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Profil évolutif des patients atteints de pemphigoïde bulleuse au cours de la première année de traitement
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2009) 136, 407—411
MÉMOIRE ORIGINAL
Profil évolutif des patients atteints de pemphigoïde bulleuse au cours de la première année de traitement One year follow-up of patients with bullous pemphigoid V. Doffoel-Hantz a, A. Sparsa a, B. Marin b, H. Durox a, J.-M. Bonnetblanc a, C. Bédane a,∗ a
Service de dermatologie, centre de référence des maladies bulleuses auto-immunes, CHU de Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France b Unité fonctionnelle de recherche clinique et de biostatistique, service de l’information médicale et de l’évaluation, CHU de Dupuytren, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France Rec ¸u le 7 octobre 2008 ; accepté le 23 janvier 2009 Disponible sur Internet le 23 avril 2009
MOTS CLÉS Pemphigoïde bulleuse ; Dermocorticoïdes
∗
Résumé Introduction. — Depuis l’avènement des dermocorticoïdes d’activité très forte (DCF) dans le traitement de la pemphigoïde bulleuse (PB) en 2002, peu d’études longitudinales se sont intéressées au devenir des patients à long terme. Or, la morbimortalité associée à ce traitement n’est pas négligeable. Nous décrivons l’évolution de cette affection en Limousin, à partir de données rétrospectives des PB diagnostiquées entre 2002 et 2004. Malades et méthodes. — Il s’agissait d’une étude rétrospective monocentrique du devenir des PB diagnostiquées au Centre Hospitalo-Universitaire (CHU) de Limoges sur une période de trois ans. Les paramètres étudiés étaient l’âge, le sexe, les types de traitement rec ¸us et l’évolution à six et 12 mois de traitement. À chaque étape du suivi étaient évalués le nombre de décès, de perdus de vue et de rechutes, ainsi que le nombre de patients en rémission complète et leur traitement. Résultats. — Cinquante-quatre nouveaux cas de PB (36 femmes et 18 hommes) ont été pris en charge au CHU de Limoges entre 2002 et 2004. L’âge médian était de 84 ans. Quarante malades ont été traités par DCF seuls et 14 autres ont nécessité soit une corticothérapie orale (n = 6), soit un traitement « immunosuppresseur » (par méthotrexate, dapsone, mycophénolate mofétil ou léflunomide) (n = 8). Seuls 26 malades étaient évaluables à six mois, les 28 autres étant perdus de vue (n = 8) ou décédés (n = 20). Cette mortalité était essentiellement observée dans les trois
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Bédane).
0151-9638/$ — see front matter © 2009 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.annder.2009.01.009
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V. Doffoel-Hantz et al. mois suivant le diagnostic. Parmi les patients évaluables, 17 étaient en rémission et neuf en rechute. À un an de suivi, 23 malades restaient évaluables, les autres étant perdus de vue (n = 2) ou décédés (n = 1). Le taux de survie à un an dans cette étude était de 56 %. Parmi les 23 patients évaluables à un an, 13 étaient en rémission complète dont deux sans traitement, trois sous DCF et huit sous immunosuppresseur. Seize malades avaient rechuté au cours de leur suivi, dont la moitié à deux reprises. Conclusion. — Malgré l’utilisation des DCF en première intention, le pronostic de la PB reste sévère, avec un risque majeur de rechute la première année et une mortalité élevée dans les trois mois suivant le diagnostic. © 2009 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS Bullous pemphigoid; Topical corticosteroids
Summary Background. — Since high doses of superpotent topical corticosteroids (CS) have been shown to improve the survival of bullous pemphigoid (BP) patients and to be more effective than oral CS, few studies have described the long-term course of the disease of these patients. We report the course of BP in the Limoges region of France based on patients diagnosed successively between 2002 and 2004. Patients and methods. — This was a retrospective, single-centre study of 54 BP patients diagnosed with BP, conducted by the Department of Dermatology of the Limoges University Hospital over a 3-year period. We investigated epidemiological data, initial symptoms, type of treatment received and outcome at six and 12 months. The two primary end-points were disease control at month 12 and the combined outcome of deaths and relapse over the one-year follow-up period. We calculated the number of deaths, patients lost to follow-up, relapses, and remission at months 6 and 12. Results. — Between January 2002 and December 2004, 54 new BP patients were diagnosed in the Limoges Department of Dermatology: 18 male and 36 female, median age 84 years. Forty patients were treated with superpotent topical CS, 14 required adjuvant immunosuppressant treatment (oral CS, methotrexate, dapsone, mycophenolate mofetil, leflunomide). Over the first 6 months, 28 patients could not be further investigated due to death (n = 20) or loss to follow-up (n = 8). In the 26 patients evaluable for treatment efficacy at month 6, control of the disease was achieved in 17 patients, and nine relapses were seen. The one-year Kaplan-Meier survival rate was 56%. Among the 23 patients evaluable at month 12, control of disease was achieved in 13 patients (complete remission without treatment, n = 2; remission with immunosuppressant treatment, n = 8). Therapeutic failure was concluded for 16 patients, eight of whom presented two relapses during the first year of follow-up. Conclusion. — Despite recent therapeutic recommendations for BP, the prognosis of this disease remains severe. The risk of relapse and mortality rates observed in this study should prompt the development of new therapeutic strategies to supplant superpotent topical CS and reduce the morbidity and mortality associated with the disease. © 2009 Published by Elsevier Masson SAS.
La pemphigoïde bulleuse (PB) est la dermatose bulleuse auto-immune (DBAI) sous-épidermique la plus commune, avec une incidence en constante augmentation [1—3]. Elle touche surtout les sujets âgés, sans prédominance de sexe ni prédisposition génétique. La moyenne d’âge se situe entre 75 et 80 ans, bien que des sujets plus jeunes puissent aussi être affectés [4,5]. Le pronostic de la PB est sévère, avec une mortalité de l’ordre de 19 à 41 % la première année de traitement, très supérieure à celle attendue dans la population générale de même âge (7 à 10 % à un an), selon les études franc ¸aises [6]. Il faut souligner que la plupart des décès surviennent durant les trois premiers mois de prise en charge, le mauvais pronostic vital de la PB semblant surtout lié aux effets secondaires de ses traitements, fréquents et graves chez les patients âgés [6,7]. À l’inverse,
une récente étude américaine ne montre pas de différence significative de mortalité entre la population générale et les patients atteints de PB [8]. Parmi les facteurs pronostiques, le rôle péjoratif des anticorps anti-BP180 a été suggéré [9]. L’importance de l’hyperéosinophilie serait également corrélée à la sévérité de la maladie [10]. Enfin, une étude récente a montré que l’âge et l’état général du patient, mesuré par l’indice de Karnofsky (IK), sont les deux facteurs pronostiques essentiels au cours de la PB [11]. Si la corticothérapie générale a été le traitement de référence de la PB jusqu’en 2002, les dermocorticoïdes forts (DCF) s’imposent désormais en première intention du fait de leur plus grande efficacité et de leur meilleure tolérance [12]. Leur efficacité à court terme est indéniable, mais ce traitement nécessite une compliance prolongée qui, même
Profil évolutif des patients atteints de pemphigoïde bulleuse lorsqu’elle est possible, ne prévient pas le risque de rechute ou de résistance. En outre, les complications systémiques — telles les décompensations diabétiques, les accidents vasculaires et les syndromes coronariens — et les complications locales — à type de surinfections ou d’atrophie cutanée — ne sont pas négligeables, la décroissance progressive du traitement étant préconisée sur une période de douze mois. Afin de réduire ces complications, la dose de DCF nécessaire au contrôle de la maladie pourrait être adaptée selon le poids du patient et surtout la sévérité de sa maladie. Dans certains cas, la décroissance de la corticothérapie locale pourrait être réalisée rapidement afin de permettre un sevrage du traitement en moins de quatre mois [13]. Si la survie des patients sous DCF est relativement bien documentée, les données concernant l’efficacité du traitement au cours de la première année sont peu nombreuses. Le Limousin, où la population âgée est en proportion la plus importante en France, connaît logiquement une forte prévalence de la PB. Notre objectif était d’étudier le profil évolutif, au cours de la première année de traitement, de toutes les PB diagnostiquées dans le service de dermatologie du CHU de Limoges pendant une période de trois ans.
Malades et méthodes Il s’agissait d’une étude rétrospective monocentrique de tous les nouveaux cas de PB diagnostiqués dans le service de dermatologie du CHU de Limoges entre le 1er janvier 2002 et le 31 décembre 2004. Le diagnostic de PB reposait sur les critères de Vaillant et al. [14]. Sur le plan descriptif, les paramètres étudiés étaient l’âge, le sexe, le profil gériatrique et l’état général évalué par l’IK. La sévérité de la PB était corrélée au nombre de nouvelles bulles quotidiennes. On distinguait les formes modérées, avec moins de dix nouvelles bulles quotidiennes, des formes extensives, avec plus de dix nouvelles bulles quotidiennes. Sur le plan évolutif, les données concernant le devenir des patients étaient relevées six et 12 mois après le diagnostic initial. Ces informations étaient recueillies rétrospectivement dans le dossier médical de chacun des patients suivis au CHU, ou de manière téléphonique pour les patients suivis par leur dermatologue libéral à l’issue du traitement initial. À chaque étape du suivi étaient évalués le nombre de décès et leur délai de survenue, le nombre de perdus de vue, le nombre de rechutes et leur délai de survenue et le nombre de patients en rémission sans traitement ou sous traitement, en distinguant les différents types de traitements d’entretien. La rechute était définie comme l’apparition de nouvelles bulles au-delà du premier mois de traitement.
Méthodes statistiques Les variables quantitatives ont été décrites par la moyenne et l’écart-type (ET) ou par la médiane et l’intervalle interquartile (IQ). Les variables qualitatives ont été décrites par les effectifs et pourcentages. L’analyse de survie a été réalisée au moyen du modèle de Kaplan Meier. Le temps de base correspondait au délai entre la date de diagnostic et la date de la censure ou de l’événement, l’événement étant
409 le décès. Les analyses ont été réalisées au moyen du logiciel SAS® 9.1.2 (SAS institute, cary, NC).
Résultats Description de la population de l’étude Entre janvier 2002 et décembre 2004, 54 nouveaux cas de PB ont été diagnostiqués dans le service de dermatologie du CHU de Limoges. Il s’agissait de 36 femmes et de 18 hommes. L’âge médian était de 84 ans (IQ 78—90), avec des extrêmes allant de 65 à 97 ans. Dix-neuf patients présentaient des troubles cognitifs significatifs, avec un score Mini mental state (MMS) inférieur à 24. La majorité des patients étaient considérés comme partiellement ou totalement dépendants. L’IK médian était de 40 % (IQ 40—50). Vingt-neuf patients avaient un IK inférieur ou égal à 40 %. La grande majorité des malades (47/54) avaient une PB généralisée, seuls sept ayant une forme localisée (le plus souvent à un membre inférieur). Il s’agissait de formes modérées de PB chez 40 patients et de formes extensives chez les 14 autres. Le traitement d’attaque consistait en application locale quotidienne de 40 grammes de propionate de clobétasol, maintenu jusqu’à la disparition des bulles, soit une période habituelle de trois semaines. La résistance précoce au traitement était déterminée au cours de l’hospitalisation initiale. Elle correspondait à la persistance de lésions bulleuses (plus de dix nouvelles bulles par jour) au-delà du premier mois malgré l’application de DCF. Elle justifiait un traitement complémentaire, débuté après le premier mois suivant le diagnostic, déterminé par les antécédents et le terrain des patients concernés. Il s’agissait d’une corticothérapie orale (CTO) (n = 6), ou d’un traitement « immunosuppresseur » (IS) (n = 8) par dapsone (n = 1), mycophénolate mofétil (n = 1), méthotrexate (n = 2) ou léflunomide (n = 4).
Évolution des patients à six et 12 mois de suivi L’évolution des 54 malades pendant la durée de l’étude peut être représentée par un diagramme de flux (Fig. 1). À six mois de suivi, 26 étaient évaluables ; les 28 autres étant perdus de vue (n = 8) ou décédés (n = 20). Cette mortalité était essentiellement observée dans les trois mois suivant le diagnostic. Parmi les patients évaluables, on en comptait 17 en rémission complète, les neuf autres ayant déjà rechuté. Parmi les patients en rémission, trois étaient sevrés de tout traitement, six étaient sous CTO et/ou IS et huit sous DCF. La proportion de rechutes après le premier mois était comparable chez les malades sous DCF (n = 5) et ceux traités par CTO et/ou IS (n = 4). La survenue d’une rechute au cours des six premiers mois avait justifié la réascension de la corticothérapie locale ou générale pour six patients et l’introduction d’un immunosuppresseur pour trois patients. À 12 mois de suivi, 23/26 patients restaient évaluables, les autres étant perdus de vue (n = 2) ou décédés (n = 1). Les probabilités de survie ont été exprimées par une courbe de Kaplan Meier (Fig. 2). La probabilité de survie à M12 était de 56 % (55—58), portant le taux de mortalité dans cette étude à 44 %, avec une médiane de survie de 16 mois. Parmi les patients évaluables à M12, 13 étaient en rémission
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V. Doffoel-Hantz et al.
Discussion
Figure 1. de flux.
Représentation du suivi des patients par un diagramme
complète : deux étaient sevrés de tout traitement, trois sous DCF à dose d’entretien (20 à 40 grammes de propionate de clobétasol par semaine) et huit sous CTO et/ou IS. Entre M6 et M12, on observait dix nouvelles rechutes, la plupart des patients rechutant pour la seconde fois. En pratique, un an après le diagnostic, 16 patients avaient rechuté. Parmi eux, huit avaient présenté une seule rechute, dans un délai moyen de 6,4 mois (ET ± 2,9) ; sept avaient présenté deux rechutes, le délai moyen de survenue de la seconde rechute étant de 8,6 mois (ET ± 2,1) ; et un avait présenté trois rechutes.
Figure 2. Évolution de la probabilité de survie des malades atteints de PB à partir du début du traitement par DCF, selon le modèle de Kaplan Meier.
L’objectif de cette étude était de décrire le profil évolutif des patients atteints de PB au cours de la première année de traitement. En effet, peu de données concernant le suivi à long terme de la PB sont disponibles depuis l’avènement des DCF en traitement de première intention [12]. Si les DCF ont permis de réduire la mortalité de la PB de 40 à 26 % à un an [12], le taux de rechute la première année avec ce traitement demeure mal connu et le recours à des thérapeutiques adjuvantes est une réalité pour de nombreux patients. Malgré son caractère rétrospectif, les données concernant le suivi des patients pendant une année complète sont assez exhaustives et contribuent à la pertinence de notre étude. La population de l’étude a pu être précisément définie, tant sur le plan épidémiologique que gériatrique. La médiane d’âge de 84 ans, le score élevé de dépendance et la médiane de l’IK à 40 %, reconnus comme des facteurs pronostiques de la PB, soulignent le profil vulnérable des patients inclus [11]. La mortalité de 44 % observée à un an est supérieure à la celle attendue dans la population générale du même âge, qui est de 7 % par an [3,15,16]. Cela montre que le pronostic de la PB reste sombre, d’autant plus que la mortalité est probablement sous-estimée ici du fait des patients perdus de vue, parmi lesquels les décès ne sont pas pris en compte. Nos résultats confirment que le risque de décès est majeur dans les trois premiers mois suivant le diagnostic, comme en témoigne la cassure très nette de la courbe de Kaplan Meier. La puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour faire apparaître une différence significative en termes de survie selon le traitement initial introduit. Ces données nous amènent à souligner l’importance de définir une stratégie thérapeutique au long cours adaptée au profil des patients lors du diagnostic initial. Une étude récente souligne l’intérêt d’une posologie de DCF adaptée au poids du patient, à l’activité de la maladie et à la surface corporelle atteinte. Pour les formes modérées de PB, cela permettrait une épargne cortisonique de l’ordre de 70 % avec en conséquence une réduction de la morbimortalité de ce traitement [17]. L’originalité de notre travail réside surtout dans les résultats d’efficacité à un an de traitement. En excluant les patients décédés ou perdus de vue, le taux de rémission global à M12 n’est que de 56 % (13/23). Les patients en rémission à cette échéance ont encore un traitement d’entretien pour la presque totalité d’entre eux, qu’il s’agisse de DCF (n = 3), d’une corticothérapie orale ou d’un traitement « immunosuppresseur » (n = 8). Le taux de rémission sans aucun traitement n’est que de 9 % (2/23). Une rechute concerne 69 % des malades évaluables à M12 (16/23). La moitié des malades présentent au moins deux rechutes au cours de la première année de traitement. Plusieurs hypothèses peuvent être avancées pour expliquer ces rechutes. Le profil gériatrique des malades traités soulève la question de l’observance prolongée du traitement local. Les difficultés de prise en charge des patients institutionnalisés peuvent être liées au nombre restreint de personnel pour prodiguer les soins nécessaires. L’activité de la maladie est sans doute un facteur prédictif de rechute, mais elle reste difficile à déterminer. Aucun outil n’a été validé à ce jour pour apprécier l’indice d’activité de la PB. La
Profil évolutif des patients atteints de pemphigoïde bulleuse difficulté à établir un tel score tient aux nombreuses variables susceptibles de l’influencer au cours de la maladie. Si certains éléments sont simples à quantifier, comme la surface corporelle atteinte, le type de lésions, l’existence ou non d’une atteinte muqueuse, d’autres sont plus subjectifs, notamment l’intensité du prurit et son retentissement sur la qualité de vie des malades. Un score d’activité a été récemment proposé pour le pemphigus mais mérite encore d’être validé [18]. Des données récentes montrent que la détection d’anticorps antimembrane basale en immunofluorescence directe (IFD) et en Elisa chez un patient en rémission est un facteur prédictif de rechute dans les 12 mois suivant l’arrêt du traitement [19]. Enfin, la présence d’IgE anti-BP180 ou anti-BP230 pourrait être corrélée à un profil de résistance aux thérapeutiques immunosuppressives [20]. En l’absence de score d’activité reconnu, il convient de diagnostiquer rapidement les formes de PB corticorésistantes et de développer des stratégies thérapeutiques adaptées à ces patients. Plusieurs traitements immunosuppresseurs, tels le méthotrexate, le léflunomide ou encore le rituximab, font l’objet d’études cliniques en ce sens, l’objectif étant l’épargne cortisonique et la réduction des rechutes. En conclusion, cette étude souligne les difficultés de prise en charge de la PB malgré l’avènement des DCF. Le taux de rechutes est très significatif la première année. La mortalité est, elle aussi, importante, avec un risque majeur les trois premiers mois suivant le diagnostic et un taux à un an s’élevant à 44 %. Ces données soulignent la nécessité d’établir des stratégies thérapeutiques nouvelles à moyen et long termes pour la PB, les DCF n’étant pas suffisants au-delà de la phase d’attaque de la maladie.
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Profil évolutif des patients atteints de pemphigoïde bulleuse au cours de la première année de traitement One year follow-up of patients with bullous pemphigoid V. Doffoel-Hantz a, A. Sparsa a, B. Marin b, H. Durox a, J.-M. Bonnetblanc a, C. Bédane a,∗ a
Service de dermatologie, centre de référence des maladies bulleuses auto-immunes, CHU de Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France b Unité fonctionnelle de recherche clinique et de biostatistique, service de l’information médicale et de l’évaluation, CHU de Dupuytren, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France Rec ¸u le 7 octobre 2008 ; accepté le 23 janvier 2009 Disponible sur Internet le 23 avril 2009
MOTS CLÉS Pemphigoïde bulleuse ; Dermocorticoïdes
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Résumé Introduction. — Depuis l’avènement des dermocorticoïdes d’activité très forte (DCF) dans le traitement de la pemphigoïde bulleuse (PB) en 2002, peu d’études longitudinales se sont intéressées au devenir des patients à long terme. Or, la morbimortalité associée à ce traitement n’est pas négligeable. Nous décrivons l’évolution de cette affection en Limousin, à partir de données rétrospectives des PB diagnostiquées entre 2002 et 2004. Malades et méthodes. — Il s’agissait d’une étude rétrospective monocentrique du devenir des PB diagnostiquées au Centre Hospitalo-Universitaire (CHU) de Limoges sur une période de trois ans. Les paramètres étudiés étaient l’âge, le sexe, les types de traitement rec ¸us et l’évolution à six et 12 mois de traitement. À chaque étape du suivi étaient évalués le nombre de décès, de perdus de vue et de rechutes, ainsi que le nombre de patients en rémission complète et leur traitement. Résultats. — Cinquante-quatre nouveaux cas de PB (36 femmes et 18 hommes) ont été pris en charge au CHU de Limoges entre 2002 et 2004. L’âge médian était de 84 ans. Quarante malades ont été traités par DCF seuls et 14 autres ont nécessité soit une corticothérapie orale (n = 6), soit un traitement « immunosuppresseur » (par méthotrexate, dapsone, mycophénolate mofétil ou léflunomide) (n = 8). Seuls 26 malades étaient évaluables à six mois, les 28 autres étant perdus de vue (n = 8) ou décédés (n = 20). Cette mortalité était essentiellement observée dans les trois
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V. Doffoel-Hantz et al. mois suivant le diagnostic. Parmi les patients évaluables, 17 étaient en rémission et neuf en rechute. À un an de suivi, 23 malades restaient évaluables, les autres étant perdus de vue (n = 2) ou décédés (n = 1). Le taux de survie à un an dans cette étude était de 56 %. Parmi les 23 patients évaluables à un an, 13 étaient en rémission complète dont deux sans traitement, trois sous DCF et huit sous immunosuppresseur. Seize malades avaient rechuté au cours de leur suivi, dont la moitié à deux reprises. Conclusion. — Malgré l’utilisation des DCF en première intention, le pronostic de la PB reste sévère, avec un risque majeur de rechute la première année et une mortalité élevée dans les trois mois suivant le diagnostic. © 2009 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
KEYWORDS Bullous pemphigoid; Topical corticosteroids
Summary Background. — Since high doses of superpotent topical corticosteroids (CS) have been shown to improve the survival of bullous pemphigoid (BP) patients and to be more effective than oral CS, few studies have described the long-term course of the disease of these patients. We report the course of BP in the Limoges region of France based on patients diagnosed successively between 2002 and 2004. Patients and methods. — This was a retrospective, single-centre study of 54 BP patients diagnosed with BP, conducted by the Department of Dermatology of the Limoges University Hospital over a 3-year period. We investigated epidemiological data, initial symptoms, type of treatment received and outcome at six and 12 months. The two primary end-points were disease control at month 12 and the combined outcome of deaths and relapse over the one-year follow-up period. We calculated the number of deaths, patients lost to follow-up, relapses, and remission at months 6 and 12. Results. — Between January 2002 and December 2004, 54 new BP patients were diagnosed in the Limoges Department of Dermatology: 18 male and 36 female, median age 84 years. Forty patients were treated with superpotent topical CS, 14 required adjuvant immunosuppressant treatment (oral CS, methotrexate, dapsone, mycophenolate mofetil, leflunomide). Over the first 6 months, 28 patients could not be further investigated due to death (n = 20) or loss to follow-up (n = 8). In the 26 patients evaluable for treatment efficacy at month 6, control of the disease was achieved in 17 patients, and nine relapses were seen. The one-year Kaplan-Meier survival rate was 56%. Among the 23 patients evaluable at month 12, control of disease was achieved in 13 patients (complete remission without treatment, n = 2; remission with immunosuppressant treatment, n = 8). Therapeutic failure was concluded for 16 patients, eight of whom presented two relapses during the first year of follow-up. Conclusion. — Despite recent therapeutic recommendations for BP, the prognosis of this disease remains severe. The risk of relapse and mortality rates observed in this study should prompt the development of new therapeutic strategies to supplant superpotent topical CS and reduce the morbidity and mortality associated with the disease. © 2009 Published by Elsevier Masson SAS.
La pemphigoïde bulleuse (PB) est la dermatose bulleuse auto-immune (DBAI) sous-épidermique la plus commune, avec une incidence en constante augmentation [1—3]. Elle touche surtout les sujets âgés, sans prédominance de sexe ni prédisposition génétique. La moyenne d’âge se situe entre 75 et 80 ans, bien que des sujets plus jeunes puissent aussi être affectés [4,5]. Le pronostic de la PB est sévère, avec une mortalité de l’ordre de 19 à 41 % la première année de traitement, très supérieure à celle attendue dans la population générale de même âge (7 à 10 % à un an), selon les études franc ¸aises [6]. Il faut souligner que la plupart des décès surviennent durant les trois premiers mois de prise en charge, le mauvais pronostic vital de la PB semblant surtout lié aux effets secondaires de ses traitements, fréquents et graves chez les patients âgés [6,7]. À l’inverse,
une récente étude américaine ne montre pas de différence significative de mortalité entre la population générale et les patients atteints de PB [8]. Parmi les facteurs pronostiques, le rôle péjoratif des anticorps anti-BP180 a été suggéré [9]. L’importance de l’hyperéosinophilie serait également corrélée à la sévérité de la maladie [10]. Enfin, une étude récente a montré que l’âge et l’état général du patient, mesuré par l’indice de Karnofsky (IK), sont les deux facteurs pronostiques essentiels au cours de la PB [11]. Si la corticothérapie générale a été le traitement de référence de la PB jusqu’en 2002, les dermocorticoïdes forts (DCF) s’imposent désormais en première intention du fait de leur plus grande efficacité et de leur meilleure tolérance [12]. Leur efficacité à court terme est indéniable, mais ce traitement nécessite une compliance prolongée qui, même
Profil évolutif des patients atteints de pemphigoïde bulleuse lorsqu’elle est possible, ne prévient pas le risque de rechute ou de résistance. En outre, les complications systémiques — telles les décompensations diabétiques, les accidents vasculaires et les syndromes coronariens — et les complications locales — à type de surinfections ou d’atrophie cutanée — ne sont pas négligeables, la décroissance progressive du traitement étant préconisée sur une période de douze mois. Afin de réduire ces complications, la dose de DCF nécessaire au contrôle de la maladie pourrait être adaptée selon le poids du patient et surtout la sévérité de sa maladie. Dans certains cas, la décroissance de la corticothérapie locale pourrait être réalisée rapidement afin de permettre un sevrage du traitement en moins de quatre mois [13]. Si la survie des patients sous DCF est relativement bien documentée, les données concernant l’efficacité du traitement au cours de la première année sont peu nombreuses. Le Limousin, où la population âgée est en proportion la plus importante en France, connaît logiquement une forte prévalence de la PB. Notre objectif était d’étudier le profil évolutif, au cours de la première année de traitement, de toutes les PB diagnostiquées dans le service de dermatologie du CHU de Limoges pendant une période de trois ans.
Malades et méthodes Il s’agissait d’une étude rétrospective monocentrique de tous les nouveaux cas de PB diagnostiqués dans le service de dermatologie du CHU de Limoges entre le 1er janvier 2002 et le 31 décembre 2004. Le diagnostic de PB reposait sur les critères de Vaillant et al. [14]. Sur le plan descriptif, les paramètres étudiés étaient l’âge, le sexe, le profil gériatrique et l’état général évalué par l’IK. La sévérité de la PB était corrélée au nombre de nouvelles bulles quotidiennes. On distinguait les formes modérées, avec moins de dix nouvelles bulles quotidiennes, des formes extensives, avec plus de dix nouvelles bulles quotidiennes. Sur le plan évolutif, les données concernant le devenir des patients étaient relevées six et 12 mois après le diagnostic initial. Ces informations étaient recueillies rétrospectivement dans le dossier médical de chacun des patients suivis au CHU, ou de manière téléphonique pour les patients suivis par leur dermatologue libéral à l’issue du traitement initial. À chaque étape du suivi étaient évalués le nombre de décès et leur délai de survenue, le nombre de perdus de vue, le nombre de rechutes et leur délai de survenue et le nombre de patients en rémission sans traitement ou sous traitement, en distinguant les différents types de traitements d’entretien. La rechute était définie comme l’apparition de nouvelles bulles au-delà du premier mois de traitement.
Méthodes statistiques Les variables quantitatives ont été décrites par la moyenne et l’écart-type (ET) ou par la médiane et l’intervalle interquartile (IQ). Les variables qualitatives ont été décrites par les effectifs et pourcentages. L’analyse de survie a été réalisée au moyen du modèle de Kaplan Meier. Le temps de base correspondait au délai entre la date de diagnostic et la date de la censure ou de l’événement, l’événement étant
409 le décès. Les analyses ont été réalisées au moyen du logiciel SAS® 9.1.2 (SAS institute, cary, NC).
Résultats Description de la population de l’étude Entre janvier 2002 et décembre 2004, 54 nouveaux cas de PB ont été diagnostiqués dans le service de dermatologie du CHU de Limoges. Il s’agissait de 36 femmes et de 18 hommes. L’âge médian était de 84 ans (IQ 78—90), avec des extrêmes allant de 65 à 97 ans. Dix-neuf patients présentaient des troubles cognitifs significatifs, avec un score Mini mental state (MMS) inférieur à 24. La majorité des patients étaient considérés comme partiellement ou totalement dépendants. L’IK médian était de 40 % (IQ 40—50). Vingt-neuf patients avaient un IK inférieur ou égal à 40 %. La grande majorité des malades (47/54) avaient une PB généralisée, seuls sept ayant une forme localisée (le plus souvent à un membre inférieur). Il s’agissait de formes modérées de PB chez 40 patients et de formes extensives chez les 14 autres. Le traitement d’attaque consistait en application locale quotidienne de 40 grammes de propionate de clobétasol, maintenu jusqu’à la disparition des bulles, soit une période habituelle de trois semaines. La résistance précoce au traitement était déterminée au cours de l’hospitalisation initiale. Elle correspondait à la persistance de lésions bulleuses (plus de dix nouvelles bulles par jour) au-delà du premier mois malgré l’application de DCF. Elle justifiait un traitement complémentaire, débuté après le premier mois suivant le diagnostic, déterminé par les antécédents et le terrain des patients concernés. Il s’agissait d’une corticothérapie orale (CTO) (n = 6), ou d’un traitement « immunosuppresseur » (IS) (n = 8) par dapsone (n = 1), mycophénolate mofétil (n = 1), méthotrexate (n = 2) ou léflunomide (n = 4).
Évolution des patients à six et 12 mois de suivi L’évolution des 54 malades pendant la durée de l’étude peut être représentée par un diagramme de flux (Fig. 1). À six mois de suivi, 26 étaient évaluables ; les 28 autres étant perdus de vue (n = 8) ou décédés (n = 20). Cette mortalité était essentiellement observée dans les trois mois suivant le diagnostic. Parmi les patients évaluables, on en comptait 17 en rémission complète, les neuf autres ayant déjà rechuté. Parmi les patients en rémission, trois étaient sevrés de tout traitement, six étaient sous CTO et/ou IS et huit sous DCF. La proportion de rechutes après le premier mois était comparable chez les malades sous DCF (n = 5) et ceux traités par CTO et/ou IS (n = 4). La survenue d’une rechute au cours des six premiers mois avait justifié la réascension de la corticothérapie locale ou générale pour six patients et l’introduction d’un immunosuppresseur pour trois patients. À 12 mois de suivi, 23/26 patients restaient évaluables, les autres étant perdus de vue (n = 2) ou décédés (n = 1). Les probabilités de survie ont été exprimées par une courbe de Kaplan Meier (Fig. 2). La probabilité de survie à M12 était de 56 % (55—58), portant le taux de mortalité dans cette étude à 44 %, avec une médiane de survie de 16 mois. Parmi les patients évaluables à M12, 13 étaient en rémission
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V. Doffoel-Hantz et al.
Discussion
Figure 1. de flux.
Représentation du suivi des patients par un diagramme
complète : deux étaient sevrés de tout traitement, trois sous DCF à dose d’entretien (20 à 40 grammes de propionate de clobétasol par semaine) et huit sous CTO et/ou IS. Entre M6 et M12, on observait dix nouvelles rechutes, la plupart des patients rechutant pour la seconde fois. En pratique, un an après le diagnostic, 16 patients avaient rechuté. Parmi eux, huit avaient présenté une seule rechute, dans un délai moyen de 6,4 mois (ET ± 2,9) ; sept avaient présenté deux rechutes, le délai moyen de survenue de la seconde rechute étant de 8,6 mois (ET ± 2,1) ; et un avait présenté trois rechutes.
Figure 2. Évolution de la probabilité de survie des malades atteints de PB à partir du début du traitement par DCF, selon le modèle de Kaplan Meier.
L’objectif de cette étude était de décrire le profil évolutif des patients atteints de PB au cours de la première année de traitement. En effet, peu de données concernant le suivi à long terme de la PB sont disponibles depuis l’avènement des DCF en traitement de première intention [12]. Si les DCF ont permis de réduire la mortalité de la PB de 40 à 26 % à un an [12], le taux de rechute la première année avec ce traitement demeure mal connu et le recours à des thérapeutiques adjuvantes est une réalité pour de nombreux patients. Malgré son caractère rétrospectif, les données concernant le suivi des patients pendant une année complète sont assez exhaustives et contribuent à la pertinence de notre étude. La population de l’étude a pu être précisément définie, tant sur le plan épidémiologique que gériatrique. La médiane d’âge de 84 ans, le score élevé de dépendance et la médiane de l’IK à 40 %, reconnus comme des facteurs pronostiques de la PB, soulignent le profil vulnérable des patients inclus [11]. La mortalité de 44 % observée à un an est supérieure à la celle attendue dans la population générale du même âge, qui est de 7 % par an [3,15,16]. Cela montre que le pronostic de la PB reste sombre, d’autant plus que la mortalité est probablement sous-estimée ici du fait des patients perdus de vue, parmi lesquels les décès ne sont pas pris en compte. Nos résultats confirment que le risque de décès est majeur dans les trois premiers mois suivant le diagnostic, comme en témoigne la cassure très nette de la courbe de Kaplan Meier. La puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour faire apparaître une différence significative en termes de survie selon le traitement initial introduit. Ces données nous amènent à souligner l’importance de définir une stratégie thérapeutique au long cours adaptée au profil des patients lors du diagnostic initial. Une étude récente souligne l’intérêt d’une posologie de DCF adaptée au poids du patient, à l’activité de la maladie et à la surface corporelle atteinte. Pour les formes modérées de PB, cela permettrait une épargne cortisonique de l’ordre de 70 % avec en conséquence une réduction de la morbimortalité de ce traitement [17]. L’originalité de notre travail réside surtout dans les résultats d’efficacité à un an de traitement. En excluant les patients décédés ou perdus de vue, le taux de rémission global à M12 n’est que de 56 % (13/23). Les patients en rémission à cette échéance ont encore un traitement d’entretien pour la presque totalité d’entre eux, qu’il s’agisse de DCF (n = 3), d’une corticothérapie orale ou d’un traitement « immunosuppresseur » (n = 8). Le taux de rémission sans aucun traitement n’est que de 9 % (2/23). Une rechute concerne 69 % des malades évaluables à M12 (16/23). La moitié des malades présentent au moins deux rechutes au cours de la première année de traitement. Plusieurs hypothèses peuvent être avancées pour expliquer ces rechutes. Le profil gériatrique des malades traités soulève la question de l’observance prolongée du traitement local. Les difficultés de prise en charge des patients institutionnalisés peuvent être liées au nombre restreint de personnel pour prodiguer les soins nécessaires. L’activité de la maladie est sans doute un facteur prédictif de rechute, mais elle reste difficile à déterminer. Aucun outil n’a été validé à ce jour pour apprécier l’indice d’activité de la PB. La
Profil évolutif des patients atteints de pemphigoïde bulleuse difficulté à établir un tel score tient aux nombreuses variables susceptibles de l’influencer au cours de la maladie. Si certains éléments sont simples à quantifier, comme la surface corporelle atteinte, le type de lésions, l’existence ou non d’une atteinte muqueuse, d’autres sont plus subjectifs, notamment l’intensité du prurit et son retentissement sur la qualité de vie des malades. Un score d’activité a été récemment proposé pour le pemphigus mais mérite encore d’être validé [18]. Des données récentes montrent que la détection d’anticorps antimembrane basale en immunofluorescence directe (IFD) et en Elisa chez un patient en rémission est un facteur prédictif de rechute dans les 12 mois suivant l’arrêt du traitement [19]. Enfin, la présence d’IgE anti-BP180 ou anti-BP230 pourrait être corrélée à un profil de résistance aux thérapeutiques immunosuppressives [20]. En l’absence de score d’activité reconnu, il convient de diagnostiquer rapidement les formes de PB corticorésistantes et de développer des stratégies thérapeutiques adaptées à ces patients. Plusieurs traitements immunosuppresseurs, tels le méthotrexate, le léflunomide ou encore le rituximab, font l’objet d’études cliniques en ce sens, l’objectif étant l’épargne cortisonique et la réduction des rechutes. En conclusion, cette étude souligne les difficultés de prise en charge de la PB malgré l’avènement des DCF. Le taux de rechutes est très significatif la première année. La mortalité est, elle aussi, importante, avec un risque majeur les trois premiers mois suivant le diagnostic et un taux à un an s’élevant à 44 %. Ces données soulignent la nécessité d’établir des stratégies thérapeutiques nouvelles à moyen et long termes pour la PB, les DCF n’étant pas suffisants au-delà de la phase d’attaque de la maladie.
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