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Paul Janssen (1926-2003)
© Masson, Paris, 2004
Ann Pharm Fr 2004, 62 : 274-283
Hommage Paul Janssen (1926-2003) « Deux découvertes par an » Fr. Chast Résumé. Paul Janssen (1926-2003) a, pendant cinquante ans, développé une activité de recherche peu commune. De 1953 à 2003, il fit de nombreuses découvertes dans différents champs de la thérapeutique. Il élargit la palette des neuroleptiques avec l’haloperidol et la risperidone, celle des opioïdes avec le dextromoramide, le fentanyl et ses dérivés de demi-vies courtes, des antidiarrhéiques avec le lopéramide, des hypnotiques et des anesthésiques. Dans le domaine de la lutte contre les infections, il découvrit les antifongiques azolés dont l’itraconazole, des antiparasitaires parmi lesquels le lévamisole et le mébendazole. D’autres classes thérapeutiques ont été enrichies par les travaux de Paul Janssen : vasodilatateurs, antihypertenseurs, anti-allergiques, etc. Plus récemment, ses travaux ont été orientés dans le domaine de la virologie, et en particulier celui des médicaments du sida. C’est, au total, une des œuvres pharmacologiques les plus considérables du XXe siècle qui a touché à sa fin avec la disparition de Paul Janssen.
Mots-clés : Antifongiques, Antiparasitaires, Fentanyl, Haloperidol, Itraconazole, Janssen (Paul), Lopéramide, Neuroleptiques, Opioïdes, Pharmacologie.
P
aul Janssen est mort le 11 novembre 2003 à Rome, à l’issue d’une exceptionnelle carrière de chercheur et d’industriel. Pendant les cinquante ans qu’il consacra à la recherche de nouveaux médicaments, il s’intéressa à tous les domaine de l’innovation pharmaceutique : la chimie thérapeutique pour obtenir de nouvelles substances actives, la pharmacologie expérimentale pour évaluer l’éventuel impact thérapeutique de ces découvertes, mais aussi la neurobiologie, la biologie cellulaire, parasitaire,
1, place du Parvis Notre Dame, F75181 Paris Cedex 04. Tirés à part : Fr. Chast, à l’adresse ci-dessus.
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Summary. Paul Janssen (1926-2003) performed during fifty years an intense pharmaceutical research activity. From 1953 to 2003, he discovered numerous new drugs in various fields of pharmacology. He widened the neuroleptic spectrum with haloperidol and risperidone, the opioid one with dextromoramide, fentanyl and its short-life derivates, constipating agents like loperamide, hypnotics, anaesthetics. In the field of anti-infectious agents, he discovered azole antifungals, parasiticides among which levamisole and mebendazole. Other therapeutic classes have been enriched by JANSSEN’s works: vasodilatating agents, antihypertensive and anti-allergic drugs, etc. More recently, his research was oriented towards virology namely anti-HIV drugs. When Paul JANSSEN’s life ended, his scientific production seemed to be one of the most eminent in the XXth century.
Key-words: Antifungal agents, Antiparasitic agents, Fentanyl, Haloperidol, Itraconazole, Janssen (Paul), Loperamide, Neuroleptics, Opioids, Pharmacology. Tribute to Paul Janssen (1926-2003) ”Two discoveries per year”. Fr. Chast, Ann Pharm Fr 2004; 62: 274-283.
fongique, virale, etc. pour comprendre les cibles d’action de ces médicaments. La forte personnalité de son père, Constant Janssen, avait émergé d’un milieu familial paysan campinois, certes modeste, mais lui avait permis de réaliser son rêve : des études de médecine, et de réussir l’ouverture, au milieu des années 1920, d’un cabinet médical florissant. C’est donc dans un environnement propice à l’épanouissement d’une culture médicale que Paul Adriaan Jan Janssen naquit à Turnhout (Belgique), à proximité d’Anvers, le 12 septembre 1926. À l’occasion d’un voyage à Vienne en 1933, Constant Janssen fit la connaissance d’un industriel hongrois qui lui proposa d’implanter sa
Paul Janssen (1926-2003) gamme de médicaments en Belgique, aux PaysBas et au Congo Belge. La société NV PRODUKTEN RICHTER NV y distribuait des produits pharmaceutiques et chimiques fabriqués à Budapest (stimulants, tonifiants, vitamines, etc.). L’affaire prit suffisamment d’importance pour que Constant Janssen mette un terme à ses activités de médecin de quartier. Au lendemain de la Deuxième Guerre mondiale, aidé de sa femme Margriet Fleerackers, Constant Janssen créa et développa ses propres produits et notamment le célèbre Perdolan®, préparation de paracétamol toujours disponible sur le marché en 2004. Ainsi, c’est dans l’environnement d’une jeune firme pharmaceutique en pleine croissance que le jeune Paul Janssen grandit. Il fut probablement séduit par les défis à relever et s’engagea avec enthousiasme dans la voie de la recherche. Il fit de brillantes études, d’abord scientifiques durant les années de guerre, qui le conduisirent naturellement, à la Libération, vers la Faculté de Médecine de l’Université catholique de Louvain où il découvrit combien la chimie pouvait apporter aux connaissances médicales pour la compréhension du mécanisme d’action des médicaments. L’aisance familiale lui permit d’effectuer de nombreux stages de formation tant au sein de laboratoires institutionnels que dans diverses firmes pharmaceutiques aux États-Unis, au RoyaumeUni, en Suède et en Allemagne, où il put parfaire ses connaissances. Ainsi, put-il s’initier à la pharmacologie expérimentale au sein de l’Institut de Pharmacologie de Cologne dirigé par le Professeur J. Schuller. Un peu plus tard, il fréquenta l’Institut de thérapeutique dirigé à Gand par Corneille Heymans, Prix Nobel de Médecine en 1938 pour ses travaux sur les mécanismes sino-aortiques de contrôle de la respiration et auxquels il apporta sa contribution [1]. C’est dans ce prestigieux laboratoire qu’il prépara son doctorat d’université.
Un chercheur plutôt qu’un industriel C’est donc évidemment vers la recherche pharmaceutique que Paul Janssen se tourna à l’aube de sa vie professionnelle. En 1953, il créa son propre laboratoire de recherche, sur la base de deux mots clés : l’enthousiasme et le bon sens. Au gré
du rythme incessant de ses découvertes et du dynamisme commercial qui en fut la conséquence, le laboratoire, trop à l’étroit à Turnhout, s’installa à quelques kilomètres de son lieu d’implantation initial, à Beerse, dans la banlieue industrielle d’Anvers. Janssen associa étroitement le pôle de recherche et le centre de production industrielle comparable à ceux des plus grands groupes internationaux. Le développement commercial de la société permit un autofinancement complet de ses investissements et le recrutement d’équipes qui travaillaient sept jours sur sept et 365 jours par an. Toutefois, dès le début des années 1960, les besoins de financement furent tels qu’il s’associa au groupe américain « Johnson & Johnson » afin de s’assurer d’un développement indispensable de la commercialisation de sa gamme thérapeutique outre-Atlantique. C’est sous le nom « Laboratoria Pharmaceutica Dr C. Janssen » que le grand départ avait été donné en 1956, la recherche prenant le nom de « JanssenPharmaceutica » en 1964, trois ans après la fusion industrielle avec le laboratoire américain Johnson et Johnson. C’est toujours sous ce nom que les laboratoires de recherche de Paul Janssen comptaient, au début de 2003, près de 5 000 collaborateurs. Leur président fondateur avait conféré à son entreprise une dimension mondiale. Paul Janssen était reconnu par ses pairs comme un des pharmacologues les plus féconds du siècle. De 1961 à 1992, il partagea son temps entre la Belgique et les États-Unis, avant de revenir définitivement en Europe durant les dix dernières années de sa vie. La reconnaissance internationale de ses travaux et de l’homme qu’il fut, lui a valu une renommée exceptionnelle. Il sut admirablement associer une recherche efficace et dynamique à une destinée industrielle hors du commun. Il nous paraît légitime de dresser le bilan de cette activité, même si « l’inventaire » est difficile à mener, tant l’abondance des découvertes donne l’impression d’une exubérance intellectuelle orientée vers de nombreux domaines de la chimie thérapeutique et de la pharmacologie. Le tout premier médicament découvert par Paul Janssen fut l’ambucétamide, un antispasmodique dérivé de la phénylacétamide [2], commercialisé en 1955 sous le nom de Neomeritine®. Dès
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Fr. Chast lors, ses découvertes allaient se succéder pendant près de cinquante ans, à un rythme étonnant1.
Opioïdes En 1954, il décortiqua la structure des médicaments opioïdes afin d’en obtenir de plus puissants ou de moins toxiques. Il partit de la structure de la méthadone qui avait été produite par Eisleb chez I.G. Farben et qui était réputée pour être moins sédative que la morphine. Le diphénylméthane allait devenir le squelette commun à de nombreux dérivés [3] qui auraient comme chef de file, le dextromoramide (Palfium®) puissant antalgique [4], mais, malheureusement, doué de propriétés toxicomanogènes. Quelques années plus tard, naissaient le bezitramide (Burgodin®) [5] et le piritramide [6]. Le bezitramide a été retiré du marché. Comme substitut de l’héroïne, sa durée d’action courte en faisait un produit moins intéressant que la méthadone. Il présentait cependant l’avantage de provoquer une moins grande dépendance physique que la méthadone. Le piritramide, dérivé de la diphénylpropylamine était caractérisé par sa puissante action antalgique et sa longue demi-vie. Cette réussite le conduisit, en 1956, à un dérivé voisin, très intéressant mais totalement dépourvu de propriétés antalgiques. Son métabolisme hépatique était trop rapide. En revanche, c’était un puissant antidiarrhéique [7]. Le diphénoxylate, associé à l’atropine fut commercialisé dans le monde sous le nom de Diarsed®. Il fut reconnu par l’OMS comme médicament essentiel. Partant de la difénoxine [8], métabolite actif du diphénoxylate, il aboutit avec Niemegeers et Rubens, en 1969, à un autre dérivé de la diphénylpropylpipéridine, le lopéramide (Imodium®) [9], traitement majeur des diarrhées de l’enfant ou de l’adulte quelle qu’en soit l’étiologie. Il poursuivit ses travaux dans le domaine des opioïdes antalgiques susceptibles d’être utilisés en anesthésiologie. Il synthétisa, en 1960, la phénopéridine [10] et, en 1964, le fentanyl, antalgiques majeurs largement utilisés d’abord pour l’antalgie 1. En 2003, la dénomination « Neomeritin » était toujours utilisée pour un médicament à base d’ibuprofène.
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au bloc opératoire mais également, pour le second, dans le traitement des douleurs chroniques, sous la forme d’un système transdermique (Durogésic®). Le laboratoire de Paul Janssen directement concerné par les modalités pharmacologiques de l’anesthésie générale ne pouvait se désintéresser à l’évolution de la pratique de la chirurgie. Les actes chirurgicaux devenaient de plus en plus courts. La « chirurgie de jour » se développait dans de nombreux domaines : ophtalmologie, ORL, stomatologie, gynécologie, urologie, chirurgie plastique, etc. Il fallait donc adapter la pharmacocinétique des médicaments du « bloc opératoire » à ces nouvelles pratiques. Janssen « sortait » le sufentanil (Sufenta®) [11] en 1975. Il était caractérisé par son action courte. Une dizaine d’années plus tard, en 1986, un dérivé du sufentanil, caractérisé au plan chimique par un reste éthyltétrazolinone, l’alfentanil [12], était mis sur le marché. Il avait, quant à lui, une action « ultra-courte » : un délai d’action d’une minute et une durée d’action d’une douzaine de minutes. Il s’agissait là de deux précieux antalgiques qui pouvaient contribuer efficacement au recul de la douleur associée aux nouvelles pratiques chirurgicales. Paul Janssen aura consacré une grande part de son énergie à la recherche de composés opioïdes présentant des propriétés antalgiques mais dépourvus d’effets toxicomanogènes ; malheureusement, sans succès. Il aura, pour parvenir à cet objectif, mené de nombreux travaux portant sur les mécanismes de l’addiction, y compris pour les questions relatives à l’alcoolisme chronique. C’est l’espoir fondé sur la production de la ritansérine, antagoniste des récepteurs 5-HT1C, qui témoigne en particulier de la direction hélas vaine, qu’il fixa à une partie de ses recherches [13].
Hypnotiques Les travaux que Paul Janssen mena dans le domaine de l’anesthésie générale, ne concernèrent pas seulement les antalgiques. Un anesthésique, l’étomidate, fut préparé dans des circonstances qui méritent d’être rappelées. En 1964, la société Bayer avait mis sur le marché le propanidide (Epontol®), précieux anesthésique destiné aux interventions de courte durée. La
Paul Janssen (1926-2003) pharmacologie particulière de cet anesthésique reposait sur l’hydrolyse d’une fonction ester dans l’organisme. Malheureusement, son essor fut freiné par l’apparition de nombreuses manifestations d’hypersensibilité. Janssen retint alors avec intérêt l’hypothèse d’une hydrolyse in vivo d’un des nombreux dérivés imidazolés qui avaient été synthétisés dans ses laboratoires. Quelle ne fut pas sa surprise lorsqu’il découvrit que l’un d’entre eux présentait de puissantes propriétés hypnotiques aussi bien par voie orale que par voie parentérale. Des analogues structuraux furent aussitôt recherchés et les investigations s’arrêtèrent sur l’ester éthylique de l’acide phényléthyl-imidazole-5-carboxylique, connu sous le nom d’étomidate (Hypnomidate®) [14].
Neuroleptiques Paul Janssen entra dans l’histoire des grandes découvertes thérapeutiques en 1958, lors de la découverte fondamentale d’une nouvelle série chimique, les butyrophénones [15] dont le chef de file est l’halopéridol [16]. Il devenait, avec la chlorpromazine et la réserpine, la base des nouveaux traitements antipsychotiques [17]. Ainsi, des malades schizophrènes pouvaient-ils, pour beaucoup d’entre eux, quitter l’hôpital psychiatrique et retrouver après quelques semaines ou quelques mois de traitement, une vie sociale presque normale [18]. C’est en partant de la structure du diphénylméthane, dérivée de la méthadone et de la péthidine qu’il aboutit. La substitution du radical « méthyle » attaché à l’atome d’azote de la péthidine, par la propiophénone, pouvait être réalisée par voie chimique simple. Le dérivé obtenu était un antalgique [19] assez puissant. Mais, lors de son administration chez l’animal, on observait une période de sédation prolongée succédant à une période plus courte d’excitation. Les similitudes observées avec les propriétés pharmacologiques de la chlorpromazine conduisirent à la synthèse de quelques analogues desquels émergea l’halopéridol (Haldol®) [20], cinquante à cent fois plus puissant que la phénothiazine chef de file issus des laboratoires de recherche de RhônePoulenc. Une des questions rémanentes, qui obséda Janssen pendant une bonne trentaine
d’années, était la permanence d’effets indésirables « extra-pyramidaux » lors de l’administration des neuroleptiques [21]. Ces effets étaientils consubstantiels de l’activité pharmacologique des médicaments concernés ? Étaient-ils liés à l’interaction des médicaments antipsychotiques avec le système dopaminergique ? C’est probablement à la fin des années 1980, lors de la commercialisation de la clozapine que la réponse put être donnée. Elle était négative [22]. Dans la foulée, plusieurs milliers de substances apparentées allaient être synthétisées, parmi lesquelles une douzaine de substances neuroleptiques seraient mises sur le marché. Les neuroleptiques mis au jour sous l’égide de Paul Janssen étaient notamment le dropéridol (Droleptan®) [23], le penfluridol (Flupidol®) [24], le pimozide (Orap®) [25] et le brompéridol [26]. Plus récemment, divers dérivés de la décanone ont été synthétisés puis mis sur le marché : le fluspirilène [27] et la rispéridone (Risperdal®) [28]. Toujours issues du même creuset, on trouve d’autres classes thérapeutiques actives sur le système nerveux, parmi lesquelles figurent les antivertigineux. Divers médicaments antiémétiques sont issus de ces séries chimiques comme la dompéridone (Motilium®) [29] qui agit pour partie grâce à l’inhibition qu’elle exerce sur les récepteurs dopaminergiques (D2) digestifs [30]. Alors que les effets sédatifs du médicament étaient peu marqués, on observait en revanche une remarquable activité antinauséeuse tant par voie orale que par voie injectable [31].
Antiparasitaires Il étend alors son domaine de recherche à d’autres champs de la thérapeutique et en particulier aux médicaments antifongiques et antiparasitaires dérivés de l’imidazole [32]. L’éventail des produits majeurs de la compagnie de Paul Janssen ne fit que croître et constituait autant de percées majeures dans le domaine du traitement des grandes parasitoses, notamment des helminthiases. À la suite de la synthèse des dérivés du thiabendazole par la firme Merck, Janssen proposa une nouvelle série chimique dérivée de l’aminothiazole, active chez le poulet et le mouton mais inactive chez le rat et la souris. Mani-
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Fr. Chast festement, c’est une conversion métabolique qui était la clé de l’activité antiparasitaire. Ainsi naissait le tétramisole [33], dont l’isomère lévogyre [34], le lévamisole (Solaskil®) [35], inhibiteur stéréospécifique de la succinyldéshydrogénase, était beaucoup plus efficace encore, notamment comme ascaricide, sans être plus toxique. Vingt ans après la découverte de ses propriétés antiparasitaires, ses propriétés immunomodulatrices sont mises en évidence [36]. Le mébendazole (Vermox®) et le flumébendazole (Mintézol®) bouleversent la prise en charge de ces maladies tant chez l’Homme qu’en médecine vétérinaire.
Antifongiques Les séries chimiques évaluées comme antiparasitaires ne permettaient-elles pas également de s’opposer avec efficacité aux infections fongiques [37]. Paul Janssen étudia l’interaction des séries azolées avec la biosynthèse des constituants cellulaires des champignons et levures. Il montra l’activité des azolés sur la déméthylation du lanostérol et les conséquences biochimiques de cette action sur le cytochrome P450 [38]. Des relations structure activité furent mises en évidence tant pour l’hétérocycle azoté que pour la chaîne aliphatique hydrophobe [39]. Le miconazole (Daktarin®) était actif par voies locale ou générale. Le kétoconazole (Nizoral®) s’adressait plus particulièrement aux candidiases. Pus récemment, en 1980, l’itraconazole (Sporanox®) [40], actif sur les infections fongiques superficielles ou profondes [41], était largement utilisé dans les infections fongiques résistantes, en particulier chez l’immunodéprimé. Il a radicalement transformé les modalités de prise en charge du traitement des aspergilloses.
Médicaments cardiologiques La cardiologie fut également un domaine de recherche fertile avec la lidoflazine (Clinium®) [42], mise sur le marché en 1965. Il s’agissait d’un puissant vasodilatateur coronarien dérivé d’un antispasmodique, le fenpiprane, incorporant la structure de la lidocaïne afin de lui conférer également, une activité antiarythmique. La lorcaï-
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nide [43], autre agent antiarythmique dérivé du benzène-acétamide et actif par voie orale, était proposé en 1978 pour la prise en charge des troubles ventriculaires et supraventriculaires ; on observait un allongement de l’espace QRS directement corrélé à la concentration plasmatique du médicament [44]. Un agent antihypertenseur antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, la kétansérine, douée de propriétés vasodilatatrices [45] et antiagrégantes [46] était étudié en 1981 puis commercialisé peu après (Serefrex®). Le nebivolol [47], puissant bêta-bloquant (récepteurs `1), d’activité comparable à celle de l’aténolol mais moins dépresseur du ventricule gauche, l’énantiomère d étant le seul actif [48] même si l’énantiomère l semblait potentialiser les effets de l’énantiomère d [49].
Anti-allergiques Parmi les autres domaines explorés par Paul Janssen, figure l’allergie et son traitement, comme l’illustre la commercialisation de l’astémizole (Hismanal®) [50], découvert en 1982, qui présente l’avantage de ne pas pénétrer dans le système nerveux central et d’être ainsi dépourvu de propriétés sédatives et d’effets indésirables notables [51]. Dès 1955, il prépara la cinnarizine [52], vasodilatateur artériolaire mis à profit dans Sureptil®. La flunarizine (Sibelium®), également antihistaminique H1, est aussi dépresseur vestibulaire et fut, à ce titre, commercialisé en 1977 comme antivertigineux. Dix ans plus tard, Janssen étudia l’interaction de la flunarizine avec les canaux sodiques et calciques, évoquant les conséquences de cette propriété sur l’activité antiischémique cérébrale de la flunarizine [53]. Parmi ses nombreuses découvertes dans ce domaine, il proposa un dérivé de la benzimidazolone, l’oxatomide [54] dont les propriétés antiasthmatiques et antiallergiques (anti-H1 et anti5HT3) furent étudiées à partir de 1977.
Antiviraux Dans le domaine des antiviraux, les travaux réalisés à la fin des années 1980 sur les picornavirus
Paul Janssen (1926-2003) ont pu suggèrer l’intérêt d’un antiviral administré au moyen d’un spray sur la muqueuse nasale, indiqué dans les rhinites virales. Le pirodavir [55], antiviral ayant la propriété de se fixer sur la capside, voyait ses propriétés clairement démontrées mais les bénéfices cliniques étaient insuffisants [56]. Du coup, les travaux entrepris ne se traduisirent pas par la commercialisation des substances étudiées [57]. Mais dans les années 1980, la virologie, c’est surtout le sida et les antirétroviraux. Avec E. De Clerck, Paul Janssen étudie le pouvoir antirétroviral des dérivés « TIBO » susceptibles d’être utilisés pour le traitement de l’immunodépression acquise. Il s’agit d’une double série chimique (tétrahydroimidazo-benzodiazepinone et -thione) qui a la propriété de supprimer la formation de l’ADN proviral dans les lymphocytes infectés et d’inhiber l’activité de la transcriptase inverse (du VIH1) [58].D’autres séries antirétrovirales furent étudiées, toutes composées d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Partant du loviride [59] et de l’alpha-anilinophénylacétamide, Janssen proposa la synthèse de dérivés de l’imidoylthiourée, des diaryltriazines et des diarylpyridines, très actifs sur les souches « sauvages » ou « cliniques » de VIH1 [60]. Avec son équipe, il mit à profit les techniques de cristallographie X [61], de synthèse « in silico » [62] et de modélisation structurale [63] pour évaluer la qualité des structures ainsi définies. La recherche des nouveaux antirétroviraux au moyen d’algorithmes thermodynamiques aura été l’objet de ses derniers travaux [64].
Divers Le foisonnement des pistes sur lesquelles Janssen lança ses équipes montre un infinie diversité de secteurs qu’il fallait pour chacun d’eux considérer comme prioritaires. Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, réputés pour leurs propriétés anti-inflammatoires furent aussi explorés. Le suprofen [65], inhibiteur des cyclo-oxygénases de type I fut proposé en 1975. La gastro-entérologie fut aussi un domaine d’excellence de la recherche de Paul Janssen avec un modificateur de la motricité gastro-œsophagienne comme le Cisapride (Prepulsid®) [66].
Durant les dix dernières années de sa carrière de chercheur, Paul Janssen multiplia les pistes de réflexion et de recherche dans le domaine de la cancérologie qui, jusqu’alors, n’avait pas été très présente dans le « portefeuille » de la maison. Quel rôle pour les modificateurs de la réponse biologique ? [67] Quelle structure pour les inhibiteurs de l’aromatase ? [68] Quel rôle pour le cytochrome P450 dans la multiplication cellulaire ? [69] Quelle place donner aux médicaments susceptibles de modifier l’inhibition de l’apoptose provoquée par le proto-oncogène BCl2 ? [70] Quelques froides statistiques pourraient résumer cette carrière exceptionnelle de découvreur de médicaments : proclamé docteur honoris causa à 22 reprises dans le monde (mais jamais en France), on lui a décerné plus de 80 prix médicaux. Il était membre d’honneur de 30 instituts et organisations médicales ; son nom est également associé à plus de 850 publications scientifiques et à plus de 100 brevets sur autant de médicaments… Mais au-delà de ces chiffres, c’est probablement l’héritage scientifique considérable que laisse Paul Janssen qui nous impressionne2. Il lisait beaucoup et avait, dit-on, une excellente mémoire. « Il fixait des objectifs de recherches clairs, travaillait dur, avait confiance en lui, faisait preuve d’excellentes capacités de dirigeant et motivait ses collaborateurs », soulignent Ginette Kurgan et Eric Buyst [71]. Pour Jacques Hermans, Paul Janssen présentait toutes les caractéristiques d’un homme dont les idées dépassaient la seule problématique d’une recherche industrielle, probablement parce qu’il était surtout un humaniste : « Il s’est toujours soucié du sort des plus démunis, se passionnait pour les 2. La firme pharmaceutique qu’il fonda, est parmi les plus innovantes. Elle possède des filiales dans plus de 40 pays et emploie plus de 4 200 personnes sur ses sites belges, à Beerse (le principal), à Geel et à Olen. À elle seule, elle réalise la moitié des investissements belges en recherche pharmaceutique. En 2002, Janssen Pharmaceutica a réalisé un chiffre d’affaires de 1,67 milliard d’euros et engrangé un bénéfice net de 282 millions. Paul Janssen avait obtenu, quelque mois avant sa disparition, que la société qui porte son nom et qui emploie 1 300 chercheurs en Belgique procède à de gros investissements dans la recherche et le développement de nouveaux médicaments dans divers domaines (troubles gastro-intestinaux, du système nerveux, cancers, maladies infectieuses).
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Fr. Chast questions de vie ou de mort, voulait alléger les douleurs de l’humanité souffrante, affirmait tout de go que les syndicats n’ont pas de raison d’être et n’était pas intéressé par la classe politique à l’exception de quelques amis ». Jusqu’à la fin de sa vie, le « Docteur Paul » se rendait quotidiennement dans son laboratoire où, avec une vingtaine de collaborateurs, il cherchait activement des structures moléculaires utiles au traitement du cancer, du sida et des maladies cardio-vasculaires. À chacun d’eux, il posait inlassablement la même question : « Alors, quoi de neuf ? ». Entouré de biochimistes, le microbiologistes, d’informaticiens, de chimistes depuis cinquante ans, il n’aura eu de cesse, jusqu’à la fin de sa vie, de tenter comprendre la relation si particulière qui s’établit entre le malade et sa maladie et au coeur de laquelle un chercheur tente d’interposer un médicament qu’il espère salvateur [72].
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Ann Pharm Fr 2004, 62 : 274-283
Hommage Paul Janssen (1926-2003) « Deux découvertes par an » Fr. Chast Résumé. Paul Janssen (1926-2003) a, pendant cinquante ans, développé une activité de recherche peu commune. De 1953 à 2003, il fit de nombreuses découvertes dans différents champs de la thérapeutique. Il élargit la palette des neuroleptiques avec l’haloperidol et la risperidone, celle des opioïdes avec le dextromoramide, le fentanyl et ses dérivés de demi-vies courtes, des antidiarrhéiques avec le lopéramide, des hypnotiques et des anesthésiques. Dans le domaine de la lutte contre les infections, il découvrit les antifongiques azolés dont l’itraconazole, des antiparasitaires parmi lesquels le lévamisole et le mébendazole. D’autres classes thérapeutiques ont été enrichies par les travaux de Paul Janssen : vasodilatateurs, antihypertenseurs, anti-allergiques, etc. Plus récemment, ses travaux ont été orientés dans le domaine de la virologie, et en particulier celui des médicaments du sida. C’est, au total, une des œuvres pharmacologiques les plus considérables du XXe siècle qui a touché à sa fin avec la disparition de Paul Janssen.
Mots-clés : Antifongiques, Antiparasitaires, Fentanyl, Haloperidol, Itraconazole, Janssen (Paul), Lopéramide, Neuroleptiques, Opioïdes, Pharmacologie.
P
aul Janssen est mort le 11 novembre 2003 à Rome, à l’issue d’une exceptionnelle carrière de chercheur et d’industriel. Pendant les cinquante ans qu’il consacra à la recherche de nouveaux médicaments, il s’intéressa à tous les domaine de l’innovation pharmaceutique : la chimie thérapeutique pour obtenir de nouvelles substances actives, la pharmacologie expérimentale pour évaluer l’éventuel impact thérapeutique de ces découvertes, mais aussi la neurobiologie, la biologie cellulaire, parasitaire,
1, place du Parvis Notre Dame, F75181 Paris Cedex 04. Tirés à part : Fr. Chast, à l’adresse ci-dessus.
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Summary. Paul Janssen (1926-2003) performed during fifty years an intense pharmaceutical research activity. From 1953 to 2003, he discovered numerous new drugs in various fields of pharmacology. He widened the neuroleptic spectrum with haloperidol and risperidone, the opioid one with dextromoramide, fentanyl and its short-life derivates, constipating agents like loperamide, hypnotics, anaesthetics. In the field of anti-infectious agents, he discovered azole antifungals, parasiticides among which levamisole and mebendazole. Other therapeutic classes have been enriched by JANSSEN’s works: vasodilatating agents, antihypertensive and anti-allergic drugs, etc. More recently, his research was oriented towards virology namely anti-HIV drugs. When Paul JANSSEN’s life ended, his scientific production seemed to be one of the most eminent in the XXth century.
Key-words: Antifungal agents, Antiparasitic agents, Fentanyl, Haloperidol, Itraconazole, Janssen (Paul), Loperamide, Neuroleptics, Opioids, Pharmacology. Tribute to Paul Janssen (1926-2003) ”Two discoveries per year”. Fr. Chast, Ann Pharm Fr 2004; 62: 274-283.
fongique, virale, etc. pour comprendre les cibles d’action de ces médicaments. La forte personnalité de son père, Constant Janssen, avait émergé d’un milieu familial paysan campinois, certes modeste, mais lui avait permis de réaliser son rêve : des études de médecine, et de réussir l’ouverture, au milieu des années 1920, d’un cabinet médical florissant. C’est donc dans un environnement propice à l’épanouissement d’une culture médicale que Paul Adriaan Jan Janssen naquit à Turnhout (Belgique), à proximité d’Anvers, le 12 septembre 1926. À l’occasion d’un voyage à Vienne en 1933, Constant Janssen fit la connaissance d’un industriel hongrois qui lui proposa d’implanter sa
Paul Janssen (1926-2003) gamme de médicaments en Belgique, aux PaysBas et au Congo Belge. La société NV PRODUKTEN RICHTER NV y distribuait des produits pharmaceutiques et chimiques fabriqués à Budapest (stimulants, tonifiants, vitamines, etc.). L’affaire prit suffisamment d’importance pour que Constant Janssen mette un terme à ses activités de médecin de quartier. Au lendemain de la Deuxième Guerre mondiale, aidé de sa femme Margriet Fleerackers, Constant Janssen créa et développa ses propres produits et notamment le célèbre Perdolan®, préparation de paracétamol toujours disponible sur le marché en 2004. Ainsi, c’est dans l’environnement d’une jeune firme pharmaceutique en pleine croissance que le jeune Paul Janssen grandit. Il fut probablement séduit par les défis à relever et s’engagea avec enthousiasme dans la voie de la recherche. Il fit de brillantes études, d’abord scientifiques durant les années de guerre, qui le conduisirent naturellement, à la Libération, vers la Faculté de Médecine de l’Université catholique de Louvain où il découvrit combien la chimie pouvait apporter aux connaissances médicales pour la compréhension du mécanisme d’action des médicaments. L’aisance familiale lui permit d’effectuer de nombreux stages de formation tant au sein de laboratoires institutionnels que dans diverses firmes pharmaceutiques aux États-Unis, au RoyaumeUni, en Suède et en Allemagne, où il put parfaire ses connaissances. Ainsi, put-il s’initier à la pharmacologie expérimentale au sein de l’Institut de Pharmacologie de Cologne dirigé par le Professeur J. Schuller. Un peu plus tard, il fréquenta l’Institut de thérapeutique dirigé à Gand par Corneille Heymans, Prix Nobel de Médecine en 1938 pour ses travaux sur les mécanismes sino-aortiques de contrôle de la respiration et auxquels il apporta sa contribution [1]. C’est dans ce prestigieux laboratoire qu’il prépara son doctorat d’université.
Un chercheur plutôt qu’un industriel C’est donc évidemment vers la recherche pharmaceutique que Paul Janssen se tourna à l’aube de sa vie professionnelle. En 1953, il créa son propre laboratoire de recherche, sur la base de deux mots clés : l’enthousiasme et le bon sens. Au gré
du rythme incessant de ses découvertes et du dynamisme commercial qui en fut la conséquence, le laboratoire, trop à l’étroit à Turnhout, s’installa à quelques kilomètres de son lieu d’implantation initial, à Beerse, dans la banlieue industrielle d’Anvers. Janssen associa étroitement le pôle de recherche et le centre de production industrielle comparable à ceux des plus grands groupes internationaux. Le développement commercial de la société permit un autofinancement complet de ses investissements et le recrutement d’équipes qui travaillaient sept jours sur sept et 365 jours par an. Toutefois, dès le début des années 1960, les besoins de financement furent tels qu’il s’associa au groupe américain « Johnson & Johnson » afin de s’assurer d’un développement indispensable de la commercialisation de sa gamme thérapeutique outre-Atlantique. C’est sous le nom « Laboratoria Pharmaceutica Dr C. Janssen » que le grand départ avait été donné en 1956, la recherche prenant le nom de « JanssenPharmaceutica » en 1964, trois ans après la fusion industrielle avec le laboratoire américain Johnson et Johnson. C’est toujours sous ce nom que les laboratoires de recherche de Paul Janssen comptaient, au début de 2003, près de 5 000 collaborateurs. Leur président fondateur avait conféré à son entreprise une dimension mondiale. Paul Janssen était reconnu par ses pairs comme un des pharmacologues les plus féconds du siècle. De 1961 à 1992, il partagea son temps entre la Belgique et les États-Unis, avant de revenir définitivement en Europe durant les dix dernières années de sa vie. La reconnaissance internationale de ses travaux et de l’homme qu’il fut, lui a valu une renommée exceptionnelle. Il sut admirablement associer une recherche efficace et dynamique à une destinée industrielle hors du commun. Il nous paraît légitime de dresser le bilan de cette activité, même si « l’inventaire » est difficile à mener, tant l’abondance des découvertes donne l’impression d’une exubérance intellectuelle orientée vers de nombreux domaines de la chimie thérapeutique et de la pharmacologie. Le tout premier médicament découvert par Paul Janssen fut l’ambucétamide, un antispasmodique dérivé de la phénylacétamide [2], commercialisé en 1955 sous le nom de Neomeritine®. Dès
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Fr. Chast lors, ses découvertes allaient se succéder pendant près de cinquante ans, à un rythme étonnant1.
Opioïdes En 1954, il décortiqua la structure des médicaments opioïdes afin d’en obtenir de plus puissants ou de moins toxiques. Il partit de la structure de la méthadone qui avait été produite par Eisleb chez I.G. Farben et qui était réputée pour être moins sédative que la morphine. Le diphénylméthane allait devenir le squelette commun à de nombreux dérivés [3] qui auraient comme chef de file, le dextromoramide (Palfium®) puissant antalgique [4], mais, malheureusement, doué de propriétés toxicomanogènes. Quelques années plus tard, naissaient le bezitramide (Burgodin®) [5] et le piritramide [6]. Le bezitramide a été retiré du marché. Comme substitut de l’héroïne, sa durée d’action courte en faisait un produit moins intéressant que la méthadone. Il présentait cependant l’avantage de provoquer une moins grande dépendance physique que la méthadone. Le piritramide, dérivé de la diphénylpropylamine était caractérisé par sa puissante action antalgique et sa longue demi-vie. Cette réussite le conduisit, en 1956, à un dérivé voisin, très intéressant mais totalement dépourvu de propriétés antalgiques. Son métabolisme hépatique était trop rapide. En revanche, c’était un puissant antidiarrhéique [7]. Le diphénoxylate, associé à l’atropine fut commercialisé dans le monde sous le nom de Diarsed®. Il fut reconnu par l’OMS comme médicament essentiel. Partant de la difénoxine [8], métabolite actif du diphénoxylate, il aboutit avec Niemegeers et Rubens, en 1969, à un autre dérivé de la diphénylpropylpipéridine, le lopéramide (Imodium®) [9], traitement majeur des diarrhées de l’enfant ou de l’adulte quelle qu’en soit l’étiologie. Il poursuivit ses travaux dans le domaine des opioïdes antalgiques susceptibles d’être utilisés en anesthésiologie. Il synthétisa, en 1960, la phénopéridine [10] et, en 1964, le fentanyl, antalgiques majeurs largement utilisés d’abord pour l’antalgie 1. En 2003, la dénomination « Neomeritin » était toujours utilisée pour un médicament à base d’ibuprofène.
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au bloc opératoire mais également, pour le second, dans le traitement des douleurs chroniques, sous la forme d’un système transdermique (Durogésic®). Le laboratoire de Paul Janssen directement concerné par les modalités pharmacologiques de l’anesthésie générale ne pouvait se désintéresser à l’évolution de la pratique de la chirurgie. Les actes chirurgicaux devenaient de plus en plus courts. La « chirurgie de jour » se développait dans de nombreux domaines : ophtalmologie, ORL, stomatologie, gynécologie, urologie, chirurgie plastique, etc. Il fallait donc adapter la pharmacocinétique des médicaments du « bloc opératoire » à ces nouvelles pratiques. Janssen « sortait » le sufentanil (Sufenta®) [11] en 1975. Il était caractérisé par son action courte. Une dizaine d’années plus tard, en 1986, un dérivé du sufentanil, caractérisé au plan chimique par un reste éthyltétrazolinone, l’alfentanil [12], était mis sur le marché. Il avait, quant à lui, une action « ultra-courte » : un délai d’action d’une minute et une durée d’action d’une douzaine de minutes. Il s’agissait là de deux précieux antalgiques qui pouvaient contribuer efficacement au recul de la douleur associée aux nouvelles pratiques chirurgicales. Paul Janssen aura consacré une grande part de son énergie à la recherche de composés opioïdes présentant des propriétés antalgiques mais dépourvus d’effets toxicomanogènes ; malheureusement, sans succès. Il aura, pour parvenir à cet objectif, mené de nombreux travaux portant sur les mécanismes de l’addiction, y compris pour les questions relatives à l’alcoolisme chronique. C’est l’espoir fondé sur la production de la ritansérine, antagoniste des récepteurs 5-HT1C, qui témoigne en particulier de la direction hélas vaine, qu’il fixa à une partie de ses recherches [13].
Hypnotiques Les travaux que Paul Janssen mena dans le domaine de l’anesthésie générale, ne concernèrent pas seulement les antalgiques. Un anesthésique, l’étomidate, fut préparé dans des circonstances qui méritent d’être rappelées. En 1964, la société Bayer avait mis sur le marché le propanidide (Epontol®), précieux anesthésique destiné aux interventions de courte durée. La
Paul Janssen (1926-2003) pharmacologie particulière de cet anesthésique reposait sur l’hydrolyse d’une fonction ester dans l’organisme. Malheureusement, son essor fut freiné par l’apparition de nombreuses manifestations d’hypersensibilité. Janssen retint alors avec intérêt l’hypothèse d’une hydrolyse in vivo d’un des nombreux dérivés imidazolés qui avaient été synthétisés dans ses laboratoires. Quelle ne fut pas sa surprise lorsqu’il découvrit que l’un d’entre eux présentait de puissantes propriétés hypnotiques aussi bien par voie orale que par voie parentérale. Des analogues structuraux furent aussitôt recherchés et les investigations s’arrêtèrent sur l’ester éthylique de l’acide phényléthyl-imidazole-5-carboxylique, connu sous le nom d’étomidate (Hypnomidate®) [14].
Neuroleptiques Paul Janssen entra dans l’histoire des grandes découvertes thérapeutiques en 1958, lors de la découverte fondamentale d’une nouvelle série chimique, les butyrophénones [15] dont le chef de file est l’halopéridol [16]. Il devenait, avec la chlorpromazine et la réserpine, la base des nouveaux traitements antipsychotiques [17]. Ainsi, des malades schizophrènes pouvaient-ils, pour beaucoup d’entre eux, quitter l’hôpital psychiatrique et retrouver après quelques semaines ou quelques mois de traitement, une vie sociale presque normale [18]. C’est en partant de la structure du diphénylméthane, dérivée de la méthadone et de la péthidine qu’il aboutit. La substitution du radical « méthyle » attaché à l’atome d’azote de la péthidine, par la propiophénone, pouvait être réalisée par voie chimique simple. Le dérivé obtenu était un antalgique [19] assez puissant. Mais, lors de son administration chez l’animal, on observait une période de sédation prolongée succédant à une période plus courte d’excitation. Les similitudes observées avec les propriétés pharmacologiques de la chlorpromazine conduisirent à la synthèse de quelques analogues desquels émergea l’halopéridol (Haldol®) [20], cinquante à cent fois plus puissant que la phénothiazine chef de file issus des laboratoires de recherche de RhônePoulenc. Une des questions rémanentes, qui obséda Janssen pendant une bonne trentaine
d’années, était la permanence d’effets indésirables « extra-pyramidaux » lors de l’administration des neuroleptiques [21]. Ces effets étaientils consubstantiels de l’activité pharmacologique des médicaments concernés ? Étaient-ils liés à l’interaction des médicaments antipsychotiques avec le système dopaminergique ? C’est probablement à la fin des années 1980, lors de la commercialisation de la clozapine que la réponse put être donnée. Elle était négative [22]. Dans la foulée, plusieurs milliers de substances apparentées allaient être synthétisées, parmi lesquelles une douzaine de substances neuroleptiques seraient mises sur le marché. Les neuroleptiques mis au jour sous l’égide de Paul Janssen étaient notamment le dropéridol (Droleptan®) [23], le penfluridol (Flupidol®) [24], le pimozide (Orap®) [25] et le brompéridol [26]. Plus récemment, divers dérivés de la décanone ont été synthétisés puis mis sur le marché : le fluspirilène [27] et la rispéridone (Risperdal®) [28]. Toujours issues du même creuset, on trouve d’autres classes thérapeutiques actives sur le système nerveux, parmi lesquelles figurent les antivertigineux. Divers médicaments antiémétiques sont issus de ces séries chimiques comme la dompéridone (Motilium®) [29] qui agit pour partie grâce à l’inhibition qu’elle exerce sur les récepteurs dopaminergiques (D2) digestifs [30]. Alors que les effets sédatifs du médicament étaient peu marqués, on observait en revanche une remarquable activité antinauséeuse tant par voie orale que par voie injectable [31].
Antiparasitaires Il étend alors son domaine de recherche à d’autres champs de la thérapeutique et en particulier aux médicaments antifongiques et antiparasitaires dérivés de l’imidazole [32]. L’éventail des produits majeurs de la compagnie de Paul Janssen ne fit que croître et constituait autant de percées majeures dans le domaine du traitement des grandes parasitoses, notamment des helminthiases. À la suite de la synthèse des dérivés du thiabendazole par la firme Merck, Janssen proposa une nouvelle série chimique dérivée de l’aminothiazole, active chez le poulet et le mouton mais inactive chez le rat et la souris. Mani-
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Fr. Chast festement, c’est une conversion métabolique qui était la clé de l’activité antiparasitaire. Ainsi naissait le tétramisole [33], dont l’isomère lévogyre [34], le lévamisole (Solaskil®) [35], inhibiteur stéréospécifique de la succinyldéshydrogénase, était beaucoup plus efficace encore, notamment comme ascaricide, sans être plus toxique. Vingt ans après la découverte de ses propriétés antiparasitaires, ses propriétés immunomodulatrices sont mises en évidence [36]. Le mébendazole (Vermox®) et le flumébendazole (Mintézol®) bouleversent la prise en charge de ces maladies tant chez l’Homme qu’en médecine vétérinaire.
Antifongiques Les séries chimiques évaluées comme antiparasitaires ne permettaient-elles pas également de s’opposer avec efficacité aux infections fongiques [37]. Paul Janssen étudia l’interaction des séries azolées avec la biosynthèse des constituants cellulaires des champignons et levures. Il montra l’activité des azolés sur la déméthylation du lanostérol et les conséquences biochimiques de cette action sur le cytochrome P450 [38]. Des relations structure activité furent mises en évidence tant pour l’hétérocycle azoté que pour la chaîne aliphatique hydrophobe [39]. Le miconazole (Daktarin®) était actif par voies locale ou générale. Le kétoconazole (Nizoral®) s’adressait plus particulièrement aux candidiases. Pus récemment, en 1980, l’itraconazole (Sporanox®) [40], actif sur les infections fongiques superficielles ou profondes [41], était largement utilisé dans les infections fongiques résistantes, en particulier chez l’immunodéprimé. Il a radicalement transformé les modalités de prise en charge du traitement des aspergilloses.
Médicaments cardiologiques La cardiologie fut également un domaine de recherche fertile avec la lidoflazine (Clinium®) [42], mise sur le marché en 1965. Il s’agissait d’un puissant vasodilatateur coronarien dérivé d’un antispasmodique, le fenpiprane, incorporant la structure de la lidocaïne afin de lui conférer également, une activité antiarythmique. La lorcaï-
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nide [43], autre agent antiarythmique dérivé du benzène-acétamide et actif par voie orale, était proposé en 1978 pour la prise en charge des troubles ventriculaires et supraventriculaires ; on observait un allongement de l’espace QRS directement corrélé à la concentration plasmatique du médicament [44]. Un agent antihypertenseur antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, la kétansérine, douée de propriétés vasodilatatrices [45] et antiagrégantes [46] était étudié en 1981 puis commercialisé peu après (Serefrex®). Le nebivolol [47], puissant bêta-bloquant (récepteurs `1), d’activité comparable à celle de l’aténolol mais moins dépresseur du ventricule gauche, l’énantiomère d étant le seul actif [48] même si l’énantiomère l semblait potentialiser les effets de l’énantiomère d [49].
Anti-allergiques Parmi les autres domaines explorés par Paul Janssen, figure l’allergie et son traitement, comme l’illustre la commercialisation de l’astémizole (Hismanal®) [50], découvert en 1982, qui présente l’avantage de ne pas pénétrer dans le système nerveux central et d’être ainsi dépourvu de propriétés sédatives et d’effets indésirables notables [51]. Dès 1955, il prépara la cinnarizine [52], vasodilatateur artériolaire mis à profit dans Sureptil®. La flunarizine (Sibelium®), également antihistaminique H1, est aussi dépresseur vestibulaire et fut, à ce titre, commercialisé en 1977 comme antivertigineux. Dix ans plus tard, Janssen étudia l’interaction de la flunarizine avec les canaux sodiques et calciques, évoquant les conséquences de cette propriété sur l’activité antiischémique cérébrale de la flunarizine [53]. Parmi ses nombreuses découvertes dans ce domaine, il proposa un dérivé de la benzimidazolone, l’oxatomide [54] dont les propriétés antiasthmatiques et antiallergiques (anti-H1 et anti5HT3) furent étudiées à partir de 1977.
Antiviraux Dans le domaine des antiviraux, les travaux réalisés à la fin des années 1980 sur les picornavirus
Paul Janssen (1926-2003) ont pu suggèrer l’intérêt d’un antiviral administré au moyen d’un spray sur la muqueuse nasale, indiqué dans les rhinites virales. Le pirodavir [55], antiviral ayant la propriété de se fixer sur la capside, voyait ses propriétés clairement démontrées mais les bénéfices cliniques étaient insuffisants [56]. Du coup, les travaux entrepris ne se traduisirent pas par la commercialisation des substances étudiées [57]. Mais dans les années 1980, la virologie, c’est surtout le sida et les antirétroviraux. Avec E. De Clerck, Paul Janssen étudie le pouvoir antirétroviral des dérivés « TIBO » susceptibles d’être utilisés pour le traitement de l’immunodépression acquise. Il s’agit d’une double série chimique (tétrahydroimidazo-benzodiazepinone et -thione) qui a la propriété de supprimer la formation de l’ADN proviral dans les lymphocytes infectés et d’inhiber l’activité de la transcriptase inverse (du VIH1) [58].D’autres séries antirétrovirales furent étudiées, toutes composées d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Partant du loviride [59] et de l’alpha-anilinophénylacétamide, Janssen proposa la synthèse de dérivés de l’imidoylthiourée, des diaryltriazines et des diarylpyridines, très actifs sur les souches « sauvages » ou « cliniques » de VIH1 [60]. Avec son équipe, il mit à profit les techniques de cristallographie X [61], de synthèse « in silico » [62] et de modélisation structurale [63] pour évaluer la qualité des structures ainsi définies. La recherche des nouveaux antirétroviraux au moyen d’algorithmes thermodynamiques aura été l’objet de ses derniers travaux [64].
Divers Le foisonnement des pistes sur lesquelles Janssen lança ses équipes montre un infinie diversité de secteurs qu’il fallait pour chacun d’eux considérer comme prioritaires. Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, réputés pour leurs propriétés anti-inflammatoires furent aussi explorés. Le suprofen [65], inhibiteur des cyclo-oxygénases de type I fut proposé en 1975. La gastro-entérologie fut aussi un domaine d’excellence de la recherche de Paul Janssen avec un modificateur de la motricité gastro-œsophagienne comme le Cisapride (Prepulsid®) [66].
Durant les dix dernières années de sa carrière de chercheur, Paul Janssen multiplia les pistes de réflexion et de recherche dans le domaine de la cancérologie qui, jusqu’alors, n’avait pas été très présente dans le « portefeuille » de la maison. Quel rôle pour les modificateurs de la réponse biologique ? [67] Quelle structure pour les inhibiteurs de l’aromatase ? [68] Quel rôle pour le cytochrome P450 dans la multiplication cellulaire ? [69] Quelle place donner aux médicaments susceptibles de modifier l’inhibition de l’apoptose provoquée par le proto-oncogène BCl2 ? [70] Quelques froides statistiques pourraient résumer cette carrière exceptionnelle de découvreur de médicaments : proclamé docteur honoris causa à 22 reprises dans le monde (mais jamais en France), on lui a décerné plus de 80 prix médicaux. Il était membre d’honneur de 30 instituts et organisations médicales ; son nom est également associé à plus de 850 publications scientifiques et à plus de 100 brevets sur autant de médicaments… Mais au-delà de ces chiffres, c’est probablement l’héritage scientifique considérable que laisse Paul Janssen qui nous impressionne2. Il lisait beaucoup et avait, dit-on, une excellente mémoire. « Il fixait des objectifs de recherches clairs, travaillait dur, avait confiance en lui, faisait preuve d’excellentes capacités de dirigeant et motivait ses collaborateurs », soulignent Ginette Kurgan et Eric Buyst [71]. Pour Jacques Hermans, Paul Janssen présentait toutes les caractéristiques d’un homme dont les idées dépassaient la seule problématique d’une recherche industrielle, probablement parce qu’il était surtout un humaniste : « Il s’est toujours soucié du sort des plus démunis, se passionnait pour les 2. La firme pharmaceutique qu’il fonda, est parmi les plus innovantes. Elle possède des filiales dans plus de 40 pays et emploie plus de 4 200 personnes sur ses sites belges, à Beerse (le principal), à Geel et à Olen. À elle seule, elle réalise la moitié des investissements belges en recherche pharmaceutique. En 2002, Janssen Pharmaceutica a réalisé un chiffre d’affaires de 1,67 milliard d’euros et engrangé un bénéfice net de 282 millions. Paul Janssen avait obtenu, quelque mois avant sa disparition, que la société qui porte son nom et qui emploie 1 300 chercheurs en Belgique procède à de gros investissements dans la recherche et le développement de nouveaux médicaments dans divers domaines (troubles gastro-intestinaux, du système nerveux, cancers, maladies infectieuses).
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Fr. Chast questions de vie ou de mort, voulait alléger les douleurs de l’humanité souffrante, affirmait tout de go que les syndicats n’ont pas de raison d’être et n’était pas intéressé par la classe politique à l’exception de quelques amis ». Jusqu’à la fin de sa vie, le « Docteur Paul » se rendait quotidiennement dans son laboratoire où, avec une vingtaine de collaborateurs, il cherchait activement des structures moléculaires utiles au traitement du cancer, du sida et des maladies cardio-vasculaires. À chacun d’eux, il posait inlassablement la même question : « Alors, quoi de neuf ? ». Entouré de biochimistes, le microbiologistes, d’informaticiens, de chimistes depuis cinquante ans, il n’aura eu de cesse, jusqu’à la fin de sa vie, de tenter comprendre la relation si particulière qui s’établit entre le malade et sa maladie et au coeur de laquelle un chercheur tente d’interposer un médicament qu’il espère salvateur [72].
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