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POSTERS COMMENTéS / POSTERS PC-01
PC-02
La protéine suppressive de tumeur ING3, nouvel acteur dans la maintenance de la stabilité du génome
Les perturbations des taux de BMP2 dans la niche des cellules souches mammaires entraînent la transformation des cellules épithéliales par amplification de la réponse à BMPR1b
A. Mouche1,*, C. Guérillon1, N. Bigot1, R. Le Guevel2, T. Guillaudeux2, M. Grenon3, R. Pedeux1 1 Inserm U917, Microenvironnement et cancer, Faculté de médecine de Rennes, 2, avenue du Professeur Léon-Bernard, 35043 Rennes cedex, France 2 Biosit, SFR biologie-santé, Rennes, France 3 Centre for Chromosome Biology, School of Natural Science, National University of Galway, Galway, Irlande
F. Clément1,*, X. Schmidt1, M. Chapellier1, E. Delay1, V. Maguer-Satta1 1 Inserm, Centre de recherche en cancérologie de Lyon, Centre Léon-Bérard, Cheney D, 28, rue Laennec, 69373 Lyon cedex, France
*Auteur correspondant : [email protected]
*Auteur correspondant : [email protected]
S126
Introduction > Depuis la découverte d’ING1 (Inhibitor of Growth 1) en 1996, quatre nouveaux gènes ING (ING1 à ING5) ont été mis en évidence par une recherche d’homologie de séquence. ING3 est un gène « candidat » suppresseur de tumeur dont l’expression est fréquemment perdue dans les tumeurs (e.g., carcinome hépatocellulaire ou épidermoïde de la tête et du cou). ING3 est exprimé de manière ubiquitaire dans les tissus de mammifères. Il est aussi impliqué dans la division asymétrique des cellules. ING3 régule l’apoptose à la fois de manière dépendante de p53, à travers l’activation de bax, et indépendante de p53 via la régulation de la voie Fas/caspase 8. De plus, ING3 est une sous-unité importante du complexe hNuA4/Tip60 impliquée dans le remodelage de la chromatine via son activité histone acétyl transférase. Matériels et méthodes > Afin d’identifier les mécanismes par lesquels ING3 pourrait être impliqué dans les processus de réponse aux dommages à l’ADN, des techniques d’induction de cassures doubles brins par microirradiation au laser, d’immunofluorescence et de western blot ont été mises en œuvre. Nous avons utilisé la technique d’ARN interférence afin de cibler et d’inhiber spécifiquement l’expression d’ING3 dans une lignée cellulaire d’ostéosarcome humain (U2OS). Résultats > Dans le but d’identifier de nouvelles fonctions suppressives de tumeur que pourrait avoir la famille des gènes ING, nous avons réalisé un criblage dans des souches de levures délétées pourpho23 (l’orthologue d’ING1 et d’ING2), yng2 (ING3) ou yng1 (ING4/5) et soumises à différents types de dommages à l’ADN. Ce criblage démontre que la souche la plus sensible aux dommages à l’ADN est celle délétée pour yng2. Dans des cellules humaines, ING3 est nécessaire au recrutement de 53BP1 au niveau des cassures double brins de l’ADN. De plus, ING3, de manière dépendante d’ATM et MDC1, est lui-même recruté au niveau de ces cassures. Enfin nos travaux montrent qu’ING3 est requis pour la survie cellulaire et la réparation de l’ADN par jonction d’extrémités non homologues ou par recombinaison homologue. Conclusion > Nous montrons, pour la première fois, qu’ING3 pourrait être impliqué dans la stabilité du génome en agissant comme un gène suppresseur de tumeur de type I ou « caretaker ». Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > cassure de l’ADN, gène suppresseur de tumeur, ING3
Introduction > Le microenvironnement (niche) contrôle la destinée des cellules souches en modulant leur auto-renouvèlement et leur différentiation. De plus en plus d’études montrent que la niche tumorale joue un rôle actif dans le cancer, mais sa description et ses propriétés lors de l’initiation, la progression et l’acquisition de la résistance tumorale restent inconnues. La famille des Bone Morphogenetic Protein (BMP) régule les cellules souches et leur niche. Plus particulièrement, BMP2 et BMP4 sont décrits comme étant des régulateurs importants des cellules souches cancéreuses. Méthode > Nous avons analysé l’expression des BMP dans le microenvironnement mammaire et leur rôle dans la signalisation cellulaire normale et tumorale à l’aide de prélèvements humains normaux et tumoraux, de coupes tumorales, de lignée cellulaire humaine et d’expériences in vivo chez la souris. Résultats > Nous avons démontré qu’en conditions physiologiques, BMP2 contrôle la maintenance et la différentiation du lignage luminal alors que BMP4 agit plutôt sur le compartiment des cellules souches et des progéniteurs myoépithéliaux. Nous avons ainsi mis en évidence que les taux de BMP2 sont spécifiquement augmentés dans le microenvironnement des tumeurs luminales, et que son expression provient essentiellement des cellules endothéliales et stromales, et non pas des cellules tumorales elles-mêmes. À l’aide de la lignée humaine MCF10A, une lignée épithéliale immature mammaire, nous avons recherché l’impact de la dérégulation des taux de BMP sur la transformation cellulaire. L’exposition chronique des cellules MCF10A à de forts taux de BMP2 en présence de la cytokine proinflammatoire IL-6 permet l’initiation de la transformation vers un phénotype luminal, médié par le récepteur BMPR1b. De manière très intéressante, les cellules traitées par BMP2 à long terme forment des néo-vaisseaux qui colonisent le Matrigel lorsqu’elles sont injectées in vivo chez la souris. Lorsque l’expression de BMPR1b est bloquée (Sh), cette organisation est perdue, ce qui confirme que BMPR1b est nécessaire pour la transformation. Nous démontrons ainsi que BMPR1b est le récepteur majeur impliqué des phases précoces d’initiation de la transformation jusqu’à la formation tumorale dans le cas des tumeurs luminales mammaires. Nos résultats suggèrent également que la surexpression de BMP2 par le microenvironnement pourrait résulter directement de l’exposition à des carcinogènes de types œstrogènesmimétiques (bisphénol…). Nous avons ainsi décrit un rôle majeur des BMP dans l’induction de la transformation via l’amplification d’un signal classique de cellules souches normales.
Bulletin du
CANCER
tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
Conclusion > Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur l’étiologie des cancers du sein en révélant un nouveau mécanisme par lequel le microenvironnement représente l’élément clef qui induit la transformation et dicte le sous-type tumoral développé. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > BMP2, microenvironnement, tumeur luminale
PC-03
PC-04 Mucdhl, une cadhérine atypique qui diminue dans les cancers coliques de type « cellule souche cancéreuse » et inhibe la β-caténine de manière non classique M. Baranger1,*, G. Mellitzer1, L. Marisa2, E. Martin1, I. Duluc1, J.-N. Freund1, I. Gross1 1 Inserm
U1113, 3, avenue Molière, 67200 Strasbourg, France d’identité des tumeurs » Programme, Ligue nationale contre le cancer, Paris, France
2 « Carte
Valeur pronostique des anomalies quantitatives d’ADN et des signatures ARNm dans les cancers du rectum non métastatiques
*Auteur correspondant : [email protected]
1 Centre Antoine Lacassagne, Service de radiothérapie, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice, France 2 CARPEM-Inserm U1162 – Genomics of liver and mesothelial tumors, Paris, France 3 Ligue contre le cancer, Paris, France 4 Hôpital Lyon Sud, Lyon, France
*Auteur correspondant : [email protected] Objectifs > Certaines études ont suggéré que les cancers du côlon et du rectum étaient différents aux vues d’un profil mutationnel différent. Nous avons testé l’impact pronostique de deux signatures ARNm (colotype, oncotype) dans une cohorte homogène de cancers du rectum. L’impact pronostique des anomalies quantitatives d’ADN (CGH-array) a également été analysé. Matériel et méthodes > Entre 1998 et 2001, une série de 94 patients (pts) atteints d’un adénocarcinome du rectum non métastatique ont été traités à l’hôpital Lyon Sud avec recueil prospectif de l’ADN et de l’ARNm tumoraux. Une analyse à haut débit des déséquilibres génomiques (CGH-array) et de l’expression ARNm ont été effectuées dans le cadre du programme Carte d’Identité des Tumeurs (CIT) de la Ligue contre le Cancer. Les 2 signatures Coloprint® et OncotypeDX® ont également été testés sur cette cohorte. Résultats > Le suivi médian était de 102 mois. Le taux de métastases à distance était de 29 % à 8 ans. 67 patients ont pu être analysés pour l’analyse CGH-array et 67 patients pour les données d’expression. Les délétions 8p et 1p36-35 étaient corrélées avec la survie sans métastases (SSM) (p = 0,001 et p = 0,02 respectivement), la survie spécifique (SS) (p = 0,0002 et p = 0,01 respectivement). La délétion -8p était reconnue comme un facteur pronostique indépendant de la SSM (p = 0,004) et de la SS (p = 0,003). Aucune signature ARNm n’a pu être corrélée avec les survies en analyse supervisée. De même, aucune des 2 signatures (Coloprint, Oncotype) n’était corrélée avec les survies. Conclusion > Cette étude a pour la première fois analysé l’influence des anomalies quantitatives d’ADN et d’ARNm dans une série homogène de cancers du rectum. La délétion du chromosome 8p était corrélée avec la survie et pourrait contenir de potentiels nouveaux gènes suppresseurs de tumeurs. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > CGH-array, mRNA, rectum
Introduction > Mucdhl, gène peu étudié et apparenté aux cadhérines, possède des caractéristiques originales et pourrait jouer un rôle important dans l’homéostasie intestinale. Récemment, Mucdhl a été montré comme contribuant à l’adhésion intermicrovillositaire à l’apex des entérocytes [1]. L’expression de Mucdhl est régulée par le suppresseur de tumeurs intestinal Cdx2(2) et des résultats préliminaires suggèrent une diminution de celle-ci dans les cancers colorectaux humains (CCR) [2,3]. Ce travail vise à caractériser le mode d’action de Mucdhl et son expression dans les différents sous-types tumoraux. Matériel et méthodes > L’interaction fonctionnelle Mucdhl/β-caténine a été analysée par des expériences de gène rapporteur (Topflash), de coimmunoprécipitation et de Proximal Ligation Assay (PLA). Les protéines Mucdhl et β-caténine ont été détectées par immunohistochimie sur des modèles murins de tumorigenèse colique induite génétiquement (souris ApcΔ14/+) ou induite par un agent chimique (AOM). L’expression de Mucdhl a également été étudiée par transcriptomique sur une cohorte de 566 cancers coliques (CC) humains. Résultats > Nous avons identifié la β-caténine comme partenaire de Mucdhl et montré que cette cadhérine atypique réduit l’activité de celleci sur le facteur nucléaire TCF4 (p < 0,001). En utilisant des plasmides d’expression codant pour des formes tronquées de Mucdhl, nous avons montré que la région extracellulaire contenant les domaines cadhérine, ainsi qu’un fragment cytoplasmique, sont requis pour l’interaction avec la β-caténine. De manière intéressante, les formes de Mucdhl contenant respectivement les domaines cadhérine extracellulaires et transmembranaire, ou uniquement les domaines cadhérine, inhibent l’activité de la β-caténine malgré leur incapacité à interagir avec elle. En parallèle, nous avons observé que l’expression de Mucdhl est réduite dans les adénomes et adénocarcinomes de souris ApcΔ14/+ et de celles traitées à l’AOM, par rapport à la muqueuse saine adjacente. Néanmoins, ceci n’est pas corrélé à une accumulation nucléaire de la β-caténine. Corroborant ces résultats, le taux de transcrits de Mucdhl est diminué dans les CC humains, plus particulièrement dans le sous-type moléculaire « cellule souche cancéreuse » [4], qui est de mauvais pronostic et présente une perte d’expression de Cdx2. Conclusion > L’expression de Mucdhl est réduite dans les tumeurs dites « cellule souche cancéreuse » et pourrait relayer certaines activités du suppresseur de tumeur Cdx2 en bloquant l’activité de la β-caténine. Cependant, Mucdhl utilise un mécanisme indirect, différent de celui des cadhérines classiques et sa perte ne semble pas suffisante pour activer la β-caténine dans les tumeurs. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > β-caténine, cancer colique, Mucdhl
Bulletin du
CANCER
S127
J. Doyen1,*, E. Letouze2, L. Marisa3, A. De Reyniès3, G. Milano1, O. Chapet4, J.-P. Gérard1
tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
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CONGRÈS DE LA SOCIÉTÉ FRANÇAISE DU CANCER
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Références [1] [2] [3] [4]
étude définit le SNE comme une nouvelle voie de propagation/expansion des CCRx et mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies visant à bloquer la progression tumorale. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > adhérence cellulaire, cancer colorectal, système nerveux entérique.
Crawley et al. Cell 2014;157:433-46. Hinkel et al. Gastroenterology 2012;142:875-85. Losi et al. Hum Pathol 2011;42:960-71. Marisa et al. PLoS Med 2013;10.
PC-05 Les neurones entériques : un nouvel acteur du microenvironnement tumoral des cancers colorectaux ?
PC-06 Santé sexuelle 2 ans après le diagnostic de cancer – Enquête nationale VICAN
E. Duchalais1,*, C. Guilluy2, S. Nedellec3, J. Chevalier4, L. Van Landeghem4, M. Neunlist4
A. Ben Charif1,*, A.-D. Bouhnik1, D. Rey1, M. Preau2, B. Courbière3, J. Mancini1
1 Clinique
de chirurgie digestive et endocrinienne, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44000 Nantes, France 2 UMR Inserm 1087, Université de Nantes, Nantes, France 3 Micropicell, Université de Nantes, Nantes, France 4 Inserm U913, Université de Nantes, Nantes, France *Auteur correspondant : [email protected] Introduction > Les cellules épithéliales tumorales (CET) sont régulées par les éléments cellulaires du microenvironnement tumoral via des interactions directes (contacts cellule-cellule) et indirectes (communications paracrines) ayant un rôle central dans la croissance et la dissémination tumorale. Des études récentes ont identifié le système nerveux entérique (SNE), et en particulier les neurones entériques (NE), comme un acteur cellulaire clé de la régulation des fonctions des cellules épithéliales digestives en situation physiologique. Cependant, l’impact des NE du microenvironnement tumoral sur les CET dans les cancers colorectaux (CCR) reste à définir. Objectifs > L’objectif de l’étude était de déterminer si les NE 1) interagissent avec les CET et 2) modifient leurs fonctions. Méthodes > Des tests d’adhésion ont été réalisés entre des CET (lignée Caco-2 GFP+ ou cultures primaires isolées à partir de CCR humains) et des cultures primaires de SNE de rat (cpSNE) (composées de NE, de CGE et de myofibroblastes) ou des cpSNE sans NE. Après immunomarquage antiβtubulin III et anti-EpCAM (marqueurs de NE et de CET respectivement), les CET juxtaposées aux NE ont été dénombrées et observées en microscopie confocale. Les complexes moléculaires impliqués dans l’adhésion des CET avec les NE ont été isolés et identifiées par approche protéomique. Des anticorps bloquants des molécules neuronales d’adhésion identifiées ont été ajoutés au milieu des cpSNE lors des tests d’adhésion avec les CET. Enfin, des cocultures de 24 heures entre CET et SNE ont été observées en time-lapse afin d’évaluer la migration des CET sur les structures cellulaires neuronales vs mésenchymateuses. Résultats > La densité des CET adhérées sur la cpSNE avec NE était significativement supérieure à celle des CET adhérées à la cpSNE sans NE (n=6). De plus, 1 heure après dépôt des CET sur les cpSNE, 80 ± 2 % des CET étaient juxtaposées aux NE alors que la surface occupée par les NE ne représentait que 29 ± 10 % de l’aire des cpSNE (n = 6). Des études de microscopie confocale ont confirmé la présence d’interactions directes, entre les CET et les NE. Les complexes d’adhésion isolés comprenaient les molécules neuronales L1CAM et N-Cadherin. En présence d’anticorps bloquants anti-N-cadherin et anti-L1CAM, la proportion de CET juxtaposées aux NE diminuait significativement lors des tests d’adhésion (n = 4). Les CET juxtaposées aux NE migraient significativement plus loin et plus vite que les CET non juxtaposées aux NE (n = 20).
S128
Conclusions > Nos données démontrent que les CET adhèrent et migrent le long des structures neuronales via L1CAM et N-Cadherin. Ainsi, cette
1 Inserm, UMR912 (SESSTIM), ORS PACA, 23, rue Stanislas-Torrents, 13006 Marseille, France 2 GREPS, Institut de psychologie, Université Lumière Lyon 2, Bron, France 3 APHM, CHU La Conception, Pôle de gynécologie obstétrique et reproduction, Marseille, France
*Auteur correspondant : [email protected] Introduction > Dans une optique d’amélioration de la qualité de vie des Français survivants de cancer, l’évaluation des complications sexuelles est un enjeu important. Objectif > Le but était d’évaluer la santé sexuelle des survivants de cancer 2 ans après un diagnostic de cancer. Méthodes > La santé sexuelle a été mesurée avec l’instrument Relationship and Sexuality Scale auprès de 1 955 personnes sexuellement actives de l’enquête nationale française VICAN (VIe après le CANcer). L’enquête ciblait des patients âgés de 18 à 82 ans au diagnostic d’un cancer d’une des 12 localisations retenues, interrogés 2 ans plus tard. Une classification hiérarchique ascendante a permis de construire un indicateur, et les facteurs associés à des troubles sexuels significatifs ont été déterminés grâce à une régression logistique multiple. Résultats > Respectivement, 15,5, 39,9 et 29,6 % des patients étaient touchés par une haute, moyenne et légère détérioration de leur santé sexuelle, et 15,0 % étaient épargnés. La quasi-totalité des localisations étaient affectées par des troubles sexuels significatifs (haute/moyenne) : mélanome (37,2 %), thyroïde (41,7 %), voies aéro-digestives supérieures (43,7 %), côlon-rectum (46,7 %), rein (50,5 %), lymphome (51,3 %), corps de l’utérus (53,7 %), sein (56,2 %), col de l’utérus (59,6 %), poumon (60,1 %), vessie (67,5 %) et prostate (68,3 %). Ils étaient particulièrement sévères chez les hommes traités pour un cancer de la prostate et du poumon, et chez les femmes avec un cancer du col de l’utérus, avec 27,7, 24,4 et 24,2 % des patient(e)s souffrant respectivement d’une haute-détérioration. Un âge avancé (> 52 ans au diagnostic) était significativement associé à une détérioration significative de la santé sexuelle à la fois chez les hommes (61,2 % contre 41,4 %) et les femmes (62,3 % contre 43,4 %). Les hommes âgés traités pour un cancer de la prostate (OR = 4,36 ; p = 0,001), et les femmes jeunes traitées pour un cancer du sein (OR = 1,99 ; p = 0,016) et du col de l’utérus (OR = 3,69 ; p = 0,006) étaient plus susceptibles de souffrir d’une haute-détérioration de leur santé sexuelle par rapport à ceux/celles atteint(e)s de cancer non sexuel. Conclusion > Deux ans après le diagnostic, la majorité des Français survivants de cancer souffrent de troubles sexuels significatifs. Les équipes soignantes devraient développer des interventions visant à améliorer la santé sexuelle des patients quels que soient leur âge et la localisation du cancer.
Bulletin du
CANCER
tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > cancer, troubles sexuels, VICAN
PC-07
Références [1] [2] [3] [4]
Spence et al., 2008. Pérès EA et al., 2011. Pérès EA et al., 2014. Valable S et al., 2011.
PC-08
Développement de constructions inductibles par l’hypoxie : application à l’inhibition de l’érythropoïétine dans les glioblastomes
Le coût par QALY rapporté au PIB (CQP) : suggestion d’un nouvel indice économique évaluant l’impact réel du coût du bénéfice des molécules onéreuses en oncologie par rapport aux moyens économique d’un pays
C. Anfray1,*, K. Bordji1, A. Gérault1, E. Pérès1, M. Bernaudin1, E. Petit1, S. Valable1 1 CNRS, UMR6301-ISTCT, GIP CYCERON, Equipe CERVOxy, Bd HenriBecquerel, BP5229, 14074 Caen cedex, France ; Université de Caen Basse-Normandie ; CEA, DSV/I2BM ; Normandie Univ, Caen, France
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CONGRÈS DE LA SOCIÉTÉ FRANÇAISE DU CANCER
A. Boukir1,*, I. Azghari2, M. El Kabous1, S. Boutayeb1, I. El Ghissassi1, H. Mrabti1, H. Errihani1
*Auteur correspondant : [email protected] Introduction > L’hypoxie est une caractéristique majeure des glioblastomes (GBM), la forme la plus courante et la plus agressive des tumeurs cérébrales chez l’adulte, et représente un facteur de mauvais pronostic [1]. L’hypoxie est le principal facteur induisant la synthèse de l’érythropoïétine (EPO) et de son récepteur (EPOR), et nous avons montré que la signalisation EPO/EPOR favorise la croissance de la tumeur ainsi que sa résistance aux traitements conventionnels [2,3]. Cibler l’EPO/ EPOR pourrait donc représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour les GBM. Cependant, bien que plusieurs inhibiteurs de l’EPO aient été développés, une inhibition non spécifique et systémique de l’EPO apparaît problématique du fait du rôle hématopoïétique de cette cytokine. C’est pourquoi la vectorisation par le biais de monocytes/ macrophages (Mo/Ma) d’une forme tronquée de l’EPOR (EPORT), agissant comme un dominant négatif par rapport à la forme native, semble être une stratégie intéressante. Cependant, malgré un tropisme élevé pour la tumeur, les Mo/Ma ont également la propriété de migrer vers le foie et la rate [4]. Dans cette étude, nous avons cherché à induire et conditionner l’expression de l’EPORT spécifiquement dans les régions hypoxiques observées dans les tumeurs cérébrales. Matériels et méthodes > Un plasmide permettant une expression de l’EPORT spécifique de l’hypoxie a été développé en positionnant des éléments de réponse à l’hypoxie (HRE) en amont du promoteur (pGL3-HRE-EPORT). Le témoin négatif ne contient pas de séquences HRE. Des lignées cellulaires de GBM humain (U87MG et U251MG) ont été transfectées avec ces constructions et cultivées sous hypoxie (1 % d’O2) ou normoxie. L’expression d’EPORT a été évaluée au niveau des ARNm et des protéines, et la prolifération cellulaire mesurée par marquage nucléaire. Résultats > En condition d’hypoxie, une induction significative de l’expression de l’EPORT a été observée dans les cellules U87MG et U251MG transfectées transitoirement avec la construction pGL3-HRE-EPORT par rapport au plasmide non inductible. L’expression de l’EPORT se traduit par une diminution de la prolifération cellulaire sous hypoxie par rapport aux constructions non inductibles pGL3-EPORT. Conclusion > Nous avons développé des constructions inductibles permettant une expression de l’EPORT sur des lignées cellulaires issues de GBM strictement dépendante de l’hypoxie et conduisant à un impact fonctionnel sur ces cellules. Ces résultats encourageants nous amènent à évaluer l’efficacité de cette stratégie avec des cellules vectrices comme les Mo/Ma pour réduire la croissance des GBM in vivo. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
1 Institut 2 Service
national d’oncologie, Hay Ryad, 10000 Rabat, Maroc de HGE, CHU Avicenne, Rabat, Maroc
*Auteur correspondant : [email protected] Introduction > La prescription de molécules onéreuses coûte cher à la société et implique un effort très important de la collectivité en faveur d’un malade. Le résultat sera donc de réduire les moyens financiers disponibles pour les autres malades, y compris pour le malade luimême. La prescription de ces médicaments ne peut se justifier sur le plan éthique que si elle est assortie d’une efficacité notable. Les guidelines sont alimentés par des recommandations dont les analyses pharmaco-économiques sont réalisées dans les pays riches et sont donc inadaptées aux réalités économiques des pays en voie de développement. Objectif > Le but de cette étude est d’estimer l’impact réel du coût du bénéfice recherché par rapport aux moyens économiques du Maroc. Méthodes > Nous avons essayé d’évaluer le surcoût engendré par l’utilisation de bévacizumab en plus d’une chimiothérapie en première ligne pour les cancers colorectaux métastatiques. Afin de mesurer l’impact réel du coût du bénéfice engendré par le bévacizumab, nous introduisons le concept d’un nouvel indicateur économique qui prend en considération le coût total des frais en rapport avec l’utilisation du bévacizumab, les années de vie ajustées par sa qualité (QALY) tel que c’est rapporté dans la littérature, et le PIB national par habitant selon les données de la Banque Mondiale. Soit CQP le coût par QALY rapporté au PIB. CQP est égal donc au coût par QALY/PIB par habitant. Résultats > L’utilisation du bévacizumab en première ligne rapporte 0,289 QALYs additionnels (0,412 LYs) avec un coût de 23326 USD, soit 80716 USD/QALY. Le CQP marocain est donc égal à 25,72, soit la part annuelle de plus de 25 habitants du produit intérieur brut. Le CQP du bévacizumab aux États-Unis est de 1,43, 2,15 en France, 3,03 en Arabie Saoudite, 1,99 au Royaume-Uni, 23,7 en Égypte et 14,65 en Algérie. Ces résultats démontrent la grande différence concernant l’impact réel du coût de l’utilisation du bévacizumab sur la société entre les pays. Conclusion > Les résultats de cette étude prouvent la nécessité de développer un indice universel qui prend en considération les moyens économiques de chaque pays. Le CQP représente un essai vers cet indice. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mot-clé > pharmaco-économie
Bulletin du tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
CANCER
S129
Mots-clés > érythropoïétine, glioblastome, hypoxie
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PC-02
La protéine suppressive de tumeur ING3, nouvel acteur dans la maintenance de la stabilité du génome
Les perturbations des taux de BMP2 dans la niche des cellules souches mammaires entraînent la transformation des cellules épithéliales par amplification de la réponse à BMPR1b
A. Mouche1,*, C. Guérillon1, N. Bigot1, R. Le Guevel2, T. Guillaudeux2, M. Grenon3, R. Pedeux1 1 Inserm U917, Microenvironnement et cancer, Faculté de médecine de Rennes, 2, avenue du Professeur Léon-Bernard, 35043 Rennes cedex, France 2 Biosit, SFR biologie-santé, Rennes, France 3 Centre for Chromosome Biology, School of Natural Science, National University of Galway, Galway, Irlande
F. Clément1,*, X. Schmidt1, M. Chapellier1, E. Delay1, V. Maguer-Satta1 1 Inserm, Centre de recherche en cancérologie de Lyon, Centre Léon-Bérard, Cheney D, 28, rue Laennec, 69373 Lyon cedex, France
*Auteur correspondant : [email protected]
*Auteur correspondant : [email protected]
S126
Introduction > Depuis la découverte d’ING1 (Inhibitor of Growth 1) en 1996, quatre nouveaux gènes ING (ING1 à ING5) ont été mis en évidence par une recherche d’homologie de séquence. ING3 est un gène « candidat » suppresseur de tumeur dont l’expression est fréquemment perdue dans les tumeurs (e.g., carcinome hépatocellulaire ou épidermoïde de la tête et du cou). ING3 est exprimé de manière ubiquitaire dans les tissus de mammifères. Il est aussi impliqué dans la division asymétrique des cellules. ING3 régule l’apoptose à la fois de manière dépendante de p53, à travers l’activation de bax, et indépendante de p53 via la régulation de la voie Fas/caspase 8. De plus, ING3 est une sous-unité importante du complexe hNuA4/Tip60 impliquée dans le remodelage de la chromatine via son activité histone acétyl transférase. Matériels et méthodes > Afin d’identifier les mécanismes par lesquels ING3 pourrait être impliqué dans les processus de réponse aux dommages à l’ADN, des techniques d’induction de cassures doubles brins par microirradiation au laser, d’immunofluorescence et de western blot ont été mises en œuvre. Nous avons utilisé la technique d’ARN interférence afin de cibler et d’inhiber spécifiquement l’expression d’ING3 dans une lignée cellulaire d’ostéosarcome humain (U2OS). Résultats > Dans le but d’identifier de nouvelles fonctions suppressives de tumeur que pourrait avoir la famille des gènes ING, nous avons réalisé un criblage dans des souches de levures délétées pourpho23 (l’orthologue d’ING1 et d’ING2), yng2 (ING3) ou yng1 (ING4/5) et soumises à différents types de dommages à l’ADN. Ce criblage démontre que la souche la plus sensible aux dommages à l’ADN est celle délétée pour yng2. Dans des cellules humaines, ING3 est nécessaire au recrutement de 53BP1 au niveau des cassures double brins de l’ADN. De plus, ING3, de manière dépendante d’ATM et MDC1, est lui-même recruté au niveau de ces cassures. Enfin nos travaux montrent qu’ING3 est requis pour la survie cellulaire et la réparation de l’ADN par jonction d’extrémités non homologues ou par recombinaison homologue. Conclusion > Nous montrons, pour la première fois, qu’ING3 pourrait être impliqué dans la stabilité du génome en agissant comme un gène suppresseur de tumeur de type I ou « caretaker ». Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > cassure de l’ADN, gène suppresseur de tumeur, ING3
Introduction > Le microenvironnement (niche) contrôle la destinée des cellules souches en modulant leur auto-renouvèlement et leur différentiation. De plus en plus d’études montrent que la niche tumorale joue un rôle actif dans le cancer, mais sa description et ses propriétés lors de l’initiation, la progression et l’acquisition de la résistance tumorale restent inconnues. La famille des Bone Morphogenetic Protein (BMP) régule les cellules souches et leur niche. Plus particulièrement, BMP2 et BMP4 sont décrits comme étant des régulateurs importants des cellules souches cancéreuses. Méthode > Nous avons analysé l’expression des BMP dans le microenvironnement mammaire et leur rôle dans la signalisation cellulaire normale et tumorale à l’aide de prélèvements humains normaux et tumoraux, de coupes tumorales, de lignée cellulaire humaine et d’expériences in vivo chez la souris. Résultats > Nous avons démontré qu’en conditions physiologiques, BMP2 contrôle la maintenance et la différentiation du lignage luminal alors que BMP4 agit plutôt sur le compartiment des cellules souches et des progéniteurs myoépithéliaux. Nous avons ainsi mis en évidence que les taux de BMP2 sont spécifiquement augmentés dans le microenvironnement des tumeurs luminales, et que son expression provient essentiellement des cellules endothéliales et stromales, et non pas des cellules tumorales elles-mêmes. À l’aide de la lignée humaine MCF10A, une lignée épithéliale immature mammaire, nous avons recherché l’impact de la dérégulation des taux de BMP sur la transformation cellulaire. L’exposition chronique des cellules MCF10A à de forts taux de BMP2 en présence de la cytokine proinflammatoire IL-6 permet l’initiation de la transformation vers un phénotype luminal, médié par le récepteur BMPR1b. De manière très intéressante, les cellules traitées par BMP2 à long terme forment des néo-vaisseaux qui colonisent le Matrigel lorsqu’elles sont injectées in vivo chez la souris. Lorsque l’expression de BMPR1b est bloquée (Sh), cette organisation est perdue, ce qui confirme que BMPR1b est nécessaire pour la transformation. Nous démontrons ainsi que BMPR1b est le récepteur majeur impliqué des phases précoces d’initiation de la transformation jusqu’à la formation tumorale dans le cas des tumeurs luminales mammaires. Nos résultats suggèrent également que la surexpression de BMP2 par le microenvironnement pourrait résulter directement de l’exposition à des carcinogènes de types œstrogènesmimétiques (bisphénol…). Nous avons ainsi décrit un rôle majeur des BMP dans l’induction de la transformation via l’amplification d’un signal classique de cellules souches normales.
Bulletin du
CANCER
tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
Conclusion > Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur l’étiologie des cancers du sein en révélant un nouveau mécanisme par lequel le microenvironnement représente l’élément clef qui induit la transformation et dicte le sous-type tumoral développé. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > BMP2, microenvironnement, tumeur luminale
PC-03
PC-04 Mucdhl, une cadhérine atypique qui diminue dans les cancers coliques de type « cellule souche cancéreuse » et inhibe la β-caténine de manière non classique M. Baranger1,*, G. Mellitzer1, L. Marisa2, E. Martin1, I. Duluc1, J.-N. Freund1, I. Gross1 1 Inserm
U1113, 3, avenue Molière, 67200 Strasbourg, France d’identité des tumeurs » Programme, Ligue nationale contre le cancer, Paris, France
2 « Carte
Valeur pronostique des anomalies quantitatives d’ADN et des signatures ARNm dans les cancers du rectum non métastatiques
*Auteur correspondant : [email protected]
1 Centre Antoine Lacassagne, Service de radiothérapie, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice, France 2 CARPEM-Inserm U1162 – Genomics of liver and mesothelial tumors, Paris, France 3 Ligue contre le cancer, Paris, France 4 Hôpital Lyon Sud, Lyon, France
*Auteur correspondant : [email protected] Objectifs > Certaines études ont suggéré que les cancers du côlon et du rectum étaient différents aux vues d’un profil mutationnel différent. Nous avons testé l’impact pronostique de deux signatures ARNm (colotype, oncotype) dans une cohorte homogène de cancers du rectum. L’impact pronostique des anomalies quantitatives d’ADN (CGH-array) a également été analysé. Matériel et méthodes > Entre 1998 et 2001, une série de 94 patients (pts) atteints d’un adénocarcinome du rectum non métastatique ont été traités à l’hôpital Lyon Sud avec recueil prospectif de l’ADN et de l’ARNm tumoraux. Une analyse à haut débit des déséquilibres génomiques (CGH-array) et de l’expression ARNm ont été effectuées dans le cadre du programme Carte d’Identité des Tumeurs (CIT) de la Ligue contre le Cancer. Les 2 signatures Coloprint® et OncotypeDX® ont également été testés sur cette cohorte. Résultats > Le suivi médian était de 102 mois. Le taux de métastases à distance était de 29 % à 8 ans. 67 patients ont pu être analysés pour l’analyse CGH-array et 67 patients pour les données d’expression. Les délétions 8p et 1p36-35 étaient corrélées avec la survie sans métastases (SSM) (p = 0,001 et p = 0,02 respectivement), la survie spécifique (SS) (p = 0,0002 et p = 0,01 respectivement). La délétion -8p était reconnue comme un facteur pronostique indépendant de la SSM (p = 0,004) et de la SS (p = 0,003). Aucune signature ARNm n’a pu être corrélée avec les survies en analyse supervisée. De même, aucune des 2 signatures (Coloprint, Oncotype) n’était corrélée avec les survies. Conclusion > Cette étude a pour la première fois analysé l’influence des anomalies quantitatives d’ADN et d’ARNm dans une série homogène de cancers du rectum. La délétion du chromosome 8p était corrélée avec la survie et pourrait contenir de potentiels nouveaux gènes suppresseurs de tumeurs. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > CGH-array, mRNA, rectum
Introduction > Mucdhl, gène peu étudié et apparenté aux cadhérines, possède des caractéristiques originales et pourrait jouer un rôle important dans l’homéostasie intestinale. Récemment, Mucdhl a été montré comme contribuant à l’adhésion intermicrovillositaire à l’apex des entérocytes [1]. L’expression de Mucdhl est régulée par le suppresseur de tumeurs intestinal Cdx2(2) et des résultats préliminaires suggèrent une diminution de celle-ci dans les cancers colorectaux humains (CCR) [2,3]. Ce travail vise à caractériser le mode d’action de Mucdhl et son expression dans les différents sous-types tumoraux. Matériel et méthodes > L’interaction fonctionnelle Mucdhl/β-caténine a été analysée par des expériences de gène rapporteur (Topflash), de coimmunoprécipitation et de Proximal Ligation Assay (PLA). Les protéines Mucdhl et β-caténine ont été détectées par immunohistochimie sur des modèles murins de tumorigenèse colique induite génétiquement (souris ApcΔ14/+) ou induite par un agent chimique (AOM). L’expression de Mucdhl a également été étudiée par transcriptomique sur une cohorte de 566 cancers coliques (CC) humains. Résultats > Nous avons identifié la β-caténine comme partenaire de Mucdhl et montré que cette cadhérine atypique réduit l’activité de celleci sur le facteur nucléaire TCF4 (p < 0,001). En utilisant des plasmides d’expression codant pour des formes tronquées de Mucdhl, nous avons montré que la région extracellulaire contenant les domaines cadhérine, ainsi qu’un fragment cytoplasmique, sont requis pour l’interaction avec la β-caténine. De manière intéressante, les formes de Mucdhl contenant respectivement les domaines cadhérine extracellulaires et transmembranaire, ou uniquement les domaines cadhérine, inhibent l’activité de la β-caténine malgré leur incapacité à interagir avec elle. En parallèle, nous avons observé que l’expression de Mucdhl est réduite dans les adénomes et adénocarcinomes de souris ApcΔ14/+ et de celles traitées à l’AOM, par rapport à la muqueuse saine adjacente. Néanmoins, ceci n’est pas corrélé à une accumulation nucléaire de la β-caténine. Corroborant ces résultats, le taux de transcrits de Mucdhl est diminué dans les CC humains, plus particulièrement dans le sous-type moléculaire « cellule souche cancéreuse » [4], qui est de mauvais pronostic et présente une perte d’expression de Cdx2. Conclusion > L’expression de Mucdhl est réduite dans les tumeurs dites « cellule souche cancéreuse » et pourrait relayer certaines activités du suppresseur de tumeur Cdx2 en bloquant l’activité de la β-caténine. Cependant, Mucdhl utilise un mécanisme indirect, différent de celui des cadhérines classiques et sa perte ne semble pas suffisante pour activer la β-caténine dans les tumeurs. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > β-caténine, cancer colique, Mucdhl
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CANCER
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J. Doyen1,*, E. Letouze2, L. Marisa3, A. De Reyniès3, G. Milano1, O. Chapet4, J.-P. Gérard1
tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
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Références [1] [2] [3] [4]
étude définit le SNE comme une nouvelle voie de propagation/expansion des CCRx et mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies visant à bloquer la progression tumorale. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > adhérence cellulaire, cancer colorectal, système nerveux entérique.
Crawley et al. Cell 2014;157:433-46. Hinkel et al. Gastroenterology 2012;142:875-85. Losi et al. Hum Pathol 2011;42:960-71. Marisa et al. PLoS Med 2013;10.
PC-05 Les neurones entériques : un nouvel acteur du microenvironnement tumoral des cancers colorectaux ?
PC-06 Santé sexuelle 2 ans après le diagnostic de cancer – Enquête nationale VICAN
E. Duchalais1,*, C. Guilluy2, S. Nedellec3, J. Chevalier4, L. Van Landeghem4, M. Neunlist4
A. Ben Charif1,*, A.-D. Bouhnik1, D. Rey1, M. Preau2, B. Courbière3, J. Mancini1
1 Clinique
de chirurgie digestive et endocrinienne, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44000 Nantes, France 2 UMR Inserm 1087, Université de Nantes, Nantes, France 3 Micropicell, Université de Nantes, Nantes, France 4 Inserm U913, Université de Nantes, Nantes, France *Auteur correspondant : [email protected] Introduction > Les cellules épithéliales tumorales (CET) sont régulées par les éléments cellulaires du microenvironnement tumoral via des interactions directes (contacts cellule-cellule) et indirectes (communications paracrines) ayant un rôle central dans la croissance et la dissémination tumorale. Des études récentes ont identifié le système nerveux entérique (SNE), et en particulier les neurones entériques (NE), comme un acteur cellulaire clé de la régulation des fonctions des cellules épithéliales digestives en situation physiologique. Cependant, l’impact des NE du microenvironnement tumoral sur les CET dans les cancers colorectaux (CCR) reste à définir. Objectifs > L’objectif de l’étude était de déterminer si les NE 1) interagissent avec les CET et 2) modifient leurs fonctions. Méthodes > Des tests d’adhésion ont été réalisés entre des CET (lignée Caco-2 GFP+ ou cultures primaires isolées à partir de CCR humains) et des cultures primaires de SNE de rat (cpSNE) (composées de NE, de CGE et de myofibroblastes) ou des cpSNE sans NE. Après immunomarquage antiβtubulin III et anti-EpCAM (marqueurs de NE et de CET respectivement), les CET juxtaposées aux NE ont été dénombrées et observées en microscopie confocale. Les complexes moléculaires impliqués dans l’adhésion des CET avec les NE ont été isolés et identifiées par approche protéomique. Des anticorps bloquants des molécules neuronales d’adhésion identifiées ont été ajoutés au milieu des cpSNE lors des tests d’adhésion avec les CET. Enfin, des cocultures de 24 heures entre CET et SNE ont été observées en time-lapse afin d’évaluer la migration des CET sur les structures cellulaires neuronales vs mésenchymateuses. Résultats > La densité des CET adhérées sur la cpSNE avec NE était significativement supérieure à celle des CET adhérées à la cpSNE sans NE (n=6). De plus, 1 heure après dépôt des CET sur les cpSNE, 80 ± 2 % des CET étaient juxtaposées aux NE alors que la surface occupée par les NE ne représentait que 29 ± 10 % de l’aire des cpSNE (n = 6). Des études de microscopie confocale ont confirmé la présence d’interactions directes, entre les CET et les NE. Les complexes d’adhésion isolés comprenaient les molécules neuronales L1CAM et N-Cadherin. En présence d’anticorps bloquants anti-N-cadherin et anti-L1CAM, la proportion de CET juxtaposées aux NE diminuait significativement lors des tests d’adhésion (n = 4). Les CET juxtaposées aux NE migraient significativement plus loin et plus vite que les CET non juxtaposées aux NE (n = 20).
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Conclusions > Nos données démontrent que les CET adhèrent et migrent le long des structures neuronales via L1CAM et N-Cadherin. Ainsi, cette
1 Inserm, UMR912 (SESSTIM), ORS PACA, 23, rue Stanislas-Torrents, 13006 Marseille, France 2 GREPS, Institut de psychologie, Université Lumière Lyon 2, Bron, France 3 APHM, CHU La Conception, Pôle de gynécologie obstétrique et reproduction, Marseille, France
*Auteur correspondant : [email protected] Introduction > Dans une optique d’amélioration de la qualité de vie des Français survivants de cancer, l’évaluation des complications sexuelles est un enjeu important. Objectif > Le but était d’évaluer la santé sexuelle des survivants de cancer 2 ans après un diagnostic de cancer. Méthodes > La santé sexuelle a été mesurée avec l’instrument Relationship and Sexuality Scale auprès de 1 955 personnes sexuellement actives de l’enquête nationale française VICAN (VIe après le CANcer). L’enquête ciblait des patients âgés de 18 à 82 ans au diagnostic d’un cancer d’une des 12 localisations retenues, interrogés 2 ans plus tard. Une classification hiérarchique ascendante a permis de construire un indicateur, et les facteurs associés à des troubles sexuels significatifs ont été déterminés grâce à une régression logistique multiple. Résultats > Respectivement, 15,5, 39,9 et 29,6 % des patients étaient touchés par une haute, moyenne et légère détérioration de leur santé sexuelle, et 15,0 % étaient épargnés. La quasi-totalité des localisations étaient affectées par des troubles sexuels significatifs (haute/moyenne) : mélanome (37,2 %), thyroïde (41,7 %), voies aéro-digestives supérieures (43,7 %), côlon-rectum (46,7 %), rein (50,5 %), lymphome (51,3 %), corps de l’utérus (53,7 %), sein (56,2 %), col de l’utérus (59,6 %), poumon (60,1 %), vessie (67,5 %) et prostate (68,3 %). Ils étaient particulièrement sévères chez les hommes traités pour un cancer de la prostate et du poumon, et chez les femmes avec un cancer du col de l’utérus, avec 27,7, 24,4 et 24,2 % des patient(e)s souffrant respectivement d’une haute-détérioration. Un âge avancé (> 52 ans au diagnostic) était significativement associé à une détérioration significative de la santé sexuelle à la fois chez les hommes (61,2 % contre 41,4 %) et les femmes (62,3 % contre 43,4 %). Les hommes âgés traités pour un cancer de la prostate (OR = 4,36 ; p = 0,001), et les femmes jeunes traitées pour un cancer du sein (OR = 1,99 ; p = 0,016) et du col de l’utérus (OR = 3,69 ; p = 0,006) étaient plus susceptibles de souffrir d’une haute-détérioration de leur santé sexuelle par rapport à ceux/celles atteint(e)s de cancer non sexuel. Conclusion > Deux ans après le diagnostic, la majorité des Français survivants de cancer souffrent de troubles sexuels significatifs. Les équipes soignantes devraient développer des interventions visant à améliorer la santé sexuelle des patients quels que soient leur âge et la localisation du cancer.
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CANCER
tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mots-clés > cancer, troubles sexuels, VICAN
PC-07
Références [1] [2] [3] [4]
Spence et al., 2008. Pérès EA et al., 2011. Pérès EA et al., 2014. Valable S et al., 2011.
PC-08
Développement de constructions inductibles par l’hypoxie : application à l’inhibition de l’érythropoïétine dans les glioblastomes
Le coût par QALY rapporté au PIB (CQP) : suggestion d’un nouvel indice économique évaluant l’impact réel du coût du bénéfice des molécules onéreuses en oncologie par rapport aux moyens économique d’un pays
C. Anfray1,*, K. Bordji1, A. Gérault1, E. Pérès1, M. Bernaudin1, E. Petit1, S. Valable1 1 CNRS, UMR6301-ISTCT, GIP CYCERON, Equipe CERVOxy, Bd HenriBecquerel, BP5229, 14074 Caen cedex, France ; Université de Caen Basse-Normandie ; CEA, DSV/I2BM ; Normandie Univ, Caen, France
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A. Boukir1,*, I. Azghari2, M. El Kabous1, S. Boutayeb1, I. El Ghissassi1, H. Mrabti1, H. Errihani1
*Auteur correspondant : [email protected] Introduction > L’hypoxie est une caractéristique majeure des glioblastomes (GBM), la forme la plus courante et la plus agressive des tumeurs cérébrales chez l’adulte, et représente un facteur de mauvais pronostic [1]. L’hypoxie est le principal facteur induisant la synthèse de l’érythropoïétine (EPO) et de son récepteur (EPOR), et nous avons montré que la signalisation EPO/EPOR favorise la croissance de la tumeur ainsi que sa résistance aux traitements conventionnels [2,3]. Cibler l’EPO/ EPOR pourrait donc représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour les GBM. Cependant, bien que plusieurs inhibiteurs de l’EPO aient été développés, une inhibition non spécifique et systémique de l’EPO apparaît problématique du fait du rôle hématopoïétique de cette cytokine. C’est pourquoi la vectorisation par le biais de monocytes/ macrophages (Mo/Ma) d’une forme tronquée de l’EPOR (EPORT), agissant comme un dominant négatif par rapport à la forme native, semble être une stratégie intéressante. Cependant, malgré un tropisme élevé pour la tumeur, les Mo/Ma ont également la propriété de migrer vers le foie et la rate [4]. Dans cette étude, nous avons cherché à induire et conditionner l’expression de l’EPORT spécifiquement dans les régions hypoxiques observées dans les tumeurs cérébrales. Matériels et méthodes > Un plasmide permettant une expression de l’EPORT spécifique de l’hypoxie a été développé en positionnant des éléments de réponse à l’hypoxie (HRE) en amont du promoteur (pGL3-HRE-EPORT). Le témoin négatif ne contient pas de séquences HRE. Des lignées cellulaires de GBM humain (U87MG et U251MG) ont été transfectées avec ces constructions et cultivées sous hypoxie (1 % d’O2) ou normoxie. L’expression d’EPORT a été évaluée au niveau des ARNm et des protéines, et la prolifération cellulaire mesurée par marquage nucléaire. Résultats > En condition d’hypoxie, une induction significative de l’expression de l’EPORT a été observée dans les cellules U87MG et U251MG transfectées transitoirement avec la construction pGL3-HRE-EPORT par rapport au plasmide non inductible. L’expression de l’EPORT se traduit par une diminution de la prolifération cellulaire sous hypoxie par rapport aux constructions non inductibles pGL3-EPORT. Conclusion > Nous avons développé des constructions inductibles permettant une expression de l’EPORT sur des lignées cellulaires issues de GBM strictement dépendante de l’hypoxie et conduisant à un impact fonctionnel sur ces cellules. Ces résultats encourageants nous amènent à évaluer l’efficacité de cette stratégie avec des cellules vectrices comme les Mo/Ma pour réduire la croissance des GBM in vivo. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
1 Institut 2 Service
national d’oncologie, Hay Ryad, 10000 Rabat, Maroc de HGE, CHU Avicenne, Rabat, Maroc
*Auteur correspondant : [email protected] Introduction > La prescription de molécules onéreuses coûte cher à la société et implique un effort très important de la collectivité en faveur d’un malade. Le résultat sera donc de réduire les moyens financiers disponibles pour les autres malades, y compris pour le malade luimême. La prescription de ces médicaments ne peut se justifier sur le plan éthique que si elle est assortie d’une efficacité notable. Les guidelines sont alimentés par des recommandations dont les analyses pharmaco-économiques sont réalisées dans les pays riches et sont donc inadaptées aux réalités économiques des pays en voie de développement. Objectif > Le but de cette étude est d’estimer l’impact réel du coût du bénéfice recherché par rapport aux moyens économiques du Maroc. Méthodes > Nous avons essayé d’évaluer le surcoût engendré par l’utilisation de bévacizumab en plus d’une chimiothérapie en première ligne pour les cancers colorectaux métastatiques. Afin de mesurer l’impact réel du coût du bénéfice engendré par le bévacizumab, nous introduisons le concept d’un nouvel indicateur économique qui prend en considération le coût total des frais en rapport avec l’utilisation du bévacizumab, les années de vie ajustées par sa qualité (QALY) tel que c’est rapporté dans la littérature, et le PIB national par habitant selon les données de la Banque Mondiale. Soit CQP le coût par QALY rapporté au PIB. CQP est égal donc au coût par QALY/PIB par habitant. Résultats > L’utilisation du bévacizumab en première ligne rapporte 0,289 QALYs additionnels (0,412 LYs) avec un coût de 23326 USD, soit 80716 USD/QALY. Le CQP marocain est donc égal à 25,72, soit la part annuelle de plus de 25 habitants du produit intérieur brut. Le CQP du bévacizumab aux États-Unis est de 1,43, 2,15 en France, 3,03 en Arabie Saoudite, 1,99 au Royaume-Uni, 23,7 en Égypte et 14,65 en Algérie. Ces résultats démontrent la grande différence concernant l’impact réel du coût de l’utilisation du bévacizumab sur la société entre les pays. Conclusion > Les résultats de cette étude prouvent la nécessité de développer un indice universel qui prend en considération les moyens économiques de chaque pays. Le CQP représente un essai vers cet indice. Déclaration d’intérêt > Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Mot-clé > pharmaco-économie
Bulletin du tome 102 > Suppl. au n°6 > Juin 2015
CANCER
S129
Mots-clés > érythropoïétine, glioblastome, hypoxie