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Priones y donación de sangre
EDITORIALES EDITORIAL
Priones y donación de sangre Albert Saiza y Arturo Pereirab a
Unidad de Biodiagnóstico de la ECJ. Institut Clínic de Malalties del Sistema Nerviós. bServicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona.
En 1996 se describieron los 10 primeros casos de una nueva variedad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvECJ) en el Reino Unido y se señaló su relación con la epidemia de encefalopatía espongiforme bovina (EEB) iniciada 10 años antes1. La posibilidad de que esta enfermedad animal pudiera transmitirse al ser humano a través de la cadena alimentaria generó alarma social y una enorme y fundada preocupación en los medios sanitarios. La confirmación de la asociación etiológica entre la nvECJ y la EEB2, el incremento anual de la tasa de mortalidad en el Reino Unido3, de un 33%, y la propagación de la EEB a otros países europeos incrementaron aún más esa alarma. En el momento actual el número de pacientes con nvECJ es de 87 en el Reino Unido, uno en Irlanda y tres en Francia. Se estima que en el Reino Unido unas 750.000 reses afectadas de EEB pudieron haber entrado en la cadena alimentaria entre 1980 y 1996, y algunos modelos matemáticos4 predicen que el número máximo de personas en riesgo podría situarse en 136.000, aunque otros autores reducen la cifra máxima a 10.000. No es de extrañar, pues, que ante una situación emergente como ésta surjan nuevos interrogantes, entre ellos el posible riesgo de transmisión a través de la sangre o sus derivados. Pues bien, esta pregunta no es nueva si consideramos que nos estamos refiriendo a una enfermedad por priones o encefalopatía espongiforme transmisible humana (EET). Las EET son un grupo de enfermedades neurodegenerativas transmisibles que afectan al ser humano y a los animales5,6. Cuando decimos transmisibles, nos estamos refiriendo al concepto infeccioso del término, pues todas pueden transmitirse al animal de laboratorio, pero también al concepto genético, ya que algunas de estas enfermedades son a su vez hereditarias. Así, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) puede presentarse de forma esporádica (80-85% de los casos), adquirida a través de material exógeno infeccioso –ECJ iatrogénica (< 1%)–, o familiar con una herencia autosómica dominante –ECJ familiar (10-15%)–5. Con independencia del mecanismo de adquisición, todas causan cambios neurodegenerativos, caracterizados por pérdida neuronal, espongiosis y astrocitosis, en ausencia de infiltrados inflamatorios7. Fue Prusiner quien introdujo el término «prión» para designar a una partícula infecciosa de naturaleza proteica, resistente a la mayoría de procedimientos que modifican los ácidos nucleicos. La proteína resistente a las proteasas asociada a la enfermedad, PrPsc, no es más que una isoforma anómala de una proteína celular normal, denominada PrPc, que ha sufrido un cambio conformacional. Este cambio conformacional parece ser esencial para la propagación de los priones y en la patogenia de la neurodegeneración6. Correspondencia: Dr. A. Saiz. Unidad de Biodiagnóstico de la ECJ. Institut Clínic de Malalties del Sistema Nerviós. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 20-2-2001; aceptado para su publicación el 23-2-2001 Med Clin (Barc) 2001; 116: 422-424
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La ECJ esporádica es una enfermedad de distribución universal, con una incidencia anual estable de 1 a 1,5 casos por 1.000.000 de habitantes, para la que, de momento, no se ha identificado ningún factor de riesgo (hábitos dietéticos, exposición a animales, exposición laboral, etc.)8,9. La posibilidad de que el agente patógeno pudiera transmitirse a través de la sangre o los hemoderivados ha sido motivo de inquietud desde hace años, y se ha investigado en numerosos estudios epidemiológicos y de laboratorio10,11. Así, en estudios de transmisión animal mediante inoculación intracerebral sólo se ha conseguido transmitir la enfermedad con la sangre de 4 de los 37 casos de ECJ esporádica estudiados12-14. Sin embargo, la metodología utilizada en estos casos13,14 se ha cuestionado, y sus resultados no han podido ser reproducidos12,15. Estudios recientes han demostrado que la enfermedad puede transmitirse entre animales de la misma especie por la inoculación intracerebral o intraperitoneal de sangre total o, principalmente, de la capa leucoplaquetaria procedente de animales infectados experimentalmente con scrapie o ECJ16,17. En un modelo animal de EET humana18, se demostró que la infectividad de la sangre obtenida en la fase preclínica de la enfermedad se concentraba en la capa leucoplaquetaria, mientras que era prácticamente indetectable en el plasma o en sus derivados. Se constató también que la transmisión intravenosa requería dosis infectantes entre 5 y 7 veces más elevadas que las necesarias para transmitir la enfermedad por inoculación intracerebral. La infectividad se incrementaba unas 10 veces cuando la capa leucoplaquetaria se obtenía en la fase clínica inicial, pero seguía siendo muy baja en el plasma o los derivados plasmáticos. Por el contrario, en animales infectados de forma natural (ovejas y cabras con scrapie o vacas con EEB) todos los intentos de transmitir la enfermedad por medio de la inoculación de sangre han sido infructuosos16-18. Estos resultados procedentes del laboratorio, que indican la posibilidad de que la ECJ pudiera transmitirse por transfusión, no se han visto confirmados por los hallazgos epidemiológicos. Así, en estudios de casos y controles no se ha podido demostrar que el antecedente de transfusión sanguínea comporte un mayor riesgo de padecer la ECJ8. Tampoco se ha demostrado la enfermedad entre los receptores de componentes sanguíneos procedentes de donantes a los que luego se diagnosticó de ECJ10. Además, la prevalencia de ECJ entre los pacientes que reciben hemoderivados de forma regular, como los afectados de hemofilia, no es superior a la de la población general11. Un estudio post mortem, en el que se analizó el cerebro de 33 pacientes que habían recibido concentrados plasmáticos obtenidos de múltiples donantes británicos entre 1962 y 1995, no encontró ninguna evidencia de enfermedad por priones19. Por último, los casos anecdóticos de ECJ atribuidos a la transfusión de sangre o hemoderivados han sido convenientemente cuestionados15,16. La discordancia entre los hallazgos epidemiológicos y los resultados de los estudios experimentales podría explicarse: a) porque los niveles de infectividad presentes en la sangre fueran insuficientes hasta la fase clínica de la enfermedad y comparativamente bajos durante esta última; b) por la menor eficacia de la vía intravenosa respecto a la intracerebral, y c) por la reducción de la infectividad del plasma durante el procesamiento industrial. Es probable, además, que los modelos animales sobrevaloren la posible infectividad que pudiera existir en la sangre de las personas con ECJ adquirida de forma natural. Puede decirse, pues, que el riesgo de transmisión transfusional de la ECJ «clásica» es insignificante18. Además, hace tiempo que los bancos de sangre excluyen de la donación a las personas con posibles factores de riesgo, como los receptores de
A. SAIZ Y A. PEREIRA.– PRIONES Y DONACIÓN DE SANGRE
implantes de duramadre o los tratados con hormona del crecimiento de origen humano, lo que contribuye a disminuir aún más ese posible riesgo. ¿Y con la nvECJ son válidos los mismos argumentos, si tenemos en cuenta que desde el punto de vista epidemiológico, clínico y patológico es diferente de la ECJ «clásica»? Los datos que apoyan una etiopatogenia diferente son la rotura de una barrera entre especies que hasta ahora no se cuestionaba2 y la presencia de PrPsc en el sistema linforreticular de los sujetos afectados, pues el prión infeccioso se detecta en la amígdala de pacientes con la nvECJ, pero no en sujetos con otros tipos de ECJ20. Este hecho, unido a la existencia en el tejido linfoide de una fase replicativa en la que participan las células dendríticas y a que los linfocitos B desempeñan un papel en la propagación de los priones21, hace sospechar que el riesgo de transmisión sanguínea a partir de donantes asintomáticos sería mayor en esta enfermedad que en la ECJ clásica. Aunque la información epidemiológica acerca de la nvECJ es escasa, lo cierto es que no existe ninguna evidencia de transmisión entre humanos que pueda relacionarse con el uso de sangre o hemoderivados. Sin embargo, recientemente se ha comunicado por primera vez la posibilidad de transmisión sanguínea entre individuos de la misma especie22. En el trabajo se describe la transmisión de la enfermedad a una oveja mediante transfusión de sangre total procedente de otra oveja, aún asintomática, que había sido infectada por vía oral con el cerebro de una vaca afectada de EEB. Sin embargo, este resultado aislado ha de interpretarse con cautela, pues forma parte de un estudio que incluye otros 18 animales, todos los cuales seguían vivos y sanos en el momento de la publicación. Podría ser, pues, que este caso aislado se debiera a algún error metodológico, como ya sucedió en alguno de los estudios antes citados sobre la ECJ clásica15. Ante el riesgo teórico de transmisión transfusional y, sobre todo, como respuesta a la alarma social creada por la epidemia de nvECJ, las autoridades sanitarias del Reino Unido decidieron implantar en 1998 la desleucocitación sistemática de todos los componentes sanguíneos23. La medida se fundamentó en la presunción de que el principal vehículo de transmisión sanguínea, de existir, estaría representado por los leucocitos. Otros países, como Irlanda, Portugal o Canadá, adoptaron medidas similares, argumentando esta y otras razones sanitarias. En los Estados Unidos, donde no existen casos de EEB, antecedentes de importación de productos bovinos europeos ni afección humana, por lo que el único riesgo es el de procedencia exógena, la Food and Drug Administration (FDA) tomó la actitud de excluir de la donación de sangre a quienes hubieran viajado o residido en el Reino Unido entre el 1 de enero de 1980 y el 31 de diciembre de 1996, con una estancia acumulada superior a 6 meses24. Canadá, Japón, Australia y Nueva Zelanda adoptaron el mismo criterio. Recientemente Canadá lo ha empleado a los que hayan residido en Francia, y la FDA ha extendido la exclusión a todos los países europeos con EEB25. En el momento de escribir este «Editorial», se conocen ya 17 casos de EEB en España, y se ha detectado en otros países europeos que se creían libres de ella. Por tanto, aquí ya no se cumple la premisa de que la única posibilidad de adquirir la enfermedad sea por exposición a productos contaminados en el Reino Unido. En cuanto a establecer en 6 meses el período de permanencia en zonas endémica, esta cifra surgió del equilibrio entre el grado de reducción del hipotético riesgo de transmisión transfusional y la inaceptable pérdida de donantes de sangre que se produciría con períodos más breves. La medida asume, además, que el riesgo de contagio es
proporcional al tiempo de permanencia en zonas endémicas, lo que no está probado. A partir de modelos matemáticos fundados en esa premisa24, la FDA estimó que estableciendo el tiempo de permanencia en 6 meses se reduciría el riesgo de que el donante estuviera potencialmente infectado en un 90%, mientras que la pérdida de donantes se situaría en el 2,2%. Cabe señalar que esa reducción del riesgo sería inaceptablemente exigua si habláramos de enfermedades de las que sabemos con certeza que se transmiten a través de la transfusión. Por otro lado, la pérdida de donantes puede variar significativamente de un área a otra, por lo que la aplicación de razonamientos idénticos podría llevar a establecer criterios de exclusión diferentes. Así, por ejemplo, en el artículo de este número de Pérez-Vaquero et al26 se calcula que la aplicación en el País Vasco del criterio de la FDA acarrearía la pérdida del 1% de sus donantes de sangre, la mayoría donantes habituales. En el Banco de Sangre del Hospital Clínico de Barcelona, con una población de donantes universitarios muy alta, ese mismo criterio implicaría una pérdida muy superior. Muy superior podría ser también la pérdida de donantes de aféresis, tal como reconoció la propia FDA24, lo que pondría en peligro programas de donación especial, como los de plasma destinado a cuarentena o de plaquetas para pacientes aloinmunizados. Antes de considerar la aplicación de medidas de esta índole, debe tenerse en cuenta que nuestro país presenta un déficit crónico de productos hemoterápicos como consecuencia de tener una de las tasas de donación de sangre más bajas de Europa. Por tanto, los donantes que fueran excluidos como consecuencia de esa medida deberían reponerse necesariamente con donantes de sangre nuevos. En estos últimos la incidencia de infecciones virales transmisibles por transfusión (virus de la hepatitis B y C, y de la inmunodeficiencia humana) es mayor que en los donantes habituales24. Es posible, además, que no se consiguiera reponer a los donantes perdidos, con el consiguiente agravamiento del déficit de componentes sanguíneos. Cualquiera de ambas consecuencias supondría para los pacientes un riesgo probablemente muy superior al que se pretende evitar. No debe despreciarse, además, el impacto que tal medida tendría sobre los donantes de sangre, muchos de ellos asiduos durante años, que ahora se verían rechazados sin una explicación médica convincente. ¿Cómo se les explica que no existe ningún riesgo para su salud ni para la de sus allegados, pero que ya no queremos su sangre? ¿Haremos, en aras de la coherencia, una búsqueda retrospectiva de todos los pacientes que hayan recibido sangre de esos donantes? ¿Qué controles médicos recomendaremos a unos y a otros? ¿Hasta dónde podría soportar el sistema hemoterápico de nuestro país la alarma creada por esas medidas de dudosa justificación? En cuanto a la desleucocitación de todos los componentes sanguíneos mediante filtración, conviene tener presente que no es una medida totalmente inocua. En primer lugar, la filtración universal es extraordinariamente cara. Su aplicación en España costaría unos 11.000 millones de pesetas anuales27. En segundo lugar, la desleucocitación de los componentes sanguíneos, cuando se realiza antes de su almacenamiento, puede aumentar el riesgo de sepsis postransfusional al favorecer el crecimiento bacteriano en las unidades de sangre28. Es posible, también, que la desleucocitación sistemática incrementase la tasa de rechazo en los receptores de trasplantes de órganos sólidos, pues, a pesar de los fármacos inmunodepresores modernos, la transfusión previa sigue teniendo un efecto favorecedor sobre el implante29. Todo ello cuando estudios recientes han demostrado que la leucofiltración no disminuye el contenido de priones de la sangre18.
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 11. 2001
Conviene, por tanto, conseguir un cuidadoso equilibrio entre riesgos y beneficios antes de recomendar medidas cuya contribución a la seguridad transfusional es dudosa, y que pueden comportar un peligro mayor que el que se pretende evitar. Desafortunadamente, en el campo de la transfusión sanguínea este tipo de equilibrios siguen estando muy influidos por las consecuencias políticas y judiciales de la epidemia del sida postransfusional, lo que favorece una toma de decisiones basada más en la emotividad y la autoprotección que en el análisis racional. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Will RG, Ironside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, Alperovitch A et al. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996; 347: 921-925. 2. Collinge J. Variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1999; 354: 317-323. 3. Andrews NJ, Farrington CP, Cousens SN, Smith PG, Ward H, Knight RSG et al. Incidence of variant Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 2000; 356: 481-482. 4. Ghani AC, Ferguson NM, Donnelly CA, Anderson RM. Predicted vCJD mortality in Great Britain. Nature (Lond) 2000; 406: 583-585. 5. Johnson RT, Gibbs CJ. Creutzfeldt-Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1998; 339: 1994-2004. 6. Prusiner SB. Prion diseases and the BSE crisis. Science 1997; 278: 245-251. 7. Bell JE, Ironside JW. Neuropathology of spongiform encephalopathies in humans. Br Med Bull 1993; 49: 738-777. 8. Wientjens DPWN, Davanipour Z, Hofman A, Kondo K, Matthews WB, Will RG et al. Risk factors for Creutzfeldt-Jakob disease: a reanalysis of case-control studies. Neurology 1996; 46: 1287-1291. 9. Van Dujin CM, Delasnerie-Lauprete N, Masullo C, Zerr I, De Silva R, Wientjens DPWM. Case-control study of risk factors of Creutzfeldt-Jakob disease in Europe during 1993-95. Lancet 1998; 351: 1081-1085. 10. Ricketts MN, Cashman NR, Stratton EE, El Saadany S. Is Creutzfeldt-Jakob disease transmitted in blood? Emerg Infect Dis 1997; 3: 155-163. 11. Evatt B, Austin E, Barnhart L Schonberger L, Sharer L, Jones R et al. Surveillance for Creutzfeldt-Jakob disease among persons with hemophilia. Transfusion 1998; 38: 817-820. 12. Brown P, Gibbs CJ, Rodgers-Johnson P, Asher DM, Sulima MP, Bacote A et al. Human spongiform encephalopathy: the National Institutes of Health series of 300 cases of experimentally transmitted disease. Ann Neurol 1994; 35: 513-529. 13. Manuelidis EE, Kim JH. Mericangas JR, Manuelidis L. Transmission to animales of Creutzfeldt-Jakob disease from human blood. Lancet 1985; 2: 896-897.
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14. Tatheshi J. Transmission of Creutzfeldt-Jakob disease from human blood and urine to mice. Lancet 1985; 2: 1074. 15. Brown P. BSE and transmission through blood. Lancet 2000; 356: 995956. 16. Brown P. Can Creutzfeldt-Jakob disease be transmitted by transfusion? Curr Opin Hematol 1995; 2: 472-477. 17. Brown P, Rohwer RG, Dunstan BC, MacAuley C, Gajdusek DC, Drohan WN. The distribution of infectivity in blood components and plasma derivatives in experimental models of transmissible spongiform encephalopathy. Transfusion 1998; 38: 810-816. 18. Brown P, Cervenáková L, McShane LM, Barber P, Rubenstein R, Drohan WN. Further studies of blood infectivity in an experimental model of transmissible spongiform encefphalopathy, with an explanation of why blood components do not transmit Creutzfeldt-Jakob disease in humans. Transfusion 1999; 39: 1169-1178. 19. Lee CA, Ironside JW, Bell JE, Giangrande P, Ludlam C, Egiri MM et al. Retrospective neuropathological review of prion disease in UK haemophilia patients. Thromb Hemost 1998; 80: 909-911. 20. Hill AF, Butterworth RJ, Joiner S, Jackson G, Rossor MN, Thomas DJ et al. Investigation of variant Creutzfeldt-Jakob disease with tonsil biopsy samples. Lancet 1999; 353: 183-189. 21. Bruce ME, Brown KL, Mabbott NA, Farquhar CF, Jeffrey M. Follicular dendritic cells in TSE pathogenesis. Immunol Today 2000; 21: 442446. 22. Houston F, Foster JD, Chong A, Hunter N, Bostock CJ. Transmission of BSE by blood transfusion in sheep. Lancet 2000; 356: 999-1000. 23. Department of Health. Government acceps advice on leucodepletion from Spongiform Encephalopathy Advisory Committee. Pres Release 98/295; 17 de julio de 1998. 24. Transmissible Spongiform Encephalopathy Advisory Committe. FDA. June 2, 1999. Document ID: 3518 (www.fda/ohrms/dockets/ac/acmenuhtm). 25. Transmissible Spongiform Encephalopathy Advisory Committe. FDA. January 18, 2001. Document ID: 3681 (www.fda/ohrms/dockets/ac/acmenu.htm). 26. Pérez Vaquero MA, Basaldua MA, Ibarra A, Renovales A, Larrea A, Vesga MA. Repercusión de la implantación de la estancia en el Reino Unido durante seis o más meses como motivo de exclusión sobre la base de donantes de sangre en el País Vasco. Med Clin (Barc) 2001; 116: 413415. 27. Editorial. Boletín de la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea. 2000; 37. 28. Sanz C, Pereira A, Vila J, Faundez AI, Gómez J, Ordinas A. Growth of bacteria in platelet concentrates obtained from whole blood stored for 16 hours at 22 degrees C before component preparation. Transfusion 1997; 37: 251-254. 29. Opelz G, Vanrenterghem Y, Kirste G, Gray DW, Horsburgh T, Lachance JG et al. Prospective evaluation of pretransplant blood transfusions in cadaver kidney recipients. Transplantation 1997; 63: 964-967.
Priones y donación de sangre Albert Saiza y Arturo Pereirab a
Unidad de Biodiagnóstico de la ECJ. Institut Clínic de Malalties del Sistema Nerviós. bServicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona.
En 1996 se describieron los 10 primeros casos de una nueva variedad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvECJ) en el Reino Unido y se señaló su relación con la epidemia de encefalopatía espongiforme bovina (EEB) iniciada 10 años antes1. La posibilidad de que esta enfermedad animal pudiera transmitirse al ser humano a través de la cadena alimentaria generó alarma social y una enorme y fundada preocupación en los medios sanitarios. La confirmación de la asociación etiológica entre la nvECJ y la EEB2, el incremento anual de la tasa de mortalidad en el Reino Unido3, de un 33%, y la propagación de la EEB a otros países europeos incrementaron aún más esa alarma. En el momento actual el número de pacientes con nvECJ es de 87 en el Reino Unido, uno en Irlanda y tres en Francia. Se estima que en el Reino Unido unas 750.000 reses afectadas de EEB pudieron haber entrado en la cadena alimentaria entre 1980 y 1996, y algunos modelos matemáticos4 predicen que el número máximo de personas en riesgo podría situarse en 136.000, aunque otros autores reducen la cifra máxima a 10.000. No es de extrañar, pues, que ante una situación emergente como ésta surjan nuevos interrogantes, entre ellos el posible riesgo de transmisión a través de la sangre o sus derivados. Pues bien, esta pregunta no es nueva si consideramos que nos estamos refiriendo a una enfermedad por priones o encefalopatía espongiforme transmisible humana (EET). Las EET son un grupo de enfermedades neurodegenerativas transmisibles que afectan al ser humano y a los animales5,6. Cuando decimos transmisibles, nos estamos refiriendo al concepto infeccioso del término, pues todas pueden transmitirse al animal de laboratorio, pero también al concepto genético, ya que algunas de estas enfermedades son a su vez hereditarias. Así, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) puede presentarse de forma esporádica (80-85% de los casos), adquirida a través de material exógeno infeccioso –ECJ iatrogénica (< 1%)–, o familiar con una herencia autosómica dominante –ECJ familiar (10-15%)–5. Con independencia del mecanismo de adquisición, todas causan cambios neurodegenerativos, caracterizados por pérdida neuronal, espongiosis y astrocitosis, en ausencia de infiltrados inflamatorios7. Fue Prusiner quien introdujo el término «prión» para designar a una partícula infecciosa de naturaleza proteica, resistente a la mayoría de procedimientos que modifican los ácidos nucleicos. La proteína resistente a las proteasas asociada a la enfermedad, PrPsc, no es más que una isoforma anómala de una proteína celular normal, denominada PrPc, que ha sufrido un cambio conformacional. Este cambio conformacional parece ser esencial para la propagación de los priones y en la patogenia de la neurodegeneración6. Correspondencia: Dr. A. Saiz. Unidad de Biodiagnóstico de la ECJ. Institut Clínic de Malalties del Sistema Nerviós. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 20-2-2001; aceptado para su publicación el 23-2-2001 Med Clin (Barc) 2001; 116: 422-424
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La ECJ esporádica es una enfermedad de distribución universal, con una incidencia anual estable de 1 a 1,5 casos por 1.000.000 de habitantes, para la que, de momento, no se ha identificado ningún factor de riesgo (hábitos dietéticos, exposición a animales, exposición laboral, etc.)8,9. La posibilidad de que el agente patógeno pudiera transmitirse a través de la sangre o los hemoderivados ha sido motivo de inquietud desde hace años, y se ha investigado en numerosos estudios epidemiológicos y de laboratorio10,11. Así, en estudios de transmisión animal mediante inoculación intracerebral sólo se ha conseguido transmitir la enfermedad con la sangre de 4 de los 37 casos de ECJ esporádica estudiados12-14. Sin embargo, la metodología utilizada en estos casos13,14 se ha cuestionado, y sus resultados no han podido ser reproducidos12,15. Estudios recientes han demostrado que la enfermedad puede transmitirse entre animales de la misma especie por la inoculación intracerebral o intraperitoneal de sangre total o, principalmente, de la capa leucoplaquetaria procedente de animales infectados experimentalmente con scrapie o ECJ16,17. En un modelo animal de EET humana18, se demostró que la infectividad de la sangre obtenida en la fase preclínica de la enfermedad se concentraba en la capa leucoplaquetaria, mientras que era prácticamente indetectable en el plasma o en sus derivados. Se constató también que la transmisión intravenosa requería dosis infectantes entre 5 y 7 veces más elevadas que las necesarias para transmitir la enfermedad por inoculación intracerebral. La infectividad se incrementaba unas 10 veces cuando la capa leucoplaquetaria se obtenía en la fase clínica inicial, pero seguía siendo muy baja en el plasma o los derivados plasmáticos. Por el contrario, en animales infectados de forma natural (ovejas y cabras con scrapie o vacas con EEB) todos los intentos de transmitir la enfermedad por medio de la inoculación de sangre han sido infructuosos16-18. Estos resultados procedentes del laboratorio, que indican la posibilidad de que la ECJ pudiera transmitirse por transfusión, no se han visto confirmados por los hallazgos epidemiológicos. Así, en estudios de casos y controles no se ha podido demostrar que el antecedente de transfusión sanguínea comporte un mayor riesgo de padecer la ECJ8. Tampoco se ha demostrado la enfermedad entre los receptores de componentes sanguíneos procedentes de donantes a los que luego se diagnosticó de ECJ10. Además, la prevalencia de ECJ entre los pacientes que reciben hemoderivados de forma regular, como los afectados de hemofilia, no es superior a la de la población general11. Un estudio post mortem, en el que se analizó el cerebro de 33 pacientes que habían recibido concentrados plasmáticos obtenidos de múltiples donantes británicos entre 1962 y 1995, no encontró ninguna evidencia de enfermedad por priones19. Por último, los casos anecdóticos de ECJ atribuidos a la transfusión de sangre o hemoderivados han sido convenientemente cuestionados15,16. La discordancia entre los hallazgos epidemiológicos y los resultados de los estudios experimentales podría explicarse: a) porque los niveles de infectividad presentes en la sangre fueran insuficientes hasta la fase clínica de la enfermedad y comparativamente bajos durante esta última; b) por la menor eficacia de la vía intravenosa respecto a la intracerebral, y c) por la reducción de la infectividad del plasma durante el procesamiento industrial. Es probable, además, que los modelos animales sobrevaloren la posible infectividad que pudiera existir en la sangre de las personas con ECJ adquirida de forma natural. Puede decirse, pues, que el riesgo de transmisión transfusional de la ECJ «clásica» es insignificante18. Además, hace tiempo que los bancos de sangre excluyen de la donación a las personas con posibles factores de riesgo, como los receptores de
A. SAIZ Y A. PEREIRA.– PRIONES Y DONACIÓN DE SANGRE
implantes de duramadre o los tratados con hormona del crecimiento de origen humano, lo que contribuye a disminuir aún más ese posible riesgo. ¿Y con la nvECJ son válidos los mismos argumentos, si tenemos en cuenta que desde el punto de vista epidemiológico, clínico y patológico es diferente de la ECJ «clásica»? Los datos que apoyan una etiopatogenia diferente son la rotura de una barrera entre especies que hasta ahora no se cuestionaba2 y la presencia de PrPsc en el sistema linforreticular de los sujetos afectados, pues el prión infeccioso se detecta en la amígdala de pacientes con la nvECJ, pero no en sujetos con otros tipos de ECJ20. Este hecho, unido a la existencia en el tejido linfoide de una fase replicativa en la que participan las células dendríticas y a que los linfocitos B desempeñan un papel en la propagación de los priones21, hace sospechar que el riesgo de transmisión sanguínea a partir de donantes asintomáticos sería mayor en esta enfermedad que en la ECJ clásica. Aunque la información epidemiológica acerca de la nvECJ es escasa, lo cierto es que no existe ninguna evidencia de transmisión entre humanos que pueda relacionarse con el uso de sangre o hemoderivados. Sin embargo, recientemente se ha comunicado por primera vez la posibilidad de transmisión sanguínea entre individuos de la misma especie22. En el trabajo se describe la transmisión de la enfermedad a una oveja mediante transfusión de sangre total procedente de otra oveja, aún asintomática, que había sido infectada por vía oral con el cerebro de una vaca afectada de EEB. Sin embargo, este resultado aislado ha de interpretarse con cautela, pues forma parte de un estudio que incluye otros 18 animales, todos los cuales seguían vivos y sanos en el momento de la publicación. Podría ser, pues, que este caso aislado se debiera a algún error metodológico, como ya sucedió en alguno de los estudios antes citados sobre la ECJ clásica15. Ante el riesgo teórico de transmisión transfusional y, sobre todo, como respuesta a la alarma social creada por la epidemia de nvECJ, las autoridades sanitarias del Reino Unido decidieron implantar en 1998 la desleucocitación sistemática de todos los componentes sanguíneos23. La medida se fundamentó en la presunción de que el principal vehículo de transmisión sanguínea, de existir, estaría representado por los leucocitos. Otros países, como Irlanda, Portugal o Canadá, adoptaron medidas similares, argumentando esta y otras razones sanitarias. En los Estados Unidos, donde no existen casos de EEB, antecedentes de importación de productos bovinos europeos ni afección humana, por lo que el único riesgo es el de procedencia exógena, la Food and Drug Administration (FDA) tomó la actitud de excluir de la donación de sangre a quienes hubieran viajado o residido en el Reino Unido entre el 1 de enero de 1980 y el 31 de diciembre de 1996, con una estancia acumulada superior a 6 meses24. Canadá, Japón, Australia y Nueva Zelanda adoptaron el mismo criterio. Recientemente Canadá lo ha empleado a los que hayan residido en Francia, y la FDA ha extendido la exclusión a todos los países europeos con EEB25. En el momento de escribir este «Editorial», se conocen ya 17 casos de EEB en España, y se ha detectado en otros países europeos que se creían libres de ella. Por tanto, aquí ya no se cumple la premisa de que la única posibilidad de adquirir la enfermedad sea por exposición a productos contaminados en el Reino Unido. En cuanto a establecer en 6 meses el período de permanencia en zonas endémica, esta cifra surgió del equilibrio entre el grado de reducción del hipotético riesgo de transmisión transfusional y la inaceptable pérdida de donantes de sangre que se produciría con períodos más breves. La medida asume, además, que el riesgo de contagio es
proporcional al tiempo de permanencia en zonas endémicas, lo que no está probado. A partir de modelos matemáticos fundados en esa premisa24, la FDA estimó que estableciendo el tiempo de permanencia en 6 meses se reduciría el riesgo de que el donante estuviera potencialmente infectado en un 90%, mientras que la pérdida de donantes se situaría en el 2,2%. Cabe señalar que esa reducción del riesgo sería inaceptablemente exigua si habláramos de enfermedades de las que sabemos con certeza que se transmiten a través de la transfusión. Por otro lado, la pérdida de donantes puede variar significativamente de un área a otra, por lo que la aplicación de razonamientos idénticos podría llevar a establecer criterios de exclusión diferentes. Así, por ejemplo, en el artículo de este número de Pérez-Vaquero et al26 se calcula que la aplicación en el País Vasco del criterio de la FDA acarrearía la pérdida del 1% de sus donantes de sangre, la mayoría donantes habituales. En el Banco de Sangre del Hospital Clínico de Barcelona, con una población de donantes universitarios muy alta, ese mismo criterio implicaría una pérdida muy superior. Muy superior podría ser también la pérdida de donantes de aféresis, tal como reconoció la propia FDA24, lo que pondría en peligro programas de donación especial, como los de plasma destinado a cuarentena o de plaquetas para pacientes aloinmunizados. Antes de considerar la aplicación de medidas de esta índole, debe tenerse en cuenta que nuestro país presenta un déficit crónico de productos hemoterápicos como consecuencia de tener una de las tasas de donación de sangre más bajas de Europa. Por tanto, los donantes que fueran excluidos como consecuencia de esa medida deberían reponerse necesariamente con donantes de sangre nuevos. En estos últimos la incidencia de infecciones virales transmisibles por transfusión (virus de la hepatitis B y C, y de la inmunodeficiencia humana) es mayor que en los donantes habituales24. Es posible, además, que no se consiguiera reponer a los donantes perdidos, con el consiguiente agravamiento del déficit de componentes sanguíneos. Cualquiera de ambas consecuencias supondría para los pacientes un riesgo probablemente muy superior al que se pretende evitar. No debe despreciarse, además, el impacto que tal medida tendría sobre los donantes de sangre, muchos de ellos asiduos durante años, que ahora se verían rechazados sin una explicación médica convincente. ¿Cómo se les explica que no existe ningún riesgo para su salud ni para la de sus allegados, pero que ya no queremos su sangre? ¿Haremos, en aras de la coherencia, una búsqueda retrospectiva de todos los pacientes que hayan recibido sangre de esos donantes? ¿Qué controles médicos recomendaremos a unos y a otros? ¿Hasta dónde podría soportar el sistema hemoterápico de nuestro país la alarma creada por esas medidas de dudosa justificación? En cuanto a la desleucocitación de todos los componentes sanguíneos mediante filtración, conviene tener presente que no es una medida totalmente inocua. En primer lugar, la filtración universal es extraordinariamente cara. Su aplicación en España costaría unos 11.000 millones de pesetas anuales27. En segundo lugar, la desleucocitación de los componentes sanguíneos, cuando se realiza antes de su almacenamiento, puede aumentar el riesgo de sepsis postransfusional al favorecer el crecimiento bacteriano en las unidades de sangre28. Es posible, también, que la desleucocitación sistemática incrementase la tasa de rechazo en los receptores de trasplantes de órganos sólidos, pues, a pesar de los fármacos inmunodepresores modernos, la transfusión previa sigue teniendo un efecto favorecedor sobre el implante29. Todo ello cuando estudios recientes han demostrado que la leucofiltración no disminuye el contenido de priones de la sangre18.
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Conviene, por tanto, conseguir un cuidadoso equilibrio entre riesgos y beneficios antes de recomendar medidas cuya contribución a la seguridad transfusional es dudosa, y que pueden comportar un peligro mayor que el que se pretende evitar. Desafortunadamente, en el campo de la transfusión sanguínea este tipo de equilibrios siguen estando muy influidos por las consecuencias políticas y judiciales de la epidemia del sida postransfusional, lo que favorece una toma de decisiones basada más en la emotividad y la autoprotección que en el análisis racional. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Will RG, Ironside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, Alperovitch A et al. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996; 347: 921-925. 2. Collinge J. Variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1999; 354: 317-323. 3. Andrews NJ, Farrington CP, Cousens SN, Smith PG, Ward H, Knight RSG et al. Incidence of variant Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 2000; 356: 481-482. 4. Ghani AC, Ferguson NM, Donnelly CA, Anderson RM. Predicted vCJD mortality in Great Britain. Nature (Lond) 2000; 406: 583-585. 5. Johnson RT, Gibbs CJ. Creutzfeldt-Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1998; 339: 1994-2004. 6. Prusiner SB. Prion diseases and the BSE crisis. Science 1997; 278: 245-251. 7. Bell JE, Ironside JW. Neuropathology of spongiform encephalopathies in humans. Br Med Bull 1993; 49: 738-777. 8. Wientjens DPWN, Davanipour Z, Hofman A, Kondo K, Matthews WB, Will RG et al. Risk factors for Creutzfeldt-Jakob disease: a reanalysis of case-control studies. Neurology 1996; 46: 1287-1291. 9. Van Dujin CM, Delasnerie-Lauprete N, Masullo C, Zerr I, De Silva R, Wientjens DPWM. Case-control study of risk factors of Creutzfeldt-Jakob disease in Europe during 1993-95. Lancet 1998; 351: 1081-1085. 10. Ricketts MN, Cashman NR, Stratton EE, El Saadany S. Is Creutzfeldt-Jakob disease transmitted in blood? Emerg Infect Dis 1997; 3: 155-163. 11. Evatt B, Austin E, Barnhart L Schonberger L, Sharer L, Jones R et al. Surveillance for Creutzfeldt-Jakob disease among persons with hemophilia. Transfusion 1998; 38: 817-820. 12. Brown P, Gibbs CJ, Rodgers-Johnson P, Asher DM, Sulima MP, Bacote A et al. Human spongiform encephalopathy: the National Institutes of Health series of 300 cases of experimentally transmitted disease. Ann Neurol 1994; 35: 513-529. 13. Manuelidis EE, Kim JH. Mericangas JR, Manuelidis L. Transmission to animales of Creutzfeldt-Jakob disease from human blood. Lancet 1985; 2: 896-897.
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