Physiopathologie des vascularites ANCA-positives

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Vascularites

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Presse Med. 2012; 41: 996–1003 ß 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.

Dossier thématique

Physiopathologie des vascularites ANCA-positives Luc Mouthon1,2,3,4, Arnaud Millet1,2,3, Alexis Régent1,2,3, Magali Pederzoli-Ribeil1,2,3, Véronique Witko-Sarsat1,2,3

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Institut Cochin, Inserm U 1016, Paris, France CNRS UMR 8104, Paris, France Université Paris-Descartes, Paris, France Hôpital Cochin, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, pôle de médecine interne et centre de référence pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique, université Paris-Descartes, faculté de médecine, Paris, France

Correspondance : Disponible sur internet le : 23 août 2012

Luc Mouthon, pôle de médecine interne, hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-StJacques, 75679 Paris cedex 14, France. [email protected]

Key points Pathophysiology of ANCA-associated vasculitides

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ANCA-associated vasculitides comprise granulomatosis with polyangiitis (GPA) (formerly names Wegener’s granulomatosis), Churg-Strauss syndrome (SCS) (which will be renamed GPA and eosinophilia) and microscopic polyangiitis (MPA). Immune cells (dendritic and non dendritic cells) and inflammatory cells (neutrophils, monocytes, macrophages) and resident cells (endothelial cells, fibroblasts) are implicated in the pathophysiology of ANCA-associated vasculitides. One of the targets of ANCA, myeloperoxydase, is only present in the azurophil granules of neutrophils, whereas the other target of these antibodies, proteinase 3, is also present at the internal face of cytoplasmic membrane of neutrophils, as well as at their surface. Anti-myeloperoxydase ANCA are pathogenic in vitro and in vivo, whereas the pathogenicity of anti-proteinase 3 ANCA has only been demonstrated in vitro and recent studies suggest a pathogenic role of ANCA anti-PR3 in mouse model. Two phenotypes of GPA can be distinguished: a granulomatous form, localized to the respiratory tract with Th1 immune

Points essentiels Les vascularites ANCA-positives comprennent la granulomatose avec polyangéite (GPA) (anciennement dénommée granulomatose de Wegener), le syndrome de Churg et Strauss (SCS) (qui va très prochainement être renommé GPA et éosinophilie) et à la polyangéite microscopique (MPA). La physiopathologie des vascularites ANCA-positives met en jeu un dialogue bidirectionnel entre les différentes cellules immunitaires (lymphocytes T [LT], lymphocytes B [LB] et cellules dendritiques), les cellules inflammatoires (polynucléaires neutrophiles, monocytes et macrophages) et les cellules résidentes (cellules endothéliales, fibroblastes). Un des antigènes cibles des ANCA, la myélopéroxydase, est présent quasiment exclusivement dans les granules azurophiles des polynucléaires neutrophiles, tandis que l’autre cible principale de ces anticorps, la protéinase 3, est également présente à la face interne de la membrane cytoplasmique des neutrophiles, ainsi qu’à leur surface. Les ANCA anti-myélopéroxydase sont pathogènes in vitro et in vivo, tandis que la pathogénicité des ANCA anti-protéinase 3 n’a été démontrée qu’in vitro, même si des données récentes semblent indiquer un rôle pathogène chez la souris.

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response features, and a vasculitic form with Th2 immune response features. Recently, an increase in TH17 lymphocytes at the acute phase and a defect in T regulatory cells at the chronic phase have been identified in GPA. The role of B-lymphocytes in the pathogenesis of ANCAassociated vasculitides is now well documented by the effectiveness of rituximab in the treatment of this condition.

Deux formes de GPA pourraient être distinguées : une forme granulomateuse, localisée aux voies aériennes et associée à une réponse lymphocytaire plutôt de type TH1 et une forme systémique associée à une réponse lymphocytaire de type TH2. Il a récemment été mis en évidence une augmentation des lymphocytes TH17 au cours de la phase aiguë et un défaut de LT régulateurs pendant la phase chronique de la GPA. L’implication des LB dans la pathogénie des vascularites ANCA-positive est maintenant bien établie grâce à l’efficacité d’un traitement avec des anti-CD20 de type rituximab dans ces maladies.

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les vascularites intéressant préférentiellement les vaisseaux de petit calibre (petites artères, artérioles, capillaires et veinules) [1]. Dans ce dernier groupe, on distingue les vascularites leucocytoclasiques, le purpura rhumatoïde, les vascularites associées aux cryoglobulinémies et les vascularites associées aux anticorps (Ac) anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) [2]. Seules les vascularites ANCA-positives feront l’objet de cette revue générale. Les vascularites ANCA-positives comprennent la granulomatose avec polyangéite (GPA) (anciennement dénommée granulomatose de Wegener), le syndrome de Churg et Strauss (SCS) (qui va très prochainement être renommé GPA et éosinophilie) et la polyangéite microscopique (MPA) [3]. Le neutrophile joue un rôle essentiel dans la physiopathologie des vascularites ANCA-positives car il est à la fois une cible de la réaction auto-immune, une cellule immunomodulatrice en lien avec ses capacités de sécrétion de cytokines et une cellule effectrice de la destruction de l’endothélium. Ce rôle délétère des neutrophiles activés dans les lésions de vascularite est suggéré par leur présence dans les infiltrats périvasculaires artériels, artériolaires et capillaires, notamment glomérulaires et pulmonaires et le développement d’ANCA dirigés contre deux enzymes du neutrophile, la protéinase 3 (PR3) et la myélopéroxydase (MPO) [4]. Bien que complexe, la physiopathologie des vascularites ANCA-positives, qui a suscité depuis ces dernières années des efforts de recherche importants, met en jeu un dialogue entre les différentes cellules immunitaires (lymphocytes T [LT], lymphocytes B [LB] et cellules dendritiques [CD]), les cellules inflammatoires (neutrophiles, monocytes et macrophages) et les cellules résidentes (cellules endothéliales [CE], fibroblastes).

Glossaire Ac AACE ANCA

anticorps Ac anti-CE Ac anti-cytoplasme de polynucléaire neutrophile cellules endothéliales CE fragment constant Fc granulomatose avec polyangéite GPA human leukocyte antigen HLA hLAMP2 human lysosomal membrane protein-2 acide hypochloreux HOCl CE de veine ombilicale humaine HUVEC normale ICAM-1 et molécule d’adhésion intercellulaireICAM-2 1 et -2 immunoglobuline Ig interleukine IL lymphocyte B LB lymphocyte T LT protéine chemoatractante du macroMCP-1 phage 1 polyangéite microscopique MPA myélopéroxydase MPO polynucléaire éosinophile PNEo protéinase 3 PR-3 séquence complémentaire de la PR3 cPR3 gène associé à la recombinase RAG récepteur pour le fragment Fc R-Fc syndrome de Churg et Strauss SCS facteur de croissance tissulaire-beta TGF-b facteur nécrosant des tumeurs TNF-a

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Caractéristiques des autoantigènes : la protéinase 3 et la myélopéroxydase Les ANCA ont été mis en évidence en 1982 et leur association à la GPA, alors dénommée granulomatose de Wegener remonte à 1985 [2]. Parmi les différentes cibles des ANCA qui ont été identifiées, seules deux sont pertinentes, la PR3 et la MPO. Bien que ces protéines soient toutes deux localisées dans les

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es vascularites systémiques primitives se caractérisent par l’existence d’une inflammation de la paroi vasculaire. Elles sont communément classées selon le calibre des vaisseaux touchés : on distingue ainsi :  les vascularites intéressant les vaisseaux de gros calibre (maladie de Horton [artérite à cellules géantes], maladie de Takayasu) ;  les vascularites touchant les vaisseaux de moyen calibre (périartérite noueuse classique et maladie de Kawasaki) ;

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granules azurophiles du neutrophile et soient impliquées dans ses mécanismes microbicides, leur structure et leur fonction respectives sont extrêmement différentes. Il est frappant de noter que, parmi les multiples protéines contenues dans les granules azurophiles des neutrophiles, ces deux protéines biochimiquement très différentes, sont des cibles préférentielles pour les ANCA, associés à des vascularites dont l’expression clinique est différente pour chacune de ces deux protéines. Dans la GPA systémique, caractérisée par une atteinte rénale mais également pulmonaire, près de 90 % des malades ayant une maladie active ont des ANCA antiPR3 et un peu moins de 10 % des ANCA anti-MPO. Des ANCA anti-MPO ont été observés chez 75 % des malades atteints de MPA [5] ainsi que chez 38 % des malades atteints de SCS [6,7]. De plus, il est exceptionnel que ces deux types d’Ac soient associés chez un même malade. Contrairement à la MPO dont l’activité biologique est unique puisqu’elle est la seule enzyme à pouvoir générer des oxydants chlorés, la PR3 possède des protéines homologues, stockées également dans les granules azurophiles. Cependant, l’élastase, qui partage 56 % d’homologie de séquence avec la PR3, n’est pas une cible spécifique des ANCA. Ainsi, la PR3 possède des particularités structurales et fonctionnelles qui la distinguent de ses homologues et en particulier sa capacité à s’ancrer à la membrane plasmique et donc à être exprimée à la membrane des neutrophiles en l’absence d’activation du neutrophile. Chez l’individu sain coexistent ainsi une sous-population de neutrophiles n’exprimant pas la PR3 membranaire et une population l’exprimant fortement. De façon intéressante, les patients atteints de GPA ont une proportion de neutrophiles exprimant la PR3 membranaire plus importante que les individus sains [8]. Les mécanismes contribuant à l’expression de la PR3 à la membrane du neutrophile ne sont pas aujourd’hui complètement compris. Ainsi, la PR3 pourrait être exprimée à la surface du neutrophile entre autres par l’intermédiaire d’une protéine impliquée dans l’externalisation de la phosphatidylserine appelée la phospholipide scramblase 1 [9], du CD11b, Cd177 et CD16. De plus, l’expression membranaire de PR3 augmente au cours de l’apoptose et semble retarder la phagocytose des neutrophiles apoptotiques par les macrophages, agissant comme un mécanisme inhibiteur de la résolution de l’inflammation [10]. Ces mécanismes combinés résultent en la persistance des neutrophiles apoptotiques et/ ou nécrotiques au site inflammatoire, jouant un rôle proinflammatoire, perturbant la résolution de l’inflammation et favorisant la réaction auto-immune : en effet, un retard de la phagocytose des cellules apoptotiques, considérée classiquement comme un mécanisme tolérogénique peut, dans un contexte inflammatoire être à l’origine de phénomènes autoimmuns comme c’est le cas dans le lupus érythémateux systémique.

Mécanismes à l’origine de l’émergence des anti-cytoplasmes de polynucléaires neutrophiles Plusieurs mécanismes sur l’origine de l’apparition des ANCA ont été proposés et le scénario d’apparition de ces Ac reste débattu. L’atteinte précoce des voies aériennes supérieures dans la GPA a depuis longtemps suggéré l’existence d’un facteur déclenchant d’origine infectieuse (figure 1). Si aucun mécanisme de mimétisme moléculaire avec la PR3 ellemême n’a pu être mis en évidence, la constatation qu’une partie de la séquence complémentaire de la PR3 (cPR3 qui est la protéine qui résulterait de la traduction de la séquence complémentaire du génome correspondant à la PR3) présente une homologie de séquence forte avec des protéines de Staphylococcus aureus a ouvert la voie à un scénario possible. Car l’immunisation envers ces protéines résulterait en l’apparition d’Ac qui eux-mêmes serait cible d’une réaction idiotype-anti-idiotype qui par complémentarité des séquences aurait une réactivité contre la PR3, c’est-à-dire des PR3-ANCA [11]. Si ce raisonnement est séduisant il faut noter que la recherche d’Ac dirigés contre la cPR3 dans le sérum de malades atteints de GPA n’a pas été confirmée [12] La découverte d’une nouvelle espèce d’ANCA dirigés contre la molécule human lysosomal membrane protein-2 (hLAMP2) dans une grande majorité de vascularites glomérulaire nécrosantes a suscité un grand intérêt lorsqu’a été réalisé que l’épitope P41–49 cible de ces nouveaux ANCA est homologue avec la protéine FimH des bacilles gram négatifs et que ces Ac réagissent contre cette protéine [13]. Toutefois, il faut noter l’absence de manifestation extra-rénale dans le modèle in vivo utilisé et se rappeler la fréquence importante des infections urinaires à gram négatif non suivies de vascularite, l’association réelle de ces nouveaux ANCA avec les vascularites est l’objet d’un débat [14,15]. Le lien entre infection et la physiopathologie des vascularites à ANCA a reçu des confirmations indirectes par l’étude de la stimulation des LB autoréactifs par des motifs génomiques bactériens CpGADN qui via les TLR9 stimulent la sécrétion d’ANCA [16], enfin les monocytes et les lymphocytes NK dans les vascularites à ANCA montrent une expression accrue des TLR 2, 4 et 9 [17].

Pathogénicité des anti-cytoplasmes de polynucléaires neutrophiles in vitro Des neutrophiles isolés peuvent être activés par des ANCA in vitro [18]. Cette activation des neutrophiles par les ANCA nécessite l’expression membranaire de leurs cibles antigéniques (PR3 ou MPO). Cette activation, qui se produit lorsque les neutrophiles ont été au préalable stimulés par le facteur nécrosant des tumeurs (TNF-a), l’interleukine (IL)-8, le facteur de croissance tissulaire-beta (TGF-b), conduit à l’activation de la NADPH-oxydase avec la génération de formes tome 41 > n810 > octobre 2012

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Figure 1 Physiopathologie des vascularites à anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) montrant les interactions entre les différents acteurs cellulaires Le schéma classique commence par une infection le plus souvent de la sphère ORL (A) qui a pour conséquence de préactiver le neutrophile via la libération de cytokines proinflammatoires, entraînant l’expression d’intégrines permettant l’adhérence à l’endothélium (B). Ceci favorise également l’augmentation de l’expression des autoantigènes (PR3 et MPO) à la surface des neutrophiles (C), les rendant accessibles aux ANCA circulants. Les neutrophiles activés vont alors dégrader l’endothélium (D) via la libération de formes réactives de l’oxygène et de protéases. Bien que ces vascularites soient considérées comme pauci-immunes, c’est-à-dire sans dépôt d’immunoglobulines, il est possible que des complexes antigènes-anticorps soient formés localement avec les ANCA amplifiant la réaction inflammatoire (E) et le recrutement des neutrophiles. Il a été suggéré que les neutrophiles de patients atteints de vascularites présentent un défaut de régulation de l’apoptose des neutrophiles ainsi de leur élimination par les macrophages (F). Ces deux mécanismes combinés résultent en la persistance des neutrophiles apoptotiques et/ou nécrotiques au site inflammatoire perturbant la résolution de l’inflammation et favorisant l’auto-immunité. Les neutrophiles activés synthétisent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires et/ou immunomodulatrices dont le facteur BAFF favorisant la différenciation et l’activité des lymphocytes B (G). L’inflammation est également amplifiée par un déséquilibre dans les différentes souspopulations de lymphocytes T, en particulier une diminution des lymphocytes T régulateurs au profit des T effecteurs (H). Les lymphocytes TH17 dont l’activité est augmentée vont également contribuer à recruter les neutrophiles. Dans ce contexte inflammatoire, les lymphocytes B et T activés, les macrophages et les cellules dendritiques vont former le granulome (I), entretenant les interactions cellulaires nécessaires au maintien de l’auto-immunité.

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(fragments F(ab’)2) sont capables de déclencher à elles seules la synthèse des dérivés de l’oxygène, l’activation des neutrophiles nécessite la liaison du fragment constant (Fc) des ANCA sur les récepteurs Fc (R-Fc) (R-FcgIIA et R-FcgIIIB) exprimés à la surface des neutrophiles [19].

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réactives de l’oxygène et à la dégranulation des neutrophiles avec la libération de protéases et autres enzymes lytiques. L’expression membranaire de l’antigène cible (PR3 ou MPO) constitue un pré-requis pour l’activité pathogénique des ANCA. Cependant, si les régions variables des ANCA

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Les neutrophiles apoptotiques exprimant la PR3 et/ou la MPO sont opsonisés par les ANCA et dégradés par les monocytes qui vont produire des médiateurs de l’inflammation et activer à leur tour d’autres neutrophiles. Enfin, in vitro, les ANCA antiMPO augmentent la production d’acide hypochloreux (HOCl) par la MPO [20].

Pathogénicité des anti-cytoplasmes de polynucléaires neutrophiles in vivo Vingt ans après la description des ANCA, le rôle pathogène des ANCA in vivo a été démontré dans un modèle de souris invalidées pour le gène de la MPO immunisées par la MPO murine qui ont développé une réponse immune anti-MPO [21,22]. Le transfert des cellules spléniques de ces animaux ou des Ac anti-MPO purifiés à des souris invalidées pour le gène recombinase associated gene (RAG) de type 2, n’ayant ni LB ni LT et donc pas d’Ac, a entraîné la survenue d’une glomérulonéphrite extra-capillaire [22]. Dans ce modèle, dépendant des neutrophiles, il a pu être mis en évidence que l’activation de ces neutrophiles résulte aussi en une activation de la voie alterne du complément avec C5aR comme principal récepteur impliqué [23]. Ces résultats posent la question de l’utilisation thérapeutique d’Ac monoclonaux anti-C5 dans les vascularites ANCApositives. De plus, une observation de syndrome pneumo-rénal survenu chez un nouveau né d’une mère ayant une vascularite avec Ac anti-MPO atteste du pouvoir pathogène in vivo de ces Ac chez l’homme [24]. En revanche, le pouvoir pathogène des ANCA anti-PR3 est moins bien établi. Cependant, très récemment, le rôle pathogène des ANCA anti-PR3 a été mis en évidence dans un modèle de vascularite induite après transfert de splénocytes de souris NOD (ayant un défaut de tolérance) immunisée avec de la PR3 murine [25], ainsi que dans des souris au système immunitaire humanisé (après reconstitution de la moelle osseuse avec des progéniteurs myéloïdes humains) traitées avec des ANCA anti-PR3 de patient GPA [26]. Chez certains patients atteints de vascularite, la présence d’ANCA circulants reflète l’activité de la maladie mais pas chez tous. Il existe, cependant, des patients qui ne possèdent pas d’ANCA mais qui sont atteints soit de MPA soit de GPA. Il semble donc que les ANCA soient utiles mais pas suffisants pour induire la maladie chez l’homme.

Rôle du neutrophile et du macrophage

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Ainsi, comme nous l’avons détaillé dans le chapitre consacré aux autoantigènes, le neutrophile joue un rôle majeur dans la pathogénie de la GPA et de la MPA. Un des mécanismes possible de présentation des antigènes cibles que sont la PR3 et la MPO est la formation des structures constituées d’ADN au cours d’une mort particulière du neutrophile ayant un rôle antibactérien supposé : les Neutrophile Extracellular Traps (NET). La présence de NET exposant de la PR3 et de la MPO dans des lésions rénales

de vascularites à ANCA a été rapportée [27]. La pertinence du rôle antibactérien des NET a récemment été remise en doute [28], de même la pertinence de la formation des NET est elle-même sujet d’interrogations [29]. Une autre fonction de reconnaissance récente du neutrophile est sa grande capacité de sécrétion de cytokines, notamment BAFF/BlyS cytokines clés de la croissance et de la différentiation des LB. L’existence d’Ac monoclonaux anti-BlyS (Belimumab) pose la question de leur intérêt dans les vascularites ANCA-positives. Cependant, tandis que le rôle pathogénique des anti-MPO a été documenté [10], au cours de la GPA les données disponibles ne permettent pas de retenir définitivement la pathogénicité des ANCA anti-PR3 in vivo, même si des données récentes semblent indiquer un rôle pathogène chez la souris. Il semble donc que les mécanismes pathogéniques soient différents dans ces deux maladies. L’implication de la lignée monocyte/macrophage apparaît comme un élément clé de la physiopathologie, notamment dans la formation du granulome typique de la GPA mais peu de données sont disponibles actuellement. Il a cependant été montré que les monocytes des patients atteints de GPA et à un moindre degré ceux des patients atteints de MPA ont une expression accrue du gène de la PR3 [30].

Rôle de l’endothélium L’endothélium joue un rôle important dans la pathogénie des vascularites ANCA-positives. Les neutrophiles circulants pénètrent dans les tissus aux sites de l’inflammation du fait d’interactions avec l’endothélium vasculaire. Les ANCA facilitent ces interactions en se fixant sur des récepteurs Fcg à la surface des CE et en induisant l’expression et/ou la libération de nombreuses cytokines pro-inflammatoires et des molécules d’adhésion qui contribuent au recrutement des leucocytes. Des CE circulantes, détectées chez les malades ayant une vascularite évolutive en plus grandes quantités que les malades en phase de rémission de la maladie et ayant un phénotype nécrotique, ont été mises en évidence au cours des vascularites ANCA-positives [31]. Les enzymes libérés par les neutrophiles activés, en particulier la PR3 et la MPO, peuvent se déposer à la surface des CE et seraient capables d’induire in vitro l’apoptose et le détachement des CE. Par ailleurs, en se fixant aux CE, la PR3 peut induire la production et la libération de facteurs chémotactiques des neutrophiles et des monocytes comme l’IL-8 et le Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) (CCL2), respectivement.

La formation de granulome dans la granulomatose avec polyangéite : un réseau complexe d’interactions cellulaires impliquant lymphocytes T, lymphocytes B, cellules dendritiques et macrophages Les granulomes constituent un aspect important de la présentation clinique des patients atteints de GPA. Ainsi, tome 41 > n810 > octobre 2012

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l’activation chronique des LT peut induire la maturation des LB autoréactifs qui vont sécréter les ANCA anti-PR3. LB autoréactifs qui ne sont pas inhibés en raison d’un défaut de LT régulateurs.

Rôle des éosinophiles Si une hyperéosinophilie sanguine peut être rencontrée dans d’autres vascularites systémiques que le SCS, des infiltrats tissulaires à éosinophiles sont relativement spécifiques de cette maladie. Les éosinophiles, qui contiennent des granules cytotoxiques, pourraient participer à la survenue des lésions vasculaires observées au cours du SCS. Au cours du SCS, les ANCA sont plus significativement associés à l’existence d’une atteinte rénale et d’une neuropathie périphérique, tandis qu’ils étaient absents chez les patients ayant une atteinte cardiaque spécifique [6,7]. Ainsi, les ANCA antiMPO pourraient avoir un rôle pathogène dans les formes avec atteinte rénale et neurologique périphérique alors que les éosinophiles seraient responsables des atteintes cardiaques. Ces différences dans l’expression clinique de la maladie pourraient résulter de mécanismes pathogéniques distincts, plaçant le polynucléaire éosinophile au centre de la physiopathologie du SCS [4].

Rôle de l’environnement Certains agents infectieux pourraient être à l’origine de la survenue d’une vascularite. Au cours de la GPA, le portage nasal de Staphylococcus aureus est associé à un risque accru de rechute [37].

Génétique L’étiologie des vascularites associées aux ANCA est l’objet d’un intérêt croissant et l’idée d’une contribution génétique à la physiopathologie des Vascularites ANCA-positives a gagné en importance au cours des dernières années. Des cas familiaux de vascularites associées aux ANCA ont été décrits [38,39] ainsi que des associations entre vascularites associées aux ANCA et maladies auto-immunes [40]. De nombreuses études de gènes candidats ont été effectuées dans les vascularites ANCA-positives, principalement à partir de petites cohortes de patients et il n’a pas été identifié d’association en dehors du CMH). L’association la plus forte répliquée est la région HLA DPB1  0401 [41]. Certaines études ont suggéré une association entre vascularite associée aux ANCA et l’allèle rare Z de SERPINA1, qui code pour l’alpha-1 anti-trypsine, une enzyme inhibitrice de serine protéase qui a pour substrat la PR3. Cependant, cette association est faible, principalement du fait de la fréquence de l’allèle mineur Z [42]. D’autres gènes de susceptibilité ont été rapportés mais devront être confirmés, parmi lesquels les polymorphismes fonctionnels des récepteurs Fc, en particulier FCGR3B et FCAR diffèrent au

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dans les formes localisées, les granulomes constituent habituellement les seules lésions, intéressant les sinus de la face et/ou les poumons. La structure de ces granulomes est classique, mettant en jeu des LT et des cellules présentant l’antigène. Cependant, il a été rapporté que ces granulomes contenaient une proportion importante de LB [32]. Des LT spécifiques, capables de proliférer en présence de PR3 ou de MPO ont été identifiés chez les patients ayant une vascularite ANCA-positive. Les LT CD4+ des patients ayant une vascularite ANCA-positive produisent des cytokines de type TH2 comme l’IL-4 et l’IL-10 lorsqu’ils sont stimulés par la MPO ou la PR3. De même, les LT mémoires effecteurs sont présents de manière accrue dans le sang des patients et peuvent servir de marqueurs d’activité de la glomérulonéphrite lorsqu’ils sont détectés dans les urines. Ainsi, deux formes de GPA pourraient être distinguées : une forme granulomateuse, localisée aux voies aériennes et associée à une réponse lymphocytaire plutôt de type TH1 et une forme systémique associée à une réponse lymphocytaire de type TH2 [33]. Chez les patients ayant une GPA, une sous-population de LT activés, n’exprimant pas la molécule de costimulation CD28, est fortement représentée. Il a récemment été mis en évidence un défaut de LT régulateurs à la phase chronique de la GPA et une augmentation des lymphocytes TH17 [33]. Enfin, un rôle de la PR3 dans la maturation des CD a récemment été mis en évidence [34]. L’implication des LB dans la pathogénie des vascularites ANCA-positive est maintenant bien établie par l’efficacité d’un traitement avec des anti-CD20 de type rituximab dans ces maladies. Ainsi, deux études prospectives randomisées ont permis de mettre en évidence l’effet bénéfique d’un traitement par rituximab en traitement d’attaque chez des patients ayant une GPA ou une MPA en poussée, équivalent à celui du cyclophosphamide [35,36]. Une autorisation de mise sur le marché a été obtenue aux États-Unis et est en cours d’évaluation en Europe. De façon notable, une régression de lésions granulomateuses a été observée, probablement facilitée par la proportion importante de LB présente au sein des lésions granulomateuses [32]. Ainsi, on pourrait proposer un modèle pour expliquer la pathogénicité de la GPA :  au niveau du poumon, la PR3 sécrétée active les CD qui vont l’internaliser ;  les CD vont migrer vers les ganglions lymphatiques où elles vont présenter l’antigène au LT naïves qui vont se différencier et s’activer en Th1 en présence d’IL12 produite par les CD activées ;  les Th1 retournent au poumon et sécrètent du TNF-a et de l’IFN-g qui vont induire la migration et la maturation des macrophages, la formation du granulome et la destruction du tissu ;

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cours de la GPA en fonction de l’existence ou non d’une atteinte rénale [43]. De plus, un polymorphisme du promoteur de la PR3 (A564G) a été associé à la GPA. Une étude du génome entier a récemment mis en évidence que la GPA et la MPA étaient génétiquement distinctes. De façon très intéressante, la plus forte association génétique était observée avec la spécificité antigènique des ANCA et non avec les manifestations cliniques. Les ANCA anti-PR3 étaient associés à HLA-DP, à l’a(1)-antitrypsine (SERPINA1) et à la protéinase 3 (PRTN3), tandis que les ANCA anti-MPO étaient associés à HLA-DQ. Ces résultats confirment que la réponse anti-PR3 est un élément clé de la physiopathologie des vascularites ANCA positives et renforcent l’idée que la pathogénie des vascularites associées aux ANCA anti-PR3 est distincte

de celle des ANCA vascularites associées aux ANCA anti-MPO [44].

Conclusion En conclusion, la pathogénie des vascularites ANCA-positives est encore mal comprise même si de nombreux acteursont été identifiés. Il est probable que les mécanismes physiopathologiques impliqués soient assez différents entre la MPA et la GPA, en accord avec leur différence de cibles autoantigéniques. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Remerciements : Arnaud Millet a reçu un financement de l’Inserm. Alexis Régent a reçu un financement de Groupe Pasteur Mutualité, de la Société nationale française de médecine interne et de l’ARMIIC. Magali PederzoliRibeil a reçu un financement de l’Agence nationale de la recherche.

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Mise au point

Vascularites