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Prise en charge des mucites après radiothérapie des cancers des voies aérodigestives supérieures
Cancer/R,adiother 2001 ; 5 : Suppl 1 : 121s-30s © 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS. Tous droits reserves
Soins associes
a Ia radiotherapie
Prise en charge des mucites apres radiotherapie des cancers des voies aerodigestives superieures M. Lapeyre l ,*, C. Charra-Brunaud l , M.C. Kaminsky 2, L. Geoffrois 2 , G. Dolivet3 , B. Toussaint4 , F. Maire5 , N. Pourel l , M. Simon6 , C. Marchal l , P. Beyl 'Departement de radiotMrapie .. 2departement d'ollcologie medicale; 3(lepartement de chirurgie cuvicofaciale. centre Alexis-Vautrin. avenue de Bourgogne. 54511 Vandreuvre-les-Nancy .. 4service de chirurgie ORL, hopital celltral, 54000 Nancy .. 5departement de chirul'gie odolltologique .. 6 ctepal'tement de dietetique. centre Alexis-Vautrill. avenue de Bow'gogne, 54511 Vanda:uvre-les-Nancy
RESUME La mucite radio-indulte lors de I'irradiation de la sphere ORL entraTne chez les patients c1ouleur, dysphagie, amaigrissement et asthenie. Ces dernieres annees, Ie traitementcles cancers localement evolues non ope rabies s'est intensifie (chimioradiotherapie, acceleration) et s'accompagne toujours d'une augmentation de la toxicite muqueuse. Plusieurs voies de recherche tentent de reduire les reactions muqueuses pour ameliorer I'index therapeutique, mais aucune ne donne encore de resultats probants. Certains produits ou methodes testes semblent inefficaces (sucralfate, chlorhexidine, GM-CSF sous-cutane, nitrate d'argent, prostagland ines, antioxydants, benzydamine hydrochloride), et d'autres paraissent prometteurs (povidone iodee, association c1'antibiotiques locaux et antifongiques, glutamide, laser a basse energie, GM-CSF en bain de bouche, cortico'fdes). Les radioprotecteurs donnent des resultats contradictoires et ne peuvent etre utilises en routine. Cependant, des recommandations peuvent etre proposees : la prise en charge globale initiale des patients doit etre systematique (hygiene alimentaire, remise en etat buccodentaire, aide au sevrage, etc.). Des bains de bouche doivent etre realises d'emblee compte tenu de la modification de la flare bucca Ie et pour eliminer la salive epaisse source de surinfection. Des produits antiseptiques non irritants doivent etre preferes (povidone iodee au autre) et eventuellement des antibiotiques au antifongiques (bicarbonates, amphotericine B au autre). La mise en place d'une alimentation enterale preventive doit etre envisagee en cas de radiochimiotherapie concomitante au d'acceleration. La c10uleur doit etre traitee. Enfin, la technique d'irracliation
Corl'espondance. Adresse e-mail.' [email protected] (M. Lapeyre).
doit etre la plus aclaptee a la situation (caches personnalises, radiotherapie conformationnelle et modulation d'intensite clans un proche avenir). © 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS cancer / mucite / radiotherapie / voies aerodigestives superieures
ABSTRACT Treatment modalities of oral mucosistis after radiation of head and neck cancers. Acute mucositis is common after radiotherapy for head and neck cancers. Duringthe past 3 decades, there was a gradual evolution in the treatment modalities for locally advanced carcinomas (concomitant radio-chemotherapy, accelerated radiotherapy). These new strategies are accompanied by an increase in early mucosal reactions. Atthe present time, there is no widely accepted prophylaxis or effective treatment. Many traditional remedies or new agents seem ineffective (Sucralfate, Chlorhexidine, GM-CSF, Silver nitrate, Prostaglandin, anti-oxidants, Benzydamine hydrochloride), while others seem promising (Povidone-iodine, nonabsorbable antibiotic lozenges and antifungals, local GM-CSF, Glutamiele, Low-energy laser, corticostero·(ds). Radioprotectors are controversial and should be only used in experimental protocols and not in routine practice. However, some recommendations can be proposed: general prevention and global care before cancer therapy should be systematic (oral hygiene, dental and periodontal treatment, advice to avoid the use of tobacco and alcohol); frequent oral rinsing with a bland mouthwash (Povidone-iodine or others) should be used at the start of treatment because there are significant modifications of the oral microflora increased by a disturbed sal ivary flow; these mouthwashes could be associated with nonabsorbable antibiotic lozenges or antifungal topicals (bicarbonates, Amphotericine B); Systematic percutaneous
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fluoroscopic gastrostomy should be decided before any aggressive treatments (concomitant radio-chemotherapy, accelerated radiotherapy); pain should be controlled; finally, the radiation technique should be optimized (mucosalsparing block, conformal radiotherapy and intensitymodulated radiation therapy). © 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS carcinomas! head and neck! mucositis / radiotherapy
INTRODUCTION L'irradiation des voies aerodigestives supeneures s'accompagne toujours d'effets secondaires aigus inevitabIes d'intensite variable, comme la mucite, la xerostomie, l'epidermite, etc. La mudte radio-induite est un des effets qui gene le plus les patients au cours de leur traitement (douleur, dysphagie, amaigtissement, asthenie) [85] ; parfois elle oblige mSme Ii stopper l'irradiation. Ces demieres annees, Ie traitement des cancers des voies aerodigestives superieures s' est modifie avec une intensification therapeutique pour les patients ayant un cancer localement evolue inoperable (chimioradiotherapie, acceleration) I8, 32, 70, 85]. Cependant, ce gain therapeutique s'accompagne toUjOUfS d'une augmentation de la toxicite muqueuse, ce qui limite les possibilites [41]. Plusieurs voies de recherche tentent de reduire les reactions muqueuses pour ameliorer I' index therapeutique. L' obj ectif de cet article est de faire Ie point sur la prise en charge des mucites radio-induites chez les patients traites pour un cancer des voies aerodigestives superieures par irradiation exclusive ou non.
PHYSIOPATHOLOGIE [59, 79] Les radiations ionisantes agissent au niveau de la muqueuse en deux temps. Le premier est une destruction des cellules basales de 1'epithelium et Ie deuxieme est l'apparition d'une inflammation locale avec surinfection. ElIes s'accompagnent d'une douleur plus ou moins intense, genant l' alimentation. Les reactions aigues muqueuses sont la resultante de la mort des cellules epitheliales. La duree moyenne du cycle des keratinocytes est de quatre jaurs. L'epithelium est forme de trois a quatre epaisseurs celluIaires, ce qui donne un debut de reaction a partir du l2e jour de la radiotherapie. Cliniquement, il apparatt une rougeur suivie de fausses membranes (exsudat fibrineux) qui vont devenir plus au mains contluentes avec l'apparition d'une ulceration de severite variable. Si 1'irradiation est acceleree ou en cas de curietherapie (irradiation continue acceleree), Ie
debut des reactions peut Stre plus precoce et son intensite plus importante; l'aspect de fausses membranes confiuentes couvre alors tout Ie champ d'inadiation ou la zone de curietMrapie. Vne fois l'ulceration instalIee, les champignons et les baeteries peuvent contaminer directement les tissus sous-jacents. Ceux-ci contiennent des polynucleajres neutrophiles, des lymphocytes, des macrophages et des monocytes qui liberent des rnediateurs chimiques de l'inflammation. Les keratinocytes restants repondent a I' agression en se multipliant, ce qui permet d' obtemr un debut de cicatrisation muqueuse vers la 3e semaine post-therapeutique dans les traitements conventionnels. Ce delai de cicatrisation est retarde en cas de traitement l1cceIere, de traitement avec de larges volumes ou de poursuite de l' intoxication tabagique [77). Chez les patients recevant line chimiotherapie concomitante, l'intensite et la duree de ia mucite sont augmentees par un effet synergiglle de la chimiotherapie en plus de ia toxicite directe des drogues utilisees I4). En efiet, ces drogues entral'nent directement une inhibition de la proliferation ceIlulaire tumorale mais aussi celIe des celIules basales de l'epithelium. Ainsi, Ie renouvellement cellulaire est perturbe, pOllvant donner sur Ie plan clinique une atrophie muqueuse suivie d'une eventuelle ulceration I80]. Param~le1Uent, l'irradiation entraine une alteration de la flore de la cavite buccale par action directe sur Ia mugueuse et indirectement par la xerostomie radioinduite. On observe une augmentation du taux de Streptococcus mutans, de lactobacillus et de candida [25, 44, 61] ; les bacilles Gram negatifs augmentent (Pseudomonas, enterobacteries) [60, 74]. Ces modifications sont maximaies entre trois et six mois puis progressivement Ia flare retrouve un niveau subnormal. Ces modifications augmentent Ie risque de surinfection locale et aggravent la mucite. De plus, Ies surinfections candidosiques sont plus frequentes si Ie patient poursuit son intoxication alcoolo-tabagique, s'il porte une prothese dentaire au s'il a une antibiotherapie par voie generale [25]. Les infections virales sont plus nombreuses lorsqu' une chimiotMrapie est associee a la radiotherapie. Cette association contribue apotentialiser la mucite. La plus frequente est I'infection a Herpes simplex virus. Apres une chirurgie, la mudte n'a pas de specificite, mais compte tenu du syndrome intlammatoire postoperatoire, ses consequences sont plus marquees. CLASSIFICATION ET INCIDENCE La toxicite mugueuse est habituellement cadifiee dans la litterature selon la classification du RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) [16] (tableau 1). Le type et l'incidence des mucites varient avec l'etalement de la radiotherapie et la presence au non d'une chimiotherapie
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Mucites radio-induites des VADS Tableau I. Toxicite muqueuse aigue : echelJe du RTOG. D'apres Cox et al. [16]. Grade 0
Sans changemenl
Grade J
Grade 2
Grade 3
Aueun trailemenl
Douleur modcree necessilanl des analgesiques Fausses membranes non confluenles
Douleur severe necessitanl des narcoliques Fausses membranes confluenles Necrose. ulceration hemorragies
Enantheme
associee. Chez les patients recevant un traitement standard (60-75 Gy, 2 Gylfractions, cinq seances par semaine), on note un taux de mucite de grade 3 de 5 a 50 % [2,7, 13, 19,35,36,52,88]. Chez les patients traites selon une technique moderement acceleree, l'incidence des mucites de grade 3 augmente (47 a77 %) avec un taux faible de grade 4 (3 %) [35,36,52, 54J. Dans les traitements tres acceleres, Ie taux d'incidence des mucites de grade 3 augmente encore (66 a 86 %), de meme que celui des mucites de grade 4 qui varie de 7 a 48 %, ce qui oblige souvent a interrompre Ie traitement [7, 19, 39). Chez les patients qui re~oivent une chimioradiotherapie, en fractionnement classique ou non, Ie taux de mucite de grade 3 vaTie de 38 a84 % et celui de mucite de grade 4 de 0 a 30 % [2, 3, 9, 11, 13, 88]. Entin, chez les patients qui ont une recidive ou une nouvelle tumeur en territoire irradie et non operable, la reirradiation occasionne une toxicite muqueuse plus importante (32 % de cas de grade 3 et 14 % de grade 4)[17,21]. L'intensite et la duree de cette mucite aigue conditionneraient Ie taux de sequelles muqueuses tardives et ceci independamment des sensibilites individuelles [18]. La toxicite muqueuse est done un des principaux facteurs limitant I'intensification therapeutique.
MOYENS THERAPEUTIQUES La prise en charge de la mucite reste la meme, qu'elle survienne apres radiotherapie exclusive, apres chimioradiotherapie ou apres radiotherapie postoperatoire. Les differentes methodes existantes permettant d'en rMuire l'intensite sont de trois ordres : la prise en charge globale du patient (psychologique, suppression des facteurs de \isque, hygiene buccodentaire et alimentaire), Ie traitement de la mucite elle-meme et Ie contrale de la douleur.
Prise en charge globale La mucite etant inevitable, Ie principe de base est de limiter l'aggravation de la situation en protegeant les cellules muqueuses restantes. Cette prise en charge vise a supprimer les irritants muqueux, obtenir tine hygiene buccodentaire satisfaisante, et eviter une denutrition source de complications et d'arret du traitement.
Grade 4
Preparation generale Le soutien psychologique des patients, l'information du deroulement du traitement, de ses effets secondaires (mucite, xerostomie, dysgueusie, douleur) et de ses complications possibles (infections, necroses,.~), les consultations regulieres au cours du traitement pour evaluer et prendre en charge les symptomes, pennettent une meilleure cooperation. l' acceptation des consequences (douleur, sommeil, alimentation, energie,...) et evitent 1es arrets de traitement [40,82]. Dne aide au sevrage alcoo10tabagique doit etre systematiquement proposee compte tenu des risques accrus de second cancer, de majoration des effets secondaires et de recidive locale [77].
Hygiene buccodentaire La plupart des patients (97 %) traites pour un cancer des voies aerodigestives superieures ont un mauvais etat dentaire et necessitent avant la radiotherapie ou chimiotMrapie une prise en charge systematique pour eviter toute complication sur l'appareil masticateur [51, 55]. Dne remise en etat dentaire doit etre effectuee (extraction des mauvaises dents, soins des autres et confection de protheses) et les patients doivent etre sensibilises sur la necessite d'avoir une hygiene buccodentaire tres rigoureuse. Dne prophylaxie des caries dentaires par application quotidienne et avie de gel de fluor doit etre instauree chez les patients dentes [37, 43. 44J.
Hygiene alimentaire II est indispensable de prevenir une denutrition, par des conseils dietetiques (un regime alimentaire sans irritant muqueux doit etre fourni et explique au patient), et une assistance nutritionnelle adaptee. Dne alimentation enterale preventive doit etre recommandee (gastrostomie percutanee) si les reactions muqueuses previsibles laissent craindre une dysphagie importante (radiotherapie acceleree, chimioradiotMrapie concomitante) [48, 58, 65]. Dans Ie cas de la curietherapie, ceJle-ci n'est pas envisagee d'emblee car, si les reactions surviennent plus tot et sont plus intenses, elles sont 1imitees a la zone traitee et n' entrainent done pas de perte ponderale significative.
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M. Lapeyre et at.
Traitement de la mucite
Antiseptiques et antibiotiques locaux Chio rhexidine
La chlorhexidine est un antiseptique d'action locale a large spectre (aerobies, anaerobies). Elle a en plus une activite antifongique. Spijkervet et al. [81] ant montre, chez 30 patients qui ant eu soit des bains de bouche a la chlorhexidine soit un placebo, une reduction du taux de mucite grade 3 ; ils ont concIu ala necessite de confirmer ces resultats par d'autres etudes. Ferretti et al. [29] ant montre dans une etude randomisee qui a incIus 30 patients, l' absence d' efficacite sur la mucite de la chlorhexidine pour des patients traites par irradiation. En revanche, celle-ci etait efficace chez les patients ayant une ehimiotherapie. Dans une autre etude randomisee, plus recente, qui a incIus 52 patients, Foote et al. [30] ant rapporte que I'utilisation de chlorexhidine en bains de bouche, loin d' apporter une amelioration, entralnait au contraire une alteration du gout et un inconfort de la eavite buccale. Malgre ses proprietes, la chlorhexidine en bains de bouche ne semble done pas apporter de benefice dans la prevention ou Ie traitement des mucites, probablement en raison de son action irritante sur la muqueuse. Povidone iodie La povidone iodee est un antiseptique alarge spectre non irritant pour la muqueuse. Rhan et al. [1,73] ont compare dans un essai randomise qui a incIus 40 patients des bains de bouches d'antispetiques et d'antifongiques avec et sans povidone iodee cours d'une chimioradiotMrapie. Les patients qui ant eu 1a povidone avaient moins de mucite (14/20 contre 20/20; P < 0,05), un grade moyen plus faible (grade 1 contre grade 3; p < 0,05) et une duree moyenne de mucite plus courte (2,75 semaines contre 9,25 semaines ; p < 0,05). La povidone iodiee semble avoir un interet et merite d'etre employee atitre systematique en absence d' allergie. Antibiotiques locaux a spectre rMuit et antifongiques Plusieurs auteurs ont teste l'utilisation d'une association d'antifongiques et d'antibiotiques en pastilles (polymyxine E, tobramycine, amphotericine B) dans Ie but de decontaminer la cavite buccale. Okuno et al. [68] ont note dans une etude randomisee, qui a incIus 112 patients et compare des antibiotiques locaux et un placebo, l'absence d'effet objectif sur la muqueuse, mais une amelioration subjective notee par les patients sur la duree et l'intensite des symptomes de mucite de grade 3-4 (p == 0,007 et p == 0,02 respectivement). Symonds et al. [84J, dans une etude randomisee qui a incIus 275 patients et compare de meme des antibiotiques locaux et un placebo, ont retrouve
une diminution de la taille des fausses membranes (p == 0,02), une reduction de la dysphagie (p == 0,006) et une diminution de la perte de poids (p == 0,009). Ces resultats ont surtout ete observes chez les patients qui avaient une culture positive pour les bacilles Gram negatif (p :: 0,003) et les levures (p:: 0,026). Dans une petite serie non randomisee, Oguchi et al. [67] ont montre l'interet d'une association d'anesthesiques, d'antibiotiques et d'antifongiques (tetracaIne, ofloxacine, miconozole et triacetine). L'utilisation d'antibiotiques et d'antifongiques semble pouvoir prevenir les mucites. S'ils ne sont pas utilises preventivement, leur interet a visee curative est indiscutable lorsqu'il existe une surinfection locale manifeste.
Protecteur par formation de barriere : sucralfate Le sucralfate est un sel d'aluminium de sucrose non absorbable utilise dans Ie traitement des ulceres gastriques. Agissant comme un protecteur muqueux direct par formation d'une barriere mecanique, il a une activite antibacterienne propre et une action cicatrisante sur la muqueuse par stimulation de la synthese de prostaglandines [79]. Les resultats des etudes randomisees sont contradictoires. Pour certains auteurs, il semble apporter un benefice dans les mucites [15, 27, 31]. Cengiz et al. [15] ont compare dans nne etude randomisee sucralfate et placebo chez 28 patients. Les taux de mucite de grade 3 etaient respectivement de 0/18 et de 2/10 (p < 0,05). Etiz et al. [27] ont compare chez 44 patients dans Ie cadre d'une etude randomisee sucralfate (1 g six fois par jour) et placebo. Le sucralfate entrainerait moins de mucites et moins de douleurs. D'autres auteurs n'ont retrouve aucune efficacite du sucralfate [14, 49, 56]. Lievens et al. [49] ant incIus dans une etude randomisee 102 patients comparant sucralfate (1 g six fois par jour) et placebo. Ils ont montre l'absence de benefice sur la dysphagie, la mucite, la perte de poids et l'epidermite, mais ont note des troubles gastrointestinaux. Carter et al. [14J dans une etude randomisee qui a incIus 102 patients n'ont pas trouve d'efficacite du sucralfate par rapport aun placebo. Les seuls facteurs predisant une mucite de grade 3 etaient une chimiotherapie (p:: 0,05), une irradiation bifractionnee (p:: 0,04) et l'indice de Kamofsky (p :: 0,02). Makkonen et al. [56J ont compare chez 40 patients dans une etude randomisee sucralfate (1 g six fois par jour) et placebo. II n'y avait pas de difference en termes de grade de mucite et de douleur, mais les patients traites par sucralfate consommaient moins d'anesthesiques locaux. L'ensemble de ces essais ne permet pas de preconiser l'utilisation en routine du sucralfate dans la prevention de la mucite radio-induite.
Mucites radio-induites des VADS
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Stimulants des cellules basales
Cytokines [59. 72, 79]
Prostaglandines : misoprostol
La proliferation cellulaire des cellules basales des muqueuses est dependante de mediateurs chimiques (interleukine 1, Epidermal growth factor [EGF], granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]). lIs permettent une cicatrisation muqueuse plus rapide ainsi qu'une meilleure tolerance. Kannan et al. [42] ant teste dans une etude pilote chez dix patients 1 /lg/kg de GM-CSF par voie sous-cutanee a partir de la troisieme semaine de traitement. Ils ont observe une reduction de la mucite et de la douleur et canelu a la necessite de confirmer ces resultats par une etude de phase III. Makkonen et al. [57], dans une etude randomisee qui a inelus 40 patients, ont montre l' absence de benefice du GM-CSF en injection sous-cutanee (150300 flg) par rapport a un placebo, en termes de grade de mucite, de douleur et de perte de poids. De plus, la toxicite etait importante (65 % de reactions cutanees au point d'injection, 30 % de fievres, 25 % de douleurs osseuses, 15 % de nausees). Mascarin et al. [62] ont compare dans une serie non randomisee l'effet du GCSF chez 13 patients a un groupe temoin de 13 autres. Soixanteneuf pour cent des patients qui n'ont pas rec;;u Ie GCSF ont eu une interruption de leur traitement contre 23 % pour ceux qui en ont eu (p < 0,05). Le GCSF n'a apporte aucun benefice en termes de duree et grade de mucite, de douleur et de perte de poids. Nicolatou et al. [66] ont montre sur 17 patients que 400 flg/j de GM-CSF en bain de bouche apartir de la troisieme semaine de radiotherapie, penuettaient de reduire Ie grade des mucites et amelioraient la cicatrisation chez 14 patients. Rovirosa et al. [76] ont compare 12 patients qui ont fait des bains de bouche avec du GM-CSF (300 ~lg) aun groupe contr61e de 12 patients. La cicatrisation muqueuse a ete obtenue chez 75 % des patients qui ont eu Ie GM-CSF contre 0 % dans Ie bras contraIe. Les patients avaient de la morphine dans respectivement 30 et 60 % des cas et Ie taux moyen de perte de poids etait de 4,2 contre 5,8 %. Compte terru de ces resultats controverses et de la toxicite non negligeable de la forme injectable, ces differentes approches restent du domaine de la recherche et i1 n'est pas possible de recommander l'usage du GM-CSF en routine.
Le misoprostol est un analogue de la prostaglandine El ayant une action protectrice de Ia muqueuse plus puissante que les prostaglandines naturelles. II augmente la vascularisation muqueuse, la production de mucus et la multiplication cellulaire. Hanson et al. [34] ont montre dans une serie de 69 patients randomises entre misoprostol avant chaque seance de radiotherapie et placebo l'absence d'effet sur Ia mucite (15/34 contre 16/35).
Anti-oxydants : beta-carotene Le b@ta-carotene est un antioxydant permettant la croissance et la differenciation de l' epithelium. Dans une petite serie de 20 patients randomises entre b@ta-caroteme oral et placebo, Mills [63] a montre l'absence de benefice sur la mucite severe (9/10 contre 9/10).
Astringents (nitrate d' argent pero;..yde)
a 2 % et hydrogene
L' application locale des astringents entralne une irritation locale responsable dans un second temps de la multiplication des cellules basales de l'epithelium. Maciejewski et aI. [53] ont montre dans une serie de 16 patients une reduction de la mucite en utilisant du nitrate d'argent a 2 % badigeonne trois fois par sur un seul cote de la cavite buccale avant Ie debut de l'irradiation. Dorr et al. [20], avec la m@me methodologie, ant montre l'absence de difference chez dix patients. Feber [28] a compare chez 40 patients l' application ou non d'hydrogene peroxyde. Aucune difference n'a ete retrouvee. Compte tenu de ces resultats, les astringents, les prostaglandines et les antioxydants ne peuvent @tre recommandes dans Ia prevention des mucites. Glutamide Le glutamide est un acide amine protegeant plus particulierement Ia muqueuse intestinale en favorisant la multiplication et la reparation cellulaire. Huang et al. [38] ont rapporte les resultats d'une etude randomisee qui a indus 17 patients qui ont re<;u du glutamide (16 g dans 240 mL de serum sale en bain de bouche quatre fois par jour) ou un placebo. Le grade moyen de mucite etait moins important dans Ie groupe glutamide (1,6 contre 2,6; p = 0,0058), ainsi que la duree de chaque grade (p < 0,05). Sur Ie plan subjectif, seule la mucite de grade 3 avait une duree moins longue (p 0,038). Le glutamide semble avoir un inter@t dans la prevention des mucites et ces resultats demandent a etre confinnes par d'autres etudes randomisees.
=
Laser de basse energie htliwn-neon Le principe d'action du laser helium-neon de basse energie avant une inadiation repose sur une augmentation de la synthese du collagene et des myofibroblastes qui accelererait la cicatrisation muqueuse. Bensadoun et al. [5] ont rapporte dans une etude randomisee qui a indus 30 patients, l'int6ret du laser de basse energie dans la reduction des mucites. Le laser etait applique sur neuf
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M. Lapeyre et al.
points de la muqueuse oropharyngee avant chaque seance de radiotherapie. Le taux de mucite de grade 3 etait respectivement chez 1es patients avec et sans laser, de 7,6 % et de 35,2 % (p < 0,01) et les douleurs severes etaient respectivement de 1,9 % et de 23,9 % (p < 0,01). Le Laser de basse energie semble etre une approche interessante dans 1a prevention des mucites radio-induites. Cependant, ces resultats sectuisants doivent etre confirmes par d'autres etudes
AntiMinflammatoires Corticoi'des Les corticoi:des locaux ont ete evalues dans de petites series [75]. 11s semblent apporter un benefice, mais il faut rester prudent en raison du risque theorique de surinfection qu'ils peuvent entrainer s'ils sont utilises avec des corticoi:des par voie generale. Us peuvent egalement etre utilises en pulverisateur ou aerosols associes ou nOll a un antibiotique d'action locale. Leborgne et al. [47] ont teste les corticoi:des par voie orale dans une etude randomisee qui a inc1us 66 patients. lIs ont compare 40 mg de prednisone par jour des Ie premier jour du traitement et pendant quatre semaines (puis reduction progressive de la dose) it un placebo. L'etalement moyen de la radiotMrapie a ete reduit de 4,4 jours (29,9 jours contre 34,3 jours ; p =0,013), avec cependant aucune difference en termes de duree et d'intensite de mucite. Les corticoi:des ne peuvent done pas etre utilises a titre systematique mais peuvent etre prescrits devant un etat inflammatoire important pour eviter une interruption de la radiotherapie.
Anti-inflammatoires non steroi'diens Indometacine L'indometacine est un anti-inflammatoire non sterol'dien qui permettrait de rectuire l'intensite de la mucite en bloquant la synthese de prostaglandines pour reduire l'inflammation locale. Pillsbury et al. [71] ont montre une reduction du taux d'incidence de mucite de grade 3 dans une etude randomisee de 19 patients (indometacine 25 mg, quatre fois par jour contre placebo; p < 0,05). Benzydamine hydrochloride Le benzydamine hydrochloride en application locale est un anti-intl.ammatoire non steroi'dien avec des proprietes anti-septiques. Il agit par inhibition de la synthese des prostaglandines et stabilisation des membranes et prevention des lesions vasculaires. Epstein et al. [26] ont rapporte les resultats d'une etude randomisee qui a inc1us 50 patients et compare benzydamine hydrochloride en bain de bouche et placebo. Les mucites severes etaient
plus frequentes dans Ie bras contrale (1125 contre 4/25). Samaranayake et al. [78] ant compare chez 25 patients Ie benzydamine it la chlorhexidine en bain de bouche. II n'y avait pas de difference significative en termes de mucite, de douleur et de surinfection bacterienne ou fongique, mais la chlorhexidine reduirait Ie taux d'inconfort (7/12 contre 12/13). Le benzydamine hydrochloride etant mains bien supporte que la chlorhexidine, celui-ci ne peut etre recommande. Les resultats de ces etudes avec effectif reduit, ne permettent pas de preconiser l'utilisation des antiinflammatoires non steroldiens en routine que ce soit par voie locale ou generale.
Meta-analyse [83J Sutherland et al. [83] ont rapporte les resultats d'une meta-analyse de 59 etudes dans les traitements prophylactiques de la mucite buccale. L'analyse portait sur 15 etudes randomisees (1 022 patients) : cinq sur 1a protection muqueuse directe (sucralfate), quatre sur la stimulation muqueuse (laser, prostaglandine, beta-carotene, hydrogene peroxyde), un sur la protection cellulaire par action anti-inflammatoire (benzydamine) et cinq sur I'utilisation d'antibiotiques locaux. II n'y avait aucune difference pour 1es symptames evalues par les patients, mais il y avait une tendance ala reduction de la mucite evaluee par Ie medecin en faveur de l'utilisation des antibiotiques a spectre limite et des antifongiques locaux. La principale critique portait sur les limitations methodologiques, ne permettant pas de les recoll1mander it titre systematique.
Moyens physiques de protection Caches personnalises Pour reduire la mucite, il parait logique de limiter Ie volume de l'irradiation. La mise en place de caches personnalises medians pour Ie traitement des aires ganglionnaires cervicales inferieures (brique ll1ediane) lorsque cela est possible (cavite buccale, oropharynx et nasopharynx), perll1et d'irradier moins de muqueuse saine. Perch et a!. [69] ont etudie l'impact de la brique mectiane chez 125 patients. La perte de poids > 5 % etait moins importante chez les patients avec brique mediane (52 contre 78 % ; p =0,006) ; il y avait moins d'hospitalisation pour alimentation enterale (2 contre 11 % ; p = 0,04) et mains d'atTets de traitement de plus de cinq jaurs (19 contre 29 % ; p = 0,07).
Radiotherapie conformationnelle et modulation d'intensite (IMRT) La conformation du traitement au volume cible perroet de nSduire Ie volume de tissu sain irradie. La modulation d'intensite semble etre Ie moyen Ie plus prometteur [22,
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Mucites radio-induites des VADS
24, 33, 64, 86]. Eisbruch et al. [23] ont rapporte chez 124 patients les resultats d'une irradiation conformationnelle et de la modulation d'intensite dans Ie but d'epargner les glandes parotides. Ils ont montre que les consequences de la xerostomie dependaient aussi de la dose moyenne delivree a la cavite buccale (p =0,02). Pour rectuire Ie taux de mucite et son intensite, il est done necessaire de limiter Ie volume traite en epargnant au maximum les structures saines. Ces nouvelles techniques permettront sans doute dans un proche avenir de reduire encore les effets secondaires et am6liorer la tolerance.
Radioprotecteurs
L'Ethiol® (amifostine) est une prodrogue qui une [ois dephosphorylee pennet d'obtenir un metabolite actif en quantite importante dans les glandes salivaires ; il pennet une reduction de la formation des radicaux libres et une radioprotection chromosomique. Cette dephosphorylation est obtenl.le grfice aune enzyme presente dans les cellules saines en quantile importante. Un essai de phase III a recemment indus 303 patients et compare une irradiation avec ou sans amifostine (200 mg/m2 par voie intraveineuse avant chaque seance) et a permis de montrer son interet sur la xerostomie, sans avantage sur la mucite [10]. Koukourakis et al. [45] ont rapporte l'utilisation de I' amifostine par voie sous-cutanee dans un essai de phase II randomise de 40 patients (500 mg/m2 avant chaque seance). Les interruptions de traitements !iees aux mucites de grade 3 etaient moins impartantes avec l'amifostine (p < 0,04). Bourhis et al. [6], dans un essai de phase II randomise sur 26 patients traites par irradiation acceleree normofractionnee (64 Oy en 3,5 semaines, deux seances/jour) dont 13 ont re~u 150 mg/m2 d'amifostine IV avant chaque seance, ont trouve avec cette molecule un taux de mucite de grade 4 (un contre huit patients) et une mectiane de duree de mucite grade 3-4 plus courte (25 jours contre 49 jours ; p = 0,03). Buntzel et al. [12] ont montre dans une etude randomisee de 39 patients traites par ilTadiation de 60 Oy et carboplatine (70 mg/m 2 , jl-5 etj21-25) avec ou sans amifostine (500 mg avant la chimiotherapie), une reduction du taux de mucite de grades 3-4 (p < 0,0001). A l'heure actuelle, les donnees de ces differents essais, par leur methodologie et l'absence de preuve formelle concernant une eventuelle protection tumorale, obligent a garder une certaine prudence pour son utilisation en routine [50] ; ces etudes demandent confirmation par d'autres essais randomises de phase III avec une methodologie adaptee.
Controle de la douleur
La douleur est constante lars de la mucite [87]. Elle est liee aux reactions inflammatoires locales mais aussi declenchee par tout traumatisme surajoute sur la muqueuse (deglutition, surinfection, mastication, respiration, phonation, etc.). Sa prise en charge doit etre systematique et obeit aux regles classiques de la prescription des antalgiques [46]. L'utilisation des morphiniques est courante dans les mucites severes lors des traitements agressifs [87]. L' encadrement des patients et des consultations regulieres au cours du traitement permettent de debuter les antalgiques des les premiers symptomes et ainsi de rMuire les consequences therapeutiques (amaigrissement, insomnie, asthenie,...) [40]. L'utilisation d' anesthesiques locaux est possible mais ne donne qu'un soulagement de courte duree.
CONCLUSION La prise en charge de la radiomucite des voies aerodigestives superieures reste controversee. De nombreux travanx sont publies mais aucun ne donne encore de resultats probants. Certains produits ou methodes testes semblent inefficaces (sucralfate, chlorhexidine, OM-CSF injectable, nitrate d' argent, prostaglandines, antioxydants, benzydamine hydrochloride), et d'autres paraissent prometteurs (povidone iodee, association d'antibiotiques locaux et antifongiques, glutamide, OM-CSF en bains de bouche, laser a basse energie, corticoldes). Les radioprotecteurs donnent des resultats contradictoires et ne peuvent etre utilises en routine. II est cependant possible de proposer les recommandations suivantes : la prise en charge globale initiale des patients doit etre systematique pour minimiser les consequences de la mucite (hygiene alimentaire, remise en etat buccodentaire, aide au sevrage, etc.). Des bains de bouche doivent etre realises d'emblee compte tenu de la modification de la flare buccale et pour eliminer la salive epaisse source de surinfection. Les produits antiseptiques non irritants doivent etre preferes (povidone iodee ou autres) et eventuellement antibiotiques ou antifongiques (bicarbonates, amphotericine B ou autres). Des corticoldes peuvent etre prescrits ponctuellement en cas de syndrome inflammatoire pour passer un cap difficile ; lorsque l'intensite previsible de la mucite (chimioradiotherapie ou radiotMrapie accelcree) laisse craindre une dysphagie importante voire une aphagie, la mise en place d'une alimentation enterale preventive doit etre systematique. Les patients doivent etre surveillcs attentivement car souvent les symptomes sont minimises. La douleur doh etre traitee des qn'elle survient et toute perte de poids superieure a 5 % doit conduire a debuter une alimentation enterale pour eviter les arrets therapeutiques. Entin, pour minimi-
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ser la mucite, la technique d'irradiation doit etre la plus adaptee ala situation (caches personnalises, radiotherapie confonnationnelle et modulation d'intensite dans un proche avenir).
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Soins associes
a Ia radiotherapie
Prise en charge des mucites apres radiotherapie des cancers des voies aerodigestives superieures M. Lapeyre l ,*, C. Charra-Brunaud l , M.C. Kaminsky 2, L. Geoffrois 2 , G. Dolivet3 , B. Toussaint4 , F. Maire5 , N. Pourel l , M. Simon6 , C. Marchal l , P. Beyl 'Departement de radiotMrapie .. 2departement d'ollcologie medicale; 3(lepartement de chirurgie cuvicofaciale. centre Alexis-Vautrin. avenue de Bourgogne. 54511 Vandreuvre-les-Nancy .. 4service de chirurgie ORL, hopital celltral, 54000 Nancy .. 5departement de chirul'gie odolltologique .. 6 ctepal'tement de dietetique. centre Alexis-Vautrill. avenue de Bow'gogne, 54511 Vanda:uvre-les-Nancy
RESUME La mucite radio-indulte lors de I'irradiation de la sphere ORL entraTne chez les patients c1ouleur, dysphagie, amaigrissement et asthenie. Ces dernieres annees, Ie traitementcles cancers localement evolues non ope rabies s'est intensifie (chimioradiotherapie, acceleration) et s'accompagne toujours d'une augmentation de la toxicite muqueuse. Plusieurs voies de recherche tentent de reduire les reactions muqueuses pour ameliorer I'index therapeutique, mais aucune ne donne encore de resultats probants. Certains produits ou methodes testes semblent inefficaces (sucralfate, chlorhexidine, GM-CSF sous-cutane, nitrate d'argent, prostagland ines, antioxydants, benzydamine hydrochloride), et d'autres paraissent prometteurs (povidone iodee, association c1'antibiotiques locaux et antifongiques, glutamide, laser a basse energie, GM-CSF en bain de bouche, cortico'fdes). Les radioprotecteurs donnent des resultats contradictoires et ne peuvent etre utilises en routine. Cependant, des recommandations peuvent etre proposees : la prise en charge globale initiale des patients doit etre systematique (hygiene alimentaire, remise en etat buccodentaire, aide au sevrage, etc.). Des bains de bouche doivent etre realises d'emblee compte tenu de la modification de la flare bucca Ie et pour eliminer la salive epaisse source de surinfection. Des produits antiseptiques non irritants doivent etre preferes (povidone iodee au autre) et eventuellement des antibiotiques au antifongiques (bicarbonates, amphotericine B au autre). La mise en place d'une alimentation enterale preventive doit etre envisagee en cas de radiochimiotherapie concomitante au d'acceleration. La c10uleur doit etre traitee. Enfin, la technique d'irracliation
Corl'espondance. Adresse e-mail.' [email protected] (M. Lapeyre).
doit etre la plus aclaptee a la situation (caches personnalises, radiotherapie conformationnelle et modulation d'intensite clans un proche avenir). © 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS cancer / mucite / radiotherapie / voies aerodigestives superieures
ABSTRACT Treatment modalities of oral mucosistis after radiation of head and neck cancers. Acute mucositis is common after radiotherapy for head and neck cancers. Duringthe past 3 decades, there was a gradual evolution in the treatment modalities for locally advanced carcinomas (concomitant radio-chemotherapy, accelerated radiotherapy). These new strategies are accompanied by an increase in early mucosal reactions. Atthe present time, there is no widely accepted prophylaxis or effective treatment. Many traditional remedies or new agents seem ineffective (Sucralfate, Chlorhexidine, GM-CSF, Silver nitrate, Prostaglandin, anti-oxidants, Benzydamine hydrochloride), while others seem promising (Povidone-iodine, nonabsorbable antibiotic lozenges and antifungals, local GM-CSF, Glutamiele, Low-energy laser, corticostero·(ds). Radioprotectors are controversial and should be only used in experimental protocols and not in routine practice. However, some recommendations can be proposed: general prevention and global care before cancer therapy should be systematic (oral hygiene, dental and periodontal treatment, advice to avoid the use of tobacco and alcohol); frequent oral rinsing with a bland mouthwash (Povidone-iodine or others) should be used at the start of treatment because there are significant modifications of the oral microflora increased by a disturbed sal ivary flow; these mouthwashes could be associated with nonabsorbable antibiotic lozenges or antifungal topicals (bicarbonates, Amphotericine B); Systematic percutaneous
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fluoroscopic gastrostomy should be decided before any aggressive treatments (concomitant radio-chemotherapy, accelerated radiotherapy); pain should be controlled; finally, the radiation technique should be optimized (mucosalsparing block, conformal radiotherapy and intensitymodulated radiation therapy). © 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS carcinomas! head and neck! mucositis / radiotherapy
INTRODUCTION L'irradiation des voies aerodigestives supeneures s'accompagne toujours d'effets secondaires aigus inevitabIes d'intensite variable, comme la mucite, la xerostomie, l'epidermite, etc. La mudte radio-induite est un des effets qui gene le plus les patients au cours de leur traitement (douleur, dysphagie, amaigtissement, asthenie) [85] ; parfois elle oblige mSme Ii stopper l'irradiation. Ces demieres annees, Ie traitement des cancers des voies aerodigestives superieures s' est modifie avec une intensification therapeutique pour les patients ayant un cancer localement evolue inoperable (chimioradiotherapie, acceleration) I8, 32, 70, 85]. Cependant, ce gain therapeutique s'accompagne toUjOUfS d'une augmentation de la toxicite muqueuse, ce qui limite les possibilites [41]. Plusieurs voies de recherche tentent de reduire les reactions muqueuses pour ameliorer I' index therapeutique. L' obj ectif de cet article est de faire Ie point sur la prise en charge des mucites radio-induites chez les patients traites pour un cancer des voies aerodigestives superieures par irradiation exclusive ou non.
PHYSIOPATHOLOGIE [59, 79] Les radiations ionisantes agissent au niveau de la muqueuse en deux temps. Le premier est une destruction des cellules basales de 1'epithelium et Ie deuxieme est l'apparition d'une inflammation locale avec surinfection. ElIes s'accompagnent d'une douleur plus ou moins intense, genant l' alimentation. Les reactions aigues muqueuses sont la resultante de la mort des cellules epitheliales. La duree moyenne du cycle des keratinocytes est de quatre jaurs. L'epithelium est forme de trois a quatre epaisseurs celluIaires, ce qui donne un debut de reaction a partir du l2e jour de la radiotherapie. Cliniquement, il apparatt une rougeur suivie de fausses membranes (exsudat fibrineux) qui vont devenir plus au mains contluentes avec l'apparition d'une ulceration de severite variable. Si 1'irradiation est acceleree ou en cas de curietherapie (irradiation continue acceleree), Ie
debut des reactions peut Stre plus precoce et son intensite plus importante; l'aspect de fausses membranes confiuentes couvre alors tout Ie champ d'inadiation ou la zone de curietMrapie. Vne fois l'ulceration instalIee, les champignons et les baeteries peuvent contaminer directement les tissus sous-jacents. Ceux-ci contiennent des polynucleajres neutrophiles, des lymphocytes, des macrophages et des monocytes qui liberent des rnediateurs chimiques de l'inflammation. Les keratinocytes restants repondent a I' agression en se multipliant, ce qui permet d' obtemr un debut de cicatrisation muqueuse vers la 3e semaine post-therapeutique dans les traitements conventionnels. Ce delai de cicatrisation est retarde en cas de traitement l1cceIere, de traitement avec de larges volumes ou de poursuite de l' intoxication tabagique [77). Chez les patients recevant line chimiotherapie concomitante, l'intensite et la duree de ia mucite sont augmentees par un effet synergiglle de la chimiotherapie en plus de ia toxicite directe des drogues utilisees I4). En efiet, ces drogues entral'nent directement une inhibition de la proliferation ceIlulaire tumorale mais aussi celIe des celIules basales de l'epithelium. Ainsi, Ie renouvellement cellulaire est perturbe, pOllvant donner sur Ie plan clinique une atrophie muqueuse suivie d'une eventuelle ulceration I80]. Param~le1Uent, l'irradiation entraine une alteration de la flore de la cavite buccale par action directe sur Ia mugueuse et indirectement par la xerostomie radioinduite. On observe une augmentation du taux de Streptococcus mutans, de lactobacillus et de candida [25, 44, 61] ; les bacilles Gram negatifs augmentent (Pseudomonas, enterobacteries) [60, 74]. Ces modifications sont maximaies entre trois et six mois puis progressivement Ia flare retrouve un niveau subnormal. Ces modifications augmentent Ie risque de surinfection locale et aggravent la mucite. De plus, Ies surinfections candidosiques sont plus frequentes si Ie patient poursuit son intoxication alcoolo-tabagique, s'il porte une prothese dentaire au s'il a une antibiotherapie par voie generale [25]. Les infections virales sont plus nombreuses lorsqu' une chimiotMrapie est associee a la radiotherapie. Cette association contribue apotentialiser la mucite. La plus frequente est I'infection a Herpes simplex virus. Apres une chirurgie, la mudte n'a pas de specificite, mais compte tenu du syndrome intlammatoire postoperatoire, ses consequences sont plus marquees. CLASSIFICATION ET INCIDENCE La toxicite mugueuse est habituellement cadifiee dans la litterature selon la classification du RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) [16] (tableau 1). Le type et l'incidence des mucites varient avec l'etalement de la radiotherapie et la presence au non d'une chimiotherapie
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Mucites radio-induites des VADS Tableau I. Toxicite muqueuse aigue : echelJe du RTOG. D'apres Cox et al. [16]. Grade 0
Sans changemenl
Grade J
Grade 2
Grade 3
Aueun trailemenl
Douleur modcree necessilanl des analgesiques Fausses membranes non confluenles
Douleur severe necessitanl des narcoliques Fausses membranes confluenles Necrose. ulceration hemorragies
Enantheme
associee. Chez les patients recevant un traitement standard (60-75 Gy, 2 Gylfractions, cinq seances par semaine), on note un taux de mucite de grade 3 de 5 a 50 % [2,7, 13, 19,35,36,52,88]. Chez les patients traites selon une technique moderement acceleree, l'incidence des mucites de grade 3 augmente (47 a77 %) avec un taux faible de grade 4 (3 %) [35,36,52, 54J. Dans les traitements tres acceleres, Ie taux d'incidence des mucites de grade 3 augmente encore (66 a 86 %), de meme que celui des mucites de grade 4 qui varie de 7 a 48 %, ce qui oblige souvent a interrompre Ie traitement [7, 19, 39). Chez les patients qui re~oivent une chimioradiotherapie, en fractionnement classique ou non, Ie taux de mucite de grade 3 vaTie de 38 a84 % et celui de mucite de grade 4 de 0 a 30 % [2, 3, 9, 11, 13, 88]. Entin, chez les patients qui ont une recidive ou une nouvelle tumeur en territoire irradie et non operable, la reirradiation occasionne une toxicite muqueuse plus importante (32 % de cas de grade 3 et 14 % de grade 4)[17,21]. L'intensite et la duree de cette mucite aigue conditionneraient Ie taux de sequelles muqueuses tardives et ceci independamment des sensibilites individuelles [18]. La toxicite muqueuse est done un des principaux facteurs limitant I'intensification therapeutique.
MOYENS THERAPEUTIQUES La prise en charge de la mucite reste la meme, qu'elle survienne apres radiotherapie exclusive, apres chimioradiotherapie ou apres radiotherapie postoperatoire. Les differentes methodes existantes permettant d'en rMuire l'intensite sont de trois ordres : la prise en charge globale du patient (psychologique, suppression des facteurs de \isque, hygiene buccodentaire et alimentaire), Ie traitement de la mucite elle-meme et Ie contrale de la douleur.
Prise en charge globale La mucite etant inevitable, Ie principe de base est de limiter l'aggravation de la situation en protegeant les cellules muqueuses restantes. Cette prise en charge vise a supprimer les irritants muqueux, obtenir tine hygiene buccodentaire satisfaisante, et eviter une denutrition source de complications et d'arret du traitement.
Grade 4
Preparation generale Le soutien psychologique des patients, l'information du deroulement du traitement, de ses effets secondaires (mucite, xerostomie, dysgueusie, douleur) et de ses complications possibles (infections, necroses,.~), les consultations regulieres au cours du traitement pour evaluer et prendre en charge les symptomes, pennettent une meilleure cooperation. l' acceptation des consequences (douleur, sommeil, alimentation, energie,...) et evitent 1es arrets de traitement [40,82]. Dne aide au sevrage alcoo10tabagique doit etre systematiquement proposee compte tenu des risques accrus de second cancer, de majoration des effets secondaires et de recidive locale [77].
Hygiene buccodentaire La plupart des patients (97 %) traites pour un cancer des voies aerodigestives superieures ont un mauvais etat dentaire et necessitent avant la radiotherapie ou chimiotMrapie une prise en charge systematique pour eviter toute complication sur l'appareil masticateur [51, 55]. Dne remise en etat dentaire doit etre effectuee (extraction des mauvaises dents, soins des autres et confection de protheses) et les patients doivent etre sensibilises sur la necessite d'avoir une hygiene buccodentaire tres rigoureuse. Dne prophylaxie des caries dentaires par application quotidienne et avie de gel de fluor doit etre instauree chez les patients dentes [37, 43. 44J.
Hygiene alimentaire II est indispensable de prevenir une denutrition, par des conseils dietetiques (un regime alimentaire sans irritant muqueux doit etre fourni et explique au patient), et une assistance nutritionnelle adaptee. Dne alimentation enterale preventive doit etre recommandee (gastrostomie percutanee) si les reactions muqueuses previsibles laissent craindre une dysphagie importante (radiotherapie acceleree, chimioradiotMrapie concomitante) [48, 58, 65]. Dans Ie cas de la curietherapie, ceJle-ci n'est pas envisagee d'emblee car, si les reactions surviennent plus tot et sont plus intenses, elles sont 1imitees a la zone traitee et n' entrainent done pas de perte ponderale significative.
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Traitement de la mucite
Antiseptiques et antibiotiques locaux Chio rhexidine
La chlorhexidine est un antiseptique d'action locale a large spectre (aerobies, anaerobies). Elle a en plus une activite antifongique. Spijkervet et al. [81] ant montre, chez 30 patients qui ant eu soit des bains de bouche a la chlorhexidine soit un placebo, une reduction du taux de mucite grade 3 ; ils ont concIu ala necessite de confirmer ces resultats par d'autres etudes. Ferretti et al. [29] ant montre dans une etude randomisee qui a incIus 30 patients, l' absence d' efficacite sur la mucite de la chlorhexidine pour des patients traites par irradiation. En revanche, celle-ci etait efficace chez les patients ayant une ehimiotherapie. Dans une autre etude randomisee, plus recente, qui a incIus 52 patients, Foote et al. [30] ant rapporte que I'utilisation de chlorexhidine en bains de bouche, loin d' apporter une amelioration, entralnait au contraire une alteration du gout et un inconfort de la eavite buccale. Malgre ses proprietes, la chlorhexidine en bains de bouche ne semble done pas apporter de benefice dans la prevention ou Ie traitement des mucites, probablement en raison de son action irritante sur la muqueuse. Povidone iodie La povidone iodee est un antiseptique alarge spectre non irritant pour la muqueuse. Rhan et al. [1,73] ont compare dans un essai randomise qui a incIus 40 patients des bains de bouches d'antispetiques et d'antifongiques avec et sans povidone iodee cours d'une chimioradiotMrapie. Les patients qui ant eu 1a povidone avaient moins de mucite (14/20 contre 20/20; P < 0,05), un grade moyen plus faible (grade 1 contre grade 3; p < 0,05) et une duree moyenne de mucite plus courte (2,75 semaines contre 9,25 semaines ; p < 0,05). La povidone iodiee semble avoir un interet et merite d'etre employee atitre systematique en absence d' allergie. Antibiotiques locaux a spectre rMuit et antifongiques Plusieurs auteurs ont teste l'utilisation d'une association d'antifongiques et d'antibiotiques en pastilles (polymyxine E, tobramycine, amphotericine B) dans Ie but de decontaminer la cavite buccale. Okuno et al. [68] ont note dans une etude randomisee, qui a incIus 112 patients et compare des antibiotiques locaux et un placebo, l'absence d'effet objectif sur la muqueuse, mais une amelioration subjective notee par les patients sur la duree et l'intensite des symptomes de mucite de grade 3-4 (p == 0,007 et p == 0,02 respectivement). Symonds et al. [84J, dans une etude randomisee qui a incIus 275 patients et compare de meme des antibiotiques locaux et un placebo, ont retrouve
une diminution de la taille des fausses membranes (p == 0,02), une reduction de la dysphagie (p == 0,006) et une diminution de la perte de poids (p == 0,009). Ces resultats ont surtout ete observes chez les patients qui avaient une culture positive pour les bacilles Gram negatif (p :: 0,003) et les levures (p:: 0,026). Dans une petite serie non randomisee, Oguchi et al. [67] ont montre l'interet d'une association d'anesthesiques, d'antibiotiques et d'antifongiques (tetracaIne, ofloxacine, miconozole et triacetine). L'utilisation d'antibiotiques et d'antifongiques semble pouvoir prevenir les mucites. S'ils ne sont pas utilises preventivement, leur interet a visee curative est indiscutable lorsqu'il existe une surinfection locale manifeste.
Protecteur par formation de barriere : sucralfate Le sucralfate est un sel d'aluminium de sucrose non absorbable utilise dans Ie traitement des ulceres gastriques. Agissant comme un protecteur muqueux direct par formation d'une barriere mecanique, il a une activite antibacterienne propre et une action cicatrisante sur la muqueuse par stimulation de la synthese de prostaglandines [79]. Les resultats des etudes randomisees sont contradictoires. Pour certains auteurs, il semble apporter un benefice dans les mucites [15, 27, 31]. Cengiz et al. [15] ont compare dans nne etude randomisee sucralfate et placebo chez 28 patients. Les taux de mucite de grade 3 etaient respectivement de 0/18 et de 2/10 (p < 0,05). Etiz et al. [27] ont compare chez 44 patients dans Ie cadre d'une etude randomisee sucralfate (1 g six fois par jour) et placebo. Le sucralfate entrainerait moins de mucites et moins de douleurs. D'autres auteurs n'ont retrouve aucune efficacite du sucralfate [14, 49, 56]. Lievens et al. [49] ant incIus dans une etude randomisee 102 patients comparant sucralfate (1 g six fois par jour) et placebo. Ils ont montre l'absence de benefice sur la dysphagie, la mucite, la perte de poids et l'epidermite, mais ont note des troubles gastrointestinaux. Carter et al. [14J dans une etude randomisee qui a incIus 102 patients n'ont pas trouve d'efficacite du sucralfate par rapport aun placebo. Les seuls facteurs predisant une mucite de grade 3 etaient une chimiotherapie (p:: 0,05), une irradiation bifractionnee (p:: 0,04) et l'indice de Kamofsky (p :: 0,02). Makkonen et al. [56J ont compare chez 40 patients dans une etude randomisee sucralfate (1 g six fois par jour) et placebo. II n'y avait pas de difference en termes de grade de mucite et de douleur, mais les patients traites par sucralfate consommaient moins d'anesthesiques locaux. L'ensemble de ces essais ne permet pas de preconiser l'utilisation en routine du sucralfate dans la prevention de la mucite radio-induite.
Mucites radio-induites des VADS
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Stimulants des cellules basales
Cytokines [59. 72, 79]
Prostaglandines : misoprostol
La proliferation cellulaire des cellules basales des muqueuses est dependante de mediateurs chimiques (interleukine 1, Epidermal growth factor [EGF], granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]). lIs permettent une cicatrisation muqueuse plus rapide ainsi qu'une meilleure tolerance. Kannan et al. [42] ant teste dans une etude pilote chez dix patients 1 /lg/kg de GM-CSF par voie sous-cutanee a partir de la troisieme semaine de traitement. Ils ont observe une reduction de la mucite et de la douleur et canelu a la necessite de confirmer ces resultats par une etude de phase III. Makkonen et al. [57], dans une etude randomisee qui a inelus 40 patients, ont montre l' absence de benefice du GM-CSF en injection sous-cutanee (150300 flg) par rapport a un placebo, en termes de grade de mucite, de douleur et de perte de poids. De plus, la toxicite etait importante (65 % de reactions cutanees au point d'injection, 30 % de fievres, 25 % de douleurs osseuses, 15 % de nausees). Mascarin et al. [62] ont compare dans une serie non randomisee l'effet du GCSF chez 13 patients a un groupe temoin de 13 autres. Soixanteneuf pour cent des patients qui n'ont pas rec;;u Ie GCSF ont eu une interruption de leur traitement contre 23 % pour ceux qui en ont eu (p < 0,05). Le GCSF n'a apporte aucun benefice en termes de duree et grade de mucite, de douleur et de perte de poids. Nicolatou et al. [66] ont montre sur 17 patients que 400 flg/j de GM-CSF en bain de bouche apartir de la troisieme semaine de radiotherapie, penuettaient de reduire Ie grade des mucites et amelioraient la cicatrisation chez 14 patients. Rovirosa et al. [76] ont compare 12 patients qui ont fait des bains de bouche avec du GM-CSF (300 ~lg) aun groupe contr61e de 12 patients. La cicatrisation muqueuse a ete obtenue chez 75 % des patients qui ont eu Ie GM-CSF contre 0 % dans Ie bras contraIe. Les patients avaient de la morphine dans respectivement 30 et 60 % des cas et Ie taux moyen de perte de poids etait de 4,2 contre 5,8 %. Compte terru de ces resultats controverses et de la toxicite non negligeable de la forme injectable, ces differentes approches restent du domaine de la recherche et i1 n'est pas possible de recommander l'usage du GM-CSF en routine.
Le misoprostol est un analogue de la prostaglandine El ayant une action protectrice de Ia muqueuse plus puissante que les prostaglandines naturelles. II augmente la vascularisation muqueuse, la production de mucus et la multiplication cellulaire. Hanson et al. [34] ont montre dans une serie de 69 patients randomises entre misoprostol avant chaque seance de radiotherapie et placebo l'absence d'effet sur Ia mucite (15/34 contre 16/35).
Anti-oxydants : beta-carotene Le b@ta-carotene est un antioxydant permettant la croissance et la differenciation de l' epithelium. Dans une petite serie de 20 patients randomises entre b@ta-caroteme oral et placebo, Mills [63] a montre l'absence de benefice sur la mucite severe (9/10 contre 9/10).
Astringents (nitrate d' argent pero;..yde)
a 2 % et hydrogene
L' application locale des astringents entralne une irritation locale responsable dans un second temps de la multiplication des cellules basales de l'epithelium. Maciejewski et aI. [53] ont montre dans une serie de 16 patients une reduction de la mucite en utilisant du nitrate d'argent a 2 % badigeonne trois fois par sur un seul cote de la cavite buccale avant Ie debut de l'irradiation. Dorr et al. [20], avec la m@me methodologie, ant montre l'absence de difference chez dix patients. Feber [28] a compare chez 40 patients l' application ou non d'hydrogene peroxyde. Aucune difference n'a ete retrouvee. Compte tenu de ces resultats, les astringents, les prostaglandines et les antioxydants ne peuvent @tre recommandes dans Ia prevention des mucites. Glutamide Le glutamide est un acide amine protegeant plus particulierement Ia muqueuse intestinale en favorisant la multiplication et la reparation cellulaire. Huang et al. [38] ont rapporte les resultats d'une etude randomisee qui a indus 17 patients qui ont re<;u du glutamide (16 g dans 240 mL de serum sale en bain de bouche quatre fois par jour) ou un placebo. Le grade moyen de mucite etait moins important dans Ie groupe glutamide (1,6 contre 2,6; p = 0,0058), ainsi que la duree de chaque grade (p < 0,05). Sur Ie plan subjectif, seule la mucite de grade 3 avait une duree moins longue (p 0,038). Le glutamide semble avoir un inter@t dans la prevention des mucites et ces resultats demandent a etre confinnes par d'autres etudes randomisees.
=
Laser de basse energie htliwn-neon Le principe d'action du laser helium-neon de basse energie avant une inadiation repose sur une augmentation de la synthese du collagene et des myofibroblastes qui accelererait la cicatrisation muqueuse. Bensadoun et al. [5] ont rapporte dans une etude randomisee qui a indus 30 patients, l'int6ret du laser de basse energie dans la reduction des mucites. Le laser etait applique sur neuf
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points de la muqueuse oropharyngee avant chaque seance de radiotherapie. Le taux de mucite de grade 3 etait respectivement chez 1es patients avec et sans laser, de 7,6 % et de 35,2 % (p < 0,01) et les douleurs severes etaient respectivement de 1,9 % et de 23,9 % (p < 0,01). Le Laser de basse energie semble etre une approche interessante dans 1a prevention des mucites radio-induites. Cependant, ces resultats sectuisants doivent etre confirmes par d'autres etudes
AntiMinflammatoires Corticoi'des Les corticoi:des locaux ont ete evalues dans de petites series [75]. 11s semblent apporter un benefice, mais il faut rester prudent en raison du risque theorique de surinfection qu'ils peuvent entrainer s'ils sont utilises avec des corticoi:des par voie generale. Us peuvent egalement etre utilises en pulverisateur ou aerosols associes ou nOll a un antibiotique d'action locale. Leborgne et al. [47] ont teste les corticoi:des par voie orale dans une etude randomisee qui a inc1us 66 patients. lIs ont compare 40 mg de prednisone par jour des Ie premier jour du traitement et pendant quatre semaines (puis reduction progressive de la dose) it un placebo. L'etalement moyen de la radiotMrapie a ete reduit de 4,4 jours (29,9 jours contre 34,3 jours ; p =0,013), avec cependant aucune difference en termes de duree et d'intensite de mucite. Les corticoi:des ne peuvent done pas etre utilises a titre systematique mais peuvent etre prescrits devant un etat inflammatoire important pour eviter une interruption de la radiotherapie.
Anti-inflammatoires non steroi'diens Indometacine L'indometacine est un anti-inflammatoire non sterol'dien qui permettrait de rectuire l'intensite de la mucite en bloquant la synthese de prostaglandines pour reduire l'inflammation locale. Pillsbury et al. [71] ont montre une reduction du taux d'incidence de mucite de grade 3 dans une etude randomisee de 19 patients (indometacine 25 mg, quatre fois par jour contre placebo; p < 0,05). Benzydamine hydrochloride Le benzydamine hydrochloride en application locale est un anti-intl.ammatoire non steroi'dien avec des proprietes anti-septiques. Il agit par inhibition de la synthese des prostaglandines et stabilisation des membranes et prevention des lesions vasculaires. Epstein et al. [26] ont rapporte les resultats d'une etude randomisee qui a inc1us 50 patients et compare benzydamine hydrochloride en bain de bouche et placebo. Les mucites severes etaient
plus frequentes dans Ie bras contrale (1125 contre 4/25). Samaranayake et al. [78] ant compare chez 25 patients Ie benzydamine it la chlorhexidine en bain de bouche. II n'y avait pas de difference significative en termes de mucite, de douleur et de surinfection bacterienne ou fongique, mais la chlorhexidine reduirait Ie taux d'inconfort (7/12 contre 12/13). Le benzydamine hydrochloride etant mains bien supporte que la chlorhexidine, celui-ci ne peut etre recommande. Les resultats de ces etudes avec effectif reduit, ne permettent pas de preconiser l'utilisation des antiinflammatoires non steroldiens en routine que ce soit par voie locale ou generale.
Meta-analyse [83J Sutherland et al. [83] ont rapporte les resultats d'une meta-analyse de 59 etudes dans les traitements prophylactiques de la mucite buccale. L'analyse portait sur 15 etudes randomisees (1 022 patients) : cinq sur 1a protection muqueuse directe (sucralfate), quatre sur la stimulation muqueuse (laser, prostaglandine, beta-carotene, hydrogene peroxyde), un sur la protection cellulaire par action anti-inflammatoire (benzydamine) et cinq sur I'utilisation d'antibiotiques locaux. II n'y avait aucune difference pour 1es symptames evalues par les patients, mais il y avait une tendance ala reduction de la mucite evaluee par Ie medecin en faveur de l'utilisation des antibiotiques a spectre limite et des antifongiques locaux. La principale critique portait sur les limitations methodologiques, ne permettant pas de les recoll1mander it titre systematique.
Moyens physiques de protection Caches personnalises Pour reduire la mucite, il parait logique de limiter Ie volume de l'irradiation. La mise en place de caches personnalises medians pour Ie traitement des aires ganglionnaires cervicales inferieures (brique ll1ediane) lorsque cela est possible (cavite buccale, oropharynx et nasopharynx), perll1et d'irradier moins de muqueuse saine. Perch et a!. [69] ont etudie l'impact de la brique mectiane chez 125 patients. La perte de poids > 5 % etait moins importante chez les patients avec brique mediane (52 contre 78 % ; p =0,006) ; il y avait moins d'hospitalisation pour alimentation enterale (2 contre 11 % ; p = 0,04) et mains d'atTets de traitement de plus de cinq jaurs (19 contre 29 % ; p = 0,07).
Radiotherapie conformationnelle et modulation d'intensite (IMRT) La conformation du traitement au volume cible perroet de nSduire Ie volume de tissu sain irradie. La modulation d'intensite semble etre Ie moyen Ie plus prometteur [22,
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Mucites radio-induites des VADS
24, 33, 64, 86]. Eisbruch et al. [23] ont rapporte chez 124 patients les resultats d'une irradiation conformationnelle et de la modulation d'intensite dans Ie but d'epargner les glandes parotides. Ils ont montre que les consequences de la xerostomie dependaient aussi de la dose moyenne delivree a la cavite buccale (p =0,02). Pour rectuire Ie taux de mucite et son intensite, il est done necessaire de limiter Ie volume traite en epargnant au maximum les structures saines. Ces nouvelles techniques permettront sans doute dans un proche avenir de reduire encore les effets secondaires et am6liorer la tolerance.
Radioprotecteurs
L'Ethiol® (amifostine) est une prodrogue qui une [ois dephosphorylee pennet d'obtenir un metabolite actif en quantite importante dans les glandes salivaires ; il pennet une reduction de la formation des radicaux libres et une radioprotection chromosomique. Cette dephosphorylation est obtenl.le grfice aune enzyme presente dans les cellules saines en quantile importante. Un essai de phase III a recemment indus 303 patients et compare une irradiation avec ou sans amifostine (200 mg/m2 par voie intraveineuse avant chaque seance) et a permis de montrer son interet sur la xerostomie, sans avantage sur la mucite [10]. Koukourakis et al. [45] ont rapporte l'utilisation de I' amifostine par voie sous-cutanee dans un essai de phase II randomise de 40 patients (500 mg/m2 avant chaque seance). Les interruptions de traitements !iees aux mucites de grade 3 etaient moins impartantes avec l'amifostine (p < 0,04). Bourhis et al. [6], dans un essai de phase II randomise sur 26 patients traites par irradiation acceleree normofractionnee (64 Oy en 3,5 semaines, deux seances/jour) dont 13 ont re~u 150 mg/m2 d'amifostine IV avant chaque seance, ont trouve avec cette molecule un taux de mucite de grade 4 (un contre huit patients) et une mectiane de duree de mucite grade 3-4 plus courte (25 jours contre 49 jours ; p = 0,03). Buntzel et al. [12] ont montre dans une etude randomisee de 39 patients traites par ilTadiation de 60 Oy et carboplatine (70 mg/m 2 , jl-5 etj21-25) avec ou sans amifostine (500 mg avant la chimiotherapie), une reduction du taux de mucite de grades 3-4 (p < 0,0001). A l'heure actuelle, les donnees de ces differents essais, par leur methodologie et l'absence de preuve formelle concernant une eventuelle protection tumorale, obligent a garder une certaine prudence pour son utilisation en routine [50] ; ces etudes demandent confirmation par d'autres essais randomises de phase III avec une methodologie adaptee.
Controle de la douleur
La douleur est constante lars de la mucite [87]. Elle est liee aux reactions inflammatoires locales mais aussi declenchee par tout traumatisme surajoute sur la muqueuse (deglutition, surinfection, mastication, respiration, phonation, etc.). Sa prise en charge doit etre systematique et obeit aux regles classiques de la prescription des antalgiques [46]. L'utilisation des morphiniques est courante dans les mucites severes lors des traitements agressifs [87]. L' encadrement des patients et des consultations regulieres au cours du traitement permettent de debuter les antalgiques des les premiers symptomes et ainsi de rMuire les consequences therapeutiques (amaigrissement, insomnie, asthenie,...) [40]. L'utilisation d' anesthesiques locaux est possible mais ne donne qu'un soulagement de courte duree.
CONCLUSION La prise en charge de la radiomucite des voies aerodigestives superieures reste controversee. De nombreux travanx sont publies mais aucun ne donne encore de resultats probants. Certains produits ou methodes testes semblent inefficaces (sucralfate, chlorhexidine, OM-CSF injectable, nitrate d' argent, prostaglandines, antioxydants, benzydamine hydrochloride), et d'autres paraissent prometteurs (povidone iodee, association d'antibiotiques locaux et antifongiques, glutamide, OM-CSF en bains de bouche, laser a basse energie, corticoldes). Les radioprotecteurs donnent des resultats contradictoires et ne peuvent etre utilises en routine. II est cependant possible de proposer les recommandations suivantes : la prise en charge globale initiale des patients doit etre systematique pour minimiser les consequences de la mucite (hygiene alimentaire, remise en etat buccodentaire, aide au sevrage, etc.). Des bains de bouche doivent etre realises d'emblee compte tenu de la modification de la flare buccale et pour eliminer la salive epaisse source de surinfection. Les produits antiseptiques non irritants doivent etre preferes (povidone iodee ou autres) et eventuellement antibiotiques ou antifongiques (bicarbonates, amphotericine B ou autres). Des corticoldes peuvent etre prescrits ponctuellement en cas de syndrome inflammatoire pour passer un cap difficile ; lorsque l'intensite previsible de la mucite (chimioradiotherapie ou radiotMrapie accelcree) laisse craindre une dysphagie importante voire une aphagie, la mise en place d'une alimentation enterale preventive doit etre systematique. Les patients doivent etre surveillcs attentivement car souvent les symptomes sont minimises. La douleur doh etre traitee des qn'elle survient et toute perte de poids superieure a 5 % doit conduire a debuter une alimentation enterale pour eviter les arrets therapeutiques. Entin, pour minimi-
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ser la mucite, la technique d'irradiation doit etre la plus adaptee ala situation (caches personnalises, radiotherapie confonnationnelle et modulation d'intensite dans un proche avenir).
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