Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer

Analyses d’essais cliniques cara&ristiques lids aux patients et g la l&ion vasculaire permettant de mieux apprehender les groupes de patients susceptibles de btnCficier de la technique. Patients et m&hodes L’essai a dkj% CtCp&sent6 [l, 21. De mars & dCcembre 1995,55 patients ont Bti randomis& apr&s dilatation coronarienne pour avoir un cathCt&isme soit & l’aide d’une sonde d’iridium 192 soit d’une sonde non radioactive. L’irradiation devait dClivrer une dose de 8 B 30 Gy & l’intima du vaisseau. L’analyse initiale des r&ultats montrait une diminution statistiquement significative des taux de rest&nose dans le groupe des patients irradiCs. Rksultats L’efficacitk de l’irradiation endovasculaire etait cara&risCe par la diminution de la perte de diamktre luminal tardive (diam&re luminal minimal ap&s dilatation - diametre luminal minimal B la date de l’analyse) et par l’index de perte (perte luminal tardive/gain luminal initial). Ces valeurs Btaient statistiquement meilleures pour les patients diabktiques @ = 0,006 et p = 0,003), pour les patient ayant eu un stent (p = 0,001 et p = O,OOl), pour une irradiation sur une coronaire native par rapport g un greffon saphbne @ = 0,007 et p = 0,004), pour un diam&re de vaisseau inf&ieur B 3 mm (p = 0,001 et p = 0,001). Les mEmes r&ultats ont Ct6 obtenus pour les vaisseaux qui avaient reGu une dose d’au moins 8 Gy sur toute la circonf&ence par rapport aux vaisseaux qui ont Ct6 irradiCs sur certaines portions B une dose inf& rieure & 8 Gy du fait de 1’Cloignement du cathtter qui n’Ctait pas centrk (p < 0,OOOl et p < O,OOOl). Pour les l&ions de moins de 15 mm de long, seul l’index de perte Ctait statistiquement plus faible (p = 0,013). Une analyse de variance a Bt6 effect&e pour tester l’interaction entre les caract&istiques des patients et des l&ions et l’effet du traitement. Celle-ci a montrk un effet significatif de la curietherapie sur la perte luminale tardive chez les patients ayant un ant&dent de stent (p = 0,035) et une tendance & un index de perte plus grand chez les patients qui avaient un diamktre de vaisseau de moins de 3 mm (p = 0,07). Dans le cas oti la ptriphCrie du vaisseaux a regu au moins 8 Gy, il y un effet significatif de la curiethkrapie sur le diam&re luminal et l’index de perte (respectivement, p = 0,009 et p = 0,Ol). Commentaires Dans que Cette

une revue

prMdemment

la dose

d’irradiation

analyse

a permis

A I’intima

des vaisseaux

aussi de connaitre tion des patients

publZe, a dClivrer

de prkciser qui doit

des facteurs

etait

nous avions encore

montr6

inconnue.

la dose minimale

?I dClivrer

Ctre au moins

de 8 Cy et

pronostiques

dans les Ctudes randomisks

pour

la stratifica-

i venir.

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‘345

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Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage Ib cervical carcinoma KM Keys, BN Bundy, FB Stehman, LI Muderspach, WE Chafe, CL Stuggs, JL Walker, D Gersell NEnglJMed1999;340: 1154-61 Analyse : G. No&V, /.I. Mazeron Piti&Sa/p@tri&e, Paris, France)

(Centre

des tumeurs,

h6pital

de

la

La publication dans le New England Journal of Medicine de l’analyse de trois essais randomis& multicentriques am&icains comparant pour des cancers du co1 udrin localement CvoluCs une ChimioradiothCrapie comprenant du cisplatine et une radiothCrapie classique, en faveur de la premi&re option, va certainement modifier les < des cancers du co1 u&in localement Cvoluts. Le traitement du cancer du co1 u&in repose en effet avant tout sur la chirurgie et (ou) la radiothkrapie. Le pronostic des formes pr&oces, accessibles & une chirurgie radicale, est le plus souvent favorable, mais celui des tumeurs localement Cvolu6es I’est beaucoup moins, en raison avant tout de la frCquence des Cchecs locort?gionaux. Diffkrentes combinaisons de radiothkrapie et de chimiothCrapie ont tt6 &al&es, mais seules les associations concomitantes (chimioradiothtrapie) ont montr6 leur in&% [l]. L’hydroxyurke et la mitomycine C ont Bt6 largement testt?es, mais leur efficacitC est g l’heure actuelle mise en doute. Seules les ChimioradiothCrapies utilisant au moins un se1 de platine paraissaient garder un in&% 11 restait cependant ?I montrer qu’une telle chimiothbrapie &it capable d’amkliorer significativement les resultats en termes de contrele local et de survie par rapport g une radiothtrapie classique, saris causer une toxicit excessive. La chimioradiothtrapie restait en effet pour les sp&ialistes des tumeurs gyntcologiques du domaine de la recherche clinique, en raison d’une efficacitt non prouv6e et d’une toxicit parfois jug& ridhibitoire. La publication des r&ulta& de deux essais randomis& est venue conforter l’opinion des sceptiques. L’analyse d’un premier essai & trois bras, qui a cornpark une radiothkrapie seule 21une radiotherapie associte B une chimiothCrapie par le cisplatine dtlivrke une fois ou deux fois par semaine, n’a pas montrk de diffkrence entre les groupes [3]. Dans le deuxikme essai, qui comparait 18 encore une chimiora-

346

Analyses d’essais cliniques

diotherapie et une radiotherapie settle, il Ctait delivre dans le premier cas quatre cures debutant toutes les trois semaines et comprenant du cisplatine (50 mg/m*, jl), de la vincristine (1 mg/m*, j2) et de la bleomycine (25 mg/m*, j2 a j.5) [2]. Le taux de reponse Ctait significativement plus Cleve dans le bras chimioradiotberapie (88 % versus 84 %, p = 0,04) et le taux de toxicite a long terme aussi, quoique non significativement (23 % versus 13 %). Avec une duree mediane de surveillance de 47 mois, il n’y avait de difference ni de taux de survie saris rtkidive (52 % versus 53 %), ni de survie globale (62 % versus 64 %). Patients, mkthodes et rksultats L’essai du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a compare entre 1990 et 1997 les effets d’une radiotherapie du pelvis et des chdnes ganglionnaires lombo-aortiques de 45 Gy et ceux d’une radiotherapie pelvienne de 45 Gy et d’une chimiotherapie concomitante par cisplatine (75 mg/m* en perfusion de quatre heures, j 1 et j22) et Sfluoro-uracile (4 g/m2 en perfusion continue de 96 heures, de jl a j5 et de j22 a j26). La radiotherapie externe Ctait completee par une curietherapie en deux temps pour aboutir a un dose totale minimale de 85 Gy au point A (point de reference du systtme dit de Manchester, sit& par convention 2 cm au dessus et 2 cm en dehors de l’orifice cervical). 11 Ctait recommande de ne pas dtpasser 75 Gy a la vessie, 75 Gy au rectum et 130 Gy a la surface vaginale. Un troisieme cycle de chimiotberapie ttait delivre lors du deuxieme temps de curietherapie. L’essai a inclus au total 403 patientes atteintes de cancer du co1 u&in de stade IIB a IVA ou de stade IB ou IIA avec un diametre tumoral de 5 cm ou plus ou des adenopathies pelviennes. Les adenopathies lombo-aortiques ont CtC recherchees soit par une lymphographie bipedieuse soit par exploration chirurgicale. La duke mediane de la surveillance Ctait de 43 mois. Les taux de survie a cinq ans Btaient respectivement de 73 et 58 % dam les groupes avec et saris chimiotherapie concomitante (p = 0,004). Les taux de survie saris signe Cvolutif Btaient respectivement de 67 et 40 % (p < 0,001). Les taux de dissemination metastatique et de recidive locoregionale Ctaient aussi significativement amChores (14 % versus 33 %, p < 0,001, et 19 % versus 35 %, p < 0,001). La toxicite ttait similaire entre les deux groupes, sauf en ce qui conceme les effets sur les tissus htmatopoI&iques qui Ctaient bien Cvidemment plus importants dans le bras chimioradiotherapie. Les auteurs ont conclu que le remplacement dune radiothtrapie classique par une chimioradiotherapie avec du cisplatine et du 5-fluoro-uracile a tte a l’origine d’une amelioration de la survie saris progression et de la survie globale chez ces patientes atteintes de cancer du co1 u&in localement CvoluC. Le deuxieme essai a et& mene par le Gynecologic Oncology Group (GOG) entre 1992 et 1997 et a compare dans le cadre d’une chimioradiotherapie, trois types de chimiotherapie concomitante, 40 mg/m* de cisplatine par semaine pendant six semaines (groupe 1) ; 50 mg/m2 de cisplatine, a jl et j29, 4 g/m* de 5-fluoro-uracile en perfusion continue de 96 heures a j 1 et j29 et 2 g/m* d’hydroxyuree per OS, trois fois par semaine pendant six semaines (groupe 2) ; enfin, 3 g/m* d’hydroxyuree, deux fois par semaine pendant six semaines (groupe 3). Une dose d’irradiation de 40,8 Gy en 24 fractions ou de 51 Gy en 30 fractions a ett administree au pelvis. Cette irradiation trans-

cutanee a Cte suivie d’une curiethtrapie en un ou deux temps de 30 (stades III et IVA) a 40 Gy (stade IIB). La dose totale Ctait au point A de 80,8 Gy (stades III et IVA) ou 81 Gy (stade IIB) et celle au point B (point de reference du systeme dit de Manchester situ& par convention 2 cm au dessus de l’orifice cervical et 6 cm en dehors) de 55 Gy (stade IIB) ou 60 Gy (stades III et IVA). L’essai a inclus au total 526 patientes atteintes de cancer du co1 u&in de stade IIB, III ou IVA, sans atteinte lombo-aortique. Une exploration chirurgicale des chaines ganglionnaires lombo-aortiques Ctait demandte. La duke mediane de la surveillance etait de 35 mois. Les taux de survie saris progression Ctaient superieurs dans les groupe 1 et 2, dans lesquels les patientes ont recu du cisplatine, par rapport au groupe 3, oh elles n’ont eu que de l’hydroxyuree @ < 0,001 et p < 0,001) ; les risques relatifs de progression de la maladie et de decks Ctaient respectivement de 0,57 (0,42-0,78) et de 0,55 (0,40-0,75) dans les groupes 1 et 2, par rapport au groupe 3. Les taux de survie sans progression a deux ans Ctaient respectivement de 67, 64 et 47 %. Les taux de survie globale Ctaient significativement meilleurs dans les groupes 1 et 2 que dam le groupe 3 (p = 0,004 et p = 0,002), avec des risques relatifs respectivement de 0,61 (0,44-0,85) et de 0,58 (0,41-X1,81). 11 n’y a pas eu de decks iatrogenique. Le plus fort taux d’effets indesirables de grade 3-4 a Bte observe dans le groupe 2 ; la toxicite de grade 3-4 sur la lignee blanche Ctait ainsi approximativement deux fois plus frequente que dans les deux autres groupes (jr < 0,001). Les auteurs ont conclu que le remplacement d’une radiotherapie classique par une chimioradiotherapie avec du cisplatine a Cte a I’origine d’une amelioration de la survie sans progression et de la survie globale chez ces patientes. 11 semble en fait que l’essai resume ci-dessus ait fait suite a un autre essai randomise non publit, du Gynecologic Oncology Group, qui a compare chez des patientes atteintes de cancer du co1 u&-in de stade IIB a IVA, une irradiation avec du cisplatine et du 5-fluoro-uracile et une irradiation avec de l’hydroxyuree. La encore, I’association de radiotherapie et de cisplatine s’est adree superieure. Le troisieme essai publie, mene aussi par le Gynecologic Oncology Group entre 1992 et 1997, a compare chez des patientes atteintes de cancer du co1 u&in de stade Ib NO (tumeur de 4 cm ou plus de diamttre saris adenopathie decelable) une radiotherapie pelvienne seule ou avec une chimiotherapie concomitante par cisplatine (40 mg/m* une fois par semaine pendant six semaines, avec un maximum de 70 mg par injection), suivie six semaines plus tard d’une hysterectomie extrafasciale. La radiotherapie transcutarke, qui delivrait 45 Gy en 25 fractions et cinq semaines, Ctait suivie d’une curietherapie de 30 Gy (au point A), pour atteindre une dose totale au point A de 75 Gy et au point B de 55 Gy. L’essai a inclus au total 374 patientes. Les chaines ganglionnaires ont Cte explorees par lymphographie bipedieuse ou scanographie, completee si necessaire par une aspiration cellulaire. L’exploration chirurgitale des ganglions Ctait optionnelle. La duke mediane de la surveillance Ctait de 36 mois. Les risques relatif de progression tumorale Ctaient respectivement de 0,5 1 (0,34-0,75) et de 0.54 (0,34-0,86) avec et sans cisplatine. Les taux de rechute Ctaient ainsi respectivement de 21 et 37 %. Les taux de survie saris progression tumorale et de survie globale ttaient significativement meilleurs avec le cisplatine (p < 0,001 et 83 % versus

Analyses d’essais cliniques 74 % a 3 ans, p = O,OOS), mais il y avait aussi avec le cisplatine plus d’effets indesirables hematologiques de grade 3-4 (21 % versus 2 %) et d’effets gastro-intestinaux (14 % versus 5 %). Les auteurs ont conclu que l’addition d’une chimiotherapie concomitante par le cisplatine h une radiotherapie pelvienne a ameliore le controle de la maladie et la survie chez des patientes atteintes d’un cancer du co1 uterin de stade Ib. Une amelioration de la survie a aussi CtC observee dans un essai non publie du Southwest Oncology Group (SWOG), qui a compare une radiotherapie seule ou associee a une chimiothb rapie par le cisplatine et le 5-fluoro-uracile chez des patientes atteintes de cancer du co1 ut&in de stade Ia, IB ou IIA, avec atteinte ganglionnaire ou des tranches de section de l’hysterectomie radicale.

347

stades

tres

Ctaient

courtes

differents.

Les durees

et les kultats

medianes

done encore

la concordance

des conclusions

que la toxicite

de la chimioradiotherapie

acceptable. une

Les resultats

radiotherapie

devront

Ctre

classique

Le role du Wluoro-uracile

place

du carboplatine,

cisplatine

Enfin,

moins

a fait

du cisplatine, avec

devra

un plus

Btre mieux

des perfusions

de la posologie par

grand

defini.

que le cisplatine,

il en est de m&me

et du calendrier

II semble

qui ont en commun

et I’utilisation

toxique

mais

ait et6 tout

par une analyse

recul.

aussi i prkiser.

est encourageante.

de ces essais,

confirm&

de surveillance prCliminaires,

rapport

La est du a la

radiotherapie.

Commentaires Au total, patientes

ces cinq atteintes

ont montrk

ont et6 men& qui concerne des patientes ont inclus

randomis&

de cancer

l’int&Ct

tine par rapport

essais d’une

du co1 uterin classique

une methodologie

le bilan

d’extension

et I’analyse des patients

des

la i WA

avec du cispldseule.

Les essais, qui

rigoureuse, initial

statistique, atteintes

chez

de stades

chimioradiothkrapie

h radiotherapie avec

realis&

que

se completaient

de cancer

tant

en ce

la surveillance car ils

du co1 uterin

de

R.$+ences 1 Maingon P, Coucke P, Haie-Meder C, Barillot I. Les chimioradiotherapies dans les cancers du co1 u&in. Cancer/Radiother 1998 ; 2 : 718-22. 2 Tseng CJ, Cheng CT, Lai CH, Soong YK, Hong JH, Tang SG, et al. A randomized trial of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy in advanced carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1997 ; 66 : 52-8. 3 Wong LC, Choo YC, Choy D, Sham JS, Ma KH. Lon term followup of potentialistion of radiotherapy by cisplatinum in advanced cervical cancer3. Gynecol Oncol 1989 ; 35 : 159-63.