tissu osseux. In vitro, la métformine augmente la prolifération et la différenciation des ostéoblastes [38] et prévient les actions délétères de la glycation de protéines sur les ostéoblastes [39]. De plus, la métformine inhiberait partiellement les effets de la rosiglitasone sur la différenciation des cellules souches mésenchymateuses [40]. 4.2. Médicaments de la voie incrétine Les incrétines glucagon-like peptide 1 and 2 (GLP-1 et GLP-2) et glucose-dependant insulinotropic peptide (GIP) sont des hormones synthétisée par le tube digestif [41]. Elles augmentent la sécrétion d’insuline et diminuent la synthèse hépatique du glucose lors d’une augmentation de la glycémie. Le récepteur du GIP est exprimé dans les ostéoblastes [42], et le GIP augmente l’expression du collagène de type 1 et de la phosphatase alcaline dans des cellules ostéoblastiques en culture et les protège de l’apoptose [43], ce qui est cohérent avec un effet ostéo-anabolique. Récemment, le récepteur du GIP a été décrit dans les ostéoclastes. Le GIP inhibe l’action de l’hormone parathyroïde sur la résorption, osseuse suggérant que le rôle de l’augmentation du GIP post-prandial serait d’inhiber la résorption osseuse qui est activée pendant les périodes de jeûne [44]. Les souris déficientes en récepteur du GIP (Gipr−/− ) ont une masse osseuse basse due à une diminution de la formation osseuse et une augmentation de la résorption [45]. Ces souris ont une ostéopénie corticale et une augmentation de l’activité et du nombre des ostéoclastes [46] ainsi que de l’excrétion urinaire de la déoxypyridinoline (DPD) [47]. À l’inverse, les souris surexprimant le GIP ont une masse osseuse augmentée [48] et ne perdent pas d’os avec l’âge [49]. Le GLP-1 prévient la différenciation des cellules mésenchymateuses de la moelle en

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Tableau 3 Résumé des principales études portant sur les effets osseux des thiazolidinediones (TZD) chez l’homme. TZD

Design

Durée

Population

Mesures

Résultats

Références

Rosi Pio, Tro

Cohorte prospective

4 ans

Diabète T II

DMO

/♀ : ↓ Rachis et trochanter

[64]

Rosi 8 mg/j

Randomisé double insu contre placebo Ouvert vs régime Rétrospectif observationnel

14 sem

Femmes Ménopausées Saines Diabète T II vs contrôles Hommes Diabète T II

DMO Marqueurs

↓Hanche ↓Formation ↓ 20 % Phosphatase alcaline osseuse ↓ Hanche

[65]

Diabète T II 1800 ♀ 2500 ♂ Diabète Type II 689 ♀ 916 ♂ HIV + patients sous tri-térapie Diabète Type II 4447 patients 91 000 patients

Fractures

/♀ : risque ↑ membres /♂ : Pas de risque

[68]

Marqueurs

[69]

DMO

Resorption ↑ Formation ↓ Pas d’effet

[70]

Fractures

/♀ : risque ↑ membres inf

[71]

Fractures

Risque ↑ 53 % (1,25–1,88, p < 0,001) sous rosi Risque ↑ 31 % (0,98–1,77 ; p = 0,071) vs métformine Risque ↑ 21 % (0,94–1,55, p = 0,12) vs sulfonylurée /♀ : Risque ↑ 28 % (1,10–1,48) TZD vs sulfonylurée.

[72]

Rosi 4 mg/j Rosi 8 mg/j

12 sem 16 mois

Marqueurs DMO

Rosi 8 mg/j

Randomisé vs TTT actifs métformine ou glyburide

4 ans

Rosi 8 mg/j

Randomisé vs autres TTT (métformine ou glyburide) Ouvert, randomisé contre placebo Ouvert

4 ans

5 ans

TZD

Rétrospective vs métformine Cohorte prospective

10 mois

20 000 patients Diabète Type II 687 fractures

Fractures

TZD Rosi Pio

Cohorte prospective

9 ans

84 339 Diabète Type II

Fractures

Rosi

Prospective

24 sem

Diabète T II 111 patients

Marqueurs

Multicentrique, prospective observationnelle cas-contrôle

18 mois

Diabète T II 786 fractures vs 2657 contrôles

Fractures

Rosi 4 mg/j Rosi Rosi

Pio

6 mois 5 ans

[66] [67]

[73]

[74]

/♂ : Pas de risque sous rosi

Rosi

Pio

/♀ : Resorption ↑ Formation inchangée Risque ↑ Pio = Rosi /♀ > 50a : 1,71 (1,13–2,58, p < 0,001)

[75] [76]

/♀ < 50a : 0,38 (0,10–1,39), NS /♂ : 1,37 (0,83–2,28) NS

/♀ : chez les femmes ;/♂ : chez les hommes ; DMO : densité minérale osseuse ; Rosi : rosiglitazone ; Pio : pioglitazone.

adipocytes [50]. Les concentrations sériques de GLP-1 sont diminuées chez les patients DTII. GLP-2 est sécrétée en même temps que le GLP-1 par les cellules L de l’intestin. L’administration de GLP2 diminue les marqueurs sériques et urinaires de résorption chez les femmes ménopausées [51–53] sans changement de la formation. Les incrétines sont inactivées par une enzyme intestinale, la dipeptidyl peptidase (DPP-4). Les inhibiteurs de la DPP-4, dont la sitagliptine, sont une nouvelle classe d’antidiabétiques : ils suppriment la dégradation de GLP-1 et augmentent ainsi sa bioactivité. In vivo chez la rate ovariectomisées, la sitagliptine, seule ou en association avec des TZD, ne semble pas exercer d’effet osseux [54]. L’exénatide, quant à lui, est un analogue structural de l’incrétine et s’administre par voie sous-cutanée. Chez des rats normaux ou DTII, trois jours d’exénatide en continu augmentent le ratio OPG/RANKL et l’ostéocalcine sérique et semble exercer un effet pro-ostéoblastique par le biais de la voie Wnt [55]. Des études chez l’homme et l’animal sont nécessaires afin de mieux apprécier les effets osseux de cette nouvelle classe de médicaments.

Conclusion Le diabète sucré induit des anomalies du métabolisme osseux d’origines multiples et les patients diabétiques ont un risque accru de fracture. Cependant, l’existence d’un diabète n’est pas systématiquement prise en compte lors de l’évaluation du risque de fracture chez un patient. Parmi les traitements disponibles, seules les TZD ont un effet délétère sur le tissu osseux et aggravent le risque de fracture. Ainsi, cette classe de médicaments devrait être évitée chez les patientes ayant déjà présenté une fracture ostéoporotique ou présentant un risque accru de fracture, en sachant que la DMO ne peut être réellement prise en compte dans le calcul de ce risque dans le diabète de type II. Le développement préclinique et clinique de nouvelles molécules pour le traitement du diabète devrait maintenant inclure une surveillance de leurs effets osseux, compte tenu des relations étroites, et a priori inattendues, entre os et métabolisme énergétique qui ont été mises au jour récemment, et des effets osseux des TZD révélés après leur mise sur le marché. Une meilleure connaissance de ces interrelations devrait permettre peut-être de créer de futurs traitements du diabète dans lesquels l’os jouerait un rôle actif bénéfique sans souffrir d’effets secondaires en retour.

4.3. Sulfonylurées Conflit d’intérêt Ils sont susceptibles d’induire des hypoglycémies et donc de favoriser les chutes, notamment chez les personnes âgées [56].

L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt.

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