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Prise en charge des oligospermies extrêmes et des azoospermies
Vol. 65, n° 6, 2004
OMIM 147950), autosomique récessif (KAL-3, OMIM 244200). Cependant, la plupart des patients se présentent comme des cas sporadiques. Seuls deux des gènes responsables de cette maladie cliniquement et génétiquement hétérogène sont actuellement connus. Le gène KAL1, responsable de la forme liée au chromosome X, a été identifié en 1991 par l’équipe de Christine Petit à l’Institut Pasteur. Il code pour l’anosmine-1, une protéine présente dans diverses matrices extracellulaires durant l’organogenèse. Les mutations de ce gène s’accompagnent d’une agénésie rénale dans environ 1/3 des cas, et de syncinésies controlatérales (mouvements en miroir) dans plus de 2/3 des cas. En 2003, nous avons identifié un second gène, responsable d’une forme autosomique dominante (KAL-2) de la maladie. Il s’agit de FGFR1, qui code pour le récepteur 1 des FGFs (Fibroblast
CONGRÈS REIMS SFE 21, 29 septembre – 2 octobre 2004
Growth Factors). Ce gène a pu être identifié grâce à l’analyse des délétions chromosomiques chevauchantes présentes chez deux individus atteints de la maladie dans le cadre d’un syndrome de gènes contigus (région 8p11p12). Des mutations de FGFR1 ont été trouvées chez 10 % (6 cas familiaux et 13 cas sporadiques) des patients analysés (200 environ). Elles sont fréquemment associées à la présence d’une fente labiale et/ou palatine (une anomalie jamais retrouvée pour l’instant dans la forme KAL-1). L’étude des ascendants qui, bien que porteurs de la mutation, ne semblaient pas cliniquement atteints, a montré chez plusieurs d’entre eux la présence de certains signes cliniques jusqu’alors méconnus (notamment anosmie ou simple hypodontie). Ces observations font penser que la proportion des cas sporadiques dans cette maladie est en réalité bien moindre que ce que l’on croyait.
GPR54 : UN NOUVEAUX RÉCEPTEUR IMPLIQUÉ DANS L’INITIATION ET LE DÉVELOPPEMENT DE LA PUBERTÉ N. de Roux Laboratoire d’Hormonologie et Biologie Moléculaire, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre. INSERM U584 Faculté de Médecine Necker Enfants Malades. Paris.
L’intégrité fonctionnelle de l’axe gonadotrope est indispensable au développement normal de la puberté. Les conséquences somatiques et la chronologie de la puberté sont maintenant bien décrits alors que les mécanismes neuroendocriniens restent mal compris car difficile d’accès et fortement spécifiques à chaque espèce. Le déficit gonadotrope isolé congénital est défini par une diminution de la synthèse de la LH et de la FSH responsable d’un hypogonadisme parfois visible à la naissance mais souvent révélé par un retard pubertaire. La caractérisation de plusieurs anomalies moléculaires responsables de déficit gonadotrope a confirmé l’hétérogénéité génétique des maladies de la puberté. Ces travaux de génétique humaine ont également suggéré l’existence de protéines inconnues ayant un rôle majeur
dans l’initiation ou dans le déroulement normal de la puberté. Notre groupe a récemment décrit le récepteur GPR54 comme étant une des ces protéines par une approche de clonage positionnel dans une famille très informative. GPR54 était initialement un récepteur orphelin dont la fonction d’inhibiteurs de métastases avait été proposée lors de la caractérisation de son ligand, Kiss-1. L’invalidation de GPR54 chez la souris et la description de mutations ponctuelles inactivatrices de ce récepteur ont confirmé son rôle dans la régulation de l’axe gonadotrope. Ces travaux ouvrent un nouveau chapitre de la régulation de l’axe gonadotrope et donc de la physiologie de la puberté. Ils permettent d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques de l’axe gonadotrope.
PRISE EN CHARGE DES OLIGOSPERMIES EXTRÊMES ET DES AZOOSPERMIES H. Lejeune, I. Plotton Département de Médecine de la Reproduction, Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon, et UMR INSERM 418/INRA 1245/Université Claude Bernard Lyon 1, Hôpital Debrousse, Lyon.
La microinjection intraovocytaire de spermatozoïdes ou ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) permet d’obtenir des grossesses dès que l’on peut disposer d’un spermatozoïde vivant à injecter dans le cytoplasme ovocytaire. L’ICSI peut être réalisée avec des spermatozoïdes aspirés dans l’épididyme par MESA (Microsurgical Epididymal
Sperm Aspiration) ou extraits du parenchyme testiculaire par TESE (TEsticular Sperm Extraction). La mise en évidence d’une obstruction des voies séminales (clinique, biochimie du liquide séminal, explorations morphologiques) associée à la normalité des marqueurs de la spermatogenèse (volume testiculaire, FSH, Inhibine
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Ann. Endocrinol.
B) permet de porter un pronostic favorable pour la MESA ou la TESE et pour le taux de grossesses qui est similaire à celui des ICSI avec spermatozoïdes éjaculés. En l’absence de critères d’obstruction (azoospermies « non-obstructives »), la persistance de foyers de spermatogenèse permet d’extraire quelques spermatozoïdes testiculaires dans environ la moitié des cas. La mise en évidence de rares spermatozoïdes dans le culot de centrifugation (situation nommée « cryptozoospermie »), si elle ne permet pas toujours une ISCI avec le sperme éjaculé, permet d’affirmer la persistance d’une spermatogenèse résiduelle. Les marqueurs de la spermatogenèse, volume testiculaire, FSH et Inhibine B, mettent bien en évidence l’altération de la spermatogenèse, mais ne sont pas capables de prédire son caractère complet ou non. Dans des azoospermies à FSH très élevée, Inhibine B indosable et très faible volume testiculaire, des spermatozoïdes testiculaires peuvent être trouvés. C’est le cas dans presque la moitié des syndromes de Klinefelter homogènes rappor-
tés dans la littérature. La combinaison des marqueurs de la spermatogenèse, des marqueurs d’obstruction et des éléments de l’enquête étiologique améliorent un peu la prédiction. Toutefois, les circonstances dans lesquelles l’absence de spermatozoïdes peut être affirmée avant la réalisation de la TESE sont rares (microdélétions AZFa ou AZFb du chromosome Y). Finalement la TESE est proposée avec une incertitude dont le couple doit être informé. TESE et ICSI peuvent être réalisées de manière synchrone avec le risque d’imposer à la femme une stimulation et une ponction ovarienne inutile (TESE négative) ou de manière asynchrone, en réalisant l’ICSI dans un second temps avec les spermatozoïdes cryoconservés. Ceci évite les stimulations et ponctions ovariennes inutiles, mais le taux de grossesses apparaît un peu moins bon. Lorsque l’on dispose de spermatozoïdes, nous n’avons pas observé de différence dans les taux de grossesses ou de fausses couches entre les azoospermies obstructives et les azoospermies par troubles de la spermatogenèse.
Ateliers CHIRURGIE DES OBÉSITÉS J.-M. Chevallier (Paris), L. Meyer (Strasbourg)
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L’obésité augmente régulièrement en France, en particulier dans ses formes sévères. La pratique de gestes chirurgicaux dans ces formes sévères et/ou compliquées augmente également constamment. Ceci est la conséquence des échecs de la prise en charge classique mais également des progrès des techniques laparoscopiques, du confort que la laparoscopie apporte au patient, et d’une médiatisation importante du problème. La chirurgie de l’obésité doit être considérée comme une chirurgie majeure, décidée par une équipe multidisciplinaire entraînée avec un encadrement global du patient, y compris psychologique. Deux techniques chirurgicales dominent : le gastric banding et le gastric bypass. Le gastric banding est techniquement plus facile par voie laparoscopique, avec un taux de complications précoces de 5 % ; il autorise une perte d’excès de poids (PEP) de 50 % à 5 ans chez 80 % des patients. Les causes d’échec sont le non-respect des règles diététiques et l’absence de surveillance, en particulier chez 2/ 3 des su-
perobèses (IMC > 50 kg/m2). Le risque de réintervention tardive a considérablement diminué depuis qu’une prise en charge pluri-disciplinaire est conseillée. Deux questions se posent pour l’avenir : la migration intra-gastrique (0,5 %) et la dilatation oesophagienne (1 %). Le gastric bypass peut s’accompagner de complications plus graves : embolie pulmonaire, hémorragies digestives ou fistules. Son efficacité sur le poids est plus grande (PEP de 70 % à 5 ans) ; il peut conduire à des carences nutritionnelles ou à un dumping syndrôme. Il faut donc le réserver aux superobèses ou aux patients non compliants (« sweat-eaters », « binge-eaters »…). À partir de quelques cas cliniques, seront évoquées les complications spécifiques de ces deux techniques, aussi bien du point de vue chirurgical que de l’aspect nutritionnel. Des propositions de suivi clinique, de dépistage de ces complications et de leur prise en charge seront discutées, de même que les indications respectives de ces deux techniques.
OMIM 147950), autosomique récessif (KAL-3, OMIM 244200). Cependant, la plupart des patients se présentent comme des cas sporadiques. Seuls deux des gènes responsables de cette maladie cliniquement et génétiquement hétérogène sont actuellement connus. Le gène KAL1, responsable de la forme liée au chromosome X, a été identifié en 1991 par l’équipe de Christine Petit à l’Institut Pasteur. Il code pour l’anosmine-1, une protéine présente dans diverses matrices extracellulaires durant l’organogenèse. Les mutations de ce gène s’accompagnent d’une agénésie rénale dans environ 1/3 des cas, et de syncinésies controlatérales (mouvements en miroir) dans plus de 2/3 des cas. En 2003, nous avons identifié un second gène, responsable d’une forme autosomique dominante (KAL-2) de la maladie. Il s’agit de FGFR1, qui code pour le récepteur 1 des FGFs (Fibroblast
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Growth Factors). Ce gène a pu être identifié grâce à l’analyse des délétions chromosomiques chevauchantes présentes chez deux individus atteints de la maladie dans le cadre d’un syndrome de gènes contigus (région 8p11p12). Des mutations de FGFR1 ont été trouvées chez 10 % (6 cas familiaux et 13 cas sporadiques) des patients analysés (200 environ). Elles sont fréquemment associées à la présence d’une fente labiale et/ou palatine (une anomalie jamais retrouvée pour l’instant dans la forme KAL-1). L’étude des ascendants qui, bien que porteurs de la mutation, ne semblaient pas cliniquement atteints, a montré chez plusieurs d’entre eux la présence de certains signes cliniques jusqu’alors méconnus (notamment anosmie ou simple hypodontie). Ces observations font penser que la proportion des cas sporadiques dans cette maladie est en réalité bien moindre que ce que l’on croyait.
GPR54 : UN NOUVEAUX RÉCEPTEUR IMPLIQUÉ DANS L’INITIATION ET LE DÉVELOPPEMENT DE LA PUBERTÉ N. de Roux Laboratoire d’Hormonologie et Biologie Moléculaire, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre. INSERM U584 Faculté de Médecine Necker Enfants Malades. Paris.
L’intégrité fonctionnelle de l’axe gonadotrope est indispensable au développement normal de la puberté. Les conséquences somatiques et la chronologie de la puberté sont maintenant bien décrits alors que les mécanismes neuroendocriniens restent mal compris car difficile d’accès et fortement spécifiques à chaque espèce. Le déficit gonadotrope isolé congénital est défini par une diminution de la synthèse de la LH et de la FSH responsable d’un hypogonadisme parfois visible à la naissance mais souvent révélé par un retard pubertaire. La caractérisation de plusieurs anomalies moléculaires responsables de déficit gonadotrope a confirmé l’hétérogénéité génétique des maladies de la puberté. Ces travaux de génétique humaine ont également suggéré l’existence de protéines inconnues ayant un rôle majeur
dans l’initiation ou dans le déroulement normal de la puberté. Notre groupe a récemment décrit le récepteur GPR54 comme étant une des ces protéines par une approche de clonage positionnel dans une famille très informative. GPR54 était initialement un récepteur orphelin dont la fonction d’inhibiteurs de métastases avait été proposée lors de la caractérisation de son ligand, Kiss-1. L’invalidation de GPR54 chez la souris et la description de mutations ponctuelles inactivatrices de ce récepteur ont confirmé son rôle dans la régulation de l’axe gonadotrope. Ces travaux ouvrent un nouveau chapitre de la régulation de l’axe gonadotrope et donc de la physiologie de la puberté. Ils permettent d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques de l’axe gonadotrope.
PRISE EN CHARGE DES OLIGOSPERMIES EXTRÊMES ET DES AZOOSPERMIES H. Lejeune, I. Plotton Département de Médecine de la Reproduction, Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon, et UMR INSERM 418/INRA 1245/Université Claude Bernard Lyon 1, Hôpital Debrousse, Lyon.
La microinjection intraovocytaire de spermatozoïdes ou ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) permet d’obtenir des grossesses dès que l’on peut disposer d’un spermatozoïde vivant à injecter dans le cytoplasme ovocytaire. L’ICSI peut être réalisée avec des spermatozoïdes aspirés dans l’épididyme par MESA (Microsurgical Epididymal
Sperm Aspiration) ou extraits du parenchyme testiculaire par TESE (TEsticular Sperm Extraction). La mise en évidence d’une obstruction des voies séminales (clinique, biochimie du liquide séminal, explorations morphologiques) associée à la normalité des marqueurs de la spermatogenèse (volume testiculaire, FSH, Inhibine
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CONGRÈS REIMS SFE 21, 29 septembre – 2 octobre 2004
Ann. Endocrinol.
B) permet de porter un pronostic favorable pour la MESA ou la TESE et pour le taux de grossesses qui est similaire à celui des ICSI avec spermatozoïdes éjaculés. En l’absence de critères d’obstruction (azoospermies « non-obstructives »), la persistance de foyers de spermatogenèse permet d’extraire quelques spermatozoïdes testiculaires dans environ la moitié des cas. La mise en évidence de rares spermatozoïdes dans le culot de centrifugation (situation nommée « cryptozoospermie »), si elle ne permet pas toujours une ISCI avec le sperme éjaculé, permet d’affirmer la persistance d’une spermatogenèse résiduelle. Les marqueurs de la spermatogenèse, volume testiculaire, FSH et Inhibine B, mettent bien en évidence l’altération de la spermatogenèse, mais ne sont pas capables de prédire son caractère complet ou non. Dans des azoospermies à FSH très élevée, Inhibine B indosable et très faible volume testiculaire, des spermatozoïdes testiculaires peuvent être trouvés. C’est le cas dans presque la moitié des syndromes de Klinefelter homogènes rappor-
tés dans la littérature. La combinaison des marqueurs de la spermatogenèse, des marqueurs d’obstruction et des éléments de l’enquête étiologique améliorent un peu la prédiction. Toutefois, les circonstances dans lesquelles l’absence de spermatozoïdes peut être affirmée avant la réalisation de la TESE sont rares (microdélétions AZFa ou AZFb du chromosome Y). Finalement la TESE est proposée avec une incertitude dont le couple doit être informé. TESE et ICSI peuvent être réalisées de manière synchrone avec le risque d’imposer à la femme une stimulation et une ponction ovarienne inutile (TESE négative) ou de manière asynchrone, en réalisant l’ICSI dans un second temps avec les spermatozoïdes cryoconservés. Ceci évite les stimulations et ponctions ovariennes inutiles, mais le taux de grossesses apparaît un peu moins bon. Lorsque l’on dispose de spermatozoïdes, nous n’avons pas observé de différence dans les taux de grossesses ou de fausses couches entre les azoospermies obstructives et les azoospermies par troubles de la spermatogenèse.
Ateliers CHIRURGIE DES OBÉSITÉS J.-M. Chevallier (Paris), L. Meyer (Strasbourg)
496
L’obésité augmente régulièrement en France, en particulier dans ses formes sévères. La pratique de gestes chirurgicaux dans ces formes sévères et/ou compliquées augmente également constamment. Ceci est la conséquence des échecs de la prise en charge classique mais également des progrès des techniques laparoscopiques, du confort que la laparoscopie apporte au patient, et d’une médiatisation importante du problème. La chirurgie de l’obésité doit être considérée comme une chirurgie majeure, décidée par une équipe multidisciplinaire entraînée avec un encadrement global du patient, y compris psychologique. Deux techniques chirurgicales dominent : le gastric banding et le gastric bypass. Le gastric banding est techniquement plus facile par voie laparoscopique, avec un taux de complications précoces de 5 % ; il autorise une perte d’excès de poids (PEP) de 50 % à 5 ans chez 80 % des patients. Les causes d’échec sont le non-respect des règles diététiques et l’absence de surveillance, en particulier chez 2/ 3 des su-
perobèses (IMC > 50 kg/m2). Le risque de réintervention tardive a considérablement diminué depuis qu’une prise en charge pluri-disciplinaire est conseillée. Deux questions se posent pour l’avenir : la migration intra-gastrique (0,5 %) et la dilatation oesophagienne (1 %). Le gastric bypass peut s’accompagner de complications plus graves : embolie pulmonaire, hémorragies digestives ou fistules. Son efficacité sur le poids est plus grande (PEP de 70 % à 5 ans) ; il peut conduire à des carences nutritionnelles ou à un dumping syndrôme. Il faut donc le réserver aux superobèses ou aux patients non compliants (« sweat-eaters », « binge-eaters »…). À partir de quelques cas cliniques, seront évoquées les complications spécifiques de ces deux techniques, aussi bien du point de vue chirurgical que de l’aspect nutritionnel. Des propositions de suivi clinique, de dépistage de ces complications et de leur prise en charge seront discutées, de même que les indications respectives de ces deux techniques.