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Prevención y tratamiento de los tumores extraintestinales en la enfermedad inflamatoria intestinal
Actualización
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos PREVENCIÓN DE INFECCIONES: VACUNACIONES pág.251 INFECCIONES OPORTUNISTAS pág. 255 TUMORES INTESTINALES pág.260 FENÓMENOS TROMBOEMBÓLICOS pág.272
Puntos clave Algunos tumores tienen una frecuencia superior en la EII que en la población general en relación con la inmunosupresión y la diferente prevalencia del tabaquismo en estos pacientes. La inmunosupresión se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de piel distinto de melanoma y de linfoma; menos claro es el aumento de displasia cervical. Entre las medidas preventivas que adoptar destacan la protección solar, el abandono del tabaco y promover la adhesión a los programas de cribado (displasia cervical). Ante la aparición de una neoplasia, es aconsejable la retirada del tratamiento inmunomodulador y biológico, excepto en el cáncer de piel distinto de melanoma, y reintroducirlo en función del riesgo de recidiva tumoral una vez conseguida la remisión completa.
Prevención y tratamiento de los tumores extraintestinales en la enfermedad inflamatoria intestinal Fernando Muñoz
Hospital de León, León, España.
Para ver qué tipo de medidas preventivas se puede tomar para evitar la aparición de tumores extraintestinales, en primer lugar veremos en general si la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se asocia a algún tumor en particular y luego revisaremos los tumores que pueden aparecer asociados a determinados tratamientos, fundamentalmente inmunosupresores (IMM) y biológicos, para ver cuáles son las posibles medidas preventivas. No hablaremos del tratamiento específico de estos tumores porque es tema de otra especialidad, pero sí de qué hacer ante su aparición, especialmente con el tratamiento inmunosupresor.
Tumores extraintestinales y EII Al igual que en otras enfermedades de base inmunitaria, como algunas reumáticas1 o la propia celiaquía2, una actividad inflamatoria mantenida puede ocasionar un aumento de neoplasias fundamentalmente hematológicas, por lo que es razonable pensar que en la EII pueda ocurrir algo similar. Sin embargo, al contrario que para los tumores digestivos3,4, existen pocos estudios que valoren la asociación de la EII con las neoplasias de localización extradigestiva. Además, en muchas ocasiones se trata de estudios con limitaciones importantes por ser retrospectivos5, con un número limitado de pacientes6 o, sobre todo, realizados en centros de referencia donde probablemente se atiendan los casos más graves y con mayor comorbilidad, con lo que se puede sobrestimar el riesgo. Un metaanálisis reciente7, que incluye ocho estudios poblacionales con 17.052 pacientes (en
la tabla 1 se especifican sus características), no encuentra un aumento de neoplasias extraintestinales en la EII (tasa de incidencia estandarizada [SIR] = 1,10; 0,96-1,27) de forma conjunta o en cada enfermedad por separado, enfermedad de Crohn (EC) (SIR = 1,13; 0,891,40) o colitis ulcerosa (CU) (SIR = 1,04; 0,921,16). Lamentablemente, el número de estudios incluidos no es suficiente para hacer una metarregresión y analizar los posibles factores de confusión. El análisis de cada neoplasia por separado tiene limitaciones importantes. En primer lugar, no siempre se recogen de forma detallada los datos, lo que dificulta su análisis, y por otro puede haber un mayor número de casos al tratarse de un grupo de pacientes con un seguimiento mayor que el de la población general y, por lo tanto, con mayor probabilidad de diagnósticos de neoplasia. En el caso de la EC se encuentra un aumento significativo de neoplasias pulmonares (SIR = 1,82; 1,18-2,81), cánceres de piel (SIR = 2,35; 1,43-3,86) y de vejiga (SIR = 2,03; 1,14-3,63). En la CU llama la atención una disminución del riesgo de cáncer de pulmón (SIR = 0,30; 0,2-0,74), y se encuentra un aumento de las neoplasias hepatobiliares (SIR = 2,58; 1,58-4,22) y de leucemia (SIR = 2; 1,31-3,06). Considerando ambas enfermedades de forma conjunta, se mantiene un mayor riesgo de tumores hepatobiliares y cutáneos. Aunque el metaanálisis no permite analizar los posibles factores asociados a este aumento de neoplasias en la EII, se puede intuir que el aumento de tumores pulmonares y de vejiga en la EC puede estar en relación con un mayor consumo de tabaco en esta enfermedad, al contrario de lo que ocurre en la CU, donde el riesgo de este tipo de neoplasia es menor. Los tumores GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
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La EII, como otras enfermedades de base inmunitaria, podría predisponer a determinados tipos de tumores; sin embargo, en los metaanálisis publicados no se encuentra un aumento de neoplasias extraintestinales. El análisis de cada tumor por separado tiene importantes limitaciones, pero encuentra asociación en la enfermedad de Crohn con las neoplasias pulmonares y los cánceres de piel y de vejiga. En la colitis ulcerosa se observa un riesgo aumentado de neoplasias hepatobiliares y de leucemia. La inmunosupresión empleada en la EII podría predisponer a neoplasias, pero en general los inmunosupresores tiopurínicos y los fármacos anti-TNF no aumentan el riesgo de tumores. Analizados individualmente, son tres los tumores cuyo riesgo podría estar aumentado con el tratamiento inmunosupresor: cáncer de piel distinto del melanoma (CPNM), linfoma y displasia/ cáncer de cérvix. Está bien establecida la relación entre tiopurinas y linfoma, con aumento del riesgo entre 2 y 3 veces respecto al de la población general.
Tumores asociados a la inmunosupresión No parece que los tumores estén aumentados con los fármacos tiopurínicos, como se deriva de un metaanálisis que incluye nueve estudios con más de 4.000 pacientes tratados11. En general, tampoco los antagonistas del factor
Tabla 1. Neoplasias con incidencia superior en la enfermedad inflamatoria intestinal (metaanálisis de estudios poblacionales) Órgano
Estudios
Tasa estandarizada de riesgo
Pulmón
4
1,82 (1,18-2,81)
Vejiga
3
2,03 (1,14-3,63)
Cáncer de piel distinto de melanoma
3
2,35 (1,43-3,86)
Hepatobiliar
2
1,94 (1,07-3,54)
Tabla 2. Posibles medidas preventivas contra las neoplasias asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal Medidas preventivas
Beneficios
Abandono del tabaco
Cáncer de pulmón Cáncer de vejiga Asociado a peor evolución en la EC
Protección solar
CPNM, melanoma
Vacunación anti-VPH
Displasia y cáncer cervical
Revisiones ginecológicas
Diagnóstico precoz de displasia/cáncer cervical
Selección de pacientes: edad, comorbilidad
Aumento de tumores con la edad (CPNM, linfoma)
Inspección cutánea regular
CPNM
Educación del paciente
Diagnóstico precoz
CPNM: cáncer de piel distinto de melanoma.
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de necrosis tumoral (anti-TNF) aumentan el riesgo total de neoplasias en los diferentes tipos de estudios que lo han valorado: ensayos clínicos12, registros13, estudios de cohortes14 o series abiertas15. Recientemente, la European Medicines Agency ha publicado un metaanálisis con 22.000 pacientes en 74 ensayos clínicos en todas las indicaciones posibles y con todos los fármacos anti-TNF, y encuentra un riesgo de neoplasia similar al de los controles16, salvo para el CPNM. Sin embargo, hay tres neoplasias que podrían estar relacionadas con el tratamiento inmunosupresor y biológico: el linfoma, el CPNM y la displasia cervical. La relación entre linfoma y tiopurinas se ha revisado de forma excelente en otro artículo de esta Revista8, por lo que no se tratará extensamente. Son dos los estudios que han establecido firmemente esta relación y su magnitud. El primero es un metaanálisis17 que incluye seis estudios con 11 casos de linfoma frente a los 2,63 esperados, lo que supone un riesgo relativo de 4,18 (2,07-7,51). El segundo es un estudio de cohortes poblacional estudio CESAME18 con casi 20.000 pacientes seguidos durante una media de 3 años, en el que encuentran una hazard ratio (HR) no ajustada con respecto a los pacientes no tratados de 3,45 (1,34-8,89) para los que recibían el fármaco y HR = 0,74 (0,15-3,68) para los que lo habían tomado con
hepatobiliares podrían estar en relación con la asociación con colangitis esclerosante primaria, puesto que aumenta el riesgo de este grupo de neoplasias. Por último, la inmunosupresión podría ser el factor que predispone al aumento de cánceres de piel distintos del melanoma (CPNM) que se detecta en este estudio, como veremos a continuación. Por lo tanto, estos van a ser lo tumores susceptibles de tratamiento preventivo. En los estudios para neoplasias concretas, el linfoma es el más extensamente estudiado y, a pesar de algún estudio con resultados discordantes, se acepta que el riesgo de este tumor no está aumentado en la EII8. En los estudios que analizan específicamente el CPNM en la EII, también se encuentra un aumento de este tipo de tumores, especialmente asociados a la inmunosupresión con tiopurinas9,10.
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anterioridad. En el análisis multivariable se encontraron como factores de riesgo la edad > 65 años, el sexo masculino y la toma en curso (no pasada) de tiopurinas con HR = 5,26 (2,2012,6; p = 0,0002). Este riesgo plantea la duda de si existe una adecuada relación riesgo-beneficio para estos fármacos, y en el único estudio que lo valora a través de un modelo teórico, hay beneficio claro a favor de tratar, mayor cuanto más dure el tratamiento y cuanto más joven sea el paciente19. Hay menos datos sobre el riesgo de linfoma con los fármacos anti-TNF. El único metaanálisis20 que valora este aspecto (cerca de 9.000 pacientes, con un seguimiento medio de 74 semanas) encuentra una incidencia de 6,1 casos/10.000 personas-año (PA) frente a los 2 /10.000 de la población general, lo que la hace 3 veces superior (SIR = 3,23; 1,5-6,9) y similar a la encontrada con las tiopurinas. Datos procedentes del registro prospectivo francés RATIO, que incluye a pacientes de todas las indicaciones, no sólo EII, confirman estos resultados al encontrar una incidencia de 4,2 casos/10.000 PA, lo que dobla la de la población general21. La incidencia de CPNM parece estar aumentada en pacientes con EII, como se observa de manera constante en los tres estudios epidemiológicos de cohortes retrospectivos publicados22, con tasas de incidencia ajustadas que oscilan entre 1,4 y 2,2 respecto a la población general. Uno de los factores predisponentes es la inmunosupresión, como se ha comprobado en el caso de los trasplantes de órgano sólido. En el caso particular de las tiopurinas, tienen la capacidad de incorporarse al ADN de la piel y en presencia de radiación ultravioleta A (UVA) originan metabolitos mutagénicos. Datos recientes confirman la asociación entre tiopurinas y este tipo de neoplasia en la EII. El primer estudio, con un diseño de casos y controles anidado, incluye a 742 pacientes con EII y CPNM y encuentra una incidencia mayor en pacientes con toma reciente (odds ratio [OR] = 2,07; 1,283,33) o continua de tiopurinas (OR = 4,27; 3,08-5,92). Aunque quizá aporte la evidencia más sólida de nuevo el estudio CESAME23, ya comentado, que muestra una incidencia mayor en pacientes con toma de tiopurinas en curso o
pasada, diferencias que aumentan con la edad. Los factores que identifican asociados al desarrollo de CPNM son tres: tratamiento actual con tiopurinas (OR = 7,3), tratamiento pasado (OR = 5,1) y la edad (OR = 1,1). Aunque se han publicado menos evidencias, es posible que también los biológicos aumenten el riesgo de CPNM, como se deriva de diferentes casos publicados24 y del metaanálisis del total de ensayos clínicos para todas las indicaciones, ya comentado, que encuentra un riesgo relativo de 2,02 (1,11-3,95)16. Se ha relacionado a las tiopurinas con la displasia cervical, al encontrarse una incidencia aumentada de citologías patológicas con respecto a la población general en varios estudios de casos y controles25-28, aunque el que incluye mayor número de pacientes29 no encuentra esta asociación. Por lo tanto, la asociación, de existir, es débil y con riesgos relativos discretos (1,4-1,5). Conceptualmente esta asociación es posible, dado el origen viral de este tipo de tumores, además de haberse descrito la regresión de esta neoplasia tras la retirada de la inmunosupresión26. De nuevo hay menos datos que con los fármacos tiopurínicos sobre el papel de los anti-TNF en la displasia cervical. Un único estudio de casos y controles encuentra una incidencia discretamente elevada con respecto a la población general (1,82; 1,39-2,39), pero no con respecto a pacientes con EII y sin esta medicación (1,25; 0,65-2,40), por lo que los resultados son contradictorios. En todo caso, la magnitud de la asociación es pequeña y no cambia la recomendación de las revisiones ginecológicas que establezcan las sociedades correspondientes. Del resto de las neoplasias, el cáncer de pulmón se ha encontrado con una frecuencia mayor de lo esperada en alguna serie abierta (hasta un 23% en pacientes fumadores mayores de 65 años), incluso con algún caso de regresión espontánea tras la retirada del anti-TNF30, lo que apunta al fármaco como causa de su aparición. Además, en un ensayo clínico con infliximab en 157 pacientes con EPOC, se detectaron 9 casos de este tipo de tumor en el grupo tratado y 2 casos más en el seguimiento posterior, frente a sólo 1 caso en el grupo control31.
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Aunque hay evidencia menos sólida que con las tiopurinas, los anti-TNF también aumentarían el riesgo de linfoma y con una magnitud similar. El empleo actual o pasado de tiopurinas aumenta el riesgo de padecer CPNM al incorporarse al ADN de la piel y generar metabolitos mutagénicos en presencia de radiación ultravioleta A. También hay datos de que los biológicos favorecen el desarrollo de CPNM y doblan el riesgo de la población general. Tanto tiopurinas como fármacos anti-TNF se han relacionado con displasia de cérvix, pero los resultados de los estudios son discordantes y la magnitud de la asociación es pequeña. La primera medida preventiva es sopesar los riesgos concretos de cada paciente, con especial atención a la edad, y evitar el empleo de sustancias con capacidad oncogénica conocida, en especial el tabaco.
Tabla 3. Riesgo de recidiva tumoral con inmunosupresión44 Riesgo
Bajo (reintroducir al año)
Linfomas, seminoma, útero, cérvix, tiroides
Intermedio
Endometrio, tumor de Wilms, mama, próstata, colon
Alto (reintroducir a los 5 años)
Vejiga, sarcomas, mieloma, tumor renal
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La prevención del CPNM se basa en evitar la exposición solar o utilizar medidas protectoras como las cremas solares o ropa adecuada. No se recomienda el empleo de fármacos antivirales para la protección del linfoma asociado al VEB que puede aparecer en el contexto de pacientes inmunodeprimidos, a pesar de mostrarse eficaz en la enfermedad linfoproliferativa postrasplante. La mejor medida para prevenir la displasia cervical es aconsejar a los pacientes la vacunación contra el virus del papiloma humano cuando corresponda y promover la adhesión a los programas de cribado. Ante la aparición de una neoplasia, salvo en el CPNM, se impone retirar el fármaco inmunosupresor, que se puede reintroducir una vez controlado el proceso y tras cierto tiempo, que varía con el riesgo de recidiva de cada tumor.
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Medidas preventivas En la tabla 2 se describen las principales medidas que podemos adoptar32. Hemos visto que probablemente tengan mayor riesgo de neoplasias pulmonares los pacientes con EC en relación con un mayor consumo de tabaco, y es posible también que el riesgo aumente con el tratamiento biológico; por este motivo, aunque ya es prioritario el consejo de abandonar el tabaco en general, cobra más importancia, si cabe, en caso de tratamiento inmunosupresor o biológico. Antes de iniciar una terapia inmunosupresora, evidentemente la primera medida preventiva es valorar si el tratamiento es realmente necesario; es decir, realizaremos una adecuada valoración del beneficio-riesgo teniendo en cuenta no sólo los aspectos de la enfermedad, sino también los propios del paciente, con especial atención a la comorbilidad y la edad. En este sentido, aunque no hay datos específicos para la EII en otras indicaciones como en el trasplante renal, se ha calculado que, con cada incremento de 1 año de edad, el riesgo de neoplasia aumenta un 6%. También con los fármacos anti-TNF se encuentra un aumento de mortalidad con la edad, fundamentalmente por causas infecciosas, aunque las neoplasias probablemente también tengan su papel33. Además de una selección individualizada de las indicaciones, es fundamental una adecuada información al paciente, no sólo de los riesgos de la medicación, sino de los posibles síntomas de alarma que puedan orientar, como adenopatías, fiebre, lesiones cutáneas, etc. Entre las medidas de prevención específicas para las diferentes neoplasias comentadas, las más importantes son las encaminadas a disminuir la probabilidad de CPNM. De nuevo, hay que insistir en la importancia de la educación del paciente para que consulte ante cualquier lesión sospechosa por aumento de tamaño o falta de cicatrización después de 4 semanas34. La principal medida preventiva de esta neoplasia se basa en la protección solar, bien evitando la exposición, bien utilizando medidas protectoras, que incluyen ropa adecuada y cremas solares (con factor de protección ultravioleta o UPF al menos de 30). Es importante que estos productos, además de aplicarlos con frecuencia, tengan un factor de protección (SPF) adecuado (> 30) y sean eficaces contra la radiación UVA y no sólo frente a UVB, que es la que define el SPF, puesto que la primera es la que contribuye a la carcinogénesis22. No hay medidas preventivas específicas para el linfoma en el contexto de la EII. En la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELP), donde el virus de Epstein-Barr (VEB) tiene un papel determinante, los antivirales se han mostrado eficaces en disminuir su incidencia35. De forma análoga a la ELP, en un porcentaje
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importante de los linfomas asociados a inmunosupresores o biológicos en la EII se detecta la presencia de VEB (12/15 en el estudio CESAME), por lo que, al menos en teoría, la utilización de antivirales podría ser de algún beneficio. Sin embargo, el volumen de pacientes que es necesario tratar para prevenir un caso es tan elevado que no resulta adecuado, y de hecho no se recomienda36. La mejor medida para prevenir la displasia cervical es aconsejar a los pacientes la vacunación contra el virus del papiloma humano cuando corresponda y promover la adhesión a los programas de cribado, que se ha demostrado que disminuyen la incidencia de cáncer cervical. Hay controversia sobre si el empleo de inmunosupresores modifica el intervalo de seguimiento en el cribado. Así, en la guía europea37, que es la seguida en la mayor parte de las comunidades autónomas, se aconsejan citologías anuales por el mayor riesgo de displasia; sin embargo, en guías más recientes como la británica38, asumen que los beneficios no compensan los costes asociados, y no aconsejan modificar el algoritmo en estos pacientes. ¿Qué hacer con el tratamiento inmunosupresor de la EII ante una neoplasia? Ante la aparición de una neoplasia se impone la retirada del tratamiento inmunosupresor o biológico, pues se ha descrito una evolución agresiva39,40 del tumor con estos tratamientos. Por otro lado, y aunque probablemente de forma excepcional, no se puede descartar la regresión de la neoplasia tras la retirada del tratamiento inmunomodulador41,42. Sin embargo, es cierto que al menos en modelos experimentales, los fármacos anti-TNF pueden mostrar capacidad antitumoral en algunas neoplasias y, además, en los ensayos clínicos que valoran el efecto de estos fármacos sobre la astenia en pacientes con neoplasias avanzadas, no han encontrado peor evolución en el grupo tratado43. Una excepción a esta recomendación la constituye el CPNM, en el que, por analogía con el trasplante de órganos sólidos, no sería necesario retirar la inmunosupresión. Si los tumores son recidivantes, se aconseja vigilancia periódica, y probablemente los retinoides tengan algún papel por confirmar22. No está aclarado tampoco cuándo reintroducir la inmunosupresión una vez controlado el proceso tumoral, y es necesario que haya transcurrido un tiempo razonable desde la remisión completa, que dependerá del riesgo de recurrencia de cada neoplasia. En la tabla 3 se muestra la clasificación propuesta por la Asociación Europea de Urología44 con el tiempo aconsejado de espera según el riesgo de recurrencia de cada tumor, que podría ser de ayuda en la toma de decisiones.
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Metaanálisis de los estudios poblacionales que buscan una relación entre neoplasias y EII; no encuentra asociación considerando todas las neoplasias en general, aunque sí un aumento del riesgo de cáncer de piel, vejiga y pulmón en la enfermedad de Crohn y de neoplasias hepatobiliares y leucemia en la colitis ulcerosa. Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, Ross S, Schmid CH, Symmons D. Cancer risk with tumor necrosis factor alpha (TNF) inhibitors: metaanalysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20:119-30.
Metaanálisis de todos los ensayos clínicos con los diferentes fármacos anti-TNF en todas las indicaciones, incluyendo a unos 22.000 pacientes en 74 ensayos clínicos; no encuentra asociación con el riesgo de neoplasia. Es cierto que el tiempo de seguimiento de los ensayos clínicos es escaso, por lo que son necesarios estudios observacionales amplios y con seguimiento largo para asegurar esta falta de asociación.
Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, Colombel JF, Lemann M, Cosnes J, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet. 2009;374:1617-25. Peyrin-Biroulet L, Khosrotehrani K, Carrat F, Bouvier A-M, Chevaux J-B, Simon T, et al. Increased risk for non-melanoma skin cancers in patients who receive thiopurines for inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011 [en prensa].
Resultados del estudio CESAME para el linfoma18 y el CPNM23. Es un estudio prospectivo poblacional con casi 20.000 pacientes seguidos una media de 3 años. Establece un riesgo de linfoma 3,5 veces superior al de la población general con el empleo actual de tiopurinas y con la toma continua (OR = 4,2) o reciente (OR = 2) de estos fármacos y el CPNM.
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Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos PREVENCIÓN DE INFECCIONES: VACUNACIONES pág.251 INFECCIONES OPORTUNISTAS pág. 255 TUMORES INTESTINALES pág.260 FENÓMENOS TROMBOEMBÓLICOS pág.272
Puntos clave Algunos tumores tienen una frecuencia superior en la EII que en la población general en relación con la inmunosupresión y la diferente prevalencia del tabaquismo en estos pacientes. La inmunosupresión se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de piel distinto de melanoma y de linfoma; menos claro es el aumento de displasia cervical. Entre las medidas preventivas que adoptar destacan la protección solar, el abandono del tabaco y promover la adhesión a los programas de cribado (displasia cervical). Ante la aparición de una neoplasia, es aconsejable la retirada del tratamiento inmunomodulador y biológico, excepto en el cáncer de piel distinto de melanoma, y reintroducirlo en función del riesgo de recidiva tumoral una vez conseguida la remisión completa.
Prevención y tratamiento de los tumores extraintestinales en la enfermedad inflamatoria intestinal Fernando Muñoz
Hospital de León, León, España.
Para ver qué tipo de medidas preventivas se puede tomar para evitar la aparición de tumores extraintestinales, en primer lugar veremos en general si la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se asocia a algún tumor en particular y luego revisaremos los tumores que pueden aparecer asociados a determinados tratamientos, fundamentalmente inmunosupresores (IMM) y biológicos, para ver cuáles son las posibles medidas preventivas. No hablaremos del tratamiento específico de estos tumores porque es tema de otra especialidad, pero sí de qué hacer ante su aparición, especialmente con el tratamiento inmunosupresor.
Tumores extraintestinales y EII Al igual que en otras enfermedades de base inmunitaria, como algunas reumáticas1 o la propia celiaquía2, una actividad inflamatoria mantenida puede ocasionar un aumento de neoplasias fundamentalmente hematológicas, por lo que es razonable pensar que en la EII pueda ocurrir algo similar. Sin embargo, al contrario que para los tumores digestivos3,4, existen pocos estudios que valoren la asociación de la EII con las neoplasias de localización extradigestiva. Además, en muchas ocasiones se trata de estudios con limitaciones importantes por ser retrospectivos5, con un número limitado de pacientes6 o, sobre todo, realizados en centros de referencia donde probablemente se atiendan los casos más graves y con mayor comorbilidad, con lo que se puede sobrestimar el riesgo. Un metaanálisis reciente7, que incluye ocho estudios poblacionales con 17.052 pacientes (en
la tabla 1 se especifican sus características), no encuentra un aumento de neoplasias extraintestinales en la EII (tasa de incidencia estandarizada [SIR] = 1,10; 0,96-1,27) de forma conjunta o en cada enfermedad por separado, enfermedad de Crohn (EC) (SIR = 1,13; 0,891,40) o colitis ulcerosa (CU) (SIR = 1,04; 0,921,16). Lamentablemente, el número de estudios incluidos no es suficiente para hacer una metarregresión y analizar los posibles factores de confusión. El análisis de cada neoplasia por separado tiene limitaciones importantes. En primer lugar, no siempre se recogen de forma detallada los datos, lo que dificulta su análisis, y por otro puede haber un mayor número de casos al tratarse de un grupo de pacientes con un seguimiento mayor que el de la población general y, por lo tanto, con mayor probabilidad de diagnósticos de neoplasia. En el caso de la EC se encuentra un aumento significativo de neoplasias pulmonares (SIR = 1,82; 1,18-2,81), cánceres de piel (SIR = 2,35; 1,43-3,86) y de vejiga (SIR = 2,03; 1,14-3,63). En la CU llama la atención una disminución del riesgo de cáncer de pulmón (SIR = 0,30; 0,2-0,74), y se encuentra un aumento de las neoplasias hepatobiliares (SIR = 2,58; 1,58-4,22) y de leucemia (SIR = 2; 1,31-3,06). Considerando ambas enfermedades de forma conjunta, se mantiene un mayor riesgo de tumores hepatobiliares y cutáneos. Aunque el metaanálisis no permite analizar los posibles factores asociados a este aumento de neoplasias en la EII, se puede intuir que el aumento de tumores pulmonares y de vejiga en la EC puede estar en relación con un mayor consumo de tabaco en esta enfermedad, al contrario de lo que ocurre en la CU, donde el riesgo de este tipo de neoplasia es menor. Los tumores GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
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La EII, como otras enfermedades de base inmunitaria, podría predisponer a determinados tipos de tumores; sin embargo, en los metaanálisis publicados no se encuentra un aumento de neoplasias extraintestinales. El análisis de cada tumor por separado tiene importantes limitaciones, pero encuentra asociación en la enfermedad de Crohn con las neoplasias pulmonares y los cánceres de piel y de vejiga. En la colitis ulcerosa se observa un riesgo aumentado de neoplasias hepatobiliares y de leucemia. La inmunosupresión empleada en la EII podría predisponer a neoplasias, pero en general los inmunosupresores tiopurínicos y los fármacos anti-TNF no aumentan el riesgo de tumores. Analizados individualmente, son tres los tumores cuyo riesgo podría estar aumentado con el tratamiento inmunosupresor: cáncer de piel distinto del melanoma (CPNM), linfoma y displasia/ cáncer de cérvix. Está bien establecida la relación entre tiopurinas y linfoma, con aumento del riesgo entre 2 y 3 veces respecto al de la población general.
Tumores asociados a la inmunosupresión No parece que los tumores estén aumentados con los fármacos tiopurínicos, como se deriva de un metaanálisis que incluye nueve estudios con más de 4.000 pacientes tratados11. En general, tampoco los antagonistas del factor
Tabla 1. Neoplasias con incidencia superior en la enfermedad inflamatoria intestinal (metaanálisis de estudios poblacionales) Órgano
Estudios
Tasa estandarizada de riesgo
Pulmón
4
1,82 (1,18-2,81)
Vejiga
3
2,03 (1,14-3,63)
Cáncer de piel distinto de melanoma
3
2,35 (1,43-3,86)
Hepatobiliar
2
1,94 (1,07-3,54)
Tabla 2. Posibles medidas preventivas contra las neoplasias asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal Medidas preventivas
Beneficios
Abandono del tabaco
Cáncer de pulmón Cáncer de vejiga Asociado a peor evolución en la EC
Protección solar
CPNM, melanoma
Vacunación anti-VPH
Displasia y cáncer cervical
Revisiones ginecológicas
Diagnóstico precoz de displasia/cáncer cervical
Selección de pacientes: edad, comorbilidad
Aumento de tumores con la edad (CPNM, linfoma)
Inspección cutánea regular
CPNM
Educación del paciente
Diagnóstico precoz
CPNM: cáncer de piel distinto de melanoma.
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de necrosis tumoral (anti-TNF) aumentan el riesgo total de neoplasias en los diferentes tipos de estudios que lo han valorado: ensayos clínicos12, registros13, estudios de cohortes14 o series abiertas15. Recientemente, la European Medicines Agency ha publicado un metaanálisis con 22.000 pacientes en 74 ensayos clínicos en todas las indicaciones posibles y con todos los fármacos anti-TNF, y encuentra un riesgo de neoplasia similar al de los controles16, salvo para el CPNM. Sin embargo, hay tres neoplasias que podrían estar relacionadas con el tratamiento inmunosupresor y biológico: el linfoma, el CPNM y la displasia cervical. La relación entre linfoma y tiopurinas se ha revisado de forma excelente en otro artículo de esta Revista8, por lo que no se tratará extensamente. Son dos los estudios que han establecido firmemente esta relación y su magnitud. El primero es un metaanálisis17 que incluye seis estudios con 11 casos de linfoma frente a los 2,63 esperados, lo que supone un riesgo relativo de 4,18 (2,07-7,51). El segundo es un estudio de cohortes poblacional estudio CESAME18 con casi 20.000 pacientes seguidos durante una media de 3 años, en el que encuentran una hazard ratio (HR) no ajustada con respecto a los pacientes no tratados de 3,45 (1,34-8,89) para los que recibían el fármaco y HR = 0,74 (0,15-3,68) para los que lo habían tomado con
hepatobiliares podrían estar en relación con la asociación con colangitis esclerosante primaria, puesto que aumenta el riesgo de este grupo de neoplasias. Por último, la inmunosupresión podría ser el factor que predispone al aumento de cánceres de piel distintos del melanoma (CPNM) que se detecta en este estudio, como veremos a continuación. Por lo tanto, estos van a ser lo tumores susceptibles de tratamiento preventivo. En los estudios para neoplasias concretas, el linfoma es el más extensamente estudiado y, a pesar de algún estudio con resultados discordantes, se acepta que el riesgo de este tumor no está aumentado en la EII8. En los estudios que analizan específicamente el CPNM en la EII, también se encuentra un aumento de este tipo de tumores, especialmente asociados a la inmunosupresión con tiopurinas9,10.
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anterioridad. En el análisis multivariable se encontraron como factores de riesgo la edad > 65 años, el sexo masculino y la toma en curso (no pasada) de tiopurinas con HR = 5,26 (2,2012,6; p = 0,0002). Este riesgo plantea la duda de si existe una adecuada relación riesgo-beneficio para estos fármacos, y en el único estudio que lo valora a través de un modelo teórico, hay beneficio claro a favor de tratar, mayor cuanto más dure el tratamiento y cuanto más joven sea el paciente19. Hay menos datos sobre el riesgo de linfoma con los fármacos anti-TNF. El único metaanálisis20 que valora este aspecto (cerca de 9.000 pacientes, con un seguimiento medio de 74 semanas) encuentra una incidencia de 6,1 casos/10.000 personas-año (PA) frente a los 2 /10.000 de la población general, lo que la hace 3 veces superior (SIR = 3,23; 1,5-6,9) y similar a la encontrada con las tiopurinas. Datos procedentes del registro prospectivo francés RATIO, que incluye a pacientes de todas las indicaciones, no sólo EII, confirman estos resultados al encontrar una incidencia de 4,2 casos/10.000 PA, lo que dobla la de la población general21. La incidencia de CPNM parece estar aumentada en pacientes con EII, como se observa de manera constante en los tres estudios epidemiológicos de cohortes retrospectivos publicados22, con tasas de incidencia ajustadas que oscilan entre 1,4 y 2,2 respecto a la población general. Uno de los factores predisponentes es la inmunosupresión, como se ha comprobado en el caso de los trasplantes de órgano sólido. En el caso particular de las tiopurinas, tienen la capacidad de incorporarse al ADN de la piel y en presencia de radiación ultravioleta A (UVA) originan metabolitos mutagénicos. Datos recientes confirman la asociación entre tiopurinas y este tipo de neoplasia en la EII. El primer estudio, con un diseño de casos y controles anidado, incluye a 742 pacientes con EII y CPNM y encuentra una incidencia mayor en pacientes con toma reciente (odds ratio [OR] = 2,07; 1,283,33) o continua de tiopurinas (OR = 4,27; 3,08-5,92). Aunque quizá aporte la evidencia más sólida de nuevo el estudio CESAME23, ya comentado, que muestra una incidencia mayor en pacientes con toma de tiopurinas en curso o
pasada, diferencias que aumentan con la edad. Los factores que identifican asociados al desarrollo de CPNM son tres: tratamiento actual con tiopurinas (OR = 7,3), tratamiento pasado (OR = 5,1) y la edad (OR = 1,1). Aunque se han publicado menos evidencias, es posible que también los biológicos aumenten el riesgo de CPNM, como se deriva de diferentes casos publicados24 y del metaanálisis del total de ensayos clínicos para todas las indicaciones, ya comentado, que encuentra un riesgo relativo de 2,02 (1,11-3,95)16. Se ha relacionado a las tiopurinas con la displasia cervical, al encontrarse una incidencia aumentada de citologías patológicas con respecto a la población general en varios estudios de casos y controles25-28, aunque el que incluye mayor número de pacientes29 no encuentra esta asociación. Por lo tanto, la asociación, de existir, es débil y con riesgos relativos discretos (1,4-1,5). Conceptualmente esta asociación es posible, dado el origen viral de este tipo de tumores, además de haberse descrito la regresión de esta neoplasia tras la retirada de la inmunosupresión26. De nuevo hay menos datos que con los fármacos tiopurínicos sobre el papel de los anti-TNF en la displasia cervical. Un único estudio de casos y controles encuentra una incidencia discretamente elevada con respecto a la población general (1,82; 1,39-2,39), pero no con respecto a pacientes con EII y sin esta medicación (1,25; 0,65-2,40), por lo que los resultados son contradictorios. En todo caso, la magnitud de la asociación es pequeña y no cambia la recomendación de las revisiones ginecológicas que establezcan las sociedades correspondientes. Del resto de las neoplasias, el cáncer de pulmón se ha encontrado con una frecuencia mayor de lo esperada en alguna serie abierta (hasta un 23% en pacientes fumadores mayores de 65 años), incluso con algún caso de regresión espontánea tras la retirada del anti-TNF30, lo que apunta al fármaco como causa de su aparición. Además, en un ensayo clínico con infliximab en 157 pacientes con EPOC, se detectaron 9 casos de este tipo de tumor en el grupo tratado y 2 casos más en el seguimiento posterior, frente a sólo 1 caso en el grupo control31.
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Aunque hay evidencia menos sólida que con las tiopurinas, los anti-TNF también aumentarían el riesgo de linfoma y con una magnitud similar. El empleo actual o pasado de tiopurinas aumenta el riesgo de padecer CPNM al incorporarse al ADN de la piel y generar metabolitos mutagénicos en presencia de radiación ultravioleta A. También hay datos de que los biológicos favorecen el desarrollo de CPNM y doblan el riesgo de la población general. Tanto tiopurinas como fármacos anti-TNF se han relacionado con displasia de cérvix, pero los resultados de los estudios son discordantes y la magnitud de la asociación es pequeña. La primera medida preventiva es sopesar los riesgos concretos de cada paciente, con especial atención a la edad, y evitar el empleo de sustancias con capacidad oncogénica conocida, en especial el tabaco.
Tabla 3. Riesgo de recidiva tumoral con inmunosupresión44 Riesgo
Bajo (reintroducir al año)
Linfomas, seminoma, útero, cérvix, tiroides
Intermedio
Endometrio, tumor de Wilms, mama, próstata, colon
Alto (reintroducir a los 5 años)
Vejiga, sarcomas, mieloma, tumor renal
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La prevención del CPNM se basa en evitar la exposición solar o utilizar medidas protectoras como las cremas solares o ropa adecuada. No se recomienda el empleo de fármacos antivirales para la protección del linfoma asociado al VEB que puede aparecer en el contexto de pacientes inmunodeprimidos, a pesar de mostrarse eficaz en la enfermedad linfoproliferativa postrasplante. La mejor medida para prevenir la displasia cervical es aconsejar a los pacientes la vacunación contra el virus del papiloma humano cuando corresponda y promover la adhesión a los programas de cribado. Ante la aparición de una neoplasia, salvo en el CPNM, se impone retirar el fármaco inmunosupresor, que se puede reintroducir una vez controlado el proceso y tras cierto tiempo, que varía con el riesgo de recidiva de cada tumor.
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Medidas preventivas En la tabla 2 se describen las principales medidas que podemos adoptar32. Hemos visto que probablemente tengan mayor riesgo de neoplasias pulmonares los pacientes con EC en relación con un mayor consumo de tabaco, y es posible también que el riesgo aumente con el tratamiento biológico; por este motivo, aunque ya es prioritario el consejo de abandonar el tabaco en general, cobra más importancia, si cabe, en caso de tratamiento inmunosupresor o biológico. Antes de iniciar una terapia inmunosupresora, evidentemente la primera medida preventiva es valorar si el tratamiento es realmente necesario; es decir, realizaremos una adecuada valoración del beneficio-riesgo teniendo en cuenta no sólo los aspectos de la enfermedad, sino también los propios del paciente, con especial atención a la comorbilidad y la edad. En este sentido, aunque no hay datos específicos para la EII en otras indicaciones como en el trasplante renal, se ha calculado que, con cada incremento de 1 año de edad, el riesgo de neoplasia aumenta un 6%. También con los fármacos anti-TNF se encuentra un aumento de mortalidad con la edad, fundamentalmente por causas infecciosas, aunque las neoplasias probablemente también tengan su papel33. Además de una selección individualizada de las indicaciones, es fundamental una adecuada información al paciente, no sólo de los riesgos de la medicación, sino de los posibles síntomas de alarma que puedan orientar, como adenopatías, fiebre, lesiones cutáneas, etc. Entre las medidas de prevención específicas para las diferentes neoplasias comentadas, las más importantes son las encaminadas a disminuir la probabilidad de CPNM. De nuevo, hay que insistir en la importancia de la educación del paciente para que consulte ante cualquier lesión sospechosa por aumento de tamaño o falta de cicatrización después de 4 semanas34. La principal medida preventiva de esta neoplasia se basa en la protección solar, bien evitando la exposición, bien utilizando medidas protectoras, que incluyen ropa adecuada y cremas solares (con factor de protección ultravioleta o UPF al menos de 30). Es importante que estos productos, además de aplicarlos con frecuencia, tengan un factor de protección (SPF) adecuado (> 30) y sean eficaces contra la radiación UVA y no sólo frente a UVB, que es la que define el SPF, puesto que la primera es la que contribuye a la carcinogénesis22. No hay medidas preventivas específicas para el linfoma en el contexto de la EII. En la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELP), donde el virus de Epstein-Barr (VEB) tiene un papel determinante, los antivirales se han mostrado eficaces en disminuir su incidencia35. De forma análoga a la ELP, en un porcentaje
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importante de los linfomas asociados a inmunosupresores o biológicos en la EII se detecta la presencia de VEB (12/15 en el estudio CESAME), por lo que, al menos en teoría, la utilización de antivirales podría ser de algún beneficio. Sin embargo, el volumen de pacientes que es necesario tratar para prevenir un caso es tan elevado que no resulta adecuado, y de hecho no se recomienda36. La mejor medida para prevenir la displasia cervical es aconsejar a los pacientes la vacunación contra el virus del papiloma humano cuando corresponda y promover la adhesión a los programas de cribado, que se ha demostrado que disminuyen la incidencia de cáncer cervical. Hay controversia sobre si el empleo de inmunosupresores modifica el intervalo de seguimiento en el cribado. Así, en la guía europea37, que es la seguida en la mayor parte de las comunidades autónomas, se aconsejan citologías anuales por el mayor riesgo de displasia; sin embargo, en guías más recientes como la británica38, asumen que los beneficios no compensan los costes asociados, y no aconsejan modificar el algoritmo en estos pacientes. ¿Qué hacer con el tratamiento inmunosupresor de la EII ante una neoplasia? Ante la aparición de una neoplasia se impone la retirada del tratamiento inmunosupresor o biológico, pues se ha descrito una evolución agresiva39,40 del tumor con estos tratamientos. Por otro lado, y aunque probablemente de forma excepcional, no se puede descartar la regresión de la neoplasia tras la retirada del tratamiento inmunomodulador41,42. Sin embargo, es cierto que al menos en modelos experimentales, los fármacos anti-TNF pueden mostrar capacidad antitumoral en algunas neoplasias y, además, en los ensayos clínicos que valoran el efecto de estos fármacos sobre la astenia en pacientes con neoplasias avanzadas, no han encontrado peor evolución en el grupo tratado43. Una excepción a esta recomendación la constituye el CPNM, en el que, por analogía con el trasplante de órganos sólidos, no sería necesario retirar la inmunosupresión. Si los tumores son recidivantes, se aconseja vigilancia periódica, y probablemente los retinoides tengan algún papel por confirmar22. No está aclarado tampoco cuándo reintroducir la inmunosupresión una vez controlado el proceso tumoral, y es necesario que haya transcurrido un tiempo razonable desde la remisión completa, que dependerá del riesgo de recurrencia de cada neoplasia. En la tabla 3 se muestra la clasificación propuesta por la Asociación Europea de Urología44 con el tiempo aconsejado de espera según el riesgo de recurrencia de cada tumor, que podría ser de ayuda en la toma de decisiones.
Enfermedad inflamatoria intestinal: aspectos preventivos Prevención y tratamiento de los tumores extraintestinales en la enfermedad inflamatoria intestinal F. Muñoz
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Metaanálisis de los estudios poblacionales que buscan una relación entre neoplasias y EII; no encuentra asociación considerando todas las neoplasias en general, aunque sí un aumento del riesgo de cáncer de piel, vejiga y pulmón en la enfermedad de Crohn y de neoplasias hepatobiliares y leucemia en la colitis ulcerosa. Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, Ross S, Schmid CH, Symmons D. Cancer risk with tumor necrosis factor alpha (TNF) inhibitors: metaanalysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20:119-30.
Metaanálisis de todos los ensayos clínicos con los diferentes fármacos anti-TNF en todas las indicaciones, incluyendo a unos 22.000 pacientes en 74 ensayos clínicos; no encuentra asociación con el riesgo de neoplasia. Es cierto que el tiempo de seguimiento de los ensayos clínicos es escaso, por lo que son necesarios estudios observacionales amplios y con seguimiento largo para asegurar esta falta de asociación.
Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, Colombel JF, Lemann M, Cosnes J, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet. 2009;374:1617-25. Peyrin-Biroulet L, Khosrotehrani K, Carrat F, Bouvier A-M, Chevaux J-B, Simon T, et al. Increased risk for non-melanoma skin cancers in patients who receive thiopurines for inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011 [en prensa].
Resultados del estudio CESAME para el linfoma18 y el CPNM23. Es un estudio prospectivo poblacional con casi 20.000 pacientes seguidos una media de 3 años. Establece un riesgo de linfoma 3,5 veces superior al de la población general con el empleo actual de tiopurinas y con la toma continua (OR = 4,2) o reciente (OR = 2) de estos fármacos y el CPNM.
GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6
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