Prise en charge des carcinomes neuroendocrines de prostate : revue de la littérature

Cancer/Radiothérapie 20 (2016) 330–335

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Revue générale

Prise en charge des carcinomes neuroendocrines de prostate : revue de la littérature Management of neuroendocrine prostate carcinoma: Literature review S. Yossi a,∗ , T. Brahmi a , C. Enachescu a , I. Selmaji a,b , A. Lapierre a , H. Samlali a,c , O. Chapet a a

Département de radiothérapie, CHU Lyon Sud, 195, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite, France Département de radiothérapie , CHU de Marrakech, Marrakech, Maroc c Département de radiothérapie, CHU de Casablanca, Casablanca, Maroc b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : ´ 2015 Rec¸u le 20 decembre Rec¸u sous la forme révisée ´ 2016 le 2 fevrier ´ Accepté le 24 fevrier 2016 Mots clés : Carcinome Neuroendocrine Prostate Radiothérapie Chimiothérapie

r é s u m é Le carcinome neuroendocrine de la prostate est une entité rare posant des problèmes aussi bien diagnostiques que thérapeutiques. On distingue essentiellement quatre formes histologiques (les adénocarcinomes à différenciation neuroendocrine, les tumeurs carcinoïdes, les carcinomes à petites cellules, les carcinomes à grandes cellules), pouvant être pures ou mixtes, associées à un adénocarcinome prostatique. Il n’existe pas de consensus sur la prise en charge ni sur le pronostic de ces divers sous-types tumoraux. Nous avons effectué une revue de la littérature afin de déterminer les implications thérapeutiques potentielles. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique © 2016 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ (SFRO).

a b s t r a c t Keywords: Carcinoma Neuroendocrine Prostate Radiotherapy Chemotherapy

Neuroendocrine prostate carcinoma is a rare entity causing both diagnostic and therapeutic issues. There are basically four histological forms (adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation, carcinoid tumors, small cell neuroendocrine carcinomas, large cell neuroendocrine carcinomas), which can be pure or mixed associated with prostatic carcinoma. There is no consensus on the management or the prognosis of these various tumor subtypes. We conducted a literature review aiming to determine the potential therapeutic implications. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique © 2016 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Societ (SFRO).

1. Introduction Le tissu prostatique sain est constitué de trois types de cellules épithéliales : les cellules basales, luminales et neuroendocrines. Ces dernières représentent moins de 1 % des cellules épithéliales de prostate et leur rôle physiologique précis reste indéterminé [1]. Il semblerait que les cellules neuroendocrines prostatiques sécrèteraient des neuropeptides tels que la bombésine, la calcitonine, la

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Yossi).

sérotonine, mais également des facteurs de croissance, comme le vascular endothelial growth factor (VEGF), permettant de maintenir l’homéostasie des populations cellulaires épithéliales environnantes. L’adénocarcinome, qui est le type histologique le plus fréquent de cancer de la prostate, peut contenir des contingents tumoraux neuroendocrines [1–4]. Ces cellules neuroendocrines intra-prostatiques seraient issues d’un processus de transdifférenciation à partir de cellules basales [5–7]. Elles n’expriment ni l’antigène spécifique de la prostate (prostate specific antigen [PSA]) ni le récepteur aux androgènes. Le diagnostic de carcinome neuroendocrine de la prostate localisé doit-il modifier l’attitude thérapeutique ?

http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.013 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ 1278-3218/© 2016 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ oncologique (SFRO).

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2. Matériel et méthodes Nous avons effectué une revue systématique de la littérature en utilisant le moteur de recherche Pubmed. Les termes du Medical subject heading (Mesh) utilisés pour la recherche étaient : (prostatic neoplasms [MeSH Terms] OR (prostatic [All Fields] AND neoplasms [All Fields]) OR prostatic neoplasms [All Fields] OR (prostate [All Fields] AND cancer [All Fields]) OR prostate cancer [All Fields]) AND (neurosecretory systems [MeSH Terms] OR (neurosecretory [All Fields] AND systems [All Fields]) OR neurosecretory systems [All Fields] OR neuroendocrine [All Fields]) AND (loattrfull text [sb] AND (1980/01/01 [PDAT]: 2015/01/01 [PDAT]) AND humans [MeSH Terms] AND English [lang]). La recherche a été limitée aux articles disponibles en texte intégral, en anglais, publiés du 1er janvier 1980 au 1er janvier 2015. Les articles ont été sélectionnés premièrement en fonction du contenu des abstracts puis dans un second temps en fonction du contenu du texte intégral et de la pertinence clinique. Huit cent vingt-deux articles ont été retrouvés. Parmi ces articles, 96 articles ont été retenus pour la revue de la littérature.

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exprimé dans les neurones, dans les astrocytes, dans les cellules de Schwann, dans les cellules NK (natural killer cells) et dans une partie des lymphocytes T activés. Dans 50 % des cas, des métastases à distance, essentiellement osseuses, sont associées aux tumeurs neuroendocrines prostatiques [14]. Les patients atteints de ce type histologique de tumeur ont des survies médianes relativement courtes, pouvant varier de 9,8 à 13,1 mois [14,15]. La classification de la maladie repose principalement sur celle TNM. Le score de Gleason peut présenter un intérêt en cas d’association d’un carcinome neuroendocrine avec un adénocarcinome prostatique afin de connaître ce dernier contingent. Le bilan locorégional et d’extension repose sur une IRM prostatique et une scanographie thoraco-abdominopelvienne et cérébrale afin de ne pas méconnaître de lésions à distance. À l’instar d’autres localisations de tumeurs neuroendocrines, Spratt et al. ont mis en évidence l’intérêt de la tomographie par émission de positons (TEP)-scanographie au (18 F)-fluorodésoxyglucose (FDG) pour le bilan d’extension et la surveillance métabolique de la réponse thérapeutique [16].

3. Résultats 3.1. Caractéristiques clinicopathologiques générales

3.2. Adénocarcinome prostatique avec différenciation neuroendocrine à pseudocellules de Paneth

Les carcinomes neuroendocrines de prostate sont le plus souvent diagnostiqués lors de biopsies prostatiques ou de lésions secondaires dans un contexte de faible élévation de l’antigène spécifique de la prostate [8]. Selon la classification internationale de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), plusieurs sous-types histologiques existent. On distingue les carcinomes neuroendocrines à grandes ou petites cellules, les tumeurs carcinoïdes, les adénocarcinomes avec différenciation neuroendocrine (Tableau 1) [9]. Les cancers neuroendocrines de prostate peuvent ne pas exprimer certains marqueurs de cancer prostatique classiques tels que l’antigène spécifique membranaire, le récepteurs aux androgènes, P501S, la phosphatase acide spécifique de prostate ou l’antigène spécifique de la prostate, mais plutôt des marqueurs neuroendocrines tels que la chromogranine A, la synaptophysine, la neuron specific enolase (NSE) [10,11]. Les marqueurs plus spécifiques du carcinome neuroendocrine localisé au niveau prostatique, mais sans exclusivité, sont les clusters de différenciation CD44, CD56, qui appartiennent à une famille de glycoprotéines de surface possédant un rôle dans l’adhésion intercellulaire, mais aussi dans la division cellulaire, la migration cellulaire [12]. Les marqueurs CD44 représentent principalement des récepteurs pour l’acide hyaluronique et jouent un rôle dans l’activation lymphocytaire, dans l’hématopoïèse et la production des métastases. Ils sont fortement corrélés avec la présence d’un cancer neuroendocrine prostatique et rarement présents dans d’autres localisations de tumeurs neuroendocrines comme celles du poumon [12]. Plus de 50 % des cancers prostatiques neuroendocrines sont associés à un adénocarcinome prostatique [13]. Les marqueurs CD56 jouent un rôle dans l’embryogenèse, dans le développement et dans les interactions de contact entre cellules neurales. Le CD56 est

Cette entité est constituée d’un adénocarcinome prostatique avec des contingents de cellules tumorales neuroendocrines [9,17,18]. Ces îlots de cellules neuroendocrines peuvent exister de « novo » avant tout traitement ou apparaître au décours d’une hormonothérapie dans un contexte de résistance à la castration [8,9,19]. En raison d’une présence physiologique de cellules neuroendocrines dans le tissu prostatique, la plupart des adénocarcinomes prostatiques présentent de rares cellules neuroendocrines qui sont éparses [8]. Les adénocarcinomes prostatiques à différenciation neuroendocrine sont définis par la présence de larges zones de cellules tumorales neuroendocrines [8,9,18,20,21]. Il semblerait que le degré de différenciation neuroendocrine varie en fonction de l’évolution tumorale spontanée ou en réponse à une hormonothérapie [8]. Ce phénomène serait un des mécanismes pouvant expliquer l’hormonorésistance [8,20]. Son incidence est probablement devenue plus importante en raison de l’amélioration du pronostic des patients métastatiques traités par hormonothérapie, des biopsies à titre systématique de certaines lésions secondaires de cancer de la prostate. La plupart des études sont contradictoires sur le potentiel caractère péjoratif d’une différenciation neuroendocrine au sein d’un adénocarcinome prostatique localisé [21–27]. Ainsi, Weinstein et al. ont montré que l’étendue de la différenciation neuroendocrine pouvait être corrélée avec le risque de progression de la maladie [23]. A contrario, d’autres auteurs tels que Casella et al., Bubendorf et al., Noordzij et al. ou Segawa et al. n’ont pas retrouvé de corrélation entre la présence d’une différenciation neuroendocrine et une progression tumorale après la thérapeutique [22,24–26]. Dans une étude rétrospective sur 87 patients, Abrahamsson et al. n’ont pas mis en évidence de lien statistiquement significatif entre

Tableau 1 Pronostic et caractéristiques immuno-histochimiques des cancers neuroendocrines de la prostate. Forme histologique

Pronostic

Antigène spécifique de la prostate

Marqueurs neuroendocrines

Ki-67

Adénocarcinome avec différenciation neuroendocrine Tumeur carcinoïde Carcinome à petites cellules

Signification pronostique incertaine

Positivité variable

Positivité éparse voire diffuse

Bas

Pronostic fortement dépendant du Ki-67 Pronostic local et à distance défavorable

Positivité diffuse Positivité diffuse

Bas Élevé

Carcinome à grandes cellules

Rare, pronostic extrêmement défavorable

Négatif Négatif sauf si contingent d’adénocarcinome Négatif sauf si contingent d’adénocarcinome

Positivité diffuse

Élevé

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une différenciation neuroendocrine et une progression de la maladie après prostatectomie radicale [21]. Dans cette étude, parmi les 60 patients atteints d’un cancer sans différenciation neuroendocrine, la majorité (57 %) n’ont pas souffert de progression de la maladie. En revanche, cette différenciation serait associée à un plus pronostic plus défavorable pour les patients atteints de cancer peu hormonosensible ou localement évolué, voire métastatiques [27–31]. Compte-tenu de la signification pronostique incertaine d’une différenciation neuroendocrine, Epstein et al. n’ont pas recommandé la recherche systématique en immuno-histochimie des contingents neuroendocrines [9]. Le traitement chirurgical est considéré par certains auteurs comme l’option thérapeutique de référence. Tamas et al. ont observé dans une étude rétrospective sur 36 patients atteints d’un adénocarcinome avec différenciation neuroendocrine à pseudocellules de Paneth dont 16 ont bénéficié d’une prostatectomie radicale exclusive, un taux de 83,3 % de patients sans progression de la maladie avec un suivi médian de 46 mois [32]. Toutefois, après un suivi médian de 45 mois, Tamas et Epstein n’ont pas noté de rechute de la maladie parmi les 13 patients atteints d’une forme tumorale localisée traitée par irradiation avec ou sans une hormonothérapie [32]. Les auteurs n’ont pas précisé les modalités de l’hormonothérapie et celles de la radiothérapie. Krauss et al. ont analysé les paramètres de survie de 143 patients traités entre 1987 et 2007 pour un adénocarcinome prostatique avec une différenciation neuroendocrine et un score de Gleason entre 8 et 10 [33]. Dans cette série rétrospective, les doses délivrées de radiothérapie externe variaient entre 50,4 et 79,2 Gy, avec une dose moyenne 68,4 Gy. Les patients ont été traités soit par irradiation externe exclusive dans la prostate et les vésicules séminales, soit par une irradiation externe complétée par une curiethérapie de haut débit de dose. Dans ce dernier cas, une irradiation ganglionnaire était effectuée avant la curiethérapie. Une hormonothérapie pouvait également être associée au traitement. Avec un suivi médian de 5,5 ans, il y avait chez 28 % des patients une élévation de la chromogranine A, facteur indépendant de pronostic défavorable dans cette étude [33]. La présence de plus de 1 % de cellules à différenciation neuroendocrine était un facteur de mauvaise réponse à la radiothérapie [33]. Dans une étude de phase II du Groupe d’études des tumeurs urogénitales (Gétug), Fléchon et al. ont traité 60 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec une différenciation neuroendocrine, par une association de carboplatine et d’étoposide toutes les 3 semaines [34]. Les formes pures à petites cellules étaient exclues de cette étude. Le statut de différenciation neuroendocrine était affirmé par la présence de métastases viscérales et/ou une élévation de la NSE ou de la chromogranine A [34]. Avec un taux de réponse objective de 8,9 % et un profil de toxicité défavorable (essentiellement hématologique grade 3–4 avec un décès iatrogénique), les auteurs ne recommandaient pas l’utilisation de ce protocole de chimiothérapie [34]. Les auteurs ont mis en évidence des taux de réponses sur les marqueurs tumoraux de 31 %, 7 %, 8 % respectivement pour la NSE, la chromogranine A et l’antigène spécifique de la prostate [34]. Culine et al. ont traité 41 patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration avec des marqueurs neuroendocrines élevés, en utilisant une chimiothérapie associant le docétaxel et le cisplatine [35]. Les médianes de survie globale et sans progression étaient respectivement de 12 et 8 mois avec un taux de réponse sur les marqueurs neuroendocrines de 33 % [35]. Compte-tenu de la signification pronostique incertaine d’une différenciation neuroendocrine, les formes tumorales localisées devraient être traitées comme les adénocarcinomes prostatiques classiques. Toutes les options thérapeutiques peuvent donc être proposées aux patients (radiothérapie, chirurgie, curiethérapie).

3.3. Carcinome neuroendocrine prostatique à petites cellules Le carcinome neuroendocrine à petites cellules a une incidence faible de 0,35 cas/million/an et prédomine chez les hommes âgés de plus de 70 ans [36]. Il peut se présenter sous une forme pure dans 50 à 60 % des cas ou mixte, associée à un adénocarcinome [8]. En immuno-histochimie, le carcinome prostatique à petites cellules a une forte positivité pour la synaptophysine, la chromogranine A. Il peut également exister une positivité pour l’antigène spécifique de la prostate ou la phosphatase acide spécifique de prostate [37,38]. Le carcinome à petites cellules est souvent diagnostiqué alors qu’il est localement évolué, voire métastatique. Le premier site métastatique est pulmonaire. Malgré une attitude thérapeutique agressive, le pronostic est souvent péjoratif avec un taux de survie à 5 ans de 14,3 % [8]. D’un point de vue moléculaire, Beltran et al. ont démontré la potentielle implication d’une amplification des gènes AURKA et MYC-N dans l’apparition des carcinomes neuroendocrines de prostate notamment à petites cellules [11]. Des études de phase II sur des thérapies ciblant ces voies sont en cours avec les inhibiteurs d’aurora kinase A. La radiothérapie est une option thérapeutique à discuter en cas de maladie localisée, notamment non résécable. Stein et al. ont traité 30 patients atteints d’un carcinome à petites cellules [39]. Parmi eux, huit étaient atteints d’une maladie localisée, sans adénopathie ni métastase à distance, et 22 d’une maladie localement évoluée, voire métastatique. Une radiothérapie a été délivrée chez cinq patients qui étaient atteints d’une forme localisée de la maladie, dont trois une forme pure de carcinome à petites cellules. Trois de ces patients ont bénéficié d’une chimiothérapie première par cisplatine ou carboplatine, associé à l’étoposide. Un patient a eu une orchidectomie avant la radiothérapie. Au décours immédiat de la radiothérapie, deux patients étaient en situation de rémission complète de la maladie. Un patient a souffert d’une une progression métastatique et un autre était en situation de réponse partielle. Quoi qu’il en soit, tous ces patients irradiés ont souffert d’une évolution métastatique dans les mois ou années qui ont suivi la fin de la radiothérapie. Il est à noter que trois des cancers irradiés ont récidivé localement. Les doses d’irradiation variaient selon le stade tumoral. En cas de maladie localisée, elles variaient de 52 Gy à 60 Gy avec des fractions de 2 Gy en technique bidimensionnelle ou conformationnelle tridimensionnelle. Les volumes d’irradiation comprenaient dans ce contexte le plus souvent le pelvis, avec un complément de dose dans la prostate. Le temps de récidive médian après la chimiothérapie première suivie d’une radiothérapie était de 11,5 mois. En cas de maladie localement évoluée ou métastatique, les schémas d’irradiation étaient très disparates (de 30 Gy en dix fractions dans le pelvis seul à 64,8 Gy dans la prostate seule). Il est à noter dans cette étude que les doses utilisées étaient plus faibles que celles actuellement utilisées pour traiter les adénocarcinomes prostatiques. D’autre part, les modalités de traitement complémentaire, notamment l’usage d’une hormonothérapie sont trop variables pour que des conclusions solides soient tirées de cette étude. D’autres équipes, notamment du MD Anderson Cancer Center ou de la Mayo Clinic ont rapporté leurs expériences dans des cohortes rétrospectives d’effectifs variant entre 20 à 38 patients [15,40–42]. Les modalités de la radiothérapie n’étaient pas précisées dans ces études relativement anciennes, qui se sont déroulées entre 1960 et 2005. Wang et al. ont effectué une revue systématique de la littérature visant à déterminer les facteurs de survie des patients atteints de cancer neuroendocrine à petites (n = 96) ou à grandes cellules (n = 7) [43]. Dans cette étude, la meilleure option thérapeutique semblait être une chimioradiothérapie concomitante, comparativement à un traitement chirurgical seul. Pour ce qui concerne la radiothérapie adjuvante à la chirurgie, elle doit très probablement être envisagée systématiquement pour

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les cancers à petites cellules compte-tenu du fort risque de récidive locorégionale et à distance. Stein et al. ont recommandé des doses vde 45 à 55 Gy dans les aires ganglionnaires pelviennes [39]. Les indications retenues par cette équipe pour proposer une radiothérapie adjuvante étaient des marges de résection non in sano ou une tumeur classée pT3 par effraction capsulaire. L’ensemble de ces données montrent que le pronostic est certes locorégional, mais surtout à distance en termes de maladie micro-métastatique. Dans ce contexte, il semble licite de privilégier une association de la radiothérapie et d’une chimiothérapie concomitante. Les doses actuellement utilisées pour l’adénocarcinome prostatique doivent probablement être adaptées afin d’assurer une bonne tolérance de la chimiothérapie concomitante. Le traitement chirurgical est une option thérapeutique envisageable en cas de maladie très localisée. Quelques rares auteurs ont montré qu’une prostatectomie radicale seule sans traitement adjuvant pouvait être curative [44,45]. Cependant, dans la plupart des autres études, la chirurgie s’intégrait plus souvent dans le cadre

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d’un traitement multimodal comprenant la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. Par analogie avec les autres localisations de tumeurs neuroendocrines notamment à petites cellules au niveau pulmonaire, une chimiothérapie à base de sels de platine peut être proposée pour les formes localement évoluées ou métastatiques. Amato et al. ont été les premiers à proposer et valider en 1992 une chimiothérapie associant l’étoposide et le cisplatine pour les carcinomes neuroendocrines prostatiques à petites cellules [46]. Aparicio et al. ont rapporté une survie médiane de 16 mois dans une étude de phase II sur 12 patients comprenant une première ligne par docétaxel et carboplatine et une deuxième ligne par cisplatine et étoposide [47]. Les patients devaient répondre à au moins un parmi sept critères cliniques d’anaplasie caractéristiques des cancers neuroendocrines à petites cellules, notamment la présence de métastases viscérales ou osseuses lytiques, des masses tumorales volumineuses dites bulky, une concentration sérique d’antigène spécifique de la prostate initiale basse comparativement à la charge tumorale, une durée de réponse courte à l’hormonothérapie [47].

Fig. 1. Proposition d’arbre décisionnel des modalités de traitement des cancers neuroendocrines localisés de la prostate.

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3.4. Carcinome neuroendocrine prostatique à grandes cellules Ce sous-type histologique est caractérisé par la présence de grandes cellules avec un cytoplasme abondant, des noyaux vésiculaires, des nucléoles proéminents, des plages de nécrose [8]. Le carcinome à grandes cellules montre une positivité pour au moins un marqueur neuroendocrine tel que la synaptophysine ou la chromogranine A [8]. La forme tumorale pure est extrêmement rare [48]. Cette entité clinicopathologique se manifeste le plus souvent après une hormonothérapie au long cours [48]. Evans et al. ont retrouvé un pronostic extrêmement défavorable avec une survie moyenne de 7 mois après une chimiothérapie à base de sels de platine [48]. La revue de la littérature ne permet pas de déterminer les options thérapeutiques optimales pour la prise en charge des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules du fait de leur rareté et leur circonstance de survenue qui est le plus souvent au décours d’une hormonothérapie. Evans et al. ont décrit la plus grande série de la littérature avec uniquement sept patients, dont six pour lesquels les données de survie étaient disponibles [48]. La médiane de survie après chimiothérapie par sels de platine était de 7 mois (extrêmes : 3–12 mois). 3.5. Tumeurs carcinoïdes prostatiques Les tumeurs carcinoïdes de prostate sont des tumeurs neuroendocrines bien différenciées et ne sont pas par définition associé à l’adénocarcinome prostatique [8]. Ces tumeurs surviennent le plus souvent chez des adultes jeunes alors qu’elles sont localement évoluées ou métastatiques. Les symptômes liés à ce type de tumeur sont similaires à ceux de l’adénocarcinome prostatique. D’un point de vue histologique, les caractéristiques architecturales sont une organisation trabéculaire ou insulaire de cellules rondes avec une chromatine d’aspect « sel–poivre ». Parmi tous les autres types histologiques de tumeurs neuroendocrines, les tumeurs carcinoïdes ont l’indice de prolifération le plus faible [8]. Le stade de ces tumeurs repose sur le marqueur de prolifération Ki67 [8]. Le pronostic, qui est fortement corrélé avec le Ki67, semble moins défavorable comparativement aux autres tumeurs neuroendocrines prostatiques. Ces formes très rares font le plus souvent l’objet de cas cliniques [49–51]. La revue de la littérature ne permet pas d’obtenir de données probantes sur les modalités optimales de prise en charge de ces formes tumorales. À notre connaissance, aucun cas clinique ne semble décrire les modalités de la radiothérapie pour ce type de tumeur. La plupart des patients, lorsqu’ils étaient éligibles à un traitement local, ont été opérés sans traitement adjuvant [49–51]. Dans une revue de la littérature, Epstein et al. ont décrit uniquement cinq cas de tumeurs répondant aux critères diagnostiques rigoureusement respectés de tumeurs carcinoïdes. La plupart des autres cas décrits correspondent en fait à une entité dite carcinoidlike dont le pronostic et le traitement sont similaires à ceux des adénocarcinomes avec différenciation neuroendocrine [9]. D’après les données retrouvées dans la littérature, nous proposons un arbre décisionnel des modalités de traitement des cancers neuroendocrines localisés de la prostate (Fig. 1). 4. Conclusions Les cancers neuroendocrines de la prostate sont des entités clinicopathologiques rares et diverses. Les options thérapeutiques optimales restent à déterminer au travers d’études prospectives multicentriques qui seront difficiles à réaliser compte-tenu de la faible incidence de ce type de tumeur. La prise en charge des formes

localisées à petites cellules repose sur la chirurgie associée à un traitement adjuvant ou sur la radiothérapie associée à une chimiothérapie concomitante. Les adénocarcinomes à différenciation neuroendocrine doivent être traités comme les adénocarcinomes prostatiques classiques. En l’absence de données sur l’efficacité de la radiothérapie, les tumeurs carcinoïdes localisées doivent être traitées chirurgicalement. Il n’existe pas de données suffisantes sur le traitement des tumeurs neuroendocrines à grandes cellules, qui restent des entités extrêmement rares et dont le pronostic est défavorable. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Vashchenko N, Abrahamsson P-A. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: implications for new treatment modalities. Eur Urol 2005;47:147–55. [2] Mosca A, Berruti A, Russo L, Torta M, Dogliotti L. The neuroendocrine phenotype in prostate cancer: basic and clinical aspects. J Endocrinol Invest 2005;28:141–5. [3] Di Sant’Agnese PA. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma: an update on recent developments. Ann Oncol 2001;12:S135–40. [4] Bonkhoff H. Neuroendocrine differentiation in human prostate cancer. Morphogenesis, proliferation and androgen receptor status. Ann Oncol 2001;12:S141–7. [5] Conteduca V, Aieta M, Amadori D, De Giorgi U. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: current and emerging therapy strategies. Crit Rev Oncol Hematol 2014;92:11–24. [6] Cindolo L, Cantile M, Vacherot F, Terry S, de la Taille A. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: from lab to bedside. Urol Int 2007;79:287–96. [7] Bonkhoff H. Neuroendocrine differentiation in human prostate cancer. Morphogenesis, proliferation and androgen receptor status. Ann Oncol 2001;12:S141–4. [8] Parimi V, Goyal R, Poropatich K, Yang XJ. Neuroendocrine differentiation of prostate cancer: a review. Am J Clin Exp Urol 2014;2:273–85. [9] Epstein JI, Amin MB, Beltran H, Lotan TL, Mosquera JM, Reuter VE, et al. Proposed morphologic classification of prostate cancer with neuroendocrine differentiation. Am J Surg Pathol 2014;38:756–67. [10] Wang W, Epstein JI. Small cell carcinoma of the prostate. A morphologic and immunohistochemical study of 95 cases. Am J Surg Pathol 2008;32:65–71. [11] Beltran H, Rickman DS, Park K, Chae SS, Sboner A, MacDonald TY, et al. Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets. Cancer Discov 2011;1:487–95. [12] Sargos P, Ferretti L, Gross-Goupil M, Orre M, Cornelis F, Henriques de Figueiredo B, et al. Characterization of prostate neuroendocrine cancers and therapeutic management: a literature review. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014;17:220–6. [13] Schron DS, Gipson T, Mendelsohn G. The histogenesis of small cell carcinoma of the prostate. An immunohistochemical study. Cancer 1984;53:2478–80. [14] Abbas F, Civantos F, Benedetto P, Soloway MS. Small cell carcinoma of the bladder and prostate. Urology 1995;46:617–30. [15] Spiess PE, Pettaway CA, Vakar-Lopez F, Kassouf W, Wang X, Busby JE, et al. Treatment outcomes of small cell carcinoma of the prostate: a single-center study. Cancer 2007;110:1729–37. [16] Spratt DE, Gavane S, Tarlinton L, Fareedy SB, Doran MG, Zelefsky MJ, et al. Utility of FDG-PET in clinical neuroendocrine prostate cancer. Prostate 2014;74:1153–9. [17] Beltran H, Tomlins S, Aparicio A, Arora V, Rickman D, Ayala G, et al. Aggressive variants of castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2014;20:2846–50. [18] Abrahamsson PA. Neuroendocrine cells in tumour growth of the prostate. Endocr Relat Cancer 1999;6:503–19. [19] Abrahamsson PA. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Prostate 1999;39:135–48. [20] Hu C-D, Choo R, Huang J. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: a mechanism of radioresistance and treatment failure. Front Oncol 2015;5:90. [21] Abrahamsson PA, Cockett AT, di Sant’Agnese PA. Prognostic significance of neuroendocrine differentiation in clinically localized prostatic carcinoma. Prostate Suppl 1998;8:37–42. [22] Casella R, Bubendorf L, Sauter G, Moch H, Mihatsch MJ, Gasser TC. Focal neuroendocrine differentiation lacks prognostic significance in prostate core needle biopsies. J Urol 1998;160:406–10. [23] Weinstein MH, Partin AW, Veltri RW, Epstein JI. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: enhanced prediction of progression after radical prostatectomy. Hum Pathol 1996;27:683–7. [24] Bubendorf L, Sauter G, Moch H, Schmid HP, Gasser TC, Jordan P, et al. Ki67 labelling index: an independent predictor of progression in prostate cancer treated by radical prostatectomy. J Pathol 1996;178:437–41. [25] Noordzij MA, van der Kwast TH, van Steenbrugge GJ, Hop WJ, Schroder FH. The prognostic influence of neuroendocrine cells in prostate cancer: results of a

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