Préservation par chimioradiothérapie des cancers de vessie

Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 732–736

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Communication brève

Préservation par chimioradiothérapie des cancers de vessie Organ preservation by chemoradiation for bladder cancer C. Durdux a,∗ , E. Fabiano a , A. Méjean b a b

Service d’oncoradiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France Service d’urologie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Rec¸u le 31 mai 2019 Accepté le 26 juin 2019 Mots clés : Vessie Cancer Préservation d’organe

r é s u m é Lorsqu’elles sont localisées, le traitement de référence des tumeurs urothéliales de la vessie infiltrant le muscle repose sur la cystectomie radicale avec reconstruction par entérocystoplastie si possible, ou dérivation de type Bricker. Le traitement trimodal associant la résection transurétrale de la tumeur suivie de chimioradiothérapie concomitante peut être considéré comme une alternative thérapeutique à la cystectomie radicale chez des patients sélectionnés, c’est-à-dire atteints de tumeurs unifocales, de stade T2 non diverticulaire, sans carcinome in situ ni hydronéphrose, avec résection vésicale transurétrale macroscopiquement complète. Le pronostic fonctionnel de la vessie et la qualité de vie doivent être discutés avec le patient, ainsi que la nécessité d’une chirurgie de rattrapage en cas de reliquat tumoral à 45 Gy, ce dernier étant un facteur pronostique hautement défavorable. En revanche, ce traitement trimodal est la référence en cas de contre-indication chirurgicale. Cet article en détaille les modalités, ainsi que les résultats des principales séries disponibles dans la littérature en termes de contrôle local, de survie, de taux de conservation vésicale et des complications ainsi que les perspectives d’études. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous © 2019 Societ ´ ´ droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Bladder Cancer Preservation

When localized, the reference treatment of urothelial, muscle-invasive bladder tumours relies on radical cystectomy with reconstruction by enterocystoplasty if possible or Bricker bypass. Trimodal therapy combining transurethral resection of the tumour followed by concomitant chemotherapy may be considered as a therapeutic alternative to radical cystectomy in well-selected patients with unifocal tumours, stage T2, non-diverticular location, without in situ carcinoma or hydronephrosis and with macroscopically complete transurethral resection. The functional prognosis of the bladder and quality of life should be discussed with the patient as well as the need for salvage surgery for persistent tumour at a 45-Gy dose level, the latter being a highly unfavourable prognosis factor. On the other hand, this trimodal treatment is the reference in case of surgical contraindication. This article details the methods and results of the main series available in the literature in terms of local control, survival, bladder preservation rates and complications, as well as study prospects. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2019 Societ rights reserved.

1. Introduction En 2017, un peu plus de 13 000 cas de cancer de vessie ont été recensés en France. Ce cancer touche trois à quatre fois plus

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Durdux).

les hommes que les femmes, avec un âge moyen de 65 ans. Le tabagisme en est le principal facteur de risque et l’hématurie macroscopique le symptôme révélateur dans plus de 80 % des cas. Le diagnostic, porté sur les biopsies multiples réalisées lors de la cystoscopie, permet de différencier les tumeurs superficielles, respectant la musculeuse et les tumeurs infiltrant le muscle, voire la graisse périvésicale. Cette distinction anatomique est capitale dans la stratégie thérapeutique. Le traitement de référence des

https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.06.005 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2019 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

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tumeurs infiltrant le muscle localisées associe la chimiothérapie néoadjuvante par méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine (protocole MVAC) et la prostatocystectomie chez l’homme et la pelvectomie antérieure chez la femme avec évidement ilioobturateur [1]. Il s’agit d’une chirurgie lourde et complexe, en particulier chez les patients âgés et/ou souffrant de maladies associées importantes. Cette complexité ainsi que le refus de chirurgie exprimé par certains patients ont motivé la recherche d’autres voies thérapeutiques. Ainsi, depuis la fin des années 1980, une stratégie conservatrice par chimioradiothérapie concomitante s’est peu à peu développée et constitue actuellement une alternative au traitement chirurgical radical chez des patients sélectionnés. L’objectif de cet article est d’en présenter les bases rationnelles, les données actuelles et les perspectives pour guider les choix thérapeutiques du clinicien devant un patient porteur d’une tumeur infiltrant le muscle localisée de type urothélial. 2. Bases rationnelles 2.1. Limites de la chirurgie vésicale Malgré les progrès de la réanimation chirurgicale et des techniques de dérivation urinaire, la chirurgie vésicale est potentiellement mutilante, le remplacement vésical n’étant pas toujours possible, en particulier en cas d’atteinte du col de la vessie. Lorsque l’entérocystoplastie est réalisée, la continence nocturne n’est acquise qu’après plusieurs mois voire un an et près d’un quart des patients reste incontinent la nuit malgré une rééducation régulière et prolongée [2]. L’impuissance est très fréquente, de l’ordre de 80 %, des cas, volontiers aggravée par le retentissement psychologique des dérivations externes de type Bricker. Globalement, il existe peu de données sur la qualité de vie après la chirurgie [3]. Si la chirurgie permet un taux de contrôle local très satisfaisant de plus de 80 %, la survie globale est perfectible, s’échelonnant à cinq ans de 50 à 70 %, 70 % si la tumeur est de stade pT2, 50 % si elle est de stade pT3, à moins de 30 % si elle est de stade pT4a ou lors d’un envahissement ganglionnaire, en raison de la survenue précoce et fréquente d’une dissémination métastatique [4,5]. Enfin, un tiers des patients est récusé sur le plan chirurgical, principalement en raison de maladies cardiovasculaires liées au tabac. Même si la chirurgie reste le traitement de référence, les trois quarts des patients de plus de 75 ans sont traités avec une approche conservatrice [6,7].

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vie, sans altérer les résultats carcinologiques. Le bénéfice attendu des chimioradiothérapies concomitantes reposait sur la coopération temporelle et spatiale des deux traitements, traitant en même temps tumeur primitive et éventuelles micrométastases, ainsi que sur l’effet supra-additif entre la chimiothérapie et la radiothérapie. Les deux cytostatiques les plus fréquemment utilisés étaient la 5-fluoro-uracile et surtout le cisplatine [13]. Les essais pilotes de phase II, menés dans les années 1990, incluaient des patients sélectionnés (atteints de tumeur de stade T2-T4 N0M0). La conception des études comportait initialement une résection transurétrale de la tumeur la plus complète possible. La radiothérapie était administrée jusqu’à un niveau de dose de 40 à 45 Gy, avec du cisplatine concomitant selon des modalités variées, associé ou non au 5-fluoro-uracile, suivie 5 à 6 semaines plus tard d’une cystoscopie avec des biopsies de contrôle du lit tumoral. Les patients en rémission complète histologique recevaient un complément de chimioradiothérapie jusqu’à une dose totale de 55 à 65 Gy, puis s’astreignaient à un suivi endoscopique régulier. Une cystectomie était proposée aux patients présentant un reliquat tumoral. Plusieurs conclusions ont émergé de ces essais préliminaires : • la tolérance était acceptable, même chez les patients les plus âgés ; • le taux de rémission complète histologique observé sur l’évaluation endoscopique intermédiaire était de 60 à 90 % selon les séries, soit plus du double de celui retrouvé après radiothérapie ou chimiothérapie néoadjuvante exclusive, témoignant ainsi d’une réelle synergie ; • le taux de récidive locale, incluant les tumeurs n’infiltrant pas le muscle et celles qui l’infiltraient, variait de 5 % à 25 % ; • le taux de survie à 5 ans, de l’ordre de 50 % tous stades confondus, ne semblait pas inférieur à celui observé après cystectomie totale à stade T égal ; • le taux de conservation vésicale était de plus de 40 % avec peu de complications tardives. Ces essais ont mis en évidence des facteurs pronostiques permettant de mieux sélectionner les patients : résection transurétrale macroscopiquement complète, absence de dilatation pyélocalicielle, absence de carcinome in situ associé [14–18]. 3. Données cliniques actuelles

2.2. Résultats de la radiothérapie La radiothérapie exclusive est de moins en moins utilisée dans une optique curative, ses résultats étant décevants, quoique difficiles à interpréter, les séries publiées étant anciennes et composites, utilisant essentiellement une technique bidimensionnelle avec une grande variabilité dans les doses et les volumes. À stade égal, les résultats sont inférieurs à ceux des séries chirurgicales, avec cependant de nombreux biais de sélection [8,9]. L’analyse de dix séries rétrospectives totalisant près de 3000 patients pris en charge entre 1960 et 1990 retrouvait des taux de survie globale à cinq ans de 20 à 39 % selon le stade [10]. L’analyse des pièces de cystectomie après la radiothérapie préopératoire à un niveau de dose de l’ordre de 45 Gy dans plusieurs séries montrait des taux de rémission histologique complète de 31 à 43 %, voisins de ceux observés après chimiothérapie néoadjuvante [11,12]. L’ensemble de ces résultats a cependant permis d’accréditer la radiosensibilité des tumeurs urothéliales. 2.3. Concept de traitement conservateur trimodal et essais pilotes Le traitement trimodal associait une résection vésicale transurétrale suivi de chimioradiothérapie concomitante dans le but de conserver une vessie fonctionnelle, préservant ainsi la qualité de

3.1. Résultats des principales séries de chimioradiothérapie concomitante Actuellement, de nombreuses séries plus importantes en nombre de patients et en durée de suivi, corroborent les résultats des essais préliminaires. Les études principales sont présentées dans le Tableau 1 [19–31]. Le bénéfice d’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante n’a pas été clairement démontré [1]. Les taux de réponse complète variaient de 50 à 93 %. Dans la majorité des cas, l’évaluation était réalisée par des biopsies du lit tumoral. En revanche, le moment de l’évaluation différait selon les auteurs, pouvant avoir lieu à un niveau de dose de 45 Gy avant le complément vésical ou bien à 6 semaines de la fin du traitement à un niveau de dose de 60 à 65 Gy. Les taux de survie globale s’échelonnaient de 36 à 73 % et les taux de survie spécifique entre 50 et 82 %. Dans l’analyse groupée des essais du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (essais 89-03, 95-06, 97-06, 99-06), elles étaient respectivement de 57 % et 71 % à 5 ans, corrélées avec le stade cT, la présence ou non d’une hydronéphrose et le caractère complet ou non de la résection vésicale transurétrale initiale [28]. L’administration intra-artérielle de cisplatine et/ou de méthotrexate semblait donner des résultats supérieurs, mais au prix d’une toxicité importante

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Tableau 1 Prise en charge du cancer urothélial de vessie : résultats des principales séries de chimioradiothérapie concomitante. Étude

Nombre de patients

Stade tumoral

Chimiothérapie

Radiothérapie

Pourcentage de réponse complète

Survie

Conservation vésicale

Chauvet et al., 1996 [19]

109

T1–T4

Cisplatine

55–60 Gy

79 %

NP

Rodel et al., 2002 [20]

415

T1–T4

54–56 Gy

72 %

Hussain et al., 2004 [21]

41

T2–T4

55 Gy (20 fractions)

71 %

Kragelj et al., 2005 [22]

84

T1–T4

5-fluorouracile–cisplatine 5-fluorouracile–mitomycine C Vinblastine

Survie globale : 41,9 % (4 ans) Survie sans maladie : 42 % (10 ans) Survie globale : 36 % (5 ans)

64,8 Gy

78 %

Gogna et al., 2006 [23]

113

T2–T4

Cisplatine

63–64 Gy

70 %

Lagrange et al., 2011 [24]

53

T2–T4

63 Gy

94 %

Krause et al., 2011 [25]

473

T1–T4

5-fluorouracile–cisplatine Diverses

70,4

Zapatero et al., 2012 [26]

80

T2–T4

Cisplatine

Dose médiane : 53,9 Gy 60–64,8 Gy

74 %

Tunio et al., 2012 [27]

230

T2–T4

Cisplatine

65

93 %

Mak et al., 2014 [28]

468

T2–T4

Cisplatine

diverses

69 %

Rose et al., 2016 [29]

265

T2–T4

Diverses

NP

NP

Giacalone et al., 2017 [30]

475

T2–T4

Diverses

75 %

Survie globale : 57 % (5 ans)

Nagao et al., 2017 [31]

50

T2–T4

Cisplatine

64–66 Gy (44 pour 15 patients) 48,6 Gy

NP

Survie globale : 65 % (5 ans)

Survie sans maladie : 51 % (9 ans) Survie sans maladie : 50 % (5 ans) Survie globale : 36 % (8 ans) Survie globale : 49 % (5 ans) Survie globale : 73 % (5 ans) Survie globale : 52,9 % (5 ans) Survie globale : 57 % (5 ans) Survie médiane : 41 mois

80 % (10 ans) Cystectomie de rattrapage 12 % 55 % 61 % 67 % 70 % 83 % 58,9 % 80 % Cystectomie de rattrapage 4 % 52 %

Survie avec vessie intacte : 49,8 %

NP : non précisé.

(hématologique, neuropathie sacrée) [32,33]. Dans la plupart des études, la non-réponse à la chimioradiothérapie concomitante apparaissait comme un facteur de pronostic défavorable, et ce malgré la chirurgie de rattrapage, ainsi qu’un facteur pronostique indépendant de la survie sans métastases [20]. Dans l’étude du RTOG, la probabilité survie globale à 5 ans était respectivement de 65 % en cas de réponse contre 44 % en l’absence de réponse [28]. La conservation vésicale astreint à une surveillance cystoscopique au moins biannuelle pour dépister une éventuelle récidive. Cet élément doit impérativement être expliqué au patient avant le choix définitif de la stratégie thérapeutique, une cystectomie s’imposant chez les patients non observants a priori. Dans l’étude de Housset et al., la surveillance endoscopique a été considérée comme acceptable par 91 % des patients [34]. Le risque de rechute locale, survenant le plus souvent dans les 2 à 3 ans, variait entre 10 et 40 % selon les études et était supérieur à celui de récidive pelvienne après chirurgie. Les récidives superficielles, plus fréquentes en cas de carcinome in situ associé à la tumeur infiltrante au moment du diagnostic, pouvaient être traitées par résection et instillations intravésicales, quoique la BCG-thérapie soit présentée par certains auteurs comme une contre-indication en raison d’un risque potentiellement accru de BCGite. Dans la cohorte du Massachussetts General Hospital, 26 % ont été atteints d’une récidive non infiltrante traitée par résection vésicale transurétrale et instillations intravésicales dans trois-quarts des cas [30]. En cas de récidive infiltrante, le traitement est la cystectomie de rattrapage, le plus souvent avec Bricker [1]. Les complications et la mortalité postopératoires semblaient comparables à celles observées après cystectomie d’emblée malgré l’irradiation préalable [35]. Finalement, les taux de conservation vésicale à 5 ans étaient compris entre 40 et 80 %. Dans la série du Massachussetts General Hospital, 52 % des patients avaient une vessie en place à 5 ans. Dans celle d’Erlangen et de l’analyse consolidée des essais du RTOG, ce taux atteignait 80 % [20,28]. Hormis la voie intra-artérielle et en l’absence de chimiothérapie néoadjuvante, le risque de décès toxique rapporté dans l’ensemble des études est très faible, même chez les patients âgés (un seul

décès pour Rodel et al. [20]). La toxicité aiguë ne semble pas différer significativement de celle rapportée dans les séries de radiothérapie exclusive, avec une toxicité grade 3 ou plus de l’ordre de 5 % [36]. Dans l’étude de Rodel et al., incluant 415 patients, les taux de toxicité vésicale de grades 2, 3 et 4 étaient respectivement de 10, 3 et 2 %. Un cas de grêle radique était aussi mentionné. Dans l’analyse consolidée du RTOG, 7 % des patients ont présenté une toxicité tardive de grade 3 ou plus (génito-urinaire, 5,7 % ; digestive, 1,9 %). Dans la mise à jour de Giacalone et al., une seule cystectomie de sauvetage pour toxicité a été rapportée parmi une cohorte de 475 patients. Aucun facteur clinique ne permettait de prédire la survenue d’une toxicité tardive de grade 3 ou plus [30]. À ce jour, les études portant sur la qualité de vie après chimioradiothérapie restent parcellaires. Dans l’étude de Zietman et al. portant sur une cohorte de 71 patients en situation de rémission complète, 6 % ont signalé une incontinence, 15 % des mictions impérieuses et 85 % des patients disaient n’avoir aucun ou peu de symptômes urinaires [37]. L’étude du Groupe d’étude des tumeurs urogénitales (GETUG) 97-015 incluant 51 patients, a montré que 70 % d’entre eux avec une qualité de vie satisfaisante à 24 mois. Le symptôme le plus fréquent était une augmentation de la fréquence des mictions. Une activité sexuelle était maintenue dans 79 % des cas [24].

3.2. Comparaison avec les séries chirurgicales À ce jour, il n’existe aucune étude randomisée comparant cystectomie totale et chimioradiothérapie précédée d’une résection transurétrale de vessie. L’essai de phase III de non infériorité SPARE comparait après chimiothérapie néoadjuvante (associant cisplatine et gemcitabine), la chirurgie radicale à la radiothérapie en fonction de la réponse à la chimiothérapie première: radiothérapie en cas de downstaging (stade inférieur à pT2) ou chirurgie en cas de non réponse (stade supérieur à pT2). Cet essai a dû fermer prématurément pour défaut d’inclusion avec seulement

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45 patients inclus (sur 1015 prévus), dont 24 % des patients du bras chirurgie traités par irradiation [38]. Des comparaisons historiques ont été publiées à partir d’études rétrospectives, certaines avec appariement et score de propension pour tenter de limiter les nombreux biais méthodologiques. Les séries de chimioradiothérapie concomitante comportaient souvent des patients plus âgés avec davantage de comorbidités associées et un staging T et N éventuellement sous-estimé, en comparaison avec les séries chirurgicales. Ces études rétrospectives ont montré des résultats contradictoires, avec une survie comparable ou en faveur de la chirurgie [39,40]. La revue de la littérature de Arcangeli et al. comparant 10 265 patients traités par chirurgie à 3131 patients pris en charge par chimioradiothérapie concomitante a mis en évidence un bénéfice absolu de 5 % en faveur de la chimioradiothérapie concomitante en termes de mortalité [41]. La méta-analyse récente de Fahmy et al. portant sur les données individuelles de 30 293 patients inclus dans 57 essais de traitement trimodal ou de chirurgie n’a pas montré de différence significative en termes de survie (probabilité de survie globale à 10 ans de 30,9 % pour les chimioradiothérapies et de 35,1 % pour la chirurgie ; p = 0,32) [42].

3.3. Choix des modalités de la chimiothérapie et de la radiothérapie Le bénéfice de la chimiothérapie concomitante par rapport à la radiothérapie exclusive est documenté en termes de contrôle local par des études de phase III pour le cisplatine ou pour l’association de mitomycine C et de 5-fluoro-uracile lorsque la fonction rénale est altérée [43,44]. Plus récemment, la gemcitabine, déjà utilisée en situation métastatique, a semblé montrer des résultats prometteurs [45,53]. L’essai RTOG 0712 comparant la chimiothérapie par cisplatine et 5-fluoro-uracile associée à une radiothérapie bifractionnée à la chimiothérapie par gemcitabine associée à une radiothérapie monofractionnée a montré une moindre toxicité dans le bras gemcitabine [46]. L’essai de phase II randomisé du GETUG (V04), en cours, a pour objectif de montrer l’intérêt potentiel de la gemcitabine en association avec le cisplatine. D’autres équipes ont testé les taxanes sur de petites cohortes. L’essai du RTOG 0233 comparant une chimioradiothérapie avec 5-fluoro-uracile et cisplatine à une chimioradiothérapie concomitante avec cisplatine et paclitaxel n’a pas retrouvé de différences significatives entre les deux bras [47]. Les premiers essais d’immunothérapie (atezolizumab) avec radiothérapie dans les formes localement évoluées et/ou métastatiques ont été publiés et ont montré la faisabilité de l’association [48,49]. En ce qui concerne les modalités de la radiothérapie, la plupart des études a utilisé une technique bidimensionnelle ou tridimensionnelle. Les études dosimétriques plaident en faveur de l’utilisation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI), notamment une arcthérapie volumétrique modulée, bien qu’encore non retenue par la Haute autorité de santé [50]. Cependant, les données cliniques sont encore limitées. Pour Lutkenhaus et al., la RCMI permettrait de réduire la toxicité intestinale et vésicale aiguë [51]. Par ailleurs, la question des volumes d’irradiation reste posée. Pour limiter la toxicité, certains ont proposé de limiter le boost à la tumeur et non à l’ensemble de la vessie sous réserve imagerie optimal imagerie optimale avec implantation de marqueurs fiduciels vésicaux [51,52]. Enfin, si le fractionnement classique est habituellement utilisé, d’autres modalités de fractionnement ont été publiées, notamment hypofractionnée, chez le sujet âgé, mais il est difficile de tirer des conclusions sur la suprématie d’un fractionnement [16,46,53].

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4. Conclusions Le traitement trimodal associant résection transurêtrale de vessie et chimiothérapie concomitante peut être considéré comme une alternative thérapeutique à la cystectomie radicale chez des patients bien sélectionnés, c’est-à-dire atteints de tumeurs unifocales, de stade T2 non diverticulaire, sans carcinome in situ ni hydronéphrose, avec une résection transurétale de vessie macroscopiquement complète. Le pronostic fonctionnel de la vessie et la qualité de vie doivent être discutés avec le patient ainsi que la nécessité d’une chirurgie de rattrapage en cas de reliquat tumoral à 45 Gy. En revanche, ce traitement trimodal est la référence en cas de contre-indication chirurgicale. L’identification de nouveaux biomarqueurs, prédictifs d’une grande chimioradiosensibilité actuellement à l’étude (expression du Ki67, protéine MRE11 impliquée dans la réparation des cassures double-brin, ERCC 1 et 2, sous-type histologique luminal, basal et p53like) permettrait d’affiner les critères de sélection entre la chirurgie et la préservation vésicale [54,55]. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Rouprêt M, Neuzillet Y, Pignot G, Compérat E, Audenet F, Houédé N, et al. Recommandations franc¸aises du comité de cancérologie de l’Afu. Actualisation 2018-2020 : tumeurs de la vessie. Prog Urol 2018;28:S46–78. [2] Lee RK, Abol-Enein H, Artibani W, Bochner B, Dalbagni G, Daneshman S, et al. Urinary diversion after radical cystectomy for bladder cancer: options, patient selection, and outcomes. BJU Int 2014;113:11–23. [3] Tyson MD, Barocas DA. Quality of life after radical cystectomy. Urol Clin North Am 2018;45:249–56. [4] Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, Groshen S, Feng AC, Boyd S, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001;19:666–75. [5] Lebret T, Hervé JM, Yonneau L, Barré P, Lugagne PM, Butreau M, et al. Study of survival after cystectomy for bladder cancer. Report of 504 cases. Prog Urol 2000;10:553–60. [6] Chamie K, Hu B, Devere White RW, Ellison LM. Cystectomy in the elderly: does the survival benefit in younger patients translate to the octogenarians? BJU Int 2008;102:284–90. [7] Prout GR, Wesley MN, Yancik R, Ries LA, Havlik RJ, Edwards BK. Age and comorbidity impact surgical therapy in older bladder carcinoma patients: a population-based study. Cancer 2005;104:1638–47. [8] Mameghan H, Fisher RJ, Watt WH, Meagher MJ, Rosen IM, Mameghan J, et al. The management of invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Results of definitive and preoperative radiation therapy in 390 patients treated at the Prince of Wales Hospital, Sydney, Australia. Cancer 1992;69:2771–8. [9] Gospodarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA, Connolly JG, Jewett MA, Thomas GM, et al. Radical radiotherapy for muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder: failure analysis. J Urol 1989;142:1448–53. [10] Ponvert D, Giraud P, Gaboriaud G. La radiothérapie dans les cancers de vessie. Oncologie 2002;2:340–7. [11] DeWeerd JH, Colby Jr MY, Segura JW, Utz DC, Cupps RE. Invasive bladder carcinoma managed by irradiation and surgery. Urology 1982;20:471–5. [12] van der Werf-Messing BH, Friedell GH, Menon RS, Hop WC, Wassif SB. Carcinoma of the urinary bladder category T3 NX M0 treated by preoperative irradiation followed by simple cystectomy. Prog Clin Biol Res 1988;260:453–60. [13] Durdux C. Cisplatin and derivatives with radiation therapy: for what clinical use? Cancer Radiother 2004;8:S88–94. [14] Tester W, Porter A, Asbell S, Coughlin C, Heaney J, Krall J, et al. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG protocol 85-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:783–90. [15] Coppin C, Gospodarowicz M. The NCI-Canada trial of concurrent cisplatin and radiotherapy for muscle invasive bladder cancer. Prog Clin Biol Res 1990;353:75–83. [16] Housset M, Maulard C, Chretien Y, Dufour B, Delanian S, Huart J, et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional-cell carcinoma of the bladder: a prospective study. J Clin Oncol 1993;11:2150–7. [17] Russell KJ, Boileau MA, Higano C, Collins C, Russell AH, Koh W, et al. Combined 5-fluorouracil and irradiation for transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:693–9. [18] Rotman M, Aziz H, Porrazzo M, Choi KN, Silverstein M, Rosenthal J, et al. Treatment of advanced transitional cell carcinoma of the bladder with

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