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Pemphigus
Mise au point
Maladies bulleuses auto-immunes
Presse Med. 2010; 39: 1066–1070 ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Dossier thématique
Pemphigus Hélène Lapeyre-Liénard, Pascal Joly
Hôpital Charles-Nicolle, clinique dermatologique, Inserm U 905, centre de référence maladies bulleuses autoimmunes, 76031 Rouen cedex, France
Correspondance : Pascal Joly. Clinique dermatologique, hôpital Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France. [email protected]
Key points Pemphigus Pemphigus is a rare autoimmune blistering disorder involving the skin and mucosae. Three types of pemphigus have been described, including pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus and paraneoplastic pemphigus. Diagnosis of the type of pemphigus is made by the combination of clinical features, histological and direct immunofluorescence findings, and serum analysis by indirect immunofluorescence, immunoblot analysis and enzyme-linked-immunosorbentassay (Elisa). Most patients are treated with oral corticosteroids, sometimes associated with immunosuppressants. Patients with treatment failure or with contraindications to systemic corticosteroids and/or immunosuppressants may be treated with intravenous immunoglobulins or rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody.
Rappels sur les signes cliniques du pemphigus Pemphigus vulgaire
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Le pemphigus vulgaire débute le plus souvent par des lésions muqueuses. L’atteinte buccale, faite d’érosions douloureuses
Points essentiels Le pemphigus est une maladie bulleuse auto-immune rare touchant la peau et les muqueuses. Il existe trois grands types anatomocliniques de pemphigus : vulgaire (clivage suprabasal), superficiel (clivage sous corné), paranéoplasique. En plus de l’analyse histologique, le diagnostic de pemphigus repose sur la mise en évidence des autoanticorps par les techniques d’immunofluorescence directe, immunofluorescence indirecte, immunotransfert et enzyme-linked-immunosorbentassay (Elisa). Le traitement de base du pemphigus reste la corticothérapie générale souvent associée à des immunosupresseurs. En cas d’échec ou de contre-indication à la corticothérapie générale et aux immunosupresseurs, le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) et les immunoglobulines intraveineuses peuvent être proposés.
(figure 1), traînantes, pouvant gêner l’alimentation, est plus fréquente que les atteintes génitales et oculaires. L’atteinte cutanée survient secondairement, plusieurs semaines ou plusieurs mois après les érosions muqueuses. Elle se caractérise par la survenue de bulles flaccides à contenu clair, siégeant en peau non érythémateuse. Fragiles, les bulles laissent
tome 39 > n810 > octobre 2010 doi: 10.1016/j.lpm.2009.04.016
Pemphigus
Maladies bulleuses auto-immunes
[(Figure_2)TD$IG]
Figure 1
Figure 2
Pemphigus vulgaire
Pemphigus séborrhéique
Érosions de la muqueuse buccale
Lésions squamocroûteuses interscapulaires
Mise au point
[(Figure_1)TD$IG]
[(Figure_3)TD$IG] rapidement place à des érosions postbulleuses cernées par une collerette épidermique. Il existe un signe de Nikolsky en peau péribulleuse et parfois en peau saine. Les lésions peuvent être localisées ou généralisées et prédominent aux points de pression, dans les grands plis, sur le visage et le cuir chevelu, ainsi qu’au niveau des extrémités. Des érosions oesophagiennes, vaginales et rectales sont également possibles. Le pemphigus végétant est une forme clinique de pemphigus vulgaire caractérisée par l’évolution végétante des lésions et par leur disposition en regard des grands plis.
Pemphigus superficiel
Pemphigus paranéoplasique Le pemphigus paranéoplasique associe des signes de pemphigus vulgaire, de pemphigoïde bulleuse et d’érythème polymorphe. Les lésions débutent par des érosions buccales traînantes et douloureuses, avec parfois une atteinte oesophagienne. L’atteinte érosive du versant externe des lèvres est proche de celle observée dans le syndrome de Stevens-Johnson (figure 3). Une atteinte conjonctivale tome 39 > n810 > octobre 2010
Figure 3 Pemphigus paranéoplasique Atteinte buccale et conjonctivale
(conjonctivite pseudomembraneuse) et génitale est souvent associée. L’atteinte cutanée est polymorphe : elle peut prendre l’aspect de lésions bulleuses d’érythème polymorphe ou de pemphigoïde bulleuse. Une hémopathie lymphoïde, un thymome ou une maladie de Castelman sont le plus souvent associés à cette forme de pemphigus.
Techniques diagnostiques Des données récentes ont permis de mieux comprendre les mécanismes immunologiques impliqués dans la maladie.
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Les pemphigus superficiels regroupent le pemphigus séborrhéique qui est une forme localisée de la maladie et le pemphigus foliacé sporadique ou endémique (fogo selvagem) qui correspond à une forme disséminée. Dans le pemphigus séborrhéique, les bulles, très fugaces, sont remplacées par des lésions squamocroûteuses, parfois prurigineuses, distribuées sur les zones séborrhéiques : thorax, visage, cuir chevelu, région interscapulaire (figure 2). Il n’existe habituellement pas d’atteinte muqueuse. Les lésions du visage peuvent en imposer pour un lupus érythémateux ou une dermite séborrhéique. Dans les formes sévères, le tableau clinique est celui d’une érythrodermie exfoliative.
H Lapeyre-Liénard, P Joly
En complément de l’analyse histologique, le diagnostic et la classification des pemphigus repose maintenant aussi sur la réalisation d’examens immunologiques visant à caractériser, in vivo et in vitro, les autoanticorps antiépidermes, ainsi qu’à déterminer leur spécificité antigénique (identification de l’antigène-cible des autoanticorps). Ainsi distingue-t-on : les pemphigus profonds caracte ´ rise´s cliniquement par la pre´dominance de le´sions muqueuses, histologiquement par l’existence d’un clivage suprabasal et immunologiquement par la production d’auto-anticorps dirige´s contre la Dsg 3 (Dsg3) , les pemphigus superficiels caracte ´ rise´s par la pre´dominance des le´sions cutane´es, l’existence d’un clivage sous-corne´ et la production d’autoanticorps reconnaissant la Dsg1 ; les pemphigus parane ´ oplasiques caracte´rise´s cliniquement par l’association a` diffe´rents types de prolife´rations malignes (essentiellement he´mopathies lymphoı¨des), une image histologique associant un clivage suprabasal, des ne´croses ke´ratinocytaires et un infiltrat liche´noı¨de du derme, et la production d’autoanticorps dirige´s contre la Dsg1, la Dsg3 et plusieurs prote´ines de la famille des plakines [1].
Techniques disponibles pour mettre en évidence ces autoanticorps À partir de la biopsie cutanée de la peau périlésionnelle L’immunofluorescence directe met en évidence des dépôts d’IgG et éventuellement de C3 avec un marquage en « résille » de la membrane des kératinocytes (figure 4). Pour les pemphigus paranéoplasiques, la fluorescence est souvent plus épaisse que celle observée au cours du pemphigus vulgaire. Elle est habituellement discontinue, associée à une fluorescence intracytoplasmique et à des dépôts granuleux de C3 ou, plus rarement, d’IgG le long de la membrane basale, souvent discontinus. À partir d’un prélèvement sanguin
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L’immunofluorescence indirecte mettant en évidence des anticorps antiépidermes « antisubstance intercellulaire » dont le taux est corrélé à la sévérité de la maladie. Lors du pemphigus paranéoplasique, l’immunofluorescence est en général positive sur vessie de rat. L’immunotransfert (ou immunoblot) sur extraits d’épiderme reconnaissant la spécificité des anticorps circulants à partir du poids moléculaire des antigènes reconnus : les anticorps sont dirigés au cours du pemphigus vulgaire contre la Dsg 3 (de poids moléculaire 130 kDa), au cours du pemphigus superficiel contre la Dsg 1 (160 kDa), au cours du pemphigus paranéoplasique contre l’envoplakine (210 kDa), la périplakine (190 kDa) et moins fréquemment contre les desmoplakines 1 et 2 (250 et 210 kDa), la protéine BPAG1 (antigène de la pemphigoïde bulleuse, 230 kDa), la plectine (500 kDa) et les Dsg 1 et 3. Le test enzyme-linked-immunosorbent-assay (Elisa) permet de détecter la présence d’anticorps anti-Dsg 1 (au cours du
[(Figure_4)TD$IG]
Figure 4 Immunofluorescence directe au cours d’un pemphigus avec marquage en « résille » de la membrane des kératinocytes
pemphigus superficiel) et anti-Dsg 3 (au cours du pemphigus vulgaire). Plusieurs études ont montré que les patients ayant une atteinte muqueuse isolée n’ont que des anticorps antiDsg 3 alors que les patients ayant à la fois une atteinte muqueuse et une atteinte cutanée ont à la fois des anticorps anti-Dsg 1 et anti-Dsg 3 (50 à 70 % des patients ayant un pemphigus vulgaire) [2]. De plus, il existe un parallèle entre le taux d’autoanticorps anti-Dsg 1 et 3 et la sévérité de la maladie. Plus les taux sont élevés, plus l’atteinte clinique est sévère. Ce taux a également une valeur prédictive concernant les rechutes. Ainsi, une étude [3] a montré une corrélation entre le taux des autoanticorps anti-Dsg 1 et la survenue de rechutes cutanées. Par exemple, chez un patient en rémission clinique d’un pemphigus superficiel, la persistance d’autoanticorps antiDsg 1 aurait une valeur prédictive de rechute cutanée. Le taux d’anticorps anti-Dsg 3 est moins bien corrélé aux rechutes muqueuses. Au cours du pemphigus paranéoplasique, des anticorps antienvoplakine et périplakine peuvent également être mis en évidence par certains tests Elisa [4,5].
Traitement Le choix du traitement d’un patient atteint de pemphigus est fait en fonction de sa sévérité. Il faut différencier : les pemphigus d’intensite ´ mode´re´e comprenant les pemphigus superficiels peu e´tendus (le´sions cutane´es infe´rieures a` 5 % de la surface corporelle) et les pemphigus vulgaires avec atteinte buccale localise´e et le´sions cutane´es peu e´tendues. Ces malades ont habituellement des taux d’anticorps anti-Dsg infe´rieurs ou e´gals a` 100 unite´s par millilitre ; les pemphigus e ´ tendus a` se´ve`res comprenant les pemphigus avec une atteinte buccale e´tendue avec dysphagie intense, ou tome 39 > n810 > octobre 2010
Pemphigus
Corticothérapie générale La corticothérapie générale reste le traitement de base du pemphigus. Le schéma le plus classique consiste à utiliser initialement une dose forte de 1 à 1,5 mg/kg par jour de prednisone per os et en cas de résistance, des bolus intraveineux de méthylprednisolone à la dose de 1 g/j pendant cinq jours. Après obtention du contrôle des lésions (défini comme l’ absence de survenue de nouvelles lésions et le début de la cicatrisation des anciennes lésions [6]), cette corticothérapie est diminuée progressivement sur plusieurs mois. Une corticothérapie à dose alterne (schéma de Lever faible et Schaumburg [7]) prednisone 40 mg un jour sur deux en association avec un immunosupresseur peut être proposée pour le traitement des pemphigus d’intensité modérée afin d’éviter les effets secondaires de la corticothérapie à fortes doses.
Dapsone La dapsone (DisuloneW) est utilisée pour le traitement des pemphigus superficiels peu étendus. Une étude rétrospective portant sur de faibles effectifs suggère son efficacité [8]. Une étude prospective randomisée n’a pas permis de démontrer son intérêt en tant qu’agent d’épargne cortisonique pour le traitement des pemphigus vulgaires [9].
Immunosupresseurs Les immunosupresseurs sont utilisés par certains en première intention dans un but d’épargne cortisonique. Une étude récente randomisée a montré que l’utilisation systématique d’immunosupresseurs comme traitement de première intention permettrait de réduire les doses cumulées de corticoïdes [10]. En cas de non-réponse à la corticothérapie (absence de contrôle défini par l’absence de début de cicatrisation et la survenue de nouvelles bulles après trois semaines de traitement), il est habituellement recommandé d’utiliser un traitement immunosuppresseur (azathioprine ou mycophénolate mofétil [CellceptW] ou cyclophosphamide [EndoxanW]). De même, le traitement immunosupresseur est habituellement recommandé chez les patients corticodépendants.
Thérapeutiques récemment proposées pour le traitement des pemphigus compliqués, corticodépendants ou corticorésistants Rituximab L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a récemment reconnu l’utilisation du rituximab (MabtheraW) comme acceptable pour l’indication des pemphigus : corticore ´ sistant, corticode´pendant ou en cas de contreindication aux corticoı¨des ; re ´ sistant ou contre-indiquant les immunosupresseurs. tome 39 > n810 > octobre 2010
Mode d’action du rituximab Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/ humain dirigé contre l’antigène CD20 des lymphocytes pré-B et B matures [11]. Le rituximab entraîne une lyse des lymphocytes B par cytotoxicité dépendante du complément (CDC), cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ou par apoptose [11]. Le rituximab induit une déplétion profonde et durable (six à 12 mois) des lymphocytes B sanguins suivie d’une réapparition tardive de lymphocytes B ayant un phénotype naïf similaire à ceux trouvés dans le sang du cordon de nouveaux-nés [12]. Le rituximab semble capable d’induire une modification du répertoire des cellules B avec la disparition des populations autoréactives et la reconstitution d’un répertoire B normal ce qui expliquerait la possibilité de rémissions prolongées voire de guérisons définitives chez certains malades après traitement [12]. Il semble également que le rituximab ait une spécificité d’action sur les cellules B autoréactives comme le suggère l’absence de modification des taux d’anticorps dirigés contre le pneumocoque et les antigènes de la toxine tétanique [12– 14]. Utilisation du rituximab dans le traitement du pemphigus Une centaine de cas de pemphigus corticorésistants, corticodépendants ou ayant des contre-indications à la corticothérapie générale traités par rituximab seul [12] ou associé à des immunoglobulines intraveineuses [15] ont été décrits dans la littérature. Le pourcentage de contrôle des lésions obtenu trois mois après le traitement est d’environ 80 % permettant le plus souvent une nette diminution des doses de corticoïdes. Des rechutes peuvent cependant survenir chez 30 à 40 % des patients [12]. La tolérance semble assez bonne avec cependant 10 % d’effets secondaires parfois graves notamment d’origine infectieuse. Bien que la posologie utilisée dans les différentes études ait été de quatre injections de 375 mg/m2 à une semaine d’intervalle, la posologie actuellement recommandée est de 1000 mg intraveineuse suivie d’une seconde perfusion à deux semaines d’intervalle. Quelques cas de pemphigus paranéoplasiques traités par rituximab ont également été rapportés [16–18]. Immunoglobulines intraveineuses Les immunoglobulines intraveineuses sont actuellement reconnues par l’Afssaps comme indication temporairement acceptable pour le traitement en troisième ligne des pemphigus corticorésistants après échec ou intolérance des corticoïdes et/ ou immunosupresseurs et du rituximab. Leur mode d’action supposé est l’augmentation de la clearance des anticorps et notamment des autoanticorps pathogènes [19]. Des études ouvertes principalement de deux équipes (Ahmed et al. [15] et Green et Bystryn [19]) suggèrent l’intérêt des immunoglobulines dans le traitement des pemphigus corticorésistants en permettant une diminution des doses de corticoïdes. Il s’agit
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une atteinte plurimuqueuse et/ou une atteinte cutane´e e´tendue (supe´rieure a` 5 % de la surface corporelle).
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H Lapeyre-Liénard, P Joly
d’un traitement relativement sûr mais onéreux et qui nécessite certaines précautions (contrôle des fonctions rénales et hépatiques, de la numération, recherche de déficit en IgA, d’un facteur rhumatoïde et d’une cryoglobulinémie). Les effets
secondaires ne sont pas rares, notamment des méningites aseptiques, mais sont le plus souvent bénins. Conflits d’intérêts : aucun.
Références [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
1070
[6]
Joly P, Richard C, Gilbert D, Courville P, Chosidow O, Roujeau JC et al. Sensitivity and specificity of clinical, histologic, and immunologic features in the diagnosis of paraneoplastic pemphigus. J Am Acad Dermatol 2000;43:619-26. Harman KE, Seed PT, Gratian MJ, Bhogal BS, Challacombe SJ, Black MM. The severity of cutaneous and oral pemphigus is related to desmoglein 1 and 3 antibody levels. Br J Dermatol 2001;144:775-80. Abasq C, Mouquet H, Gilbert D, Tron F, Grassi V, Musette P et al. Elisa testing of antidesmoglein antibodies in the management of pemphigus. Arch Dermatol 2009;145:52935. Huang Y, Li J, Zhu X. Detection of antienvoplakin and antiperiplakin autoantibodies by Elisa in patients with paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol Res 2009;301:703-9. Mouquet H, Drenovska K, Lartigue A, Joly P, Drouot L, Thomas M et al. Detection and characterization of antienvoplakin linker autoantibodies in paraneoplastic pemphigus using specific bead-based assay. Clin Immunol 2008;129:304-12. Murrell DF, Dick S, Ahmed AR, Amagai M, Barnadas MA, Borradori L et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2008;58:1043-6.
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
Lever WF, Schaumburg-Lever G. Treatment of pemphigus vulgaris. Results obtained in 84 patients between 1961 and 1982. Arch Dermatol 1984;120:44-7. Basset N, Guillot B, Michel B, Meynadier J, Guilhou JJ. Dapsone as initial treatment in superficial pemphigus. Report of nine cases. Arch Dermatol 1987;123:783-5. Werth VP, Fivenson D, Pandya AG, Chen D, Rico MJ, Albrecht J et al. Multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenancephase pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 2008;144:25-32. Chams-Davatchi C, Esmaili N, Daneshpazhooh M, Valikhani M, Balighi K, Hallaji Z et al. Randomized-controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2007;57:622-8. Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders: prospects for anti-B cell therapy. Arthritis Rheum 2003;48:1484-92. Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, D’Incan M, Gilbert D, Jacquot S et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Engl J Med 2007;357:545-52. Smith MR. Rituximab (monoclonal antiCD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene 2003;22:7359-68.
[14] Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance. Semin Oncol 2002;29:2-9. [15] Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 2006;355:1772-9. [16] Heizmann M, Itin P, Wernli M, Borradori L, Bargetzi MJ. Successful treatment of paraneoplastic pemphigus in follicular NHL with rituximab: report of a case and review of treatment for paraneoplastic pemphigus in NHL and CLL. Am J Hematol 2001;66:142-4. [17] Borradori L, Lombardi T, Samson J, Girardet C, Saurat JH, Hugli A. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory erosive stomatitis secondary to CD20(+) follicular lymphoma-associated paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 2001;137:269-72. [18] Ahmed AR, Avram MM, Duncan LM. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 23-2003. A 79-year-old woman with gastric lymphoma and erosive mucosal and cutaneous lesions. N Engl J Med 2003;349: 382-91. [19] Green MG, Bystryn JC. Effect of intravenous immunoglobulin therapy on serum levels of IgG1 and IgG4 antidesmoglein 1 and antidesmoglein 3 antibodies in pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 2008;144:1621-4.
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Presse Med. 2010; 39: 1066–1070 ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Pemphigus Hélène Lapeyre-Liénard, Pascal Joly
Hôpital Charles-Nicolle, clinique dermatologique, Inserm U 905, centre de référence maladies bulleuses autoimmunes, 76031 Rouen cedex, France
Correspondance : Pascal Joly. Clinique dermatologique, hôpital Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France. [email protected]
Key points Pemphigus Pemphigus is a rare autoimmune blistering disorder involving the skin and mucosae. Three types of pemphigus have been described, including pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus and paraneoplastic pemphigus. Diagnosis of the type of pemphigus is made by the combination of clinical features, histological and direct immunofluorescence findings, and serum analysis by indirect immunofluorescence, immunoblot analysis and enzyme-linked-immunosorbentassay (Elisa). Most patients are treated with oral corticosteroids, sometimes associated with immunosuppressants. Patients with treatment failure or with contraindications to systemic corticosteroids and/or immunosuppressants may be treated with intravenous immunoglobulins or rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody.
Rappels sur les signes cliniques du pemphigus Pemphigus vulgaire
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Le pemphigus vulgaire débute le plus souvent par des lésions muqueuses. L’atteinte buccale, faite d’érosions douloureuses
Points essentiels Le pemphigus est une maladie bulleuse auto-immune rare touchant la peau et les muqueuses. Il existe trois grands types anatomocliniques de pemphigus : vulgaire (clivage suprabasal), superficiel (clivage sous corné), paranéoplasique. En plus de l’analyse histologique, le diagnostic de pemphigus repose sur la mise en évidence des autoanticorps par les techniques d’immunofluorescence directe, immunofluorescence indirecte, immunotransfert et enzyme-linked-immunosorbentassay (Elisa). Le traitement de base du pemphigus reste la corticothérapie générale souvent associée à des immunosupresseurs. En cas d’échec ou de contre-indication à la corticothérapie générale et aux immunosupresseurs, le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) et les immunoglobulines intraveineuses peuvent être proposés.
(figure 1), traînantes, pouvant gêner l’alimentation, est plus fréquente que les atteintes génitales et oculaires. L’atteinte cutanée survient secondairement, plusieurs semaines ou plusieurs mois après les érosions muqueuses. Elle se caractérise par la survenue de bulles flaccides à contenu clair, siégeant en peau non érythémateuse. Fragiles, les bulles laissent
tome 39 > n810 > octobre 2010 doi: 10.1016/j.lpm.2009.04.016
Pemphigus
Maladies bulleuses auto-immunes
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Figure 1
Figure 2
Pemphigus vulgaire
Pemphigus séborrhéique
Érosions de la muqueuse buccale
Lésions squamocroûteuses interscapulaires
Mise au point
[(Figure_1)TD$IG]
[(Figure_3)TD$IG] rapidement place à des érosions postbulleuses cernées par une collerette épidermique. Il existe un signe de Nikolsky en peau péribulleuse et parfois en peau saine. Les lésions peuvent être localisées ou généralisées et prédominent aux points de pression, dans les grands plis, sur le visage et le cuir chevelu, ainsi qu’au niveau des extrémités. Des érosions oesophagiennes, vaginales et rectales sont également possibles. Le pemphigus végétant est une forme clinique de pemphigus vulgaire caractérisée par l’évolution végétante des lésions et par leur disposition en regard des grands plis.
Pemphigus superficiel
Pemphigus paranéoplasique Le pemphigus paranéoplasique associe des signes de pemphigus vulgaire, de pemphigoïde bulleuse et d’érythème polymorphe. Les lésions débutent par des érosions buccales traînantes et douloureuses, avec parfois une atteinte oesophagienne. L’atteinte érosive du versant externe des lèvres est proche de celle observée dans le syndrome de Stevens-Johnson (figure 3). Une atteinte conjonctivale tome 39 > n810 > octobre 2010
Figure 3 Pemphigus paranéoplasique Atteinte buccale et conjonctivale
(conjonctivite pseudomembraneuse) et génitale est souvent associée. L’atteinte cutanée est polymorphe : elle peut prendre l’aspect de lésions bulleuses d’érythème polymorphe ou de pemphigoïde bulleuse. Une hémopathie lymphoïde, un thymome ou une maladie de Castelman sont le plus souvent associés à cette forme de pemphigus.
Techniques diagnostiques Des données récentes ont permis de mieux comprendre les mécanismes immunologiques impliqués dans la maladie.
1067
Les pemphigus superficiels regroupent le pemphigus séborrhéique qui est une forme localisée de la maladie et le pemphigus foliacé sporadique ou endémique (fogo selvagem) qui correspond à une forme disséminée. Dans le pemphigus séborrhéique, les bulles, très fugaces, sont remplacées par des lésions squamocroûteuses, parfois prurigineuses, distribuées sur les zones séborrhéiques : thorax, visage, cuir chevelu, région interscapulaire (figure 2). Il n’existe habituellement pas d’atteinte muqueuse. Les lésions du visage peuvent en imposer pour un lupus érythémateux ou une dermite séborrhéique. Dans les formes sévères, le tableau clinique est celui d’une érythrodermie exfoliative.
H Lapeyre-Liénard, P Joly
En complément de l’analyse histologique, le diagnostic et la classification des pemphigus repose maintenant aussi sur la réalisation d’examens immunologiques visant à caractériser, in vivo et in vitro, les autoanticorps antiépidermes, ainsi qu’à déterminer leur spécificité antigénique (identification de l’antigène-cible des autoanticorps). Ainsi distingue-t-on : les pemphigus profonds caracte ´ rise´s cliniquement par la pre´dominance de le´sions muqueuses, histologiquement par l’existence d’un clivage suprabasal et immunologiquement par la production d’auto-anticorps dirige´s contre la Dsg 3 (Dsg3) , les pemphigus superficiels caracte ´ rise´s par la pre´dominance des le´sions cutane´es, l’existence d’un clivage sous-corne´ et la production d’autoanticorps reconnaissant la Dsg1 ; les pemphigus parane ´ oplasiques caracte´rise´s cliniquement par l’association a` diffe´rents types de prolife´rations malignes (essentiellement he´mopathies lymphoı¨des), une image histologique associant un clivage suprabasal, des ne´croses ke´ratinocytaires et un infiltrat liche´noı¨de du derme, et la production d’autoanticorps dirige´s contre la Dsg1, la Dsg3 et plusieurs prote´ines de la famille des plakines [1].
Techniques disponibles pour mettre en évidence ces autoanticorps À partir de la biopsie cutanée de la peau périlésionnelle L’immunofluorescence directe met en évidence des dépôts d’IgG et éventuellement de C3 avec un marquage en « résille » de la membrane des kératinocytes (figure 4). Pour les pemphigus paranéoplasiques, la fluorescence est souvent plus épaisse que celle observée au cours du pemphigus vulgaire. Elle est habituellement discontinue, associée à une fluorescence intracytoplasmique et à des dépôts granuleux de C3 ou, plus rarement, d’IgG le long de la membrane basale, souvent discontinus. À partir d’un prélèvement sanguin
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L’immunofluorescence indirecte mettant en évidence des anticorps antiépidermes « antisubstance intercellulaire » dont le taux est corrélé à la sévérité de la maladie. Lors du pemphigus paranéoplasique, l’immunofluorescence est en général positive sur vessie de rat. L’immunotransfert (ou immunoblot) sur extraits d’épiderme reconnaissant la spécificité des anticorps circulants à partir du poids moléculaire des antigènes reconnus : les anticorps sont dirigés au cours du pemphigus vulgaire contre la Dsg 3 (de poids moléculaire 130 kDa), au cours du pemphigus superficiel contre la Dsg 1 (160 kDa), au cours du pemphigus paranéoplasique contre l’envoplakine (210 kDa), la périplakine (190 kDa) et moins fréquemment contre les desmoplakines 1 et 2 (250 et 210 kDa), la protéine BPAG1 (antigène de la pemphigoïde bulleuse, 230 kDa), la plectine (500 kDa) et les Dsg 1 et 3. Le test enzyme-linked-immunosorbent-assay (Elisa) permet de détecter la présence d’anticorps anti-Dsg 1 (au cours du
[(Figure_4)TD$IG]
Figure 4 Immunofluorescence directe au cours d’un pemphigus avec marquage en « résille » de la membrane des kératinocytes
pemphigus superficiel) et anti-Dsg 3 (au cours du pemphigus vulgaire). Plusieurs études ont montré que les patients ayant une atteinte muqueuse isolée n’ont que des anticorps antiDsg 3 alors que les patients ayant à la fois une atteinte muqueuse et une atteinte cutanée ont à la fois des anticorps anti-Dsg 1 et anti-Dsg 3 (50 à 70 % des patients ayant un pemphigus vulgaire) [2]. De plus, il existe un parallèle entre le taux d’autoanticorps anti-Dsg 1 et 3 et la sévérité de la maladie. Plus les taux sont élevés, plus l’atteinte clinique est sévère. Ce taux a également une valeur prédictive concernant les rechutes. Ainsi, une étude [3] a montré une corrélation entre le taux des autoanticorps anti-Dsg 1 et la survenue de rechutes cutanées. Par exemple, chez un patient en rémission clinique d’un pemphigus superficiel, la persistance d’autoanticorps antiDsg 1 aurait une valeur prédictive de rechute cutanée. Le taux d’anticorps anti-Dsg 3 est moins bien corrélé aux rechutes muqueuses. Au cours du pemphigus paranéoplasique, des anticorps antienvoplakine et périplakine peuvent également être mis en évidence par certains tests Elisa [4,5].
Traitement Le choix du traitement d’un patient atteint de pemphigus est fait en fonction de sa sévérité. Il faut différencier : les pemphigus d’intensite ´ mode´re´e comprenant les pemphigus superficiels peu e´tendus (le´sions cutane´es infe´rieures a` 5 % de la surface corporelle) et les pemphigus vulgaires avec atteinte buccale localise´e et le´sions cutane´es peu e´tendues. Ces malades ont habituellement des taux d’anticorps anti-Dsg infe´rieurs ou e´gals a` 100 unite´s par millilitre ; les pemphigus e ´ tendus a` se´ve`res comprenant les pemphigus avec une atteinte buccale e´tendue avec dysphagie intense, ou tome 39 > n810 > octobre 2010
Pemphigus
Corticothérapie générale La corticothérapie générale reste le traitement de base du pemphigus. Le schéma le plus classique consiste à utiliser initialement une dose forte de 1 à 1,5 mg/kg par jour de prednisone per os et en cas de résistance, des bolus intraveineux de méthylprednisolone à la dose de 1 g/j pendant cinq jours. Après obtention du contrôle des lésions (défini comme l’ absence de survenue de nouvelles lésions et le début de la cicatrisation des anciennes lésions [6]), cette corticothérapie est diminuée progressivement sur plusieurs mois. Une corticothérapie à dose alterne (schéma de Lever faible et Schaumburg [7]) prednisone 40 mg un jour sur deux en association avec un immunosupresseur peut être proposée pour le traitement des pemphigus d’intensité modérée afin d’éviter les effets secondaires de la corticothérapie à fortes doses.
Dapsone La dapsone (DisuloneW) est utilisée pour le traitement des pemphigus superficiels peu étendus. Une étude rétrospective portant sur de faibles effectifs suggère son efficacité [8]. Une étude prospective randomisée n’a pas permis de démontrer son intérêt en tant qu’agent d’épargne cortisonique pour le traitement des pemphigus vulgaires [9].
Immunosupresseurs Les immunosupresseurs sont utilisés par certains en première intention dans un but d’épargne cortisonique. Une étude récente randomisée a montré que l’utilisation systématique d’immunosupresseurs comme traitement de première intention permettrait de réduire les doses cumulées de corticoïdes [10]. En cas de non-réponse à la corticothérapie (absence de contrôle défini par l’absence de début de cicatrisation et la survenue de nouvelles bulles après trois semaines de traitement), il est habituellement recommandé d’utiliser un traitement immunosuppresseur (azathioprine ou mycophénolate mofétil [CellceptW] ou cyclophosphamide [EndoxanW]). De même, le traitement immunosupresseur est habituellement recommandé chez les patients corticodépendants.
Thérapeutiques récemment proposées pour le traitement des pemphigus compliqués, corticodépendants ou corticorésistants Rituximab L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a récemment reconnu l’utilisation du rituximab (MabtheraW) comme acceptable pour l’indication des pemphigus : corticore ´ sistant, corticode´pendant ou en cas de contreindication aux corticoı¨des ; re ´ sistant ou contre-indiquant les immunosupresseurs. tome 39 > n810 > octobre 2010
Mode d’action du rituximab Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/ humain dirigé contre l’antigène CD20 des lymphocytes pré-B et B matures [11]. Le rituximab entraîne une lyse des lymphocytes B par cytotoxicité dépendante du complément (CDC), cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ou par apoptose [11]. Le rituximab induit une déplétion profonde et durable (six à 12 mois) des lymphocytes B sanguins suivie d’une réapparition tardive de lymphocytes B ayant un phénotype naïf similaire à ceux trouvés dans le sang du cordon de nouveaux-nés [12]. Le rituximab semble capable d’induire une modification du répertoire des cellules B avec la disparition des populations autoréactives et la reconstitution d’un répertoire B normal ce qui expliquerait la possibilité de rémissions prolongées voire de guérisons définitives chez certains malades après traitement [12]. Il semble également que le rituximab ait une spécificité d’action sur les cellules B autoréactives comme le suggère l’absence de modification des taux d’anticorps dirigés contre le pneumocoque et les antigènes de la toxine tétanique [12– 14]. Utilisation du rituximab dans le traitement du pemphigus Une centaine de cas de pemphigus corticorésistants, corticodépendants ou ayant des contre-indications à la corticothérapie générale traités par rituximab seul [12] ou associé à des immunoglobulines intraveineuses [15] ont été décrits dans la littérature. Le pourcentage de contrôle des lésions obtenu trois mois après le traitement est d’environ 80 % permettant le plus souvent une nette diminution des doses de corticoïdes. Des rechutes peuvent cependant survenir chez 30 à 40 % des patients [12]. La tolérance semble assez bonne avec cependant 10 % d’effets secondaires parfois graves notamment d’origine infectieuse. Bien que la posologie utilisée dans les différentes études ait été de quatre injections de 375 mg/m2 à une semaine d’intervalle, la posologie actuellement recommandée est de 1000 mg intraveineuse suivie d’une seconde perfusion à deux semaines d’intervalle. Quelques cas de pemphigus paranéoplasiques traités par rituximab ont également été rapportés [16–18]. Immunoglobulines intraveineuses Les immunoglobulines intraveineuses sont actuellement reconnues par l’Afssaps comme indication temporairement acceptable pour le traitement en troisième ligne des pemphigus corticorésistants après échec ou intolérance des corticoïdes et/ ou immunosupresseurs et du rituximab. Leur mode d’action supposé est l’augmentation de la clearance des anticorps et notamment des autoanticorps pathogènes [19]. Des études ouvertes principalement de deux équipes (Ahmed et al. [15] et Green et Bystryn [19]) suggèrent l’intérêt des immunoglobulines dans le traitement des pemphigus corticorésistants en permettant une diminution des doses de corticoïdes. Il s’agit
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une atteinte plurimuqueuse et/ou une atteinte cutane´e e´tendue (supe´rieure a` 5 % de la surface corporelle).
Mise au point
Maladies bulleuses auto-immunes
H Lapeyre-Liénard, P Joly
d’un traitement relativement sûr mais onéreux et qui nécessite certaines précautions (contrôle des fonctions rénales et hépatiques, de la numération, recherche de déficit en IgA, d’un facteur rhumatoïde et d’une cryoglobulinémie). Les effets
secondaires ne sont pas rares, notamment des méningites aseptiques, mais sont le plus souvent bénins. Conflits d’intérêts : aucun.
Références [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
1070
[6]
Joly P, Richard C, Gilbert D, Courville P, Chosidow O, Roujeau JC et al. Sensitivity and specificity of clinical, histologic, and immunologic features in the diagnosis of paraneoplastic pemphigus. J Am Acad Dermatol 2000;43:619-26. Harman KE, Seed PT, Gratian MJ, Bhogal BS, Challacombe SJ, Black MM. The severity of cutaneous and oral pemphigus is related to desmoglein 1 and 3 antibody levels. Br J Dermatol 2001;144:775-80. Abasq C, Mouquet H, Gilbert D, Tron F, Grassi V, Musette P et al. Elisa testing of antidesmoglein antibodies in the management of pemphigus. Arch Dermatol 2009;145:52935. Huang Y, Li J, Zhu X. Detection of antienvoplakin and antiperiplakin autoantibodies by Elisa in patients with paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol Res 2009;301:703-9. Mouquet H, Drenovska K, Lartigue A, Joly P, Drouot L, Thomas M et al. Detection and characterization of antienvoplakin linker autoantibodies in paraneoplastic pemphigus using specific bead-based assay. Clin Immunol 2008;129:304-12. Murrell DF, Dick S, Ahmed AR, Amagai M, Barnadas MA, Borradori L et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2008;58:1043-6.
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
Lever WF, Schaumburg-Lever G. Treatment of pemphigus vulgaris. Results obtained in 84 patients between 1961 and 1982. Arch Dermatol 1984;120:44-7. Basset N, Guillot B, Michel B, Meynadier J, Guilhou JJ. Dapsone as initial treatment in superficial pemphigus. Report of nine cases. Arch Dermatol 1987;123:783-5. Werth VP, Fivenson D, Pandya AG, Chen D, Rico MJ, Albrecht J et al. Multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of dapsone as a glucocorticoid-sparing agent in maintenancephase pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 2008;144:25-32. Chams-Davatchi C, Esmaili N, Daneshpazhooh M, Valikhani M, Balighi K, Hallaji Z et al. Randomized-controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2007;57:622-8. Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders: prospects for anti-B cell therapy. Arthritis Rheum 2003;48:1484-92. Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, D’Incan M, Gilbert D, Jacquot S et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Engl J Med 2007;357:545-52. Smith MR. Rituximab (monoclonal antiCD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene 2003;22:7359-68.
[14] Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance. Semin Oncol 2002;29:2-9. [15] Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 2006;355:1772-9. [16] Heizmann M, Itin P, Wernli M, Borradori L, Bargetzi MJ. Successful treatment of paraneoplastic pemphigus in follicular NHL with rituximab: report of a case and review of treatment for paraneoplastic pemphigus in NHL and CLL. Am J Hematol 2001;66:142-4. [17] Borradori L, Lombardi T, Samson J, Girardet C, Saurat JH, Hugli A. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory erosive stomatitis secondary to CD20(+) follicular lymphoma-associated paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 2001;137:269-72. [18] Ahmed AR, Avram MM, Duncan LM. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 23-2003. A 79-year-old woman with gastric lymphoma and erosive mucosal and cutaneous lesions. N Engl J Med 2003;349: 382-91. [19] Green MG, Bystryn JC. Effect of intravenous immunoglobulin therapy on serum levels of IgG1 and IgG4 antidesmoglein 1 and antidesmoglein 3 antibodies in pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 2008;144:1621-4.
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