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Perfil de resistencia antibiótica en infecciones oculares en un centro de referencia en Floridablanca, Colombia
a r c h s o c e s p o f t a l m o l . 2019;94(1):4–11
ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA www.elsevier.es/oftalmologia
Artículo original
Perfil de resistencia antibiótica en infecciones oculares en un centro de referencia en Floridablanca, Colombia V. Galvis a,b , M.M. Parra a,c , A. Tello a,b,∗ , Y.A. Castellanos a,d , P.A. Camacho a,d , D. Villarreal e y S.L.L. Salcedo b a
Fundación Oftalmológica de Santander, FOSCAL, Floridablanca, Colombia Centro Oftalmológico Virgilio Galvis, Floridablanca, Colombia c Universidad Industrial de Santander UIS, Bucaramanga, Colombia d Universidad Autónoma de Bucaramanga UNAB, Floridablanca, Colombia e Laboratorio Clínico Higuera Escalante – Centro de Diagnóstico Ocular OCULAB, Floridablanca, Colombia b
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
R E S U M E N
Historia del artículo:
Antecedentes y objetivo: Ante la creciente resistencia bacteriana a los antibióticos es necesario
Recibido el 26 de junio de 2018
determinarla de manera local para servir de guía en el manejo clínico. El propósito de este
Aceptado el 25 de julio de 2018
estudio fue caracterizar el patrón de sensibilidad antibiótica en casos de infecciones oculares
On-line el 27 de septiembre de 2018
en una institución oftalmológica de tercer nivel en Floridablanca (Colombia).
Palabras clave:
informes de cultivo y antibiograma de muestras tomadas de casos de conjuntivitis, queratitis
Pruebas de sensibilidad microbiana
infecciosas y endoftalmitis entre enero de 2013 y junio del 2016.
Materiales y métodos: Estudio observacional de corte transversal en el cual se analizaron los
Farmacorresistencia bacteriana
Resultados: Ochocientas treinta y tres muestras fueron positivas para bacterias. Consi-
Antibacterianos
derando microorganismos tanto grampositivos como gramnegativos, la gentamicina, la
Conjuntivitis bacteriana
tobramicina y la ciprofloxacina mostraron tasas de resistencia altas (64,4; 40,3% y 29,1%). La
Queratitis
moxifloxacina, la vancomicina, el imipenem y la gatifloxacina mostraron bajos porcentajes
Endoftalmitis
de resistencia: 2,6; 2,1; 0,6 y 0,4% respectivamente. Al comparar los resultados con estudios previos en nuestra institución se evidenció una disminución de la sensibilidad a las quinolonas de cuarta generación y al imipenem, especialmente dentro de los gramnegativos. Conclusión: Las quinolonas de cuarta generación, el imipenem y la vancomicina siguen teniendo in vitro una baja resistencia de las bacterias causantes de infecciones oculares. Sin embargo, se evidenció una tendencia al incremento de la resistencia de las bacterias gramnegativas. Se deben tomar medidas para intentar controlar este fenómeno, y pensar en posibles alternativas de terapia antimicrobiana ante infecciones causadas por estos microorganismos. ˜ ˜ S.L.U. Todos © 2018 Sociedad Espanola de Oftalmolog´ıa. Publicado por Elsevier Espana, los derechos reservados.
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Tello). https://doi.org/10.1016/j.oftal.2018.07.003 ˜ ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0365-6691/© 2018 Sociedad Espanola de Oftalmolog´ıa. Publicado por Elsevier Espana,
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Antibiotic resistance profile in eye infections in a reference centre in Floridablanca, Colombia a b s t r a c t Keywords:
Background and objective: In view of the increasing bacterial resistance to antibiotics, it is
Microbial sensitivity tests
necessary to determine it locally in order to serve as a guide in clinical management. The
Bacterial resistance
purpose of this study was to characterise the pattern of antibiotic sensitivity in cases of eye
Antibacterials
infections in a third level ophthalmological institution in Floridablanca (Colombia).
Bacterial conjunctivitis
Materials and methods: An observational cross-sectional study in which an analysis was made
Keratitis
of the culture and antibiogram reports of specimens taken from cases of conjunctivitis,
Endophthalmitis
infectious keratitis, and endophthalmitis between January 2013 and June 2016. Results: A total of 833 specimens were positive for bacteria. Considering both gram-positive and gram-negative microorganisms gentamicin, tobramycin, and ciprofloxacin showed high resistance rates (64.4%, 40.3%, and 29.1%, respectively). Moxifloxacin, vancomycin, imipenem, and gatifloxacin showed low percentages of resistance: 2.6%, 2.1%, 0.6%, and 0.4%, respectively. When comparing the results with previous studies in our institution, there was a decrease in sensitivity to the fourth-generation quinolones and imipenem, especially within the gram-negative ones. Conclusion: Fourth generation quinolones, imipenem and vancomycin continue to have a low in vitro resistance to bacteria that cause eye infections. However, there was a tendency to an increase in the resistance of gram-negative bacteria. Measures should be taken to try to control this phenomenon, and consider possible antimicrobial therapy alternatives to infections caused by these microorganisms. ˜ ˜ S.L.U. All rights de Oftalmolog´ıa. Published by Elsevier Espana, © 2018 Sociedad Espanola reserved.
Introducción El uso indiscriminado de los antibióticos ha sido un factor estimulante para el desarrollo de resistencia de las bacterias1–4 . Globalmente la resistencia bacteriana ha venido en aumento2–5 y por ello existe la necesidad de conocer el patrón de sensibilidad bacteriana del área geográfica en la que viven los pacientes que estemos tratando. Existen diversos métodos para determinar la sensibilidad in vitro de un microorganismo a un antibiótico6 . En el presente estudio se empleó el método de Kirby-Bauer (método de difusión en agar). Nuestro objetivo fue actualizar los datos del patrón de sensibilidad antibiótica en diferentes tipos de infecciones oculares en un centro oftalmológico de referencia en Colombia.
Material y métodos Estudio observacional de corte transversal realizado en una institución de tercer nivel ubicado en Floridablanca, en el noreste de Colombia. La institución es un centro de referencia con un área de influencia de alrededor de 4 millones y medio de habitantes (aproximadamente un 23% residiendo en área rural). Se incluyeron los informes de antibiograma de muestras de infecciones oculares (conjuntivitis, queratitis y endoftalmitis), tomadas entre enero de 2013 y junio de 2016. Todos los procedimientos llevados a cabo se rigieron bajo los criterios de la Declaración de Helsinki, siendo aprobados por el comité de ética institucional.
La interpretación del método Kirby-Bauer se hizo de acuerdo a los protocolos del Clinical Laboratory Standars Institute de los Estados Unidos. La información de los cultivos se registró en una base de datos (Microsoft Excel, Microsoft Corporation, Redmond, Washington, EE. UU.). Para el análisis estadístico se usó el test de T student, empleando el Software Stata (StataCorp, College Station, Texas, EE. UU.).
Resultados Se analizaron 894 muestras en total. En 42 (4,7%) no se identificó ningún microorganismo. Se aislaron bacterias, solas o junto a hongos o amebas, en 833 (93,2%) de las muestras: 332 tomadas de conjuntivitis, 383 de queratitis infecciosas y 118 de endoftalmitis (tabla 1). Dentro de las bacterias el grupo predominante fueron los grampositivos (83,9%). El 85,4% de los microorganismos en este subgrupo correspondieron al género Staphylococcus tanto coagulasa negativo (61,5%) como coagulasa positivo (23,9%). El 58,1% de los Staphylococcus aureus (S. aureus) fueron resistentes a la meticilina (tabla 1). Teniendo en cuenta el total de bacterias tanto grampositivas como gramnegativas la gentamicina fue el antibiótico que presentó la mayor resistencia en todos los 3 tipos de muestras evaluadas. Por otra parte, la moxifloxacina, la gatifloxacina, la vancomicina y el imipenem mostraron las mayores tasas de sensibilidad (tabla 2). Analizando microorganismos tanto grampositivos como gramnegativos agrupados, el imipenem mostró los más altos valores al sumar las bacterias con sensibilidad y
6
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Tabla 1 – [ll1]Distribución de las bacterias de acuerdo al tipo de muestra Bacterias
Muestras
Grampositivas Staphylococcus coagulasa-negativo no epidermidisb Staphylococcus aureus meticilino sensible Staphylococcus aureus meticilino resistente Staphylococcus epidermidis Streptococcus spp. Bacillus cereus Corynebacterium spp. Enterococcus spp. Otrosc Total grampositivas Gramnegativas Pseudomonas spp. Proteus mirabilis Klebsiella spp. Escherichia coli Enterobacter spp. Ralstonia pickettii Haemophilus spp. Acinetobacter spp. Otrosd Total gramnegativas Total de muestras positivas para bacterias a b
c d
Secreción conjuntival
Úlcera corneal
Fluidos intraoculares
Total
135 (40,7%)a 38 (11,4%)a 49 (14,8%)a 40 (12%)a 9 (2,7%)a 8 (2,4%)a 4 (1,2%)a 2 (0,6%)a 3 (0,9%)a 699
139 (36,3%)a 24 (6,3%)a 40 (10,4%)a 45 (11,7%)a 25 (6,5%)a 13 (3,4%)a 8 (2,1%)a 3 (0,8%)a 2 (0,5%)a
46 (39%)a 8 (6,8%)a 8 (6,8%)a 25 (21,2%)a 7 (5,9%)a 6 (5,1%)a 6 (5,1%)a 5 (4,2%)a 1 (0,8%)a
320 70 97 110 41 27 18 10 6
9 (2,6%)a 11 (3,3%)a 9 (2,7%)a 2 (0,6%)a 3 (0,9%)a 0 (0%)a 5 (1,5%)a 1 (0,3%)a 4 (1,2%)a
40 (10,4%)a 11 (2,9%)a 6 (1,6%)a 5 (1,3%)a 6 (1,6%)a 7 (1,8%)a 0 (0%)a 3 (0,8%)a 6 (1,6%)
1 (0,8%)a 2 (1,7%)a 1 (0,8%)a 0 (0%)a 0 (0%)a 0 (0%)a 1 (0,8%)a 0 (0%)a 1 (0,8%)a
332
383
118
50 24 16 7 9 7 6 4 11 134 833
Porcentaje con respecto al total de muestras de ese sitio anatómico. Estafilococos coagulasa-negativos que mostraron producción de hemolisina, incluyendo entonces al Staphylococcus haemolyticus y el Staphylococcus lugdunensis, entre otros (no se realizó la identificación específica de la especie). Micrococcus luteus, Actinomyces spp., Globicatella sanguinis. Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, Stenotrophomona maltophilia, Achromobacter denitrificans, Burkholderia cepacia y Sphingomona paucimobilis.
Tabla 2 – Perfil de sensibilidad bacteriana para cada antibiótico Global para todas las bacterias Sensibilidad
Gentamicina
Tobramicina
Ciprofloxacina
Moxifloxacina
Gatifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Sensible Sensibilidad intermedia Resistente Totalb
43 (6,2%)a 205 (29,4%)a 449 (64,4%)a 697b
145 (20%)a 288 (39,7%)a 292 (40,3%)a 725b
252 (32,8%)a 293 (38,1%)a 224 (29,1%)a 769b
708 (87,1%)a 84 (10,3%)a 21 (2,6%)a 813b
412 (84,9%)a 71 (14,6%)a 2 (0,4%)a 485b
586 (86,6%)a 77 (11,4%)a 14 (2,1%)a 677b
616 (97,2%)a 14 (2,2%)a 4 (0,6%)a 634b
Bacterias grampositivas Sensibilidad
Gentamicina
Tobramicina
Ciprofloxacina
Moxifloxacina
Gatifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Sensible Sensibilidad intermedia Resistente Totalb
31 (5,4%)a 156 (27,2%) 386 (67,4%)a 573b
104 (17,5%)a 230 (38,6%)a 262 (44%)a 596b
193 (30,0%)a 238 (37%)a 212 (33%)a 643b
623 (91,1%)a 57 (8,3%)a 4 (0,6%)a 684b
329 (84,4%)a 60 (15,4%)a 1 (0,3%)a 390b
582 (87,1%)a 74 (11,1%)a 12 (1,8%)a 668b
513 (97,5%)a 11 (2,1%)a 2 (0,4%)a 526b
Gatifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Bacterias gramnegativas Sensibilidad Sensible Sensibilidad intermedia Resistente Totalb a
b
Gentamicina a
12 (9,7%) 49 (39,5%)a 63 (50,8%)a 124b
Tobramicina a
41 (31,8%) 58 (45%)a 30 (23,3%)a 129b
Ciprofloxacina a
59 (46,8%) 55 (43,7%)a 12 (9,5%)a 126b
Moxifloxacina a
85 (65,9%) 27 (20,9%)a 17 (13,2%)a 129b
a
83 (87,4%) 11 (11,6%)a 1 (1,1%)a 95b
a
4 (44,4%) 3 (33,3%)a 2 (22,2%)a 9b
103 (95,4%)a 3 (2,8%)a 2 (1.9%)a 108b
Número y porcentaje de cultivos positivos para bacterias, dentro de cada grupo indicado, sensibles, con sensibilidad intermedia o resistentes a ese determinado antibiótico. Total de cultivos positivos para bacterias en las que fue empleado un sensidisco con ese determinado antibiótico en cada grupo de bacterias indicado.
Tabla 3 – Sensibilidad bacteriana para cada antibiótico por tipo de muestra de acuerdo al sitio anatómico de procedencia
Gentamicina Muestra
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
Tobramicina Total
Secreción conjuntival 11 (3,9%)a 69 (24,6%)a 201 (71,5%)a 281 28 (8,6%)a 113 (34,9%)a 183 (56,5%)a 324 Úlcera corneal 65 (70,7%)a 92 Fluidos intraoculares 4 (4,3%)a 23 (25%)a
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
Ciprofloxacina Total
41 (13,8%)a 101 (33,9%)a 156 (52,3%)a 298 86 (26,0%)a 136 (41,1%)a 109 (32,9%)a 331 18 (18„8%)a 51 (53,1%)a 27 (28,1%)a 96
S n (%)
SI n (%)
Moxifloxacina
R n (%)
Total
75 (24,44%)a 117 (38,0%)a 116 (37,7%)a 308 143 (40,6%)a 122 (34,7%)a 87 (24,7%)a 352 34 (31,2%)a 54 (49,5%)a 21 (19,3%)a 109
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
Total
276 (84,9%)a 43 (13,2%)a 6 (1,8%)a 325 322 (86,3%)a 38 (10,2%)a 13 (3,5%)a 373 110 (95,7%)a 3 (2,6%)a 2 (1,7%)a 115
Antibiótico Gatifloxacina Muestra Secreción conjuntival Úlcera corneal Fluidos intraoculares a
Vancomicina
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
163 (81,1%)a 195 (85,5%)a 54 (96,4%)a
38 (18,9%)a 31 (13,6%)a 2 (3,6%)a
0 (0%)a 2 (0,9%)a 0 (0%)a
Total 201 228 56
Imipenem
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
264 (92%)a 235 (82,7%)a 87 (82,1%)a
21 (7,3%)a 41 (14,4%)a 15 (14,2%)a
2 (0,7%)a 8 (2,8%)a 4 (3,8%)a
Total 287 284 106
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
220 (97,8%)a 292 (97,3%)a 104 (95,4%)a
5 (2,2%)a 6 (2%)a 3 (2,8%)a
0 (0%)a 2 (0,67%)a 2 (1,83%)a
Total 225 300 109
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Antibiótico
Porcentaje de muestras de cada sitio anatómico específico con sensibilidad (S), sensibilidad intermedia (SI) y resistencia (R) al antibiótico especificado.
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Tabla 4 – Porcentajes de resistencia de las especies bacterianas más comunes Grampositivos
Ciprofloxacina
Gatifloxacina
Moxifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Tobramicina
Gentamicina
Staphylococcus coagulasa-negativo no epidermidis Staphylococcus aureus meticilino sensible Staphylococcus aureus meticilino resistente Staphylococcus epidermidis
118 (40,4%)a
1 (0,5%)a
3 (1%)a
2 (0,6%)a
1 (0,5%)a
131 (49,2%)a
179 (68,1%)a
18 (27,7%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
23 (37,7%)a
34 (58,6%)a
24 (29,3%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
1 (1%)a
0 (0%)a
45 (52,9%)a
60 (72,3%)a
26 (25,7%)
0 (0%)a
1 (0,9%)a
1 (1%)a
0 (0%)a
29 (28,4%)a
61 (70,1%)
Gramnegativos Pseudomonas spp. Proteus mirabilis Klebsiella spp. a
Ciprofloxacina a
4 (8,5%) 2 (8,7%)a 2 (13,3%)a
Gatifloxacina a
1 (2,6%) 0 (0%)a 0 (0%)a
Moxifloxacina a
13 (26,5%) 2 (9,1%)a 1 (7,1%)a
Vancomicina a
1 (50%) 1 (50%)a 0 (0%)a
Imipenem a
0 (0%) 0 (0%)a 0 (0%)a
Tobramicina a
6 (13,3%) 4 (16,7%)a 3 (20%)a
Gentamicina 16 (33,3%)a 11 (52,4%)a 10 (66,7%)a
Porcentaje con respecto al total de muestras con esa bacteria evaluadas para ese determinado antibiótico.
sensibilidad intermedia procedentes de casos de queratitis infecciosas (99,4%) y de conjuntivitis (100%). En las muestras de fluidos intraoculares se obtuvo un valor del 99% (solo superado por la gatifloxacina). Los porcentajes para la moxifloxacina fueron del 98,3% en muestras de fluidos intraoculares, del 96,5% en muestras de queratitis infecciosas y del 98,1% en muestras de conjuntivitis. La gatifloxacina presentó valores aún más altos (100; 98,7% y 99,5%, respectivamente). Los porcentajes para la vancomicina fueron: 96,4%; 97,4% y 99% respectivamente. La ciprofloxacina y la tobramicina tuvieron valores mucho menores (tabla 3). El análisis de la sensibilidad de las bacterias de acuerdo a su clasificación en grupos (grampositivas y gramnegativas) se aprecia también en la tabla 2. Los 3 antibióticos con menor resistencia entre las bacterias grampositivas fueron la gatifloxacina (0,3%), el imipenem (0,4%) y la moxifloxacina (0,6%). Entre las gramnegativas, fueron la gatifloxacina (1,1%), el imipenem (1,9%) y la ciprofloxacina (9,5%). En general las bacterias gramnegativas mostraron mayores tasas de resistencia. Al analizar la resistencia de las especies bacterianas más comunes se encontró que S. aureus meticilino resistente no presentó niveles de resistencia significativamente más altos que los demás grampositivos. P. Aeruginosa, por otra parte, si mostró porcentajes de resistencia más altos que todo el grupo de gramnegativos para la gatifloxacina y aún mayores para la moxifloxacina (tabla 4).
Discusión Nuestros resultados revelaron que distintas especies de estafilococos fueron las más frecuentes, concordando con lo descrito a nivel mundial7–13 . ˜ se ha venido presentando un aumento En los últimos anos en la incidencia de la resistencia a la meticilina en los estafilococos8–14 . En nuestro estudio en 97 muestras (58,1% del total que tenían S. aureus) eran resistentes a la meticilina. Como contraparte, existen informes con incidencias muy bajas de S. aureus meticilino resistente, que varían entre un 0,44% y un 16,8%10,13 . En los Estados Unidos en un estudio con casi catorce mil muestras, se encontró un aumento de la frecuencia de S. aureus meticilino resistente en infecciones oculares con el tiempo, pasando del 29,5% en 2000 al 41,6%
en 200511 . En el grupo de estafilococos coagulasa negativos en el presente estudio el 52,4% fueron resistentes a la meticilina, valor un poco mayor que el encontrado por Fernández-Rubio ˜ et al. en muestras de conjuntiva en una población espanola (48,7%)8 . Por otro lado, llama la atención que la positividad en general de los cultivos en nuestras muestras fue bastante alta, alcanzando aproximadamente un 95%. En otras publicaciones la positividad de los cultivos en infecciones oculares ha variado entre el 15,8% y el 70%11–20 . En un estudio previo en nuestra institución también obtuvimos crecimiento microbiano en la totalidad de 92 muestras oculares5 . No tenemos una clara explicación de la alta positividad en nuestro laboratorio, pero uno de los factores que puede estar influyendo este resultado es que existe un microbiólogo dedicado exclusivamente a infecciones oculares, y el manejo de las muestras oculares es realizado de manera muy meticulosa. Otra posibilidad a tener en cuenta es la potencial contaminación de las muestras, ya sea al momento de la toma o durante el procesamiento. Sin embargo, ya que por una parte las muestras corneales son tomadas por oftalmólogos (o residentes de oftalmología) en la lámpara de hendidura y las de fluidos intraoculares son tomadas en el quirófano, y por otra parte los procesos de manejo de las muestras en el laboratorio son muy rigurosos, consideramos poco probable que se presentara una contaminación. Respecto a los casos de muestras conjuntivales se observó un mejor comportamiento de la sensibilidad general de las bacterias para el imipenen, la vancomicina y fluoroquinolonas de cuarta generación, concordando con estudios realizados en poblaciones de Estados Unidos y Europa7,8 . Sin embargo, llama la atención que en este último estudio los porcentajes de resistencia de los estafilococos a la ciprofloxacina (14,8% para S. aureus y 25,7% para estafilococos coagulasa negativos) y a la gentamicina (5,1% y 15,3% respectivamente) fueron mucho más bajos que los del presente estudio8 . Este mismo fenómeno fue observado en muestras de queratitis por S. aureus meticilino resistente, en las que un alto porcentaje (86,1%) de las muestras estudiadas en los Estados Unidos también resultaron ser sensibles a la gentamicina12 . Adicionalmente, en muestras de endoftalmitis también procedentes de ese país la sensibilidad a un aminoglucósido (amicacina) estuvo por encima del 75%, con excepción del estreptococo que solo
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Imipenem
Moxifloxacina Gatifloxacina Ciprofloxacina Tobramicina
mostró un 8%16 . La vancomicina mostró muy bajas tasas de resistencia (solo un 0,3%) en endoftalmitis causadas por grampositivos16 . Otro estudio en los Estados Unidos mostró datos similares en un grupo de 727 cultivos de grampositivos procedentes de casos de endoftalmitis en un periodo de ˜ 14 . En China el 2,4% de los grampositivos aislados de 25 anos casos de endoftalmitis fueron resistentes a la vancomicina17 . En comparación el nivel de resistencia entre los grampositivos cultivados de fluidos intraoculares en el presente estudio fue del 3,7%. Un punto importante fue que de los 4 casos de resistencia, 3 correspondieron a Enterococcus faecalis (solo uno de los 4 casos en los que se aisló Enterococcus faecalis mostró sensibilidad a la vancomicina). Un detalle llamativo es el alto número de muestras de fluidos intraoculares que fueron incluidas en el presente estudio (118), lo que está explicado porque la institución es el centro de referencia regional y recibe muchos casos de trauma ocular. Diversas investigaciones en la última década (incluyendo 2 previamente realizadas en nuestra institución) han mostrado que la moxifloxacina y la gatifloxacina tienen superioridad en cuanto a niveles de sensibilidad microbiana sobre la ciprofloxacina, sobre todo en bacterias grampositivas5,20,21 . A pesar de que las 8-metoxifluoroquinolonas (moxifloxacina y gatifloxacina) han demostrado una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia en cepas de S. aureus debido a que tienen actividad contra ambas topoisomerasas bacterianas (tanto la II como la IV), la aparición de resistencia a estas nuevas quinolonas es un fenómeno ya bien documentado6,7,21–24 . Ante esos hallazgos algunos investigadores han sugerido que se debe preferir el uso de aminoglucósidos24 . Un estudio que incluyó un periodo de ˜ 25 anos en los Estados Unidos encontró inclusive que los S. aureus cultivados de casos de endoftalmitis incrementaron su sensibilidad a la gentamicina (explicado por los autores por la disminución del uso de este antibiótico en la comunidad)14 .
Sin embargo, la recomendación de regresar a los aminoglucósidos no puede ser aplicada de manera indiscriminada, pues existen profundas diferencias regionales en las ratas de resistencia a estos antimicrobianos5,7,14,21,24,25 . Ejemplo de ello ocurre en nuestro medio, en el cual estudios publicados con anterioridad han encontrado niveles extremadamente altos de resistencia a los aminoglucósidos, lo que volvió a ser confirmado en la presente investigación, alcanzando una resistencia a la gentamicina y a la tobramicina de todos los microorganismos del 64,4% y del 40,3%, respectivamente5 . Los antibióticos que presentaron mayores niveles de sensibilidad de las bacterias en el presente estudio fueron el imipenem, las fluoroquinolonas de cuarta generación (gatifloxacina y moxifloxacina) y la vancomicina. Comparado con el estudio hecho en nuestra institución con muestras recogidas entre 2011 y 2012, para la gatifloxacina se evidenció que aunque no hubo un incremento en la resistencia, sino por el contrario una disminución de esta (1 versus 0,4%; p = 0,05), sí se observó una disminución de la sensibilidad (91,3 versus 84,9%; p = 0,005) y un correspondiente incremento en la sensibilidad intermedia (pasando del 7,7 al 14,6%; p = 0,004). Analizando el comportamiento de la moxifloxacina se evidenció un comportamiento un poco más difícil de interpretar, puesto que el porcentaje de sensibilidad se incrementó del 81,5 al 87,1% (p = 0,005) pero el porcentaje de microorganismos resistentes también se incrementó pasando del 1 al 2,6% (p = 0,002). Al analizar el subgrupo de microorganismos gramnegativos es llamativo que la resistencia a la gatifloxacina pasó del 0 al 1,1% (p = 0,006) y la de moxifloxacina del 8,3 al 13,2% (p = 0,006). Por el contrario, la resistencia de los gramnegativos a la ciprofloxacina presentó una disminución, pasando del 18,2 al 9,5% (p = 0,003); ver figura 1 5 . Es probable que la alta prevalencia de Pseudomonas spp., que constituyeron el 37,7% de todos los gramnegativos aislados, tuviese relación con este incremento de la resistencia a las
R SI S R SI S R SI S R SI S R SI S 0,0%
20,0%
40,0%
60,0% 2011-2012
80,0%
100,0%
120,0%
2013-2016
Figura 1 – Variación del perfil de sensibilidad antibiótica (considerando globalmente bacterias grampositivas y gramnegativas) en una institución oftalmológica de tercer nivel en Floridablanca (Colombia) entre los periodos de 2011-12 y 2013-14.
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nuevas quinolonas. El nivel de resistencia de esta bacteria fue más del doble que para todos los gramnegativos, tanto para la gatifloxacina, llegando a ser del 2,6%, como para la moxifloxacina, alcanzado para esta el preocupante valor de 26,5% (tabla 4). En una investigación realizada en la India se encontró también una muy alta tasa de resistencia de P. aeruginosa aislada de queratitis infecciosa a la moxifloxacina, y con una tendencia rápidamente creciente (pasando del 19% en 2007 al 52% en 2009)26 . El imipenem mostró un comportamiento ambivalente comparando el estudio previo en nuestra institución y el actual. La resistencia global de todas las bacterias no se incrementó (1 versus 0,6%; p = 0,33) pero mientras que la de las bacterias grampositivas disminuyó (pasando del 1,1 al 0,4%; p = 0,041) la tasa de resistencia de las bacterias gramnegativas se incrementó de manera significativa (pasando del 0 al 1,85%; p = 0,001). Ninguna de las muestras estudiadas de P. aeruginosa mostró resistencia al imipenem. En el estudio previamente realizado en nuestra institución no se analizó la vancomicina, por lo cual no pudimos hacer comparaciones en cuanto a su comportamiento. Una limitación de nuestro estudio es que se usó el método ˜ que tiene un comKirby-Bauer (descrito hace más de 50 anos), ponente cualitativo, y no uno de medición más directa de las concentraciones inhibitorias mínimas (como los sistemas automatizados disponibles actualmente)27 . Por otro lado, ya que la disponibilidad de los paneles con los antibióticos de interés para los equipos automatizados implica costos considerables y no están fácilmente disponibles, aún se utiliza frecuentemente en todo el mundo el método de Kirby-Bauer, especialmente para antibióticos relativamente nuevos. Como lo explica Hwang, ante la creciente resistencia de las fluoroquinolonas de cuarta generación, el clínico debe tomar en cuenta el evitar usar dosis bajas de estos antibióticos, que al estar por debajo de la concentración preventiva de mutantes, incrementan la posibilidad de resistencia, sobre todo en poblaciones bacterianas que ya puedan haber estado expuestas a quinolonas de previas generaciones. En los tratamientos deben usarse las dosis antibióticas plenas, y solo por el tiempo necesario, momento en el cual se deben retirar de manera abrupta, sin un esquema de disminución28,29 . La creciente resistencia de las bacterias gramnegativas que observamos en nuestro estudio (con muestras recolectadas entre 2013 y 2016) con respecto a uno previamente realizado en nuestra institución (con muestras tomadas entre 2011 y 2012), específicamente en lo concerniente a la moxifloxacina y en menor grado a la gatifloxacina y al imipenem, podrían indicar que es necesario empezar a buscar alternativas a estos antimicrobianos, sobre todo en casos de enfermedades graves (queratitis y endoftalmitis) causadas por este grupo de microorganismos gramnegativos. Estas opciones podrían incluir nuevas sustancias (como el colistimetato de sodio, profármaco de la colistina, o el meropenem) o combinaciones de varios antimicrobianos30 . Otro punto a tener en cuenta es que muchos antibióticos reservados para casos más complejos (como por ejemplo el imipemen, el meropenem, la vancomicina o el colistemato de sodio) no se encuentran disponibles comercialmente en forma de colirio oftálmico y deben prepararse como fórmulas magistrales para su uso tópico ocular, para lo cual se deben tener en cuenta las características de
solubilidad, y estabilidad, entre otras31 . En cuanto a su uso sistémico son medicamentos de uso restringido para casos graves (endoftalmitis o queratitis muy avanzadas) y de uso intravenoso intrahospitalario. En conclusión, la mayor tasa de resistencia en nuestro medio se sigue presentando para la gentamicina y la tobramicina, por lo cual no recomendamos su uso como tratamiento empírico para infecciones oculares serias (como úlceras corneales o endoftalmitis). Si bien las fluoroquinolonas de cuarta generación y el imipenem siguen presentando las mejores tasas de sensibilidad, el incremento de su resistencia a lo ˜ largo de los anos es una realidad, sobre todo al analizar los microorganismos gramnegativos. Es importante realizar un uso correcto de los antibióticos basados en criterios clínicos y con base en estudios descriptivos regionales, ya que existen muy importantes diferencias geográficas. Es posible que en el futuro se requiera el uso de nuevas sustancias antimicrobianas (o la combinación de varias de ellas) para tratar casos de infecciones oculares graves por microorganismos gramnegativos.
Financiación El presente trabajo recibió financiación parcial de la Universidad Autónoma de Bucaramanga UNAB, Bucaramanga, Colombia (código del proyecto I-56006).
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses..
bibliograf í a
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ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA www.elsevier.es/oftalmologia
Artículo original
Perfil de resistencia antibiótica en infecciones oculares en un centro de referencia en Floridablanca, Colombia V. Galvis a,b , M.M. Parra a,c , A. Tello a,b,∗ , Y.A. Castellanos a,d , P.A. Camacho a,d , D. Villarreal e y S.L.L. Salcedo b a
Fundación Oftalmológica de Santander, FOSCAL, Floridablanca, Colombia Centro Oftalmológico Virgilio Galvis, Floridablanca, Colombia c Universidad Industrial de Santander UIS, Bucaramanga, Colombia d Universidad Autónoma de Bucaramanga UNAB, Floridablanca, Colombia e Laboratorio Clínico Higuera Escalante – Centro de Diagnóstico Ocular OCULAB, Floridablanca, Colombia b
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
R E S U M E N
Historia del artículo:
Antecedentes y objetivo: Ante la creciente resistencia bacteriana a los antibióticos es necesario
Recibido el 26 de junio de 2018
determinarla de manera local para servir de guía en el manejo clínico. El propósito de este
Aceptado el 25 de julio de 2018
estudio fue caracterizar el patrón de sensibilidad antibiótica en casos de infecciones oculares
On-line el 27 de septiembre de 2018
en una institución oftalmológica de tercer nivel en Floridablanca (Colombia).
Palabras clave:
informes de cultivo y antibiograma de muestras tomadas de casos de conjuntivitis, queratitis
Pruebas de sensibilidad microbiana
infecciosas y endoftalmitis entre enero de 2013 y junio del 2016.
Materiales y métodos: Estudio observacional de corte transversal en el cual se analizaron los
Farmacorresistencia bacteriana
Resultados: Ochocientas treinta y tres muestras fueron positivas para bacterias. Consi-
Antibacterianos
derando microorganismos tanto grampositivos como gramnegativos, la gentamicina, la
Conjuntivitis bacteriana
tobramicina y la ciprofloxacina mostraron tasas de resistencia altas (64,4; 40,3% y 29,1%). La
Queratitis
moxifloxacina, la vancomicina, el imipenem y la gatifloxacina mostraron bajos porcentajes
Endoftalmitis
de resistencia: 2,6; 2,1; 0,6 y 0,4% respectivamente. Al comparar los resultados con estudios previos en nuestra institución se evidenció una disminución de la sensibilidad a las quinolonas de cuarta generación y al imipenem, especialmente dentro de los gramnegativos. Conclusión: Las quinolonas de cuarta generación, el imipenem y la vancomicina siguen teniendo in vitro una baja resistencia de las bacterias causantes de infecciones oculares. Sin embargo, se evidenció una tendencia al incremento de la resistencia de las bacterias gramnegativas. Se deben tomar medidas para intentar controlar este fenómeno, y pensar en posibles alternativas de terapia antimicrobiana ante infecciones causadas por estos microorganismos. ˜ ˜ S.L.U. Todos © 2018 Sociedad Espanola de Oftalmolog´ıa. Publicado por Elsevier Espana, los derechos reservados.
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Tello). https://doi.org/10.1016/j.oftal.2018.07.003 ˜ ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0365-6691/© 2018 Sociedad Espanola de Oftalmolog´ıa. Publicado por Elsevier Espana,
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a r c h s o c e s p o f t a l m o l . 2019;94(1):4–11
Antibiotic resistance profile in eye infections in a reference centre in Floridablanca, Colombia a b s t r a c t Keywords:
Background and objective: In view of the increasing bacterial resistance to antibiotics, it is
Microbial sensitivity tests
necessary to determine it locally in order to serve as a guide in clinical management. The
Bacterial resistance
purpose of this study was to characterise the pattern of antibiotic sensitivity in cases of eye
Antibacterials
infections in a third level ophthalmological institution in Floridablanca (Colombia).
Bacterial conjunctivitis
Materials and methods: An observational cross-sectional study in which an analysis was made
Keratitis
of the culture and antibiogram reports of specimens taken from cases of conjunctivitis,
Endophthalmitis
infectious keratitis, and endophthalmitis between January 2013 and June 2016. Results: A total of 833 specimens were positive for bacteria. Considering both gram-positive and gram-negative microorganisms gentamicin, tobramycin, and ciprofloxacin showed high resistance rates (64.4%, 40.3%, and 29.1%, respectively). Moxifloxacin, vancomycin, imipenem, and gatifloxacin showed low percentages of resistance: 2.6%, 2.1%, 0.6%, and 0.4%, respectively. When comparing the results with previous studies in our institution, there was a decrease in sensitivity to the fourth-generation quinolones and imipenem, especially within the gram-negative ones. Conclusion: Fourth generation quinolones, imipenem and vancomycin continue to have a low in vitro resistance to bacteria that cause eye infections. However, there was a tendency to an increase in the resistance of gram-negative bacteria. Measures should be taken to try to control this phenomenon, and consider possible antimicrobial therapy alternatives to infections caused by these microorganisms. ˜ ˜ S.L.U. All rights de Oftalmolog´ıa. Published by Elsevier Espana, © 2018 Sociedad Espanola reserved.
Introducción El uso indiscriminado de los antibióticos ha sido un factor estimulante para el desarrollo de resistencia de las bacterias1–4 . Globalmente la resistencia bacteriana ha venido en aumento2–5 y por ello existe la necesidad de conocer el patrón de sensibilidad bacteriana del área geográfica en la que viven los pacientes que estemos tratando. Existen diversos métodos para determinar la sensibilidad in vitro de un microorganismo a un antibiótico6 . En el presente estudio se empleó el método de Kirby-Bauer (método de difusión en agar). Nuestro objetivo fue actualizar los datos del patrón de sensibilidad antibiótica en diferentes tipos de infecciones oculares en un centro oftalmológico de referencia en Colombia.
Material y métodos Estudio observacional de corte transversal realizado en una institución de tercer nivel ubicado en Floridablanca, en el noreste de Colombia. La institución es un centro de referencia con un área de influencia de alrededor de 4 millones y medio de habitantes (aproximadamente un 23% residiendo en área rural). Se incluyeron los informes de antibiograma de muestras de infecciones oculares (conjuntivitis, queratitis y endoftalmitis), tomadas entre enero de 2013 y junio de 2016. Todos los procedimientos llevados a cabo se rigieron bajo los criterios de la Declaración de Helsinki, siendo aprobados por el comité de ética institucional.
La interpretación del método Kirby-Bauer se hizo de acuerdo a los protocolos del Clinical Laboratory Standars Institute de los Estados Unidos. La información de los cultivos se registró en una base de datos (Microsoft Excel, Microsoft Corporation, Redmond, Washington, EE. UU.). Para el análisis estadístico se usó el test de T student, empleando el Software Stata (StataCorp, College Station, Texas, EE. UU.).
Resultados Se analizaron 894 muestras en total. En 42 (4,7%) no se identificó ningún microorganismo. Se aislaron bacterias, solas o junto a hongos o amebas, en 833 (93,2%) de las muestras: 332 tomadas de conjuntivitis, 383 de queratitis infecciosas y 118 de endoftalmitis (tabla 1). Dentro de las bacterias el grupo predominante fueron los grampositivos (83,9%). El 85,4% de los microorganismos en este subgrupo correspondieron al género Staphylococcus tanto coagulasa negativo (61,5%) como coagulasa positivo (23,9%). El 58,1% de los Staphylococcus aureus (S. aureus) fueron resistentes a la meticilina (tabla 1). Teniendo en cuenta el total de bacterias tanto grampositivas como gramnegativas la gentamicina fue el antibiótico que presentó la mayor resistencia en todos los 3 tipos de muestras evaluadas. Por otra parte, la moxifloxacina, la gatifloxacina, la vancomicina y el imipenem mostraron las mayores tasas de sensibilidad (tabla 2). Analizando microorganismos tanto grampositivos como gramnegativos agrupados, el imipenem mostró los más altos valores al sumar las bacterias con sensibilidad y
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Tabla 1 – [ll1]Distribución de las bacterias de acuerdo al tipo de muestra Bacterias
Muestras
Grampositivas Staphylococcus coagulasa-negativo no epidermidisb Staphylococcus aureus meticilino sensible Staphylococcus aureus meticilino resistente Staphylococcus epidermidis Streptococcus spp. Bacillus cereus Corynebacterium spp. Enterococcus spp. Otrosc Total grampositivas Gramnegativas Pseudomonas spp. Proteus mirabilis Klebsiella spp. Escherichia coli Enterobacter spp. Ralstonia pickettii Haemophilus spp. Acinetobacter spp. Otrosd Total gramnegativas Total de muestras positivas para bacterias a b
c d
Secreción conjuntival
Úlcera corneal
Fluidos intraoculares
Total
135 (40,7%)a 38 (11,4%)a 49 (14,8%)a 40 (12%)a 9 (2,7%)a 8 (2,4%)a 4 (1,2%)a 2 (0,6%)a 3 (0,9%)a 699
139 (36,3%)a 24 (6,3%)a 40 (10,4%)a 45 (11,7%)a 25 (6,5%)a 13 (3,4%)a 8 (2,1%)a 3 (0,8%)a 2 (0,5%)a
46 (39%)a 8 (6,8%)a 8 (6,8%)a 25 (21,2%)a 7 (5,9%)a 6 (5,1%)a 6 (5,1%)a 5 (4,2%)a 1 (0,8%)a
320 70 97 110 41 27 18 10 6
9 (2,6%)a 11 (3,3%)a 9 (2,7%)a 2 (0,6%)a 3 (0,9%)a 0 (0%)a 5 (1,5%)a 1 (0,3%)a 4 (1,2%)a
40 (10,4%)a 11 (2,9%)a 6 (1,6%)a 5 (1,3%)a 6 (1,6%)a 7 (1,8%)a 0 (0%)a 3 (0,8%)a 6 (1,6%)
1 (0,8%)a 2 (1,7%)a 1 (0,8%)a 0 (0%)a 0 (0%)a 0 (0%)a 1 (0,8%)a 0 (0%)a 1 (0,8%)a
332
383
118
50 24 16 7 9 7 6 4 11 134 833
Porcentaje con respecto al total de muestras de ese sitio anatómico. Estafilococos coagulasa-negativos que mostraron producción de hemolisina, incluyendo entonces al Staphylococcus haemolyticus y el Staphylococcus lugdunensis, entre otros (no se realizó la identificación específica de la especie). Micrococcus luteus, Actinomyces spp., Globicatella sanguinis. Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, Stenotrophomona maltophilia, Achromobacter denitrificans, Burkholderia cepacia y Sphingomona paucimobilis.
Tabla 2 – Perfil de sensibilidad bacteriana para cada antibiótico Global para todas las bacterias Sensibilidad
Gentamicina
Tobramicina
Ciprofloxacina
Moxifloxacina
Gatifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Sensible Sensibilidad intermedia Resistente Totalb
43 (6,2%)a 205 (29,4%)a 449 (64,4%)a 697b
145 (20%)a 288 (39,7%)a 292 (40,3%)a 725b
252 (32,8%)a 293 (38,1%)a 224 (29,1%)a 769b
708 (87,1%)a 84 (10,3%)a 21 (2,6%)a 813b
412 (84,9%)a 71 (14,6%)a 2 (0,4%)a 485b
586 (86,6%)a 77 (11,4%)a 14 (2,1%)a 677b
616 (97,2%)a 14 (2,2%)a 4 (0,6%)a 634b
Bacterias grampositivas Sensibilidad
Gentamicina
Tobramicina
Ciprofloxacina
Moxifloxacina
Gatifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Sensible Sensibilidad intermedia Resistente Totalb
31 (5,4%)a 156 (27,2%) 386 (67,4%)a 573b
104 (17,5%)a 230 (38,6%)a 262 (44%)a 596b
193 (30,0%)a 238 (37%)a 212 (33%)a 643b
623 (91,1%)a 57 (8,3%)a 4 (0,6%)a 684b
329 (84,4%)a 60 (15,4%)a 1 (0,3%)a 390b
582 (87,1%)a 74 (11,1%)a 12 (1,8%)a 668b
513 (97,5%)a 11 (2,1%)a 2 (0,4%)a 526b
Gatifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Bacterias gramnegativas Sensibilidad Sensible Sensibilidad intermedia Resistente Totalb a
b
Gentamicina a
12 (9,7%) 49 (39,5%)a 63 (50,8%)a 124b
Tobramicina a
41 (31,8%) 58 (45%)a 30 (23,3%)a 129b
Ciprofloxacina a
59 (46,8%) 55 (43,7%)a 12 (9,5%)a 126b
Moxifloxacina a
85 (65,9%) 27 (20,9%)a 17 (13,2%)a 129b
a
83 (87,4%) 11 (11,6%)a 1 (1,1%)a 95b
a
4 (44,4%) 3 (33,3%)a 2 (22,2%)a 9b
103 (95,4%)a 3 (2,8%)a 2 (1.9%)a 108b
Número y porcentaje de cultivos positivos para bacterias, dentro de cada grupo indicado, sensibles, con sensibilidad intermedia o resistentes a ese determinado antibiótico. Total de cultivos positivos para bacterias en las que fue empleado un sensidisco con ese determinado antibiótico en cada grupo de bacterias indicado.
Tabla 3 – Sensibilidad bacteriana para cada antibiótico por tipo de muestra de acuerdo al sitio anatómico de procedencia
Gentamicina Muestra
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
Tobramicina Total
Secreción conjuntival 11 (3,9%)a 69 (24,6%)a 201 (71,5%)a 281 28 (8,6%)a 113 (34,9%)a 183 (56,5%)a 324 Úlcera corneal 65 (70,7%)a 92 Fluidos intraoculares 4 (4,3%)a 23 (25%)a
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
Ciprofloxacina Total
41 (13,8%)a 101 (33,9%)a 156 (52,3%)a 298 86 (26,0%)a 136 (41,1%)a 109 (32,9%)a 331 18 (18„8%)a 51 (53,1%)a 27 (28,1%)a 96
S n (%)
SI n (%)
Moxifloxacina
R n (%)
Total
75 (24,44%)a 117 (38,0%)a 116 (37,7%)a 308 143 (40,6%)a 122 (34,7%)a 87 (24,7%)a 352 34 (31,2%)a 54 (49,5%)a 21 (19,3%)a 109
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
Total
276 (84,9%)a 43 (13,2%)a 6 (1,8%)a 325 322 (86,3%)a 38 (10,2%)a 13 (3,5%)a 373 110 (95,7%)a 3 (2,6%)a 2 (1,7%)a 115
Antibiótico Gatifloxacina Muestra Secreción conjuntival Úlcera corneal Fluidos intraoculares a
Vancomicina
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
163 (81,1%)a 195 (85,5%)a 54 (96,4%)a
38 (18,9%)a 31 (13,6%)a 2 (3,6%)a
0 (0%)a 2 (0,9%)a 0 (0%)a
Total 201 228 56
Imipenem
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
264 (92%)a 235 (82,7%)a 87 (82,1%)a
21 (7,3%)a 41 (14,4%)a 15 (14,2%)a
2 (0,7%)a 8 (2,8%)a 4 (3,8%)a
Total 287 284 106
S n (%)
SI n (%)
R n (%)
220 (97,8%)a 292 (97,3%)a 104 (95,4%)a
5 (2,2%)a 6 (2%)a 3 (2,8%)a
0 (0%)a 2 (0,67%)a 2 (1,83%)a
Total 225 300 109
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Antibiótico
Porcentaje de muestras de cada sitio anatómico específico con sensibilidad (S), sensibilidad intermedia (SI) y resistencia (R) al antibiótico especificado.
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Tabla 4 – Porcentajes de resistencia de las especies bacterianas más comunes Grampositivos
Ciprofloxacina
Gatifloxacina
Moxifloxacina
Vancomicina
Imipenem
Tobramicina
Gentamicina
Staphylococcus coagulasa-negativo no epidermidis Staphylococcus aureus meticilino sensible Staphylococcus aureus meticilino resistente Staphylococcus epidermidis
118 (40,4%)a
1 (0,5%)a
3 (1%)a
2 (0,6%)a
1 (0,5%)a
131 (49,2%)a
179 (68,1%)a
18 (27,7%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
23 (37,7%)a
34 (58,6%)a
24 (29,3%)a
0 (0%)a
0 (0%)a
1 (1%)a
0 (0%)a
45 (52,9%)a
60 (72,3%)a
26 (25,7%)
0 (0%)a
1 (0,9%)a
1 (1%)a
0 (0%)a
29 (28,4%)a
61 (70,1%)
Gramnegativos Pseudomonas spp. Proteus mirabilis Klebsiella spp. a
Ciprofloxacina a
4 (8,5%) 2 (8,7%)a 2 (13,3%)a
Gatifloxacina a
1 (2,6%) 0 (0%)a 0 (0%)a
Moxifloxacina a
13 (26,5%) 2 (9,1%)a 1 (7,1%)a
Vancomicina a
1 (50%) 1 (50%)a 0 (0%)a
Imipenem a
0 (0%) 0 (0%)a 0 (0%)a
Tobramicina a
6 (13,3%) 4 (16,7%)a 3 (20%)a
Gentamicina 16 (33,3%)a 11 (52,4%)a 10 (66,7%)a
Porcentaje con respecto al total de muestras con esa bacteria evaluadas para ese determinado antibiótico.
sensibilidad intermedia procedentes de casos de queratitis infecciosas (99,4%) y de conjuntivitis (100%). En las muestras de fluidos intraoculares se obtuvo un valor del 99% (solo superado por la gatifloxacina). Los porcentajes para la moxifloxacina fueron del 98,3% en muestras de fluidos intraoculares, del 96,5% en muestras de queratitis infecciosas y del 98,1% en muestras de conjuntivitis. La gatifloxacina presentó valores aún más altos (100; 98,7% y 99,5%, respectivamente). Los porcentajes para la vancomicina fueron: 96,4%; 97,4% y 99% respectivamente. La ciprofloxacina y la tobramicina tuvieron valores mucho menores (tabla 3). El análisis de la sensibilidad de las bacterias de acuerdo a su clasificación en grupos (grampositivas y gramnegativas) se aprecia también en la tabla 2. Los 3 antibióticos con menor resistencia entre las bacterias grampositivas fueron la gatifloxacina (0,3%), el imipenem (0,4%) y la moxifloxacina (0,6%). Entre las gramnegativas, fueron la gatifloxacina (1,1%), el imipenem (1,9%) y la ciprofloxacina (9,5%). En general las bacterias gramnegativas mostraron mayores tasas de resistencia. Al analizar la resistencia de las especies bacterianas más comunes se encontró que S. aureus meticilino resistente no presentó niveles de resistencia significativamente más altos que los demás grampositivos. P. Aeruginosa, por otra parte, si mostró porcentajes de resistencia más altos que todo el grupo de gramnegativos para la gatifloxacina y aún mayores para la moxifloxacina (tabla 4).
Discusión Nuestros resultados revelaron que distintas especies de estafilococos fueron las más frecuentes, concordando con lo descrito a nivel mundial7–13 . ˜ se ha venido presentando un aumento En los últimos anos en la incidencia de la resistencia a la meticilina en los estafilococos8–14 . En nuestro estudio en 97 muestras (58,1% del total que tenían S. aureus) eran resistentes a la meticilina. Como contraparte, existen informes con incidencias muy bajas de S. aureus meticilino resistente, que varían entre un 0,44% y un 16,8%10,13 . En los Estados Unidos en un estudio con casi catorce mil muestras, se encontró un aumento de la frecuencia de S. aureus meticilino resistente en infecciones oculares con el tiempo, pasando del 29,5% en 2000 al 41,6%
en 200511 . En el grupo de estafilococos coagulasa negativos en el presente estudio el 52,4% fueron resistentes a la meticilina, valor un poco mayor que el encontrado por Fernández-Rubio ˜ et al. en muestras de conjuntiva en una población espanola (48,7%)8 . Por otro lado, llama la atención que la positividad en general de los cultivos en nuestras muestras fue bastante alta, alcanzando aproximadamente un 95%. En otras publicaciones la positividad de los cultivos en infecciones oculares ha variado entre el 15,8% y el 70%11–20 . En un estudio previo en nuestra institución también obtuvimos crecimiento microbiano en la totalidad de 92 muestras oculares5 . No tenemos una clara explicación de la alta positividad en nuestro laboratorio, pero uno de los factores que puede estar influyendo este resultado es que existe un microbiólogo dedicado exclusivamente a infecciones oculares, y el manejo de las muestras oculares es realizado de manera muy meticulosa. Otra posibilidad a tener en cuenta es la potencial contaminación de las muestras, ya sea al momento de la toma o durante el procesamiento. Sin embargo, ya que por una parte las muestras corneales son tomadas por oftalmólogos (o residentes de oftalmología) en la lámpara de hendidura y las de fluidos intraoculares son tomadas en el quirófano, y por otra parte los procesos de manejo de las muestras en el laboratorio son muy rigurosos, consideramos poco probable que se presentara una contaminación. Respecto a los casos de muestras conjuntivales se observó un mejor comportamiento de la sensibilidad general de las bacterias para el imipenen, la vancomicina y fluoroquinolonas de cuarta generación, concordando con estudios realizados en poblaciones de Estados Unidos y Europa7,8 . Sin embargo, llama la atención que en este último estudio los porcentajes de resistencia de los estafilococos a la ciprofloxacina (14,8% para S. aureus y 25,7% para estafilococos coagulasa negativos) y a la gentamicina (5,1% y 15,3% respectivamente) fueron mucho más bajos que los del presente estudio8 . Este mismo fenómeno fue observado en muestras de queratitis por S. aureus meticilino resistente, en las que un alto porcentaje (86,1%) de las muestras estudiadas en los Estados Unidos también resultaron ser sensibles a la gentamicina12 . Adicionalmente, en muestras de endoftalmitis también procedentes de ese país la sensibilidad a un aminoglucósido (amicacina) estuvo por encima del 75%, con excepción del estreptococo que solo
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Imipenem
Moxifloxacina Gatifloxacina Ciprofloxacina Tobramicina
mostró un 8%16 . La vancomicina mostró muy bajas tasas de resistencia (solo un 0,3%) en endoftalmitis causadas por grampositivos16 . Otro estudio en los Estados Unidos mostró datos similares en un grupo de 727 cultivos de grampositivos procedentes de casos de endoftalmitis en un periodo de ˜ 14 . En China el 2,4% de los grampositivos aislados de 25 anos casos de endoftalmitis fueron resistentes a la vancomicina17 . En comparación el nivel de resistencia entre los grampositivos cultivados de fluidos intraoculares en el presente estudio fue del 3,7%. Un punto importante fue que de los 4 casos de resistencia, 3 correspondieron a Enterococcus faecalis (solo uno de los 4 casos en los que se aisló Enterococcus faecalis mostró sensibilidad a la vancomicina). Un detalle llamativo es el alto número de muestras de fluidos intraoculares que fueron incluidas en el presente estudio (118), lo que está explicado porque la institución es el centro de referencia regional y recibe muchos casos de trauma ocular. Diversas investigaciones en la última década (incluyendo 2 previamente realizadas en nuestra institución) han mostrado que la moxifloxacina y la gatifloxacina tienen superioridad en cuanto a niveles de sensibilidad microbiana sobre la ciprofloxacina, sobre todo en bacterias grampositivas5,20,21 . A pesar de que las 8-metoxifluoroquinolonas (moxifloxacina y gatifloxacina) han demostrado una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia en cepas de S. aureus debido a que tienen actividad contra ambas topoisomerasas bacterianas (tanto la II como la IV), la aparición de resistencia a estas nuevas quinolonas es un fenómeno ya bien documentado6,7,21–24 . Ante esos hallazgos algunos investigadores han sugerido que se debe preferir el uso de aminoglucósidos24 . Un estudio que incluyó un periodo de ˜ 25 anos en los Estados Unidos encontró inclusive que los S. aureus cultivados de casos de endoftalmitis incrementaron su sensibilidad a la gentamicina (explicado por los autores por la disminución del uso de este antibiótico en la comunidad)14 .
Sin embargo, la recomendación de regresar a los aminoglucósidos no puede ser aplicada de manera indiscriminada, pues existen profundas diferencias regionales en las ratas de resistencia a estos antimicrobianos5,7,14,21,24,25 . Ejemplo de ello ocurre en nuestro medio, en el cual estudios publicados con anterioridad han encontrado niveles extremadamente altos de resistencia a los aminoglucósidos, lo que volvió a ser confirmado en la presente investigación, alcanzando una resistencia a la gentamicina y a la tobramicina de todos los microorganismos del 64,4% y del 40,3%, respectivamente5 . Los antibióticos que presentaron mayores niveles de sensibilidad de las bacterias en el presente estudio fueron el imipenem, las fluoroquinolonas de cuarta generación (gatifloxacina y moxifloxacina) y la vancomicina. Comparado con el estudio hecho en nuestra institución con muestras recogidas entre 2011 y 2012, para la gatifloxacina se evidenció que aunque no hubo un incremento en la resistencia, sino por el contrario una disminución de esta (1 versus 0,4%; p = 0,05), sí se observó una disminución de la sensibilidad (91,3 versus 84,9%; p = 0,005) y un correspondiente incremento en la sensibilidad intermedia (pasando del 7,7 al 14,6%; p = 0,004). Analizando el comportamiento de la moxifloxacina se evidenció un comportamiento un poco más difícil de interpretar, puesto que el porcentaje de sensibilidad se incrementó del 81,5 al 87,1% (p = 0,005) pero el porcentaje de microorganismos resistentes también se incrementó pasando del 1 al 2,6% (p = 0,002). Al analizar el subgrupo de microorganismos gramnegativos es llamativo que la resistencia a la gatifloxacina pasó del 0 al 1,1% (p = 0,006) y la de moxifloxacina del 8,3 al 13,2% (p = 0,006). Por el contrario, la resistencia de los gramnegativos a la ciprofloxacina presentó una disminución, pasando del 18,2 al 9,5% (p = 0,003); ver figura 1 5 . Es probable que la alta prevalencia de Pseudomonas spp., que constituyeron el 37,7% de todos los gramnegativos aislados, tuviese relación con este incremento de la resistencia a las
R SI S R SI S R SI S R SI S R SI S 0,0%
20,0%
40,0%
60,0% 2011-2012
80,0%
100,0%
120,0%
2013-2016
Figura 1 – Variación del perfil de sensibilidad antibiótica (considerando globalmente bacterias grampositivas y gramnegativas) en una institución oftalmológica de tercer nivel en Floridablanca (Colombia) entre los periodos de 2011-12 y 2013-14.
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nuevas quinolonas. El nivel de resistencia de esta bacteria fue más del doble que para todos los gramnegativos, tanto para la gatifloxacina, llegando a ser del 2,6%, como para la moxifloxacina, alcanzado para esta el preocupante valor de 26,5% (tabla 4). En una investigación realizada en la India se encontró también una muy alta tasa de resistencia de P. aeruginosa aislada de queratitis infecciosa a la moxifloxacina, y con una tendencia rápidamente creciente (pasando del 19% en 2007 al 52% en 2009)26 . El imipenem mostró un comportamiento ambivalente comparando el estudio previo en nuestra institución y el actual. La resistencia global de todas las bacterias no se incrementó (1 versus 0,6%; p = 0,33) pero mientras que la de las bacterias grampositivas disminuyó (pasando del 1,1 al 0,4%; p = 0,041) la tasa de resistencia de las bacterias gramnegativas se incrementó de manera significativa (pasando del 0 al 1,85%; p = 0,001). Ninguna de las muestras estudiadas de P. aeruginosa mostró resistencia al imipenem. En el estudio previamente realizado en nuestra institución no se analizó la vancomicina, por lo cual no pudimos hacer comparaciones en cuanto a su comportamiento. Una limitación de nuestro estudio es que se usó el método ˜ que tiene un comKirby-Bauer (descrito hace más de 50 anos), ponente cualitativo, y no uno de medición más directa de las concentraciones inhibitorias mínimas (como los sistemas automatizados disponibles actualmente)27 . Por otro lado, ya que la disponibilidad de los paneles con los antibióticos de interés para los equipos automatizados implica costos considerables y no están fácilmente disponibles, aún se utiliza frecuentemente en todo el mundo el método de Kirby-Bauer, especialmente para antibióticos relativamente nuevos. Como lo explica Hwang, ante la creciente resistencia de las fluoroquinolonas de cuarta generación, el clínico debe tomar en cuenta el evitar usar dosis bajas de estos antibióticos, que al estar por debajo de la concentración preventiva de mutantes, incrementan la posibilidad de resistencia, sobre todo en poblaciones bacterianas que ya puedan haber estado expuestas a quinolonas de previas generaciones. En los tratamientos deben usarse las dosis antibióticas plenas, y solo por el tiempo necesario, momento en el cual se deben retirar de manera abrupta, sin un esquema de disminución28,29 . La creciente resistencia de las bacterias gramnegativas que observamos en nuestro estudio (con muestras recolectadas entre 2013 y 2016) con respecto a uno previamente realizado en nuestra institución (con muestras tomadas entre 2011 y 2012), específicamente en lo concerniente a la moxifloxacina y en menor grado a la gatifloxacina y al imipenem, podrían indicar que es necesario empezar a buscar alternativas a estos antimicrobianos, sobre todo en casos de enfermedades graves (queratitis y endoftalmitis) causadas por este grupo de microorganismos gramnegativos. Estas opciones podrían incluir nuevas sustancias (como el colistimetato de sodio, profármaco de la colistina, o el meropenem) o combinaciones de varios antimicrobianos30 . Otro punto a tener en cuenta es que muchos antibióticos reservados para casos más complejos (como por ejemplo el imipemen, el meropenem, la vancomicina o el colistemato de sodio) no se encuentran disponibles comercialmente en forma de colirio oftálmico y deben prepararse como fórmulas magistrales para su uso tópico ocular, para lo cual se deben tener en cuenta las características de
solubilidad, y estabilidad, entre otras31 . En cuanto a su uso sistémico son medicamentos de uso restringido para casos graves (endoftalmitis o queratitis muy avanzadas) y de uso intravenoso intrahospitalario. En conclusión, la mayor tasa de resistencia en nuestro medio se sigue presentando para la gentamicina y la tobramicina, por lo cual no recomendamos su uso como tratamiento empírico para infecciones oculares serias (como úlceras corneales o endoftalmitis). Si bien las fluoroquinolonas de cuarta generación y el imipenem siguen presentando las mejores tasas de sensibilidad, el incremento de su resistencia a lo ˜ largo de los anos es una realidad, sobre todo al analizar los microorganismos gramnegativos. Es importante realizar un uso correcto de los antibióticos basados en criterios clínicos y con base en estudios descriptivos regionales, ya que existen muy importantes diferencias geográficas. Es posible que en el futuro se requiera el uso de nuevas sustancias antimicrobianas (o la combinación de varias de ellas) para tratar casos de infecciones oculares graves por microorganismos gramnegativos.
Financiación El presente trabajo recibió financiación parcial de la Universidad Autónoma de Bucaramanga UNAB, Bucaramanga, Colombia (código del proyecto I-56006).
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses..
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