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Physiopathogénie de l'inflammation microcristalline
Revue du Rhumatisme 74 (2007) 131–137 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Physiopathogénie de l’inflammation microcristalline Pathogenesis of crystal-induced inflammation Frédéric Liotéa,*, Hang-Korng Eab a
Fédération de rhumatologie, pôle locomoteur, centre Viggo-Petersen, hôpital Lariboisière, APHP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France b Université Médecine Paris-VII, Paris, France Reçu et accepté le 13 décembre 2006 Disponible sur internet le 02 janvier 2007
Mots clés : Inflammation ; Inflammation microcristalline ; Physiopathologie ; Urate de sodium ; Pyrophosphate de calcium ; Hydroxyapatite ; Goutte Keywords: Inflammation; Crystal-induced inflammation; Pathogenesis; Gout; Monosodium urate; CPPD; hydroxyapatite
1. Introduction L’inflammation articulaire ou périarticulaire déclenchée par des microcristaux est l’archétype de la réaction inflammatoire aiguë. Il s’agit d’une inflammation mettant en jeu une réaction de défense de l’organisme qui fait appel essentiellement, comme on le résume depuis peu, à l’immunité innée. Elle est connue depuis l’antiquité avec les descriptions classiques de la podagre par Hippocrate et des signes cardinaux redevables à Celsius. De nombreux types de microparticules constituées selon une structure cristalline sont décrits chez l’homme : cristaux d’urate monosodique (UMS), de pyrophosphate de calcium dihydraté (PPCD) et de phosphate de calcium basique (PCB) avant tout, mais aussi plus rarement d’oxalate de calcium, de cholestérol, ou de cryoglobuline monoclonale (cf. article de T. Bardin). La pathogénie de l’hyperuricémie et des cristaux calciques ne sera pas détaillée dans ce chapitre. Les particularités cliniques d’un accès aigu microcristallin, depuis son déclenchement brutal, son acmé rapide et son autolimitation dans le temps, ont fait l’objet de fort nombreuses études expérimentales in vitro et in vivo qui permettent cette revue détaillée. L’inflammation uratique et ses conséquences ostéoarticulaires feront l’objet de la description d’ensemble, les cristaux calciques étant signalés par ailleurs. Seule la patho* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Lioté).
génie des dépôts uratiques sera développée, celle des dépôts calciques est exposée dans l’article de Hang-Korng Ea (ce numéro). 2. Modèles expérimentaux Les mécanismes de l’interaction physique entre microcristaux et cellules de l’inflammation, puis des tissus ostéoarticulaires ont été évalués lors d’étude in vitro mettant en présence des cellules isolées, primaires (monocytes, polynucléaires neutrophiles, plaquettes, cellules endothéliales, chondrocytes voire ostéoblastes) ou de lignée cellulaire, et des cristaux synthétiques ou isolés d’articulation humaine. L’avènement des animaux invalidés pour tel ou tel gène d’intérêt a permis de disséquer certaines voies d’activation ou de signalisation intracellulaire. De la même façon, après l’administration intraarticulaire de microcristaux d’UMS chez le chien, les expériences in vivo ont fait appel à d’autres animaux (lapin, rat et souris) et d’autres modèles d’inflammation (injection de cristaux intrapéritonéale, intra-articulaire, sous-cutanée [SC]). Un modèle se rapprochant de celui d’une cavité articulaire, le modèle de la poche à air dorsale, a été développé par Edwards chez le rat et la souris : la cavité créée par l’injection SC d’air stérile dans la peau dorsale est tapissée d’une membrane ressemblant histologiquement et physiologiquement (synthèse d’UDPG) à une membrane synoviale (Ea HK, Bazille C, Lioté F, EMC Elsevier, soumis pour publication). Cette pseudomembrane synoviale réagit au contact des cristaux et les
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phagocyte, déclenchant une inflammation systémique, tissulaire et la production d’un exsudat transitoire. L’autolimitation de l’accès aigu microcristallin dans ce modèle vient confirmer les observations cliniques. Ce modèle de la poche à air a bénéficié aussi des animaux invalidés pour les gènes codant pour des protéines réceptrices ou de signalisation. 3. Pathogénie des dépôts d’urate L’acide urique est un acide faible (pKa 5,8) qui est présent sous forme d’urate, la forme ionisée, à pH physiologique. Lorsque les concentrations d’urate augmentent dans les liquides biologiques, les urates peuvent cristalliser dans les tissus sursaturés, principalement dans et autour des articulations, mais aussi dans la peau ou d’autres structures comme les ligaments voire l’os. Les propriétés physicochimiques des UMS conduisent à la précipitation dans les liquides biologiques audelà d’une concentration d’acide urique supérieure à 68 mg/l. La solubilité des urates dépend de la température (plus faible dans la partie distale du membre inférieur), de l’hydratation des tissus (survenue nocturne), et de la concentration en cations. La cristallisation de l’UMS est modulée par des agents favorisant la nucléation, comme le collagène insoluble, la chondroïtine sulfate, les protéoglycanes, des fragments de cartilage ou d’autres cristaux. Des amas de cristaux d’UMS ou tophus se forment et leur croissance va dépendre de la sursaturation chronique en UMS mais aussi de la présence de promoteurs ou de la baisse d’inhibiteurs de la cristallisation. 4. Inflammation aiguë La réaction inflammatoire microcristalline, en particulier la crise de goutte, se caractérise par un début brutal, une fièvre souvent élevée et des frissons avec, biologiquement, une augmentation sérique des protéines de l’inflammation et une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles (PNN). Elle est spontanément résolutive en quelques jours. Elle résulte d’une interaction entre les cristaux et les cellules qui composent l’articulation (synoviocytes, macrophages, et leucocytes infiltrants). Des données récentes, centrées surtout sur l’inflammation uratique, permettent de mieux comprendre l’initiation et la résolution des crises de goutte. Elles mettent en avant l’immunité innée et le complexe inflammasome, en particulier le rôle prépondérant de l’IL-1β, dans le déclenchement de la réaction, et le rôle du switch monocytes–macrophages et de l’apoptose dans la résolution de la crise. L’implication des récepteurs Toll ou Toll-like receptors (TLR), qui sont essentiels dans l’immunité innée antimicrobienne, dans la réponse aux cristaux d’UMS et de PPCD est actuellement controversée. 4.1. Déclenchement de l’accès aigu : activation cellulaire, signalisation Plusieurs mises au point sur la réaction inflammatoire secondaire à la présence des cristaux d’US [1–5] ou des cristaux de PCB [6,7] ont été récemment publiées. La réaction
Fig. 1. Évolution d’une crise de goutte. La crise de goutte, secondaire à la présence de cristaux d’UMS, est une réaction inflammatoire aiguë caractérisée par un début brutal, suivi d’une phase de plateau et d’une résolution spontanée avec restitution ad integrum. L’évolution est marquée par des rechutes et une réaction inflammatoire infraclinique à l’origine des destructions observées au cours des arthropathies uratiques.
inflammatoire aux cristaux d’UMS peut se décomposer en plusieurs phases : irruption intra-articulaire des cristaux depuis un tophus et activation des cellules de la synoviale qui produisent des cytokines inflammatoires et des chimiokines ; stimulation des cellules endothéliales et recrutement des mastocytes et monocytes sanguins et des PNN ; amplification de la réaction ; et résolution spontanée avec habituellement une restitution ad integrum (Fig. 1). Les microcristaux, libérés dans l’articulation à la faveur d’une variation de la température et/ou du pH, d’un traumatisme local, d’une fièvre ou encore d’une chirurgie, peuvent activer les cellules selon deux mécanismes différents : ● phagocytose–endocytose. L’endocytose des cristaux de PCB est suivie d’une dissolution intralysosomale des cristaux entraînant une augmentation tardive du calcium intracellulaire [8]. Celle-ci stimule la production de métalloprotéases et la prolifération des fibroblastes cutanés humains [9, 10] mais induit l’apoptose, ou mort cellulaire programmée, des chondrocytes articulaires (Ea et al. soumis). La phagocytose des cristaux d’UMS qui peut être favorisée par l’opsonisation des IgG et/ou des fractions du complément induit une libération des enzymes lysosomales et une activation des cytokines inflammatoires [5]. Elle pourrait aussi être favorisée par la liaison avec les récepteurs TLR-2 et 4 [11]. ● interaction cristaux–cellules : ○ interaction directe entre cellules et cristaux nus, non recouverts de protéines : deux modes d’interaction sont suspectés, liaison électrostatique et interaction via des récepteurs membranaires : – une liaison électrostatique due aux charges négatives des cristaux leur permet ainsi de se lier aux composants de la membrane cytoplasmique (lipides, protéines et gylocoprotéines). Cette interaction directe provoque un influx calcique précoce selon un mécanisme encore inconnu [8]. Elle entraîne aussi une modification de la perméabilité membranaire et favorise ainsi l’influx de petites molécules et facteurs de croissance comme cela a été montré pour les cristaux de PCB
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[12]. Elle peut créer un stress mécanique de cisaillement et stimuler un mécanorécepteur comme les intégrines [13] ; – l’alternative est une liaison directe avec un récepteur membranaire. Les cristaux nus d’UMS et de PPCD sont ainsi capables d’activer en quelques minutes la phosphorylation des protéines Pyk-2 et FAK qui sont situées juste en aval des intégrines [13], d’induire l’expression d’une molécule membranaire exprimée par les cellules myéloïdes (Triggering receptors expressed on myeloid cells 1-TREM-1) [14], de stimuler les molécules situées en aval des récepteurs TLR-2 et 4 [11] ou encore du récepteur de l’IL-1β [15]. D’autres récepteurs, encore indéterminés, et ayant une affinité pour le calcium peuvent probablement être impliqués dans la réponse aux cristaux de PCB ; ○ interaction via une protéine adsorbée à la surface des cristaux. En effet, plusieurs auteurs ont mis en évidence la présence de protéines adsorbées sur les surfaces des cristaux [16– 19]. Barabe et al. ont montré que la réponse des polynucléaires neutrophiles stimulés par des cristaux d’UMS était inhibée en présence d’un anticorps anti-CD11a et que le fragment FcRIII-γ était adsorbé sur ces cristaux [19]. LiuBryan et al. ont montré très récemment que le CD14, protéine de liaison entre le LPS et son récepteur, le TLR-4, était nécessaire à la liaison des cristaux d’US aux récepteurs TLR-2 et TLR-4 [20]. Ils ont aussi montré que cette protéine pouvait se lier aux cristaux d’UMS [20]. De même, certains effets des cristaux de PCB peuvent être modulés par l’adsorption d’une protéine (Ea et al., manuscrit soumis). Ces interactions cristaux–cellules activent de nombreuses voies de signalisation [4] comme les protéines G, les tyrosines kinases Src, les MAPK (Mitogen-associated proteins kinases) Erk1/2, p38 et JNK [5,7,21], les phospholipases C, D et A2 [5, 22,23], les voies dépendantes d’une variation du calcium intracellulaire comme les protéines kinases C [21] et la phosphatidylinositol-3 kinase [5]. Et récemment, plusieurs équipes ont impliqué le système immunitaire inné et l’inflammasome dans la réponse aux cristaux d’UMS et de PCD [11, 15,20,24,25]. L’activation de l’inflammasome stimule la voie de NF-κB et de AP-1 qui sont à l’origine de la production de médiateurs inflammatoires et de chimiokines comme la cyclooxygénase 2, le TNF-α, l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-8, MIP2 et GROα [4]. 4.2. Inflammasome et immunité innée L’immunité innée est la première ligne de défense antimicrobienne. C’est une immunité naturelle dépendante, en grande partie, des cellules phagocytaires telles que les monocytes, macrophages et PNN. Ces cellules utilisent des systèmes de reconnaissance primitive non spécifique qui leur permettent de s’attacher à des produits microbiens divers, de les internali-
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ser puis de les détruire. Le système du complément, lorsqu’il est activé spontanément par des éléments bactériens selon la voie alterne, fait partie de l’immunité innée non spécifique. Des travaux antérieurs ont montré que les cristaux d’UMS activaient in vitro les voies classiques et alternes du complément et induisaient la production de la fraction C5a, une chimiokine essentielle des leucocytes [26,27]. Tramontini et al. ont montré le rôle du complexe d’attaque membranaire C5b-9 dans la réponse inflammatoire induite par les cristaux d’UMS. Celleci était significativement diminuée chez des lapins déficients en C6 [28]. Le rôle de l’immunité innée dans la réponse aux cristaux d’UMS a été conforté par plusieurs travaux récents [11,15,20, 24,25,29]. Ainsi, Shi et al. ont montré que l’acide urique libéré par les cellules lésées précipitait sous forme de cristaux d’UMS. Ces cristaux représentaient alors un signal de « danger » capable de stimuler la maturation des cellules dendritiques, ce qui augmentait leur fonction de présentation d’antigène et la réponse lymphocytaire T [29]. Cette maturation des cellules dendritiques était inhibée par l’allopurinol et l’uricase qui diminuaient tous les deux la formation d’acide urique. De même, Liu-Bryan et al. ont montré que l’activation cellulaire par les cristaux d’UMS et de PPCD était dépendante des voies de transduction des récepteurs TLR-2 et 4 [11,20]. Les récepteurs Toll sont une famille bien caractérisée de récepteurs du système immunitaire inné. Ce sont des protéines transmembranaires qui reconnaissent des motifs moléculaires associés aux pathogènes Pathogen-associated molecular patterns ou PAMPs [30,31]. Les récepteurs TLR-2 et 4 étaient, ainsi, nécessaires, in vitro, à la phagocytose des cristaux d’UMS nus et à la production de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages [11] et, in vivo, à la réponse inflammatoire aiguë et aux recrutements des PNN [20]. L’interaction des cristaux d’UMS avec les TLR-2 et 4 dépendait de CD14, la protéine qui permet la liaison du LPS aux TLR-2 et 4 [20]. Elle activait la production de cytokines inflammatoire via MyD88, la protéine adaptatrice intracellulaire d’aval de ces deux récepteurs Toll [11] (Fig. 2). Cependant, d’autres auteurs ont montré que la réponse cellulaire aux cristaux d’UMS était indépendante des récepteurs Toll [15,25,29]. Ainsi, la maturation des cellules dendritiques induite par les cristaux d’UMS n’était pas modifiée dans les cellules n’exprimant pas le TLR-4 [15]. De même, l’influx des PNN, après une injection intrapéritonéale de cristaux d’UMS, était identique chez les souris déficientes aux différents récepteurs Toll par rapport aux souris sauvages [15]. En revanche, ces auteurs ont montré que l’activation cellulaire induite par les cristaux d’UMS dépendait des récepteurs à IL-1 (IL-1R) et de MyD88 [15] (Fig. 2). Les TLR et IL-1R possèdent, en intracellulaire, un domaine Toll/IL-1R ou domaine TIR qui permette la liaison avec des protéines d’adaptatrice telle que MyD88. L’implication des IL-1Rs dans la réponse inflammatoire uratique a été montrée par une autre équipe [24]. Ces auteurs ont montré le rôle prépondérant de l’IL-1β et de l’inflammasome dans des modèles d’inflammation péritonéale induite par les cristaux d’US et de PPCD [24]. La production et l’activation de l’IL-1β se font en trois
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Fig. 2. La crise de goutte, rôle de l’inflammasome. La NACHT-LRR-PYD (NAPL3 ou cryopyrine) appartient à la famille des récepteurs NOD-like (ou NOD-like receptors ou NLPs) impliqués dans la détection intracellulaire de produits microbiens et la défense immunitaire innée. L’inflammasome, formé par NAPL3, en se liant à la protéine adaptatrice ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) active la caspase-1 (Cas-1) ou Interleukin-converting enzyme ou ICE. Cas-1 activée stimule la maturation de l’IL-1β qui va être libéré dans le milieu extracellulaire et exercer une action autocrine et/ou paracrine. La liaison de l’IL-1β avec son récepteur (IL-1R) active NF-κB via la protéine adaptatrice MyD88 qui possède un domaine TIR (Toll/IL-1R domain) qui lui permet de se lier au domaine TIR de l’IL-1R et/ou des récepteurs Toll (TLR). L’activation de NF-κB aboutit à la production de cytokines inflammatoires et de chémokines. Les cristaux d’UMS activent l’inflammasome selon un processus encore indéterminé mais dépendant d’une phagocytose. Les récepteurs TLR-2 et 4, impliqués par certains auteurs, pourraient se lier aux cristaux d’UMS via la protéine CD14 et favoriseraient la phagocytose des cristaux.
étapes : production d’un précurseur ou pro-IL-1β, maturation du précurseur puis sécrétion. La maturation dépend de la caspase-1 (ou Interleukin-converting enzyme ou ICE) dont l’activation se fait par la famille des récepteurs NOD-like (NOD-like receptors ou NLRs). Les NLRs sont des « récepteurs » intracellulaires qui détectent les microbes et appartiennent au système immunitaire inné [32]. Certains NLRs comme la protéine contenant NACHT-LRR-PYD (NAPL3 ou cryopyrine) et l’IPAF (ICE protease-activating factor) forment un complexe appelé inflammasome qui va activer la caspase-1 [32,33]. Ainsi, les cristaux d’UMS et de PPCD induisent la production de IL-1β via l’activation de caspase 1 par NAPL3 et de sa protéine d’adaptatrice ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) [24] (Fig. 2). Cet effet est inhibé par la colchicine et nécessite donc une phagocytose des cristaux [24]. L’IL-1β induite se lierait ensuite à ces récepteurs pour stimuler la production de cytokines inflammatoires et de chimiokines via MyD88 et la voie de NF-κB [25]. 4.3. Amplification de la réaction inflammatoire Bien que les PNN occupent une place centrale dans la réaction inflammatoire déclenchée par les cristaux d’US, des études in vivo ont montré que les monocytes sanguins et les mastocytes résidents étaient les premières cellules activées [2,34]. Les mastocytes appartiennent aussi au système immunitaire naturel [35]. Ils peuvent sécréter leurs granules préformés qui contiennent de l’histamine, des cytokines inflammatoires telles que l’IL-1β et le TNF-α, et entraîner ainsi une activation des cellu-
Fig. 3. Crise de goutte, activation cellulaire. La crise de goutte résulte d’une interaction entre cristaux et cellules qui composent l’articulations (synoviocytes (Syn) de type A et B, mastocytes, leucocytes infiltrants). L’activation cellulaire peut être secondaire à une phagocytose des cristaux et/ou une interaction cristal–cellule via un récepteur membranaire qui peut être stimulé soit directement soit par l’intermédiaire d’une protéine adsorbée à la surface des cristaux. L’activation cellulaire, en particulier des synoviocytes, des mastocytes (Mas) et des monocytes (Mo), induit la production de cytokines inflammatoires telles que l’IL-1β et le TNF-α et des chémokines telles que l’IL-8 et le MIP-1α (Macrophage inflammatory protein-1α). Les cytokines inflammatoires et chémokines vont amplifier la réaction en stimulant les cellules endothéliales et le recrutement intra-articulaire des polynucléaires neutrophiles (PNN).
les endothéliales et favoriser le recrutement des PNN. Celui-ci dépend de l’interaction cellules endothéliales-PNN via les protéines d’adhésion E-sélctine et P-sélectine, et de nombreuses chémokines telles que l’IL-8 [36] et MIP-1α (Macrophage inflammatory protein-1α) [17]. Les PNN intra-articulaires sont attirés par un gradient de chémoattractants tels que le C5a et l’IL-8 qui est une chémokine majeure dans l’attraction des PNN [17]. L’interaction PNN–cristaux et la phagocytose de ces derniers sont à l’origine de l’amplification du phénomène inflammatoire (Fig. 3). Si les PNN constituent la cellule principale dans le liquide articulaire, en revanche les monocytes sont dix fois plus nombreux dans le tissu inflammatoire de la poche à air [34]. 4.4. Résolution spontanée de l’inflammation aiguë Malgré l’intensité et la brutalité de l’accès, le clinicien est toujours surpris d’observer une autolimitation de la crise aiguë goutteuse par exemple, et un retour ad integrum de l’articulation touchée. Les mécanismes d’arrêt de l’accès microcristallin commencent à être mieux connus et font appel à une transformation physiologique du monocyte en macrophage (Fig. 4). Des modifications acquises des cristaux représentent une première explication : réduction de taille et de charge électrique de surface, clairance vraie par les cellules phagocytaires. Leur revêtement protéique a pu être modifié comme cela a été décrit ex vivo et testé in vitro et in vivo [17,18] : les immunoglobulines présentes à la surface cristalline, protéines engageant leur fragment Fc et activant les cellules via le récepteur Fc, ont pu
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Fig. 4. Résolution de la crise de goutte. La résolution spontanée de la réponse inflammatoire est une caractéristique de la crise de goutte. Plusieurs mécanismes participent à ce phénomène : modification des protéines adsorbées à la surface des cristaux ; différenciation des monocytes pro-inflammatoires en macrophages (Mϕ) sécrétant des molécules anti-inflammatoires telles que le TGF-β, le PPARγ et le monoxyde d’azote (NO) ; et enfin la mort des PNN soit par nécrose soit par apoptose. La détersion des corps apoptotiques par les cellules phagocytaires (PNN, monocytes et Mϕ) induirait aussi une production de cytokines antiinflammatoires. Le TGF-β, en particulier, est activé et va inhiber les cellules endothéliales et les monocytes, bloquant le recrutement et l’activation-cellulaire et la cellule régulatrice.
être remplacées par de l’albumine ou des lipoprotéines, rendant les cristaux incapables de déclencher une réponse inflammatoire. Les macrophages, c’est-à-dire les cellules résidentes (synoviocytes de type B) et les monocytes différentiés, représentent la cellule régulatrice. Haskard a développé l’idée que le phagocyte mononucléé joue un tel rôle dans le compartiment synovial, faisant pencher la balance d’un état asymptomatique à une inflammation aiguë et vice-versa, selon l’état de différentiation du monocyte vers le macrophage [37–40]. Ce changement d’état ou « switch » a été démontré avec des cellules de lignée monocytaire, depuis les monocytes jusqu’aux macrophages en passant par les états intermédiaires, puis sur des monocytes humains différenciés en macrophages après dix jours de culture. Le « switch » monocyte–macrophage s’accompagne d’une perte de capacité à produire des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNFα) et, à l’inverse, à gagner celle de produire de cytokines antiinflammatoires (IL-10 et TGF-β) après avoir phagocyté des cristaux d’UMS [37,39]. Ainsi, les macrophages stimulés produisent le TGF-β, cytokine clé dans ce processus antiinflammatoire comme cela a été démontré avec les cristaux d’urate dans le modèle de la poche à air [41]. Le TGF-β1 peut ainsi réduire l’activation endothéliale, limitant ainsi le recrutement de polynucléaires et de monocytes dans le tissu synovial, réduire aussi l’expression de cytokines comme l’IL-1 et son récepteur. Il faut souligner que la sécrétion de TGF-β1 est stimulée par l’ingestion de cellules apoptotiques par les macrophages.
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D’autres cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-10 peuvent réduire l’inflammation uratique expérimentale. Des cellules surexprimant l’IL-10 injectées dans la poche à air réduisent l’inflammation uratique en diminuant la production d’une chémokine. La place de l’IL-10 chez l’homme n’a pas été établie. Le « switch » monocyte–macrophage et sa capacité à réduire l’inflammation sont un mécanisme très général qui n’est pas limité aux cristaux d’urate. Les mécanismes intrinsèques d’activation cellulaire associée à ce processus de maturation sont inconnus mais il est parfaitement établi que l’ingestion de cellules apoptotiques par les phagocytes mononucléés constitue le phénomène déclenchant. Le contact ou la phagocytose de cellules apoptotiques, mais pas celle de cellules nécrotiques ou lysées, induit les propriétés anti-inflammatoires des macrophages. Cela est constaté dans les liquides synoviaux d’arthrites réactionnelles et d’arthrites microcristallines mais pas dans ceux de PR. Aussi, apparaît-il que la résolution de l’inflammation dépend non seulement de l’élimination de cellules apoptotiques mais aussi d’une suppression active de la production de médiateurs de l’inflammation. D’autres molécules inhibitrices peuvent être libérées après activation par les cristaux d’UMS. C’est le cas du monoxyde d’azote (NO). La NO synthase inductible par l’inflammation est exprimée et active in vitro [42] et dans le modèle de poche à air : sa concentration suit la cellularité de l’exsudat [43]. De la même façon, un donneur de NO exogène injecté dans la poche à air juste avant l’administration des cristaux bloque l’inflammation et, à l’inverse, l’inhibition de NO prolonge la durée de l’accès au-delà des 48 heures habituelles. Une autre molécule anti-inflammatoire, le PPAR-β agit comme régulateur transcriptionnel de certains gènes. Il inhibe l’expression de la COX-2, ou de cytokines. Sous l’effet des cristaux d’UMS, les monocytes expriment tôt le PPAR-β in vitro. Dans le modèle de la poche à air stimulée par les UMS, une production locale de PPAR-β est constatée dès la 12e heure. Ainsi, plusieurs mécanismes inhibiteurs, notamment le TGF-β, viennent interrompre le cours de l’inflammation microcristalline, du fait d’une différenciation macrophagique qui procède de l’ingestion ou du contact avec les premiers polynucléaires entrés en apoptose. Le mécanisme reliant macrophage et PNN pourrait dépendre de l’expression de la transglutaminase de type 2, protéine multifonctionnelle qui contribue à la clairance des corps apoptotiques. Rose et al. ont montré récemment que des macrophages exprimant la TGase 2 augmentaient la phagocytose des neutrophiles apoptotiques et réduisait l’inflammation in vivo [44]. 5. Inflammation intercritique Quoique les microcristaux d’UMS ou de PPCD soient présents dans les liquides synoviaux au moment d’un accès aigu, ils peuvent être trouvés même durant la phase de résolution et au-delà, mais ils ont alors perdu leur capacité à déclencher une réaction inflammatoire ou le tissu synovial a perdu localement
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et temporairement sa capacité de réponse. Pascual et al. ont bien établi que des cristaux d’UMS sont présents dans 70 % des articulations métatarsophalangiennes ou des genoux à distance d’une crise [45,46]. La colchicine réduit d’ailleurs la cellularité résiduelle des liquides asymptomatiques [47]. On ne sait toutefois pas s’il existe une synovite de bas grade durant cette période. 6. Inflammation chronique et activation chondrocytaire Après des années d’hyperuricémie chronique et non traitée, une arthropathie goutteuse avec des tophus intra- et périarticulaires s’est développée. Les tophus sont définis comme des amas de cristaux d’UMS entourés d’une réaction granulomateuse à corps étranger. Après la formation initiale, le granulome va croître en parallèle à la dégradation du cartilage. Une fois développé dans la synoviale ou le cartilage, il est facile d’imaginer que le tophus puisse favoriser une synovite chronique, comme les études histopathologiques l’ont montré [48], et dégrader le cartilage. Des interactions directes tophus–cartilage sont bien établies en arthroscopie. Les données expérimentales portant sur les tophus sont peu nombreuses. Une seule étude immunopathologique a montré la présence de monocytes à diverses étapes de différenciation : monocytes récemment migrés autour des vaisseaux, macrophages résidents organisés en granulomes. Ils expriment aussi le TNF-α et les métalloprotéases MMP-2 et MMP-9. Ces macrophages étaient pour certains en apoptose, suggérant que ce processus limite leur activité protéasique. À côté du granulome associé aux tophus, un second mécanisme de dégradation articulaire fait intervenir l’interaction directe entre cristaux et cartilage. Les interactions cristaux– chondrocytes sont sous-tendues par leur capacité de phagocytose. Ainsi, in vitro les chondrocytes articulaires peuvent phagocyter des particules de latex. Les chondrocytes stimulés par les cristaux d’UMS ou de PCB peuvent produit respectivement des MMP-1 activées [13], exprimer la NOS inductible et produire du NO [49], médiateur de la dégradation cartilagineuse. Cette activation protéasique peut favoriser la dégradation et la rupture du tophus de sa gangue protéique et cellulaire, favorisant un nouvel accès. Au surplus les cristaux d’UMS peuvent contribuer aux lésions osseuses en réduisant les capacités de réparation d’érosions osseuses car ils inhibent l’activité ostéoblastique [50]. 7. Conclusion La pathogénie de l’inflammation microcristalline a bénéficié de l’apport d’animaux invalidés pour des gènes d’intérêt qui ont amené une nouvelle compréhension du processus basé sur une réponse de l’immunité innée. Le passage du monocyte au macrophage, le rôle pivot du TGF-β comme cytokine antiinflammatoire et de la clairance des corps apoptotiques pourra apporter de nouvelles pistes thérapeutiques en favorisant cette voie de régulation.
Références [1] Cronstein BN, Terkeltaub R. The inflammatory process of gout and its treatment. Arthritis Res Ther 2006;1(Suppl):S3. [2] Lioté F, Ea HK. Gout: update on some pathogenic and clinical aspects. Rheum Dis Clin North Am 2006;32:295–311. [3] Rose DM, Liu-Bryan R. Innate immunity in triggering and resolution of acute gouty inflammation. Curr Rheumatol Rep 2006;8:209–14. [4] Liu-Bryan R, Lioté F. Monosodium urate and calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) crystals, inflammation, and cellular signaling. Joint Bone Spine 2005;72:295–302. [5] Choi HK, Mount DB, Reginato AM. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med 2005;143:499–516. [6] Molloy ES, McCarthy GM. Calcium crystal deposition diseases: update on pathogenesis and manifestations. Rheum Dis Clin North Am 2006;32: 383–400. [7] Ea HK, Lioté F. Calcium pyrophosphate dihydrate and basic calcium phosphate crystal-induced arthropathies: update on pathogenesis, clinical features, and therapy. Curr Rheumatol Rep 2004;6:221–7. [8] Halverson PB, Greene A, Cheung HS. Intracellular calcium responses to basic calcium phosphate crystals in fibroblasts. Osteoarthritis Cartilage 1998;6:324–9. [9] McCarthy GM, Cheung HS, Abel SM, Ryan LM. Basic calcium phosphate crystal-induced collagenase production: role of intracellular crystal dissolution. Osteoarthritis Cartilage 1998;6:205–13. [10] Mitchell PG, Struve JA, McCarthy GM, Cheung HS. Basic calcium phosphate crystals stimulate cell proliferation and collagenase message accumulation in cultured adult articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1992;35:343–50. [11] Liu-Bryan R, Scott P, Sydlaske A, Rose DM, Terkeltaub R. Innate immunity conferred by Toll-like receptors 2 and 4 and myeloid differentiation factor 88 expression is pivotal to monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation. Arthritis Rheum 2005;52:2936–46. [12] Sun Y, Zeng XR, Wenger L, Cheung HS. Basic calcium phosphate crystals stimulate the endocytotic activity of cells–inhibition by anticalcification agents. Biochem Biophys Res Commun 2003;312:1053–9. [13] Liu R, Lioté F, Rose DM, Merz D, Terkeltaub R. Proline-rich tyrosine kinase 2 and Src kinase signaling transduce monosodium urate crystalinduced nitric oxide production and matrix metalloproteinase 3 expression in chondrocytes. Arthritis Rheum 2004;50:247–58. [14] Murakami Y, Akahoshi T, Hayashi I, Endo H, Kawai S, Inoue M, et al. Induction of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in murine resident peritoneal macrophages by monosodium urate monohydrate crystals. Arthritis Rheum 2006;54:455–62. [15] Chen CJ, Shi Y, Hearn A, Fitzgerald K, Golenbock D, Reed G, et al. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals. J Clin Invest 2006;116: 2262–71. [16] Ginsberg MH, Kozin F, O’Malley M, McCarty DJ. Release of platelet constituents by monosodium urate crystals. J Clin Invest 1977;60:999– 1007. [17] Terkeltaub RA, Dyer CA, Martin J, Curtiss LK. Apolipoprotein (apo) E inhibits the capacity of monosodium urate crystals to stimulate neutrophils. Characterization of intraarticular apo E and demonstration of apo E binding to urate crystals in vivo. J Clin Invest 1991;87:20–6. [18] Ortiz-Bravo E, Sieck MS, Schumacher Jr. HR. Changes in the proteins coating monosodium urate crystals during active and subsiding inflammation. Immunogold studies of synovial fluid from patients with gout and of fluid obtained using the rat subcutaneous air pouch model. Arthritis Rheum 1993;36:1274–85. [19] Barabe F, Gilbert C, Liao N, Bourgoin SG, Naccache PH. Crystalinduced neutrophil activation VI. Involvment of FcgammaRIIIB (CD16) and CD11b in response to inflammatory microcrystals. FASEB J 1998; 12:209–20. [20] Scott P, Ma H, Viriyakosol S, Terkeltaub R, Liu-Bryan R. Engagement of CD14 mediates the inflammatory potential of monosodium urate crystals. J Immunol 2006;177:6370–8.
F. Lioté, H.-K. Ea / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 131–137 [21] Reuben PM, Sun Y, Cheung HS. Basic calcium phosphate crystals activate p44/42 MAPK signal transduction pathway via protein kinase Cmicro in human fibroblasts. J Biol Chem 2004;279:35719–25. [22] Rothenberg RJ, Cheung H. Rabbit synoviocyte inositol phospholipid metabolism is stimulated by hydroxyapatite crystals. Am J Physiol 1988;254:554–9. [23] Mitchell PG, Pledger WJ, Cheung HS. Molecular mechanism of basic calcium phosphate crystal-induced mitogenesis. Role of protein kinase C. J Biol Chem 1989;264:14071–7. [24] Martinon F, Petrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006;440: 237–41. [25] Martinon F, Glimcher LH. Gout: new insights into an old disease. J Clin Invest 2006;116:2073–5. [26] Russell IJ, Mansen C, Kolb LM, Kolb WP. Activation of the fifth component of human complement (C5) induced by monosodium urate crystals: C5 convertase assembly on the crystal surface. Clin Immunol Immunopathol 1982;24:239–50. [27] Fields TR, Abramson SB, Weissmann G, Kaplan AP, Ghebrehiwet B. Activation of the alternative pathway of complement by monosodium urate crystals. Clin Immunol Immunopathol 1983;26:249–57. [28] Tramontini N, Huber C, Liu-Bryan R, Terkeltaub RA, Kilgore KS. Central role of complement membrane attack complex in monosodium urate crystal-induced neutrophilic rabbit knee synovitis. Arthritis Rheum 2004; 50:2633–9. [29] Shi Y, Evans JE, Rock KL. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells. Nature 2003;425:516–21. [30] Schnare M, Rollinghoff M, Qureshi S. Toll-like receptors: sentinels of host defence against bacterial infection. Int Arch Allergy Immunol 2006;139:75–85. [31] O’Neill LA. How Toll-like receptors signal: what we know and what we don’t know. Curr Opin Immunol 2006;18:3–9. [32] Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory diseases. Cell 2004;117: 561–74. [33] Sutterwala FS, Ogura Y, Szczepanik M, Lara-Tejero M, Lichtenberger GS, Grant EP, et al. Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1. Immunity 2006;24:317–27. [34] Schiltz C, Lioté F, Prudhommeaux F, Meunier A, Champy R, Callebert J, et al. Monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation in vivo: quantitative histomorphometric analysis of cellular events. Arthritis Rheum 2002;46:1643–50. [35] Marshall JS, Jawdat DM. Mast cells in innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2004;114:21–7. [36] Terkeltaub R, Baird S, Sears P, Santiago R, Boisvert W. The murine homolog of the interleukin-8 receptor CXCR-2 is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in the air pouch model of acute urate crystal-induced gouty synovitis. Arthritis Rheum 1998;41:900–9.
137
[37] Yagnik DR, Hillyer P, Marshall D, Smythe CD, Krausz T, Haskard DO, et al. Noninflammatory phagocytosis of monosodium urate monohydrate crystals by mouse macrophages. Implications for the control of joint inflammation in gout. Arthritis Rheum 2000;43:1779–89. [38] Haskard DO, Landis RC. Interactions between leukocytes and endothelial cells in gout: lessons from a self-limiting inflammatory response. Arthritis Res 2002;3(Suppl):91–7. [39] Yagnik DR, Evans BJ, Florey O, Mason JC, Landis RC, Haskard DO. Macrophage release of transforming growth factor beta1 during resolution of monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation. Arthritis Rheum 2004;50:2273–80. [40] Landis RC, Yagnik DR, Florey O, Philippidis P, Emons V, Mason JC, et al. Safe disposal of inflammatory monosodium urate monohydrate crystals by differentiated macrophages. Arthritis Rheum 2002;46:3026– 33. [41] Lioté F, Prudhommeaux F, Schiltz C, Champy R, Herbelin A, OrtizBravo E, et al. Inhibition and prevention of monosodium urate monohydrate crystal-induced acute inflammation in vivo by transforming growth factor beta1. Arthritis Rheum 1996;39:1192–8. [42] Chen L, Hsieh MS, Ho HC, Liu YH, Chou DT, Tsai SH. Stimulation of inducible nitric oxide synthase by monosodium urate crystals in macrophages and expression of iNOS in gouty arthritis. Nitric Oxide 2004;11: 228–36. [43] Lioté F. Hyperuricemia and gout. Curr Rheumatol Rep 2003;5:227–34. [44] Rose DM, Sydlaske AD, Agha-Babakhani A, Johnson K, Terkeltaub R. Transglutaminase 2 limits murine peritoneal acute gout-like inflammation by regulating macrophage clearance of apoptotic neutrophils. Arthritis Rheum 2006;54:3363–71. [45] Pascual E. Persistence of monosodium urate crystals and low-grade inflammation in the synovial fluid of patients with untreated gout. Arthritis Rheum 1991;34:141–5. [46] Pascual E, Batlle-Gualda E, Martinez A, Rosas J, Vela P. Synovial fluid analysis for diagnosis of intercritical gout. Ann Intern Med 1999;131: 756–9. [47] Pascual E, Castellano JA. Treatment with colchicine decreases white cell counts in synovial fluid of asymptomatic knees that contain monosodium urate crystals. J Rheumatol 1992;19:600–3. [48] Schweyer S, Hemmerlein B, Radzun HJ, Fayyazi A. Continuous recruitment, co-expression of tumour necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinases, and apoptosis of macrophages in gout tophi. Virchows Arch 2000;437:534–9. [49] Ea HK, Uzan B, Rey C, Lioté F. Octacalcium phosphate crystals directly stimulate expression of inducible nitric oxide synthase through p38 and JNK mitogen-activated protein kinases in articular chondrocytes. Arthritis Res Ther 2005;7:915–26. [50] Bouchard L, de Medicis R, Lussier A, Naccache PH, Poubelle PE. Inflammatory microcrystals alter the functional phenotype of human osteoblast-like cells in vitro: synergism with IL-1 to overexpress cyclooxygenase-2. J Immunol 2002;168:5310–7.
Physiopathogénie de l’inflammation microcristalline Pathogenesis of crystal-induced inflammation Frédéric Liotéa,*, Hang-Korng Eab a
Fédération de rhumatologie, pôle locomoteur, centre Viggo-Petersen, hôpital Lariboisière, APHP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France b Université Médecine Paris-VII, Paris, France Reçu et accepté le 13 décembre 2006 Disponible sur internet le 02 janvier 2007
Mots clés : Inflammation ; Inflammation microcristalline ; Physiopathologie ; Urate de sodium ; Pyrophosphate de calcium ; Hydroxyapatite ; Goutte Keywords: Inflammation; Crystal-induced inflammation; Pathogenesis; Gout; Monosodium urate; CPPD; hydroxyapatite
1. Introduction L’inflammation articulaire ou périarticulaire déclenchée par des microcristaux est l’archétype de la réaction inflammatoire aiguë. Il s’agit d’une inflammation mettant en jeu une réaction de défense de l’organisme qui fait appel essentiellement, comme on le résume depuis peu, à l’immunité innée. Elle est connue depuis l’antiquité avec les descriptions classiques de la podagre par Hippocrate et des signes cardinaux redevables à Celsius. De nombreux types de microparticules constituées selon une structure cristalline sont décrits chez l’homme : cristaux d’urate monosodique (UMS), de pyrophosphate de calcium dihydraté (PPCD) et de phosphate de calcium basique (PCB) avant tout, mais aussi plus rarement d’oxalate de calcium, de cholestérol, ou de cryoglobuline monoclonale (cf. article de T. Bardin). La pathogénie de l’hyperuricémie et des cristaux calciques ne sera pas détaillée dans ce chapitre. Les particularités cliniques d’un accès aigu microcristallin, depuis son déclenchement brutal, son acmé rapide et son autolimitation dans le temps, ont fait l’objet de fort nombreuses études expérimentales in vitro et in vivo qui permettent cette revue détaillée. L’inflammation uratique et ses conséquences ostéoarticulaires feront l’objet de la description d’ensemble, les cristaux calciques étant signalés par ailleurs. Seule la patho* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Lioté).
génie des dépôts uratiques sera développée, celle des dépôts calciques est exposée dans l’article de Hang-Korng Ea (ce numéro). 2. Modèles expérimentaux Les mécanismes de l’interaction physique entre microcristaux et cellules de l’inflammation, puis des tissus ostéoarticulaires ont été évalués lors d’étude in vitro mettant en présence des cellules isolées, primaires (monocytes, polynucléaires neutrophiles, plaquettes, cellules endothéliales, chondrocytes voire ostéoblastes) ou de lignée cellulaire, et des cristaux synthétiques ou isolés d’articulation humaine. L’avènement des animaux invalidés pour tel ou tel gène d’intérêt a permis de disséquer certaines voies d’activation ou de signalisation intracellulaire. De la même façon, après l’administration intraarticulaire de microcristaux d’UMS chez le chien, les expériences in vivo ont fait appel à d’autres animaux (lapin, rat et souris) et d’autres modèles d’inflammation (injection de cristaux intrapéritonéale, intra-articulaire, sous-cutanée [SC]). Un modèle se rapprochant de celui d’une cavité articulaire, le modèle de la poche à air dorsale, a été développé par Edwards chez le rat et la souris : la cavité créée par l’injection SC d’air stérile dans la peau dorsale est tapissée d’une membrane ressemblant histologiquement et physiologiquement (synthèse d’UDPG) à une membrane synoviale (Ea HK, Bazille C, Lioté F, EMC Elsevier, soumis pour publication). Cette pseudomembrane synoviale réagit au contact des cristaux et les
1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2006.12.006
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phagocyte, déclenchant une inflammation systémique, tissulaire et la production d’un exsudat transitoire. L’autolimitation de l’accès aigu microcristallin dans ce modèle vient confirmer les observations cliniques. Ce modèle de la poche à air a bénéficié aussi des animaux invalidés pour les gènes codant pour des protéines réceptrices ou de signalisation. 3. Pathogénie des dépôts d’urate L’acide urique est un acide faible (pKa 5,8) qui est présent sous forme d’urate, la forme ionisée, à pH physiologique. Lorsque les concentrations d’urate augmentent dans les liquides biologiques, les urates peuvent cristalliser dans les tissus sursaturés, principalement dans et autour des articulations, mais aussi dans la peau ou d’autres structures comme les ligaments voire l’os. Les propriétés physicochimiques des UMS conduisent à la précipitation dans les liquides biologiques audelà d’une concentration d’acide urique supérieure à 68 mg/l. La solubilité des urates dépend de la température (plus faible dans la partie distale du membre inférieur), de l’hydratation des tissus (survenue nocturne), et de la concentration en cations. La cristallisation de l’UMS est modulée par des agents favorisant la nucléation, comme le collagène insoluble, la chondroïtine sulfate, les protéoglycanes, des fragments de cartilage ou d’autres cristaux. Des amas de cristaux d’UMS ou tophus se forment et leur croissance va dépendre de la sursaturation chronique en UMS mais aussi de la présence de promoteurs ou de la baisse d’inhibiteurs de la cristallisation. 4. Inflammation aiguë La réaction inflammatoire microcristalline, en particulier la crise de goutte, se caractérise par un début brutal, une fièvre souvent élevée et des frissons avec, biologiquement, une augmentation sérique des protéines de l’inflammation et une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles (PNN). Elle est spontanément résolutive en quelques jours. Elle résulte d’une interaction entre les cristaux et les cellules qui composent l’articulation (synoviocytes, macrophages, et leucocytes infiltrants). Des données récentes, centrées surtout sur l’inflammation uratique, permettent de mieux comprendre l’initiation et la résolution des crises de goutte. Elles mettent en avant l’immunité innée et le complexe inflammasome, en particulier le rôle prépondérant de l’IL-1β, dans le déclenchement de la réaction, et le rôle du switch monocytes–macrophages et de l’apoptose dans la résolution de la crise. L’implication des récepteurs Toll ou Toll-like receptors (TLR), qui sont essentiels dans l’immunité innée antimicrobienne, dans la réponse aux cristaux d’UMS et de PPCD est actuellement controversée. 4.1. Déclenchement de l’accès aigu : activation cellulaire, signalisation Plusieurs mises au point sur la réaction inflammatoire secondaire à la présence des cristaux d’US [1–5] ou des cristaux de PCB [6,7] ont été récemment publiées. La réaction
Fig. 1. Évolution d’une crise de goutte. La crise de goutte, secondaire à la présence de cristaux d’UMS, est une réaction inflammatoire aiguë caractérisée par un début brutal, suivi d’une phase de plateau et d’une résolution spontanée avec restitution ad integrum. L’évolution est marquée par des rechutes et une réaction inflammatoire infraclinique à l’origine des destructions observées au cours des arthropathies uratiques.
inflammatoire aux cristaux d’UMS peut se décomposer en plusieurs phases : irruption intra-articulaire des cristaux depuis un tophus et activation des cellules de la synoviale qui produisent des cytokines inflammatoires et des chimiokines ; stimulation des cellules endothéliales et recrutement des mastocytes et monocytes sanguins et des PNN ; amplification de la réaction ; et résolution spontanée avec habituellement une restitution ad integrum (Fig. 1). Les microcristaux, libérés dans l’articulation à la faveur d’une variation de la température et/ou du pH, d’un traumatisme local, d’une fièvre ou encore d’une chirurgie, peuvent activer les cellules selon deux mécanismes différents : ● phagocytose–endocytose. L’endocytose des cristaux de PCB est suivie d’une dissolution intralysosomale des cristaux entraînant une augmentation tardive du calcium intracellulaire [8]. Celle-ci stimule la production de métalloprotéases et la prolifération des fibroblastes cutanés humains [9, 10] mais induit l’apoptose, ou mort cellulaire programmée, des chondrocytes articulaires (Ea et al. soumis). La phagocytose des cristaux d’UMS qui peut être favorisée par l’opsonisation des IgG et/ou des fractions du complément induit une libération des enzymes lysosomales et une activation des cytokines inflammatoires [5]. Elle pourrait aussi être favorisée par la liaison avec les récepteurs TLR-2 et 4 [11]. ● interaction cristaux–cellules : ○ interaction directe entre cellules et cristaux nus, non recouverts de protéines : deux modes d’interaction sont suspectés, liaison électrostatique et interaction via des récepteurs membranaires : – une liaison électrostatique due aux charges négatives des cristaux leur permet ainsi de se lier aux composants de la membrane cytoplasmique (lipides, protéines et gylocoprotéines). Cette interaction directe provoque un influx calcique précoce selon un mécanisme encore inconnu [8]. Elle entraîne aussi une modification de la perméabilité membranaire et favorise ainsi l’influx de petites molécules et facteurs de croissance comme cela a été montré pour les cristaux de PCB
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[12]. Elle peut créer un stress mécanique de cisaillement et stimuler un mécanorécepteur comme les intégrines [13] ; – l’alternative est une liaison directe avec un récepteur membranaire. Les cristaux nus d’UMS et de PPCD sont ainsi capables d’activer en quelques minutes la phosphorylation des protéines Pyk-2 et FAK qui sont situées juste en aval des intégrines [13], d’induire l’expression d’une molécule membranaire exprimée par les cellules myéloïdes (Triggering receptors expressed on myeloid cells 1-TREM-1) [14], de stimuler les molécules situées en aval des récepteurs TLR-2 et 4 [11] ou encore du récepteur de l’IL-1β [15]. D’autres récepteurs, encore indéterminés, et ayant une affinité pour le calcium peuvent probablement être impliqués dans la réponse aux cristaux de PCB ; ○ interaction via une protéine adsorbée à la surface des cristaux. En effet, plusieurs auteurs ont mis en évidence la présence de protéines adsorbées sur les surfaces des cristaux [16– 19]. Barabe et al. ont montré que la réponse des polynucléaires neutrophiles stimulés par des cristaux d’UMS était inhibée en présence d’un anticorps anti-CD11a et que le fragment FcRIII-γ était adsorbé sur ces cristaux [19]. LiuBryan et al. ont montré très récemment que le CD14, protéine de liaison entre le LPS et son récepteur, le TLR-4, était nécessaire à la liaison des cristaux d’US aux récepteurs TLR-2 et TLR-4 [20]. Ils ont aussi montré que cette protéine pouvait se lier aux cristaux d’UMS [20]. De même, certains effets des cristaux de PCB peuvent être modulés par l’adsorption d’une protéine (Ea et al., manuscrit soumis). Ces interactions cristaux–cellules activent de nombreuses voies de signalisation [4] comme les protéines G, les tyrosines kinases Src, les MAPK (Mitogen-associated proteins kinases) Erk1/2, p38 et JNK [5,7,21], les phospholipases C, D et A2 [5, 22,23], les voies dépendantes d’une variation du calcium intracellulaire comme les protéines kinases C [21] et la phosphatidylinositol-3 kinase [5]. Et récemment, plusieurs équipes ont impliqué le système immunitaire inné et l’inflammasome dans la réponse aux cristaux d’UMS et de PCD [11, 15,20,24,25]. L’activation de l’inflammasome stimule la voie de NF-κB et de AP-1 qui sont à l’origine de la production de médiateurs inflammatoires et de chimiokines comme la cyclooxygénase 2, le TNF-α, l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-8, MIP2 et GROα [4]. 4.2. Inflammasome et immunité innée L’immunité innée est la première ligne de défense antimicrobienne. C’est une immunité naturelle dépendante, en grande partie, des cellules phagocytaires telles que les monocytes, macrophages et PNN. Ces cellules utilisent des systèmes de reconnaissance primitive non spécifique qui leur permettent de s’attacher à des produits microbiens divers, de les internali-
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ser puis de les détruire. Le système du complément, lorsqu’il est activé spontanément par des éléments bactériens selon la voie alterne, fait partie de l’immunité innée non spécifique. Des travaux antérieurs ont montré que les cristaux d’UMS activaient in vitro les voies classiques et alternes du complément et induisaient la production de la fraction C5a, une chimiokine essentielle des leucocytes [26,27]. Tramontini et al. ont montré le rôle du complexe d’attaque membranaire C5b-9 dans la réponse inflammatoire induite par les cristaux d’UMS. Celleci était significativement diminuée chez des lapins déficients en C6 [28]. Le rôle de l’immunité innée dans la réponse aux cristaux d’UMS a été conforté par plusieurs travaux récents [11,15,20, 24,25,29]. Ainsi, Shi et al. ont montré que l’acide urique libéré par les cellules lésées précipitait sous forme de cristaux d’UMS. Ces cristaux représentaient alors un signal de « danger » capable de stimuler la maturation des cellules dendritiques, ce qui augmentait leur fonction de présentation d’antigène et la réponse lymphocytaire T [29]. Cette maturation des cellules dendritiques était inhibée par l’allopurinol et l’uricase qui diminuaient tous les deux la formation d’acide urique. De même, Liu-Bryan et al. ont montré que l’activation cellulaire par les cristaux d’UMS et de PPCD était dépendante des voies de transduction des récepteurs TLR-2 et 4 [11,20]. Les récepteurs Toll sont une famille bien caractérisée de récepteurs du système immunitaire inné. Ce sont des protéines transmembranaires qui reconnaissent des motifs moléculaires associés aux pathogènes Pathogen-associated molecular patterns ou PAMPs [30,31]. Les récepteurs TLR-2 et 4 étaient, ainsi, nécessaires, in vitro, à la phagocytose des cristaux d’UMS nus et à la production de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages [11] et, in vivo, à la réponse inflammatoire aiguë et aux recrutements des PNN [20]. L’interaction des cristaux d’UMS avec les TLR-2 et 4 dépendait de CD14, la protéine qui permet la liaison du LPS aux TLR-2 et 4 [20]. Elle activait la production de cytokines inflammatoire via MyD88, la protéine adaptatrice intracellulaire d’aval de ces deux récepteurs Toll [11] (Fig. 2). Cependant, d’autres auteurs ont montré que la réponse cellulaire aux cristaux d’UMS était indépendante des récepteurs Toll [15,25,29]. Ainsi, la maturation des cellules dendritiques induite par les cristaux d’UMS n’était pas modifiée dans les cellules n’exprimant pas le TLR-4 [15]. De même, l’influx des PNN, après une injection intrapéritonéale de cristaux d’UMS, était identique chez les souris déficientes aux différents récepteurs Toll par rapport aux souris sauvages [15]. En revanche, ces auteurs ont montré que l’activation cellulaire induite par les cristaux d’UMS dépendait des récepteurs à IL-1 (IL-1R) et de MyD88 [15] (Fig. 2). Les TLR et IL-1R possèdent, en intracellulaire, un domaine Toll/IL-1R ou domaine TIR qui permette la liaison avec des protéines d’adaptatrice telle que MyD88. L’implication des IL-1Rs dans la réponse inflammatoire uratique a été montrée par une autre équipe [24]. Ces auteurs ont montré le rôle prépondérant de l’IL-1β et de l’inflammasome dans des modèles d’inflammation péritonéale induite par les cristaux d’US et de PPCD [24]. La production et l’activation de l’IL-1β se font en trois
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Fig. 2. La crise de goutte, rôle de l’inflammasome. La NACHT-LRR-PYD (NAPL3 ou cryopyrine) appartient à la famille des récepteurs NOD-like (ou NOD-like receptors ou NLPs) impliqués dans la détection intracellulaire de produits microbiens et la défense immunitaire innée. L’inflammasome, formé par NAPL3, en se liant à la protéine adaptatrice ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) active la caspase-1 (Cas-1) ou Interleukin-converting enzyme ou ICE. Cas-1 activée stimule la maturation de l’IL-1β qui va être libéré dans le milieu extracellulaire et exercer une action autocrine et/ou paracrine. La liaison de l’IL-1β avec son récepteur (IL-1R) active NF-κB via la protéine adaptatrice MyD88 qui possède un domaine TIR (Toll/IL-1R domain) qui lui permet de se lier au domaine TIR de l’IL-1R et/ou des récepteurs Toll (TLR). L’activation de NF-κB aboutit à la production de cytokines inflammatoires et de chémokines. Les cristaux d’UMS activent l’inflammasome selon un processus encore indéterminé mais dépendant d’une phagocytose. Les récepteurs TLR-2 et 4, impliqués par certains auteurs, pourraient se lier aux cristaux d’UMS via la protéine CD14 et favoriseraient la phagocytose des cristaux.
étapes : production d’un précurseur ou pro-IL-1β, maturation du précurseur puis sécrétion. La maturation dépend de la caspase-1 (ou Interleukin-converting enzyme ou ICE) dont l’activation se fait par la famille des récepteurs NOD-like (NOD-like receptors ou NLRs). Les NLRs sont des « récepteurs » intracellulaires qui détectent les microbes et appartiennent au système immunitaire inné [32]. Certains NLRs comme la protéine contenant NACHT-LRR-PYD (NAPL3 ou cryopyrine) et l’IPAF (ICE protease-activating factor) forment un complexe appelé inflammasome qui va activer la caspase-1 [32,33]. Ainsi, les cristaux d’UMS et de PPCD induisent la production de IL-1β via l’activation de caspase 1 par NAPL3 et de sa protéine d’adaptatrice ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) [24] (Fig. 2). Cet effet est inhibé par la colchicine et nécessite donc une phagocytose des cristaux [24]. L’IL-1β induite se lierait ensuite à ces récepteurs pour stimuler la production de cytokines inflammatoires et de chimiokines via MyD88 et la voie de NF-κB [25]. 4.3. Amplification de la réaction inflammatoire Bien que les PNN occupent une place centrale dans la réaction inflammatoire déclenchée par les cristaux d’US, des études in vivo ont montré que les monocytes sanguins et les mastocytes résidents étaient les premières cellules activées [2,34]. Les mastocytes appartiennent aussi au système immunitaire naturel [35]. Ils peuvent sécréter leurs granules préformés qui contiennent de l’histamine, des cytokines inflammatoires telles que l’IL-1β et le TNF-α, et entraîner ainsi une activation des cellu-
Fig. 3. Crise de goutte, activation cellulaire. La crise de goutte résulte d’une interaction entre cristaux et cellules qui composent l’articulations (synoviocytes (Syn) de type A et B, mastocytes, leucocytes infiltrants). L’activation cellulaire peut être secondaire à une phagocytose des cristaux et/ou une interaction cristal–cellule via un récepteur membranaire qui peut être stimulé soit directement soit par l’intermédiaire d’une protéine adsorbée à la surface des cristaux. L’activation cellulaire, en particulier des synoviocytes, des mastocytes (Mas) et des monocytes (Mo), induit la production de cytokines inflammatoires telles que l’IL-1β et le TNF-α et des chémokines telles que l’IL-8 et le MIP-1α (Macrophage inflammatory protein-1α). Les cytokines inflammatoires et chémokines vont amplifier la réaction en stimulant les cellules endothéliales et le recrutement intra-articulaire des polynucléaires neutrophiles (PNN).
les endothéliales et favoriser le recrutement des PNN. Celui-ci dépend de l’interaction cellules endothéliales-PNN via les protéines d’adhésion E-sélctine et P-sélectine, et de nombreuses chémokines telles que l’IL-8 [36] et MIP-1α (Macrophage inflammatory protein-1α) [17]. Les PNN intra-articulaires sont attirés par un gradient de chémoattractants tels que le C5a et l’IL-8 qui est une chémokine majeure dans l’attraction des PNN [17]. L’interaction PNN–cristaux et la phagocytose de ces derniers sont à l’origine de l’amplification du phénomène inflammatoire (Fig. 3). Si les PNN constituent la cellule principale dans le liquide articulaire, en revanche les monocytes sont dix fois plus nombreux dans le tissu inflammatoire de la poche à air [34]. 4.4. Résolution spontanée de l’inflammation aiguë Malgré l’intensité et la brutalité de l’accès, le clinicien est toujours surpris d’observer une autolimitation de la crise aiguë goutteuse par exemple, et un retour ad integrum de l’articulation touchée. Les mécanismes d’arrêt de l’accès microcristallin commencent à être mieux connus et font appel à une transformation physiologique du monocyte en macrophage (Fig. 4). Des modifications acquises des cristaux représentent une première explication : réduction de taille et de charge électrique de surface, clairance vraie par les cellules phagocytaires. Leur revêtement protéique a pu être modifié comme cela a été décrit ex vivo et testé in vitro et in vivo [17,18] : les immunoglobulines présentes à la surface cristalline, protéines engageant leur fragment Fc et activant les cellules via le récepteur Fc, ont pu
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Fig. 4. Résolution de la crise de goutte. La résolution spontanée de la réponse inflammatoire est une caractéristique de la crise de goutte. Plusieurs mécanismes participent à ce phénomène : modification des protéines adsorbées à la surface des cristaux ; différenciation des monocytes pro-inflammatoires en macrophages (Mϕ) sécrétant des molécules anti-inflammatoires telles que le TGF-β, le PPARγ et le monoxyde d’azote (NO) ; et enfin la mort des PNN soit par nécrose soit par apoptose. La détersion des corps apoptotiques par les cellules phagocytaires (PNN, monocytes et Mϕ) induirait aussi une production de cytokines antiinflammatoires. Le TGF-β, en particulier, est activé et va inhiber les cellules endothéliales et les monocytes, bloquant le recrutement et l’activation-cellulaire et la cellule régulatrice.
être remplacées par de l’albumine ou des lipoprotéines, rendant les cristaux incapables de déclencher une réponse inflammatoire. Les macrophages, c’est-à-dire les cellules résidentes (synoviocytes de type B) et les monocytes différentiés, représentent la cellule régulatrice. Haskard a développé l’idée que le phagocyte mononucléé joue un tel rôle dans le compartiment synovial, faisant pencher la balance d’un état asymptomatique à une inflammation aiguë et vice-versa, selon l’état de différentiation du monocyte vers le macrophage [37–40]. Ce changement d’état ou « switch » a été démontré avec des cellules de lignée monocytaire, depuis les monocytes jusqu’aux macrophages en passant par les états intermédiaires, puis sur des monocytes humains différenciés en macrophages après dix jours de culture. Le « switch » monocyte–macrophage s’accompagne d’une perte de capacité à produire des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNFα) et, à l’inverse, à gagner celle de produire de cytokines antiinflammatoires (IL-10 et TGF-β) après avoir phagocyté des cristaux d’UMS [37,39]. Ainsi, les macrophages stimulés produisent le TGF-β, cytokine clé dans ce processus antiinflammatoire comme cela a été démontré avec les cristaux d’urate dans le modèle de la poche à air [41]. Le TGF-β1 peut ainsi réduire l’activation endothéliale, limitant ainsi le recrutement de polynucléaires et de monocytes dans le tissu synovial, réduire aussi l’expression de cytokines comme l’IL-1 et son récepteur. Il faut souligner que la sécrétion de TGF-β1 est stimulée par l’ingestion de cellules apoptotiques par les macrophages.
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D’autres cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-10 peuvent réduire l’inflammation uratique expérimentale. Des cellules surexprimant l’IL-10 injectées dans la poche à air réduisent l’inflammation uratique en diminuant la production d’une chémokine. La place de l’IL-10 chez l’homme n’a pas été établie. Le « switch » monocyte–macrophage et sa capacité à réduire l’inflammation sont un mécanisme très général qui n’est pas limité aux cristaux d’urate. Les mécanismes intrinsèques d’activation cellulaire associée à ce processus de maturation sont inconnus mais il est parfaitement établi que l’ingestion de cellules apoptotiques par les phagocytes mononucléés constitue le phénomène déclenchant. Le contact ou la phagocytose de cellules apoptotiques, mais pas celle de cellules nécrotiques ou lysées, induit les propriétés anti-inflammatoires des macrophages. Cela est constaté dans les liquides synoviaux d’arthrites réactionnelles et d’arthrites microcristallines mais pas dans ceux de PR. Aussi, apparaît-il que la résolution de l’inflammation dépend non seulement de l’élimination de cellules apoptotiques mais aussi d’une suppression active de la production de médiateurs de l’inflammation. D’autres molécules inhibitrices peuvent être libérées après activation par les cristaux d’UMS. C’est le cas du monoxyde d’azote (NO). La NO synthase inductible par l’inflammation est exprimée et active in vitro [42] et dans le modèle de poche à air : sa concentration suit la cellularité de l’exsudat [43]. De la même façon, un donneur de NO exogène injecté dans la poche à air juste avant l’administration des cristaux bloque l’inflammation et, à l’inverse, l’inhibition de NO prolonge la durée de l’accès au-delà des 48 heures habituelles. Une autre molécule anti-inflammatoire, le PPAR-β agit comme régulateur transcriptionnel de certains gènes. Il inhibe l’expression de la COX-2, ou de cytokines. Sous l’effet des cristaux d’UMS, les monocytes expriment tôt le PPAR-β in vitro. Dans le modèle de la poche à air stimulée par les UMS, une production locale de PPAR-β est constatée dès la 12e heure. Ainsi, plusieurs mécanismes inhibiteurs, notamment le TGF-β, viennent interrompre le cours de l’inflammation microcristalline, du fait d’une différenciation macrophagique qui procède de l’ingestion ou du contact avec les premiers polynucléaires entrés en apoptose. Le mécanisme reliant macrophage et PNN pourrait dépendre de l’expression de la transglutaminase de type 2, protéine multifonctionnelle qui contribue à la clairance des corps apoptotiques. Rose et al. ont montré récemment que des macrophages exprimant la TGase 2 augmentaient la phagocytose des neutrophiles apoptotiques et réduisait l’inflammation in vivo [44]. 5. Inflammation intercritique Quoique les microcristaux d’UMS ou de PPCD soient présents dans les liquides synoviaux au moment d’un accès aigu, ils peuvent être trouvés même durant la phase de résolution et au-delà, mais ils ont alors perdu leur capacité à déclencher une réaction inflammatoire ou le tissu synovial a perdu localement
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et temporairement sa capacité de réponse. Pascual et al. ont bien établi que des cristaux d’UMS sont présents dans 70 % des articulations métatarsophalangiennes ou des genoux à distance d’une crise [45,46]. La colchicine réduit d’ailleurs la cellularité résiduelle des liquides asymptomatiques [47]. On ne sait toutefois pas s’il existe une synovite de bas grade durant cette période. 6. Inflammation chronique et activation chondrocytaire Après des années d’hyperuricémie chronique et non traitée, une arthropathie goutteuse avec des tophus intra- et périarticulaires s’est développée. Les tophus sont définis comme des amas de cristaux d’UMS entourés d’une réaction granulomateuse à corps étranger. Après la formation initiale, le granulome va croître en parallèle à la dégradation du cartilage. Une fois développé dans la synoviale ou le cartilage, il est facile d’imaginer que le tophus puisse favoriser une synovite chronique, comme les études histopathologiques l’ont montré [48], et dégrader le cartilage. Des interactions directes tophus–cartilage sont bien établies en arthroscopie. Les données expérimentales portant sur les tophus sont peu nombreuses. Une seule étude immunopathologique a montré la présence de monocytes à diverses étapes de différenciation : monocytes récemment migrés autour des vaisseaux, macrophages résidents organisés en granulomes. Ils expriment aussi le TNF-α et les métalloprotéases MMP-2 et MMP-9. Ces macrophages étaient pour certains en apoptose, suggérant que ce processus limite leur activité protéasique. À côté du granulome associé aux tophus, un second mécanisme de dégradation articulaire fait intervenir l’interaction directe entre cristaux et cartilage. Les interactions cristaux– chondrocytes sont sous-tendues par leur capacité de phagocytose. Ainsi, in vitro les chondrocytes articulaires peuvent phagocyter des particules de latex. Les chondrocytes stimulés par les cristaux d’UMS ou de PCB peuvent produit respectivement des MMP-1 activées [13], exprimer la NOS inductible et produire du NO [49], médiateur de la dégradation cartilagineuse. Cette activation protéasique peut favoriser la dégradation et la rupture du tophus de sa gangue protéique et cellulaire, favorisant un nouvel accès. Au surplus les cristaux d’UMS peuvent contribuer aux lésions osseuses en réduisant les capacités de réparation d’érosions osseuses car ils inhibent l’activité ostéoblastique [50]. 7. Conclusion La pathogénie de l’inflammation microcristalline a bénéficié de l’apport d’animaux invalidés pour des gènes d’intérêt qui ont amené une nouvelle compréhension du processus basé sur une réponse de l’immunité innée. Le passage du monocyte au macrophage, le rôle pivot du TGF-β comme cytokine antiinflammatoire et de la clairance des corps apoptotiques pourra apporter de nouvelles pistes thérapeutiques en favorisant cette voie de régulation.
Références [1] Cronstein BN, Terkeltaub R. The inflammatory process of gout and its treatment. Arthritis Res Ther 2006;1(Suppl):S3. [2] Lioté F, Ea HK. Gout: update on some pathogenic and clinical aspects. Rheum Dis Clin North Am 2006;32:295–311. [3] Rose DM, Liu-Bryan R. Innate immunity in triggering and resolution of acute gouty inflammation. Curr Rheumatol Rep 2006;8:209–14. [4] Liu-Bryan R, Lioté F. Monosodium urate and calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) crystals, inflammation, and cellular signaling. Joint Bone Spine 2005;72:295–302. [5] Choi HK, Mount DB, Reginato AM. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med 2005;143:499–516. [6] Molloy ES, McCarthy GM. Calcium crystal deposition diseases: update on pathogenesis and manifestations. Rheum Dis Clin North Am 2006;32: 383–400. [7] Ea HK, Lioté F. Calcium pyrophosphate dihydrate and basic calcium phosphate crystal-induced arthropathies: update on pathogenesis, clinical features, and therapy. Curr Rheumatol Rep 2004;6:221–7. [8] Halverson PB, Greene A, Cheung HS. Intracellular calcium responses to basic calcium phosphate crystals in fibroblasts. Osteoarthritis Cartilage 1998;6:324–9. [9] McCarthy GM, Cheung HS, Abel SM, Ryan LM. Basic calcium phosphate crystal-induced collagenase production: role of intracellular crystal dissolution. Osteoarthritis Cartilage 1998;6:205–13. [10] Mitchell PG, Struve JA, McCarthy GM, Cheung HS. Basic calcium phosphate crystals stimulate cell proliferation and collagenase message accumulation in cultured adult articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1992;35:343–50. [11] Liu-Bryan R, Scott P, Sydlaske A, Rose DM, Terkeltaub R. Innate immunity conferred by Toll-like receptors 2 and 4 and myeloid differentiation factor 88 expression is pivotal to monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation. Arthritis Rheum 2005;52:2936–46. [12] Sun Y, Zeng XR, Wenger L, Cheung HS. Basic calcium phosphate crystals stimulate the endocytotic activity of cells–inhibition by anticalcification agents. Biochem Biophys Res Commun 2003;312:1053–9. [13] Liu R, Lioté F, Rose DM, Merz D, Terkeltaub R. Proline-rich tyrosine kinase 2 and Src kinase signaling transduce monosodium urate crystalinduced nitric oxide production and matrix metalloproteinase 3 expression in chondrocytes. Arthritis Rheum 2004;50:247–58. [14] Murakami Y, Akahoshi T, Hayashi I, Endo H, Kawai S, Inoue M, et al. Induction of triggering receptor expressed on myeloid cells 1 in murine resident peritoneal macrophages by monosodium urate monohydrate crystals. Arthritis Rheum 2006;54:455–62. [15] Chen CJ, Shi Y, Hearn A, Fitzgerald K, Golenbock D, Reed G, et al. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals. J Clin Invest 2006;116: 2262–71. [16] Ginsberg MH, Kozin F, O’Malley M, McCarty DJ. Release of platelet constituents by monosodium urate crystals. J Clin Invest 1977;60:999– 1007. [17] Terkeltaub RA, Dyer CA, Martin J, Curtiss LK. Apolipoprotein (apo) E inhibits the capacity of monosodium urate crystals to stimulate neutrophils. Characterization of intraarticular apo E and demonstration of apo E binding to urate crystals in vivo. J Clin Invest 1991;87:20–6. [18] Ortiz-Bravo E, Sieck MS, Schumacher Jr. HR. Changes in the proteins coating monosodium urate crystals during active and subsiding inflammation. Immunogold studies of synovial fluid from patients with gout and of fluid obtained using the rat subcutaneous air pouch model. Arthritis Rheum 1993;36:1274–85. [19] Barabe F, Gilbert C, Liao N, Bourgoin SG, Naccache PH. Crystalinduced neutrophil activation VI. Involvment of FcgammaRIIIB (CD16) and CD11b in response to inflammatory microcrystals. FASEB J 1998; 12:209–20. [20] Scott P, Ma H, Viriyakosol S, Terkeltaub R, Liu-Bryan R. Engagement of CD14 mediates the inflammatory potential of monosodium urate crystals. J Immunol 2006;177:6370–8.
F. Lioté, H.-K. Ea / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 131–137 [21] Reuben PM, Sun Y, Cheung HS. Basic calcium phosphate crystals activate p44/42 MAPK signal transduction pathway via protein kinase Cmicro in human fibroblasts. J Biol Chem 2004;279:35719–25. [22] Rothenberg RJ, Cheung H. Rabbit synoviocyte inositol phospholipid metabolism is stimulated by hydroxyapatite crystals. Am J Physiol 1988;254:554–9. [23] Mitchell PG, Pledger WJ, Cheung HS. Molecular mechanism of basic calcium phosphate crystal-induced mitogenesis. Role of protein kinase C. J Biol Chem 1989;264:14071–7. [24] Martinon F, Petrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006;440: 237–41. [25] Martinon F, Glimcher LH. Gout: new insights into an old disease. J Clin Invest 2006;116:2073–5. [26] Russell IJ, Mansen C, Kolb LM, Kolb WP. Activation of the fifth component of human complement (C5) induced by monosodium urate crystals: C5 convertase assembly on the crystal surface. Clin Immunol Immunopathol 1982;24:239–50. [27] Fields TR, Abramson SB, Weissmann G, Kaplan AP, Ghebrehiwet B. Activation of the alternative pathway of complement by monosodium urate crystals. Clin Immunol Immunopathol 1983;26:249–57. [28] Tramontini N, Huber C, Liu-Bryan R, Terkeltaub RA, Kilgore KS. Central role of complement membrane attack complex in monosodium urate crystal-induced neutrophilic rabbit knee synovitis. Arthritis Rheum 2004; 50:2633–9. [29] Shi Y, Evans JE, Rock KL. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells. Nature 2003;425:516–21. [30] Schnare M, Rollinghoff M, Qureshi S. Toll-like receptors: sentinels of host defence against bacterial infection. Int Arch Allergy Immunol 2006;139:75–85. [31] O’Neill LA. How Toll-like receptors signal: what we know and what we don’t know. Curr Opin Immunol 2006;18:3–9. [32] Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory diseases. Cell 2004;117: 561–74. [33] Sutterwala FS, Ogura Y, Szczepanik M, Lara-Tejero M, Lichtenberger GS, Grant EP, et al. Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1. Immunity 2006;24:317–27. [34] Schiltz C, Lioté F, Prudhommeaux F, Meunier A, Champy R, Callebert J, et al. Monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation in vivo: quantitative histomorphometric analysis of cellular events. Arthritis Rheum 2002;46:1643–50. [35] Marshall JS, Jawdat DM. Mast cells in innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2004;114:21–7. [36] Terkeltaub R, Baird S, Sears P, Santiago R, Boisvert W. The murine homolog of the interleukin-8 receptor CXCR-2 is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in the air pouch model of acute urate crystal-induced gouty synovitis. Arthritis Rheum 1998;41:900–9.
137
[37] Yagnik DR, Hillyer P, Marshall D, Smythe CD, Krausz T, Haskard DO, et al. Noninflammatory phagocytosis of monosodium urate monohydrate crystals by mouse macrophages. Implications for the control of joint inflammation in gout. Arthritis Rheum 2000;43:1779–89. [38] Haskard DO, Landis RC. Interactions between leukocytes and endothelial cells in gout: lessons from a self-limiting inflammatory response. Arthritis Res 2002;3(Suppl):91–7. [39] Yagnik DR, Evans BJ, Florey O, Mason JC, Landis RC, Haskard DO. Macrophage release of transforming growth factor beta1 during resolution of monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation. Arthritis Rheum 2004;50:2273–80. [40] Landis RC, Yagnik DR, Florey O, Philippidis P, Emons V, Mason JC, et al. Safe disposal of inflammatory monosodium urate monohydrate crystals by differentiated macrophages. Arthritis Rheum 2002;46:3026– 33. [41] Lioté F, Prudhommeaux F, Schiltz C, Champy R, Herbelin A, OrtizBravo E, et al. Inhibition and prevention of monosodium urate monohydrate crystal-induced acute inflammation in vivo by transforming growth factor beta1. Arthritis Rheum 1996;39:1192–8. [42] Chen L, Hsieh MS, Ho HC, Liu YH, Chou DT, Tsai SH. Stimulation of inducible nitric oxide synthase by monosodium urate crystals in macrophages and expression of iNOS in gouty arthritis. Nitric Oxide 2004;11: 228–36. [43] Lioté F. Hyperuricemia and gout. Curr Rheumatol Rep 2003;5:227–34. [44] Rose DM, Sydlaske AD, Agha-Babakhani A, Johnson K, Terkeltaub R. Transglutaminase 2 limits murine peritoneal acute gout-like inflammation by regulating macrophage clearance of apoptotic neutrophils. Arthritis Rheum 2006;54:3363–71. [45] Pascual E. Persistence of monosodium urate crystals and low-grade inflammation in the synovial fluid of patients with untreated gout. Arthritis Rheum 1991;34:141–5. [46] Pascual E, Batlle-Gualda E, Martinez A, Rosas J, Vela P. Synovial fluid analysis for diagnosis of intercritical gout. Ann Intern Med 1999;131: 756–9. [47] Pascual E, Castellano JA. Treatment with colchicine decreases white cell counts in synovial fluid of asymptomatic knees that contain monosodium urate crystals. J Rheumatol 1992;19:600–3. [48] Schweyer S, Hemmerlein B, Radzun HJ, Fayyazi A. Continuous recruitment, co-expression of tumour necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinases, and apoptosis of macrophages in gout tophi. Virchows Arch 2000;437:534–9. [49] Ea HK, Uzan B, Rey C, Lioté F. Octacalcium phosphate crystals directly stimulate expression of inducible nitric oxide synthase through p38 and JNK mitogen-activated protein kinases in articular chondrocytes. Arthritis Res Ther 2005;7:915–26. [50] Bouchard L, de Medicis R, Lussier A, Naccache PH, Poubelle PE. Inflammatory microcrystals alter the functional phenotype of human osteoblast-like cells in vitro: synergism with IL-1 to overexpress cyclooxygenase-2. J Immunol 2002;168:5310–7.