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Population pharmacokinetic analysis of bupivacaïne used in regional anaesthesia
Congre`s APHIF
Le Pharmacien Hospitalier et Clinicien 2014;49:307-341
des pharmaciens a` l’e´gard du risque torsadoge`ne. La multiplication par 15 du nombre d’IP entre 2013 et 2014 en est une illustration. Mots cle´s Intervention pharmaceutique ; Re´union de concertation ; Me´dicaments torsadoge`nes De´claration d’inte´reˆts de conflits d’inte´reˆts.
Les auteurs n’ont pas transmis de de´claration
http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2014.10.063 55-PK
Aggravation d’une pneumopathie suite a` une interaction e´ve´rolimus-voriconazole chez un transplante´ re´nal Christophe Lecefel1, Philippine Eloy1,*, Laurent Massias2, Anne-Marie Taburet1, He´le`ne Franc¸ois3, Vale´rie Furlan1 1 Service de pharmacie-toxicologie, hoˆpital Biceˆtre, hoˆpitaux universitaires Paris Sud, 78, rue du Ge´ne´ral-Leclerc, 94270 Le KremlinBiceˆtre 2 Laboratoire de toxicologie, hoˆpital Bichat, Claude-Bernard, hoˆpitaux universitaires Paris Nord Val-de-Seine, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris 3 Service de ne´phrologie, hoˆpital Biceˆtre, hoˆpitaux universitaires Paris Sud, 78, rue du Ge´ne´ral-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Biceˆtre *Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Eloy) Introduction L’e´ve´rolimus, immunosuppresseur utilise´ pour la pre´vention du rejet d’organe chez les transplante´s re´naux, est un substrat du CYP3A et de la PgP. Le voriconazole, antifongique imidazole, inhibiteur du CYP3A4, est souvent prescrit pour la prise en charge des infections chez ces patients mais n’est pas recommande´ a` moins que le be´ne´fice ne l’emporte sur le risque lie´ a` l’interaction potentielle. Notre objectif est ici de de´crire la prise en charge complexe d’un patient transplante´ re´nal dont l’administration per os de voriconazole associe´e a` l’e´ve´rolimus a conduit a` l’aggravation d’une pneumopathie. Patient et me´thode M. X. (66 ans, 64 kg) a e´te´ transplante´ suite a` une ne´phropathie a` IgA. Apre`s traitement par ciclosporine, il rec¸oit de l’e´ve´rolimus a` forte dose (1,5 mg, 2/j) suite a` un cancer de la prostate. Les concentrations sanguines re´siduelles d’e´ve´rolimus ont e´te´ dose´es par chromatographie liquide (CL) couple´e a` la spectrome´trie de masse et la posologie a e´te´ adapte´e en fonction de la marge the´rapeutique (cible 3 a` 8 ng/mL). Les concentrations plasmatiques re´siduelles de voriconazole (cible 1 a` 5 mg/L) ont e´te´ dose´es par CL haute performance-de´tection ultra-violet. La demi-vie de l’e´ve´rolimus (t½) a e´te´ calcule´e a` son arreˆt. Re´sultats et discussion M. X., sous e´ve´rolimus, a e´te´ hospitalise´ suite a` une infection urinaire. Une infection pulmonaire sous-jacente a` Aspergillus fumigatus a e´te´ diagnostique´e. Un traitement par voriconazole per os 400 mg, 2/j le premier jour (j1) puis 200 mg, 2/j a e´te´ instaure´. Malgre´ une diminution de posologie de l’e´ve´rolimus de 17 % a` j1 puis de 33 % a` j2 en pre´vention de l’interaction, la concentration d’e´ve´rolimus a augmente´ a` 24,7 ng/mL a` j3 (3 fois la cible). L’e´ve´rolimus a e´te´ stoppe´ et la concentration d’e´ve´rolimus a diminue´ avec une t½ calcule´e de 53 heures (environ 2 fois la t½ normale) conduisant 3 jours plus tard a` une concentration the´rapeutique de 8 ng/mL avec une concentration de voriconazole e´leve´e (10,7 mg/L). La fonction re´nale est reste´e stable durant cette pe´riode (cre´atine´mie entre 100 et 110 mmol/L). Paralle`lement, l’infection fongique s’est aggrave´e, le patient a e´te´ transfe´re´ en re´animation pour de´tresse respiratoire. Les examens pratique´s en re´animation ont conclu a` des re´sultats compatibles avec une pneumopathie interstitielle lie´e a` l’e´ve´rolimus. Le voriconazole administre´ per os et dont la concentration e´tait e´leve´e a conduit a` une inhibition puissante du CYP3A4 he´patique et intestinal. Par conse´quent, une diminution
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de posologie de l’e´ve´rolimus plus importante a` l’introduction du voriconazole e´tait ne´cessaire pour e´viter l’augmentation de sa concentration et l’aggravation de la pneumopathie. Conclusion La prise en charge d’un patient transplante´ re´nal sous e´ve´rolimus pre´sentant une infection fongique pulmonaire traite´e par voriconazole ne´cessite des controˆles re´guliers des concentrations d’e´ve´rolimus et de voriconazole. Une diminution d’environ 80 % de la dose d’e´ve´rolimus, voire meˆme l’arreˆt a` l’introduction du voriconazole, est recommande´e pour e´viter les effets inde´sirables ne´fastes de l’e´ve´rolimus lie´e a` une concentration e´leve´e. Mots cle´s E´ve´rolimus ; Voriconazole ; Pneumopathie De´claration d’inte´reˆts Les auteurs n’ont pas transmis de de´claration de conflits d’inte´reˆts. http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2014.10.064 56-PK
Population pharmacokinetic analysis of bupivacaı¨ne used in regional anaesthesia Sameh Trabelsi*, Hanene Eljebari, Ons Charfi, Emna Gaies, Rim Charfi, Nadia Jababli, Lakhal Mohamed, Anis Klouz, Issam Salouage Pharmacologie clinique, centre national de pharmacovigilance, 6, avenue Dr Zouhaı¨er Essafi, 1006 Tunis, Tunisia *Corresponding author. E-mail address: [email protected] (S. Trabelsi) Introduction The primary aim of this study was to establish the population pharmacokinetic (PPK) model of bupivacaı¨ne after combined lumbar plexus and sciatic nerve blocks and secondary aim is to assess the effect of patient’s characteristics including age, body weight, sex and drugs co medication (Clonidine and Propofol) on pharmacokinetic parameters. Materials and method A total of 59 patients scheduled for elective lower extremity surgery with combined lumbar and sciatic nerve block using plain bupivacaı¨ne 0.5% were included. The total bupivacaı¨ne plasma concentrations were measured before injection and after two blocks placement and at selected time points. Monitoring of bupivacaı¨ne was made by high performance liquid chromatography (HPLC) with ultraviolet detection. Non-linear mixed effects modeling was used to analyze the PPK of bupivacaine. This pharmacokinetic model was validated using npde package for statistic software R. The simulations confirm that our final model was valid. Results and discussion Two compartment model with first order absorption, two input compartments, a central elimination and peripheral compartment was selected. The Shapiro-Wilks test of normality for normalized prediction distribution errors for this model (P = 0.837) showed this as a valid model. The description of the quality of the estimate by the graphic diagnostic suggests a good fitting of the final model. The selected model predicts a population clearance of 503 mL/min (residual standard error [RSE] = 16.5%, 95% CI = [534.9–866.9]) with between subject variability of 93.16%. The central and peripheral volumes of distribution were respectively 6850 L and 120 L. The absorption of bupivacaı¨ne in two sites Ka1 and Ka2 were 0.00073/ min for the lumbar site and 0.0037/min for the sciatic site. Within subject variability WSV% was 30, 3%. Drug Co medication, age, body weight and sex, have no effect on the bupivacaı¨ne pharmacokinetics in this studied population. Conclusion The developed model helps us to assess the systemic absorption of bupivacaı¨ne at two injections sites. Keywords Bupivacaı¨ne; Lumbar plexus block; Non-linear mixed effects modeling; Pharmacokinetics parameters; Sciatic nerve blocks Disclosure of interest The authors have not supplied their declaration of conflict of interest. http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2014.10.065
Le Pharmacien Hospitalier et Clinicien 2014;49:307-341
des pharmaciens a` l’e´gard du risque torsadoge`ne. La multiplication par 15 du nombre d’IP entre 2013 et 2014 en est une illustration. Mots cle´s Intervention pharmaceutique ; Re´union de concertation ; Me´dicaments torsadoge`nes De´claration d’inte´reˆts de conflits d’inte´reˆts.
Les auteurs n’ont pas transmis de de´claration
http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2014.10.063 55-PK
Aggravation d’une pneumopathie suite a` une interaction e´ve´rolimus-voriconazole chez un transplante´ re´nal Christophe Lecefel1, Philippine Eloy1,*, Laurent Massias2, Anne-Marie Taburet1, He´le`ne Franc¸ois3, Vale´rie Furlan1 1 Service de pharmacie-toxicologie, hoˆpital Biceˆtre, hoˆpitaux universitaires Paris Sud, 78, rue du Ge´ne´ral-Leclerc, 94270 Le KremlinBiceˆtre 2 Laboratoire de toxicologie, hoˆpital Bichat, Claude-Bernard, hoˆpitaux universitaires Paris Nord Val-de-Seine, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris 3 Service de ne´phrologie, hoˆpital Biceˆtre, hoˆpitaux universitaires Paris Sud, 78, rue du Ge´ne´ral-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Biceˆtre *Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Eloy) Introduction L’e´ve´rolimus, immunosuppresseur utilise´ pour la pre´vention du rejet d’organe chez les transplante´s re´naux, est un substrat du CYP3A et de la PgP. Le voriconazole, antifongique imidazole, inhibiteur du CYP3A4, est souvent prescrit pour la prise en charge des infections chez ces patients mais n’est pas recommande´ a` moins que le be´ne´fice ne l’emporte sur le risque lie´ a` l’interaction potentielle. Notre objectif est ici de de´crire la prise en charge complexe d’un patient transplante´ re´nal dont l’administration per os de voriconazole associe´e a` l’e´ve´rolimus a conduit a` l’aggravation d’une pneumopathie. Patient et me´thode M. X. (66 ans, 64 kg) a e´te´ transplante´ suite a` une ne´phropathie a` IgA. Apre`s traitement par ciclosporine, il rec¸oit de l’e´ve´rolimus a` forte dose (1,5 mg, 2/j) suite a` un cancer de la prostate. Les concentrations sanguines re´siduelles d’e´ve´rolimus ont e´te´ dose´es par chromatographie liquide (CL) couple´e a` la spectrome´trie de masse et la posologie a e´te´ adapte´e en fonction de la marge the´rapeutique (cible 3 a` 8 ng/mL). Les concentrations plasmatiques re´siduelles de voriconazole (cible 1 a` 5 mg/L) ont e´te´ dose´es par CL haute performance-de´tection ultra-violet. La demi-vie de l’e´ve´rolimus (t½) a e´te´ calcule´e a` son arreˆt. Re´sultats et discussion M. X., sous e´ve´rolimus, a e´te´ hospitalise´ suite a` une infection urinaire. Une infection pulmonaire sous-jacente a` Aspergillus fumigatus a e´te´ diagnostique´e. Un traitement par voriconazole per os 400 mg, 2/j le premier jour (j1) puis 200 mg, 2/j a e´te´ instaure´. Malgre´ une diminution de posologie de l’e´ve´rolimus de 17 % a` j1 puis de 33 % a` j2 en pre´vention de l’interaction, la concentration d’e´ve´rolimus a augmente´ a` 24,7 ng/mL a` j3 (3 fois la cible). L’e´ve´rolimus a e´te´ stoppe´ et la concentration d’e´ve´rolimus a diminue´ avec une t½ calcule´e de 53 heures (environ 2 fois la t½ normale) conduisant 3 jours plus tard a` une concentration the´rapeutique de 8 ng/mL avec une concentration de voriconazole e´leve´e (10,7 mg/L). La fonction re´nale est reste´e stable durant cette pe´riode (cre´atine´mie entre 100 et 110 mmol/L). Paralle`lement, l’infection fongique s’est aggrave´e, le patient a e´te´ transfe´re´ en re´animation pour de´tresse respiratoire. Les examens pratique´s en re´animation ont conclu a` des re´sultats compatibles avec une pneumopathie interstitielle lie´e a` l’e´ve´rolimus. Le voriconazole administre´ per os et dont la concentration e´tait e´leve´e a conduit a` une inhibition puissante du CYP3A4 he´patique et intestinal. Par conse´quent, une diminution
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de posologie de l’e´ve´rolimus plus importante a` l’introduction du voriconazole e´tait ne´cessaire pour e´viter l’augmentation de sa concentration et l’aggravation de la pneumopathie. Conclusion La prise en charge d’un patient transplante´ re´nal sous e´ve´rolimus pre´sentant une infection fongique pulmonaire traite´e par voriconazole ne´cessite des controˆles re´guliers des concentrations d’e´ve´rolimus et de voriconazole. Une diminution d’environ 80 % de la dose d’e´ve´rolimus, voire meˆme l’arreˆt a` l’introduction du voriconazole, est recommande´e pour e´viter les effets inde´sirables ne´fastes de l’e´ve´rolimus lie´e a` une concentration e´leve´e. Mots cle´s E´ve´rolimus ; Voriconazole ; Pneumopathie De´claration d’inte´reˆts Les auteurs n’ont pas transmis de de´claration de conflits d’inte´reˆts. http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2014.10.064 56-PK
Population pharmacokinetic analysis of bupivacaı¨ne used in regional anaesthesia Sameh Trabelsi*, Hanene Eljebari, Ons Charfi, Emna Gaies, Rim Charfi, Nadia Jababli, Lakhal Mohamed, Anis Klouz, Issam Salouage Pharmacologie clinique, centre national de pharmacovigilance, 6, avenue Dr Zouhaı¨er Essafi, 1006 Tunis, Tunisia *Corresponding author. E-mail address: [email protected] (S. Trabelsi) Introduction The primary aim of this study was to establish the population pharmacokinetic (PPK) model of bupivacaı¨ne after combined lumbar plexus and sciatic nerve blocks and secondary aim is to assess the effect of patient’s characteristics including age, body weight, sex and drugs co medication (Clonidine and Propofol) on pharmacokinetic parameters. Materials and method A total of 59 patients scheduled for elective lower extremity surgery with combined lumbar and sciatic nerve block using plain bupivacaı¨ne 0.5% were included. The total bupivacaı¨ne plasma concentrations were measured before injection and after two blocks placement and at selected time points. Monitoring of bupivacaı¨ne was made by high performance liquid chromatography (HPLC) with ultraviolet detection. Non-linear mixed effects modeling was used to analyze the PPK of bupivacaine. This pharmacokinetic model was validated using npde package for statistic software R. The simulations confirm that our final model was valid. Results and discussion Two compartment model with first order absorption, two input compartments, a central elimination and peripheral compartment was selected. The Shapiro-Wilks test of normality for normalized prediction distribution errors for this model (P = 0.837) showed this as a valid model. The description of the quality of the estimate by the graphic diagnostic suggests a good fitting of the final model. The selected model predicts a population clearance of 503 mL/min (residual standard error [RSE] = 16.5%, 95% CI = [534.9–866.9]) with between subject variability of 93.16%. The central and peripheral volumes of distribution were respectively 6850 L and 120 L. The absorption of bupivacaı¨ne in two sites Ka1 and Ka2 were 0.00073/ min for the lumbar site and 0.0037/min for the sciatic site. Within subject variability WSV% was 30, 3%. Drug Co medication, age, body weight and sex, have no effect on the bupivacaı¨ne pharmacokinetics in this studied population. Conclusion The developed model helps us to assess the systemic absorption of bupivacaı¨ne at two injections sites. Keywords Bupivacaı¨ne; Lumbar plexus block; Non-linear mixed effects modeling; Pharmacokinetics parameters; Sciatic nerve blocks Disclosure of interest The authors have not supplied their declaration of conflict of interest. http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.phclin.2014.10.065