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Propuesta de algoritmo diagnóstico del uso de la PET-18F-FDG en el cáncer de pulmón
Rev Esp Med Nucl. 2009;28(3):167-172
Opinión y Debate
Propuesta de algoritmo diagnóstico del uso de la PET-18F-FDG en el cáncer de pulmón I. Borrego-Dorado* y R. Vázquez-Albertino Unidad de Gestión Diagnóstica. Medicina Nuclear. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Historia del artículo: Recibido el 2 de marzo de 2009 Aceptado el 3 de marzo de 2009
En el año 2006 el Ministerio de Sanidad y Consumo publicó un informe técnico de interés para ilustrar la situación del cáncer en España, y la carga que supone el conjunto de enfermedades oncológicas para la sociedad española y el Sistema Nacional de Salud, no sólo en términos de mortalidad y morbilidad sino también en términos de demanda percibida y recursos sanitarios. En este documento, el cáncer de pulmón figura como el segundo tumor más frecuente en España y la primera causa de muerte por cáncer en el varón, constituyendo un problema de salud pública1. Este informe técnico sirvió de base a una segunda publicación, en la que se describe que el abordaje del cáncer requiere una intervención multidisciplinar, que contemple los principios de calidad, equidad, cohesión y homogeneidad, siendo imprescindible el fomento de la investigación y la implementación eficiente de recursos. Todo ello constituye el núcleo del documento “Estrategia frente al cáncer a nivel del Sistema Nacional de Salud”, publicado por el Ministerio de Sanidad y Consumo en marzo de 2006. La estrategia frente al cáncer recoge un total de siete líneas prioritarias de actuación, y concretamente el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET-18F-FDG) en oncología queda recogido tanto dentro de las acciones como de las recomendaciones técnicas de apoyo a dicha estrategia2. Es bien conocido que la PET-18F-FDG es un método de diagnóstico no invasivo muy exacto en el cáncer de pulmón. Si además tenemos en cuenta los estudios de costo-efectividad publicados podemos evaluar cuáles son las condiciones clínicas específicas para la utilización de la PET-18F-FDG dentro de la estrategia diagnóstico-terapéutica de esta patología, y cómo sus resultados pueden repercutir en la misma. Para su desarrollo vamos a seguir cada una de las indicaciones oncológicas generales de la PET (diagnóstico diferencial benignidad-malignidad, estadificación inicial, evaluación de la respuesta al tratamiento, diagnóstico de la recurrencia, planificación de la radioterapia y seguimiento) aplicadas específicamente al cáncer de pulmón, teniendo en cuenta la eficacia, agresividad, complejidad, disponibilidad y costo de todas las pruebas diagnósticas involucradas en el proceso. En primer lugar, el nódulo pulmonar solitario (NPS) es el paradigma del valor de la PET-18F-FDG en el diagnóstico diferencial benigni-
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (I. Borrego Dorado).
dad-malignidad en el cáncer de pulmón3-11. Tras valorar mediante tomografía axial computarizada (TAC) todos los NPS detectados, debe evaluarse el riesgo de malignidad tanto por sus características morfológicas como por los factores clínicos del paciente. Si el nódulo presenta características radiológicas de benignidad y la probabilidad clínica pre-test es de bajo riesgo, el paciente sólo requiere seguimiento radiológico. Sin embargo, si la probabilidad pre-test es de alto riesgo, debe realizarse un estudio PET-118F-FDG12,13, ya que entre el 25 y el 39% de los NPS malignos pueden ser clasificados como benignos por la TAC (fig. 1). Si el nódulo es indeterminado por las características radiológicas, hay que tener en cuenta el análisis bayesiano. Si la probabilidad pre-test es alta o intermedia debe intentarse la caracterización histológica de la lesión mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF) o fibrobroncoscopia. Si la probabilidad pre-test es baja o no es posible realizar la PAAF por motivos técnicos
Hallazgo casual (Rx, TAC) Clínica: tos, expectoración, hemoptisis, pérdida peso… Rx tórax: NPS/masa TAC con contraste
Benigno
BAJA probabilidad pre-test Sin cambios radiológicos Sospecha de etiología infecciosa Seguimiento radiológico
Indeterminado
Maligno
Probabilidad pre-test alta/intermedia Sin control radiológico previo PET-18F-FDG(1a)
Figura 1. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar de características benignas en la tomografía axial computarizada (TAC). NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía.
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Hallazgo casual/clínica
Hallazgo casual/clínica
Rx tórax: NPS/masa
Rx tórax: NPS/masa
TAC con contraste
Benigno
TAC con contraste
Indeterminado
Baja probabilidad pre-test
PET-18F-FDG
Maligno
Negativo
Alta/intermedia probabilidad pre-test
No posible PAAF
FBC
SUV < 2,5
Positivo: SUV > 2,5
NPS > 1 cm
NPS < 1 cm/TAC maligno
Seguimiento radiológico: 6, 12 y 24 meses
Seguimiento radiológico: 3, 6, 12 y 24 meses
PAAF/FBC
Negativa
Positiva
Figura 4. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar metabólicamente negativa en la PET-18F-FDG. NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada.
PET-18F-FDG(1a) Figura 2. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar de carácter indeterminado en la tomografía axial computarizada (TAC). NPS: nódulo pulmonar solitario; PAAF: punción aspiración con aguja fina; Rx: radiografía.
Hallazgo casual/clínica Rx tórax: NPS/masa Hallazgo casual/clínica TAC con contraste
FBC
Rx tórax: NPS/masa PET-18F-FDG TAC con contraste
Benigno
Indeterminado
Negativo
Maligno
Baja probabilidad pre-test
Alta probabilidad pre-test FBC
PET-18F-FDG(1a)
SUV < 2,5
Positivo: SUV > 2,5 Confirmación histológica: vídeotoracoscopia, cirugía
Figura 5. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar metabólicamente positiva y SUV máximo > 2,5 en la PET-18F-FDG. NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada.
Cirugía Figura 3. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar de características malignas en la tomografía axial computarizada (TAC). NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía.
o médicos, se debe practicar un estudio PET-18F-FDG (fig. 2). Por último, cuando un NPS presenta características radiológicas de malignidad siempre debe realizarse una PET-18F-FDG antes de la intervención quirúrgica (fig. 3). Una vez realizado el estudio mediante la PET, si el NPS no presenta captación significativa del radiotrazador con respecto al fondo pulmonar normal, el paciente sólo requerirá seguimiento radiológico con TAC. Esta vigilancia será más estrecha cuando el nódulo tenga características de malignidad en la TAC o sea inferior a 1 centímetro, debido a la menor sensibilidad de la PET en las lesiones de pequeño tamaño (fig. 4). Si el NPS presenta captación patológica del radiotrazador significativamente más alta que el parénquima pulmonar nor-
mal, siempre debe descartarse malignidad, debido al elevado valor predictivo positivo de la PET-18F-FDG. En estos casos, la información metabólica de la PET puede ayudar a la selección del lugar óptimo de la PAAF guiada por TAC, para confirmar la probable naturaleza maligna de la lesión14 (fig. 5). En aquellos casos en los que el NPS presenta una captación más alta del radiotrazador que el parénquima pulmonar normal, pero con un valor de SUV (Standard Uptake Value) inferior a 2,5, debemos evaluar el tamaño de la lesión, la probabilidad pre-test y la posibilidad de la existencia de enfermedades inflamatorias-infecciosas ya evolucionadas. En las lesiones grandes y de bajo riesgo de malignidad debe realizarse un seguimiento radiológico. Sin embargo, si la lesión es pequeña, el riesgo pre-test es alto o intermedio o existe la sospecha de algún tumor con baja tasa de proliferación celular, como el tumor carcinoide o el carcinoma bronquio-alveolar, deben realizarse técnicas diagnósticas invasivas para descartar malignidad (fig. 6). Una vez establecido el diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es fundamental conocer con la mayor exac-
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Hallazgo casual/clínica
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Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP)
Rx tórax: NPS/masa TAC con contraste TAC con contraste
FBC Estadio: ≤ IIIA
PET-18F-FDG
Negativo
SUV < 2,5
Lesiones grandes (> 3 cm) Baja probabilidad pre-test Sospecha de etiología infecciosa
Positivo: SUV > 2,5
Alta probabilidad pre-test Lesiones pequeñas (< 3 cm) Sospecha de: Tumor carcinoide Ca. bronquioalveolar
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Clínica –
Clínica +
Dolor óseo, ↑ FA: G.G. ósea
Figura 6. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar metabólicamente positiva y SUV máximo < 2,5 en la PET-18F-FDG. NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada.
Diagnóstico cáncer pulmón célula no pequeña (CPCNP) TAC con contraste
Estadio limitado: IA (T1N0M0) IB (T2N0M0) IIA (T1N1M0) IIB(T2N1M0/ T3N0M0) Estadio localmente avanzado: IIIA(T1-3N2M0/ T3N1M0)
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Estadio IIIB/IV
PET-18F-FDG(1a)
Figura 7. Estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Condiciones clínicas en las que está indicada la realización de la PET-18F-FDG. TAC: tomografía axial computarizada.
titud posible la extensión tumoral, con miras a la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente. En este tumor, numerosas publicaciones han establecido que su estadificación inicial con la PET-18F-FDG aporta un impacto clínico más significativo, demostrando ser una técnica costo-efectiva en determinadas condiciones clínicas15-23. Todos los pacientes con CPCNP con estadio limitado o localmente avanzado son candidatos a tratamiento con intención curativa, y en todos ellos la PET debe realizarse para descartar la existencia de enfermedad no detectada por las técnicas radiológicas que pudiera
Lesión accesible Biopsia
Negativa o positiva equívoca
Seguimiento radiológico Confirmación histológica: videotoracoscopia
Estadio IV
PET-18F-FDG corporal (1a)
Diseminada QT y/o RT paliativa
Figura 8. Uso de la gammagrafía ósea con difosfonatos en la estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas. G.G.: gammagrafía; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
contraindicar dicho tratamiento curativo. De la misma manera, en todos aquellos casos en que en la TAC aparezcan lesiones sospechosas o equívocas que puedan contraindicar el tratamiento potencialmente curativo, y que no sean fácilmente accesibles para la biopsia, debe realizarse la PET-18F-FDG (fig. 7). Sin embargo, si el paciente presenta dolor óseo o elevación patológica de la fosfatasa alcalina, debe practicarse primero la gammagrafía ósea con difosfonatos marcados con 99mTc para descartar una enfermedad metastásica ósea antes de la realización del estudio PET, ya que aunque su especificidad es menor24 presenta una alta sensibilidad y, sobre todo, es una técnica más sencilla, disponible y económica que la PET (fig. 8). Siempre que exista clínica neurológica y en todos los pacientes con subtipo histológico de adenocarcinoma debe realizarse una resonancia magnética (RM), ya que es la técnica de imagen más sensible para evaluar la enfermedad metastásica cerebral25 (fig. 9). El CPCNP en estadio IIIB o IV solamente es susceptible de tratamiento paliativo, con la excepción de aquellos pacientes con metástasis únicas en las glándulas adrenales, en el cerebro o en el propio pulmón. En estos casos se debe intentar el tratamiento con intención curativa, pero siempre tras confirmar la extensión tumoral con la PET-18F-FDG (fig. 10). Cuando la PET-18F-FDG muestra solamente enfermedad limitada, es innecesaria la realización de la mediastinoscopia diagnóstica, ya que la PET tiene un excelente valor predictivo negativo26 en tumores con una alta tasa de proliferación celular, y no podemos olvidar que durante la cirugía se realiza un muestreo de las estaciones linfáticas hiliares y mediastínicas ipsilaterales para la estadificación anátomopatológica. Si la PET muestra enfermedad metastásica diseminada solamente será necesaria su confirmación con otra técnica diagnóstica de imagen. La PET-F18-FDG/TAC hace innecesaria esta confirmación en muchos casos (fig. 11). Por último, si la PET-18F-FDG es positiva o equívoca en el mediastino ipsilateral o contralateral o a distancia es necesario confirmar sus hallazgos mediante mediastinoscopia o biopsia antes de indicar un tratamiento neoadyuvante, en
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Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP)
Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) TAC con contraste
TAC con contraste
PET-18F-FDG Estadio: ≤ IIIA
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Clínica –
Estadio IV Estadio: ≤ IIB
Estadio ≥ IIIB diseminado
Potencialmente curable
No curable
Cirugía /QT+RT
QT y/o RT paliativa
Clínica + Síntomas neurológicos RM cerebral*
Negativa PET-18F-FDG corporal (1a)
Positiva limitada
Diseminada
Figura 11. Manejo terapéutico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas según los resultados de la PET-18F-FDG. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
QT y/o RT paliativa
PET-18F-FDG cerebro+corporal (1a)
Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) Figura 9. Uso de la resonancia magnética en la estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). QT: quimioterapia; RM: resonancia magnética; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada; *En todos los adenocarcinomas..
TAC con contraste PET-18F-FDG Estadio ≥ IIIA (lesión única/equívoca)
Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) TAC con contraste
Estadio: ≤ IIIA
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Sospecha estadio IIIA (N2 mínimo)
Sospecha estadio IIIB (N3 mínimo)/IV
Técnicas invasivas mediastino
Técnicas invasivas mediastino
Estadio IIIB/IV
Biopsia lesión T4N0-2M0* (lesión pulmonar satélite) TNM1 (única cerebral o gl. adrenal)
T1-3N3M0 T4N0-2M0* (invasión irresecable) TNM1 (múltiple)
PET-18F-FDG(1a)
QT y/o RT paliativa
–
+
Cirugía
QT neoadyuvante y cirugía
–
+
Cirugía/ QT+RT
QT y/o RT paliativa
Figura 10. Estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IV. Condiciones clínicas en las que está indicada la realización de la PET-18FFDG. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
Figura 12. Manejo diagnóstico-terapéutico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas según los resultados de la PET-18F-FDG. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
el primer caso, o contraindicar la única alternativa terapéutica curativa, en el segundo (fig. 12). El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) constituye el 20% de todos los cánceres de pulmón27, y se caracteriza por su corto tiempo de duplicidad y su sensibilidad inicial a la quimioterapia, no siendo especialmente relevante su estadificación inicial. La PET-18F-FDG en estos tumores tiene una indicación muy selectiva en aquellos pocos casos de enfermedad limitada a un hemitórax en los que es posi-
ble el tratamiento local con quimio-radioterapia, ya que la PET es superior al resto de las técnicas morfológicas para descartar enfermedad extratorácica, a excepción de la enfermedad metastásica en el parénquima cerebral2 (fig. 13). El uso de quimioterapia con o sin radioterapia como tratamiento neoadyuvante aumenta la supervivencia en aquellos pacientes con tumores localmente avanzados o en el tumor de Pancoast. Sin embargo, es fundamental realizar una adecuada evaluación de la res-
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Diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)
Tratado con intención curativa del CPCNP Seguimiento radiológico: TAC
TAC con contraste RMN cerebral, G.G. ósea
Enfermedad limitada a un hemitórax
Enfermedad extensa
PET-18F-FDG (1b)
QT y/o RT paliativa
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Lesión equívoca o positiva susceptible de TTO con intención curativa PET-18F-FDG reestadificación(1a)
Nódulo pulmonar Cirugía
Negativo
Positivo limitado
Positivo extenso
Seguimiento radiológico: TAC
Cirugía y/o QT+RT
QT y/o RT paliativa
Afectación linfática QT+RT
Figura 13. Uso racional de la PET-18F-FDG en los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. G.G.: gammagrafía; QT: quimioterapia; RMN: resonancia magnética nuclear; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
Localmente avanzado: IIIA (T1N2M0 / T3N1-2M0) Tumor Pancoast QT y/o RT neoadyuvante TAC con contraste
Buena respuesta o equívoco
Figura 15. Manejo diagnóstico-terapéutico en la sospecha de recurrencia de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada; TTO: tratamiento.
Estadio limitado no quirúrgico: IA, IB, IIA, IIB Localmente avanzado IIIA: T1-2N2M0 / T3N1-2M o Tumor Pancoast Recurrencia locorregional Cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado PET- 18F-FDG pre-tratamiento RT*(1a)
No respuesta o progresión
Positivo limitado
Positivo extenso
Radioterapia
QT y/o RT paliativa
PET-18F-FDG previo rescate(1b) * Planificación volúmenes/modulación de dosis en RT: categoría 3 Buena respuesta
No respuesta o progresión
QT y/o RT paliativa
Figura 16. Uso racional de la PET-18F-FDG en el manejo terapéutico con radioterapia del cáncer de pulmón. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TC: tomografía computarizada.
Cirugía
Figura 14. Manejo diagnóstico-terapéutico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
puesta al tratamiento antes de la cirugía de rescate. Actualmente, existen datos prometedores del papel de la PET-18F-FDG para la reestadificación de estos pacientes28 (fig. 14). El uso de distintas líneas de quimioterapia con finalidad paliativa en el cáncer de pulmón en estadio IIIB y IV puede aumentar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes; sin embargo, el pronóstico sigue siendo infausto. Por eso, actualmente el uso rutinario de la PET-18F-FDG en la evaluación de la respuesta al tratamiento paliativo no tiene impacto clínico. Tampoco hay publicados datos suficientes sobre el valor de la PET-18F-FDG en la evaluación precoz de la respuesta tras los primeros ciclos de la quimioterapia. En el seguimiento del cáncer de pulmón tratado con intención curativa, la TAC puede mostrar lesiones sospechosas o equívocas di-
fíciles de evaluar por técnicas convencionales no invasivas. Si la PET18 F-FDG es negativa en un paciente con sospecha de recurrencia locoregional tratable, su alto valor predictivo negativo permite indicar sólo un seguimiento radiológico. Sin embargo, si la PET es patológica obliga a descartar recurrencia29,30 (fig. 15). La radioterapia externa en el cáncer de pulmón puede administrarse como tratamiento inicial con intención curativa en pacientes con CPCNP en estadio limitado en los que está contraindicada la cirugía, como tratamiento neoadyuvante previo a la cirugía en aquellos casos con estadio localmente avanzado o tumor de Pancoast, en el tratamiento de la recurrencia loco-regional tratable y en el CPCP en estadio limitado. Dada la alta sensibilidad de la PET-18F-FDG en la detección de la enfermedad metastásica, debe realizarse siempre antes de la administración de radioterapia con intención curativa, ya que algunos autores describen que la PET puede detectar enfermedad a distancia, lo cual contraindica la radioterapia hasta en el 19% de los casos31 (fig. 16). En los últimos años se está utilizando la PET-18F-FDG en la planificación de la radioterapia, ya que permite delimitar más adecuada-
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mente el volumen tumoral susceptible de tratamiento, así como la modulación de la dosis de radiación32. Actualmente, esta nueva indicación requiere la realización de estudios de investigación prospectivos, previos a su uso clínico. El seguimiento de los pacientes con CPCNP tratados con intención radical incluye la realización de una TAC con contraste cada 6 meses durante los dos primeros años, ya que permite detectar la recurrencia local pulmonar, la afectación linfática mediastínica o la aparición de un segundo tumor primario pulmonar que se produce en el 1030% de los casos. No hay datos publicados sobre la utilidad de la PET18 F-FDG en la detección precoz de la recurrencia del CPCNP, y su uso parece limitado, como ya hemos comentado, a los casos en los que los resultados de la TAC de seguimiento sean equívocos. En definitiva, la PET-18F-FDG permite: 1. Predecir la malignidad del NPS. 2. Realizar una exacta estadificación inicial del cáncer de pulmón en pacientes candidatos a tratamiento local con intención curativa, evitando tratamientos agresivos ineficaces. 3. Evaluar la recurrencia loco-regional tratable con intención curativa. Lo expuesto pone de manifiesto que la PET-18F-FDG tiene un papel muy relevante en el manejo del cáncer de pulmón, por lo que debe estar incluida en su algoritmo diagnóstico. Bibliografía 1. López-Abente Ortega G, Pollán Santamaría M, Aragonés Sanz N, Pérez Gómez B, Hernández Barrera V, Lope Carvajal V, et al. La situación del cáncer en España. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2005. 2. Díaz-Rubio E, Ascunce Elizaga N, Borrás Andrés JM, Cabezas Peña C, Expósito Hernández J, Guillem Porta V, et al. Estrategia en cáncer del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2006. 3. Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a metaanalysis. JAMA. 2001;285:914-24. 4. Nomori H, Watanabe K, Ohtsuka T, Naruke T, Suemasu K, Uno K. Visual and semiquantitative analyses for F-18 fluorodeoxyglucose PET-18F-FDG scanning in pulmonary nodules 1 cm to 3 cm in size. Ann Thorac Surg. 2005;79:984-8. 5. Buck AK, Hetzel M, Schirrmeister H, Halter G, Möller P, Kratochwil C, et al. Clinical relevance of imaging proliferative activity in lung nodules. EurJ Nucl Med Mol Imaging. 2005;32:525-33. 6. Gambhir SS, Shepherd JE, Shah BD, Hart E, Hoh CK, Valk PE, et al. Analytical decision model for the cost-effectiveness management of solitary pulmonary nodules. J Clin Oncol. 1998;16:2113-25. 7. Comber LA, Keith CJ, Griffiths M, Miles KA. Solitary pulmonary nodules: impact of quantitative contrast-enhanced CT on the cost-effectiveness of FDG-PET-18F-FDG. Clinical Radiology. 2003;58:706-11. 8. Gould MK, Sanders GD, Barnett PG, Rydzak CE, Maclean CC, McClellan MB, et al. Cost-effectiveness of alternative management strategies for patients with solitary pulmonary nodules. Ann Intern Med. 2003;138:724-35. 9. Zhuang H, Hickeson M, Chacko TK, Duarte PS, Nakhoda KZ, Feng Q, et al. Incidental detection of colon cancer by FDG positron emission tomography in patients examined for pulmonary nodules. Clin Nucl Med. 2002;27(9):628-32. 10. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Detection of unexpected additional primary malignancies with PET-18F-FDG/CT. J Nucl Med. 2005;46:752-7. 11. Reske S, Kotzerke J. Results of the 3rd German Interdisciplinar Consensus Conference, “Onko-PET-18F-FDG III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2001;28:1707-23.
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Propuesta de algoritmo diagnóstico del uso de la PET-18F-FDG en el cáncer de pulmón I. Borrego-Dorado* y R. Vázquez-Albertino Unidad de Gestión Diagnóstica. Medicina Nuclear. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.
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Historia del artículo: Recibido el 2 de marzo de 2009 Aceptado el 3 de marzo de 2009
En el año 2006 el Ministerio de Sanidad y Consumo publicó un informe técnico de interés para ilustrar la situación del cáncer en España, y la carga que supone el conjunto de enfermedades oncológicas para la sociedad española y el Sistema Nacional de Salud, no sólo en términos de mortalidad y morbilidad sino también en términos de demanda percibida y recursos sanitarios. En este documento, el cáncer de pulmón figura como el segundo tumor más frecuente en España y la primera causa de muerte por cáncer en el varón, constituyendo un problema de salud pública1. Este informe técnico sirvió de base a una segunda publicación, en la que se describe que el abordaje del cáncer requiere una intervención multidisciplinar, que contemple los principios de calidad, equidad, cohesión y homogeneidad, siendo imprescindible el fomento de la investigación y la implementación eficiente de recursos. Todo ello constituye el núcleo del documento “Estrategia frente al cáncer a nivel del Sistema Nacional de Salud”, publicado por el Ministerio de Sanidad y Consumo en marzo de 2006. La estrategia frente al cáncer recoge un total de siete líneas prioritarias de actuación, y concretamente el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET-18F-FDG) en oncología queda recogido tanto dentro de las acciones como de las recomendaciones técnicas de apoyo a dicha estrategia2. Es bien conocido que la PET-18F-FDG es un método de diagnóstico no invasivo muy exacto en el cáncer de pulmón. Si además tenemos en cuenta los estudios de costo-efectividad publicados podemos evaluar cuáles son las condiciones clínicas específicas para la utilización de la PET-18F-FDG dentro de la estrategia diagnóstico-terapéutica de esta patología, y cómo sus resultados pueden repercutir en la misma. Para su desarrollo vamos a seguir cada una de las indicaciones oncológicas generales de la PET (diagnóstico diferencial benignidad-malignidad, estadificación inicial, evaluación de la respuesta al tratamiento, diagnóstico de la recurrencia, planificación de la radioterapia y seguimiento) aplicadas específicamente al cáncer de pulmón, teniendo en cuenta la eficacia, agresividad, complejidad, disponibilidad y costo de todas las pruebas diagnósticas involucradas en el proceso. En primer lugar, el nódulo pulmonar solitario (NPS) es el paradigma del valor de la PET-18F-FDG en el diagnóstico diferencial benigni-
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (I. Borrego Dorado).
dad-malignidad en el cáncer de pulmón3-11. Tras valorar mediante tomografía axial computarizada (TAC) todos los NPS detectados, debe evaluarse el riesgo de malignidad tanto por sus características morfológicas como por los factores clínicos del paciente. Si el nódulo presenta características radiológicas de benignidad y la probabilidad clínica pre-test es de bajo riesgo, el paciente sólo requiere seguimiento radiológico. Sin embargo, si la probabilidad pre-test es de alto riesgo, debe realizarse un estudio PET-118F-FDG12,13, ya que entre el 25 y el 39% de los NPS malignos pueden ser clasificados como benignos por la TAC (fig. 1). Si el nódulo es indeterminado por las características radiológicas, hay que tener en cuenta el análisis bayesiano. Si la probabilidad pre-test es alta o intermedia debe intentarse la caracterización histológica de la lesión mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF) o fibrobroncoscopia. Si la probabilidad pre-test es baja o no es posible realizar la PAAF por motivos técnicos
Hallazgo casual (Rx, TAC) Clínica: tos, expectoración, hemoptisis, pérdida peso… Rx tórax: NPS/masa TAC con contraste
Benigno
BAJA probabilidad pre-test Sin cambios radiológicos Sospecha de etiología infecciosa Seguimiento radiológico
Indeterminado
Maligno
Probabilidad pre-test alta/intermedia Sin control radiológico previo PET-18F-FDG(1a)
Figura 1. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar de características benignas en la tomografía axial computarizada (TAC). NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía.
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Hallazgo casual/clínica
Hallazgo casual/clínica
Rx tórax: NPS/masa
Rx tórax: NPS/masa
TAC con contraste
Benigno
TAC con contraste
Indeterminado
Baja probabilidad pre-test
PET-18F-FDG
Maligno
Negativo
Alta/intermedia probabilidad pre-test
No posible PAAF
FBC
SUV < 2,5
Positivo: SUV > 2,5
NPS > 1 cm
NPS < 1 cm/TAC maligno
Seguimiento radiológico: 6, 12 y 24 meses
Seguimiento radiológico: 3, 6, 12 y 24 meses
PAAF/FBC
Negativa
Positiva
Figura 4. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar metabólicamente negativa en la PET-18F-FDG. NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada.
PET-18F-FDG(1a) Figura 2. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar de carácter indeterminado en la tomografía axial computarizada (TAC). NPS: nódulo pulmonar solitario; PAAF: punción aspiración con aguja fina; Rx: radiografía.
Hallazgo casual/clínica Rx tórax: NPS/masa Hallazgo casual/clínica TAC con contraste
FBC
Rx tórax: NPS/masa PET-18F-FDG TAC con contraste
Benigno
Indeterminado
Negativo
Maligno
Baja probabilidad pre-test
Alta probabilidad pre-test FBC
PET-18F-FDG(1a)
SUV < 2,5
Positivo: SUV > 2,5 Confirmación histológica: vídeotoracoscopia, cirugía
Figura 5. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar metabólicamente positiva y SUV máximo > 2,5 en la PET-18F-FDG. NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada.
Cirugía Figura 3. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar de características malignas en la tomografía axial computarizada (TAC). NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía.
o médicos, se debe practicar un estudio PET-18F-FDG (fig. 2). Por último, cuando un NPS presenta características radiológicas de malignidad siempre debe realizarse una PET-18F-FDG antes de la intervención quirúrgica (fig. 3). Una vez realizado el estudio mediante la PET, si el NPS no presenta captación significativa del radiotrazador con respecto al fondo pulmonar normal, el paciente sólo requerirá seguimiento radiológico con TAC. Esta vigilancia será más estrecha cuando el nódulo tenga características de malignidad en la TAC o sea inferior a 1 centímetro, debido a la menor sensibilidad de la PET en las lesiones de pequeño tamaño (fig. 4). Si el NPS presenta captación patológica del radiotrazador significativamente más alta que el parénquima pulmonar nor-
mal, siempre debe descartarse malignidad, debido al elevado valor predictivo positivo de la PET-18F-FDG. En estos casos, la información metabólica de la PET puede ayudar a la selección del lugar óptimo de la PAAF guiada por TAC, para confirmar la probable naturaleza maligna de la lesión14 (fig. 5). En aquellos casos en los que el NPS presenta una captación más alta del radiotrazador que el parénquima pulmonar normal, pero con un valor de SUV (Standard Uptake Value) inferior a 2,5, debemos evaluar el tamaño de la lesión, la probabilidad pre-test y la posibilidad de la existencia de enfermedades inflamatorias-infecciosas ya evolucionadas. En las lesiones grandes y de bajo riesgo de malignidad debe realizarse un seguimiento radiológico. Sin embargo, si la lesión es pequeña, el riesgo pre-test es alto o intermedio o existe la sospecha de algún tumor con baja tasa de proliferación celular, como el tumor carcinoide o el carcinoma bronquio-alveolar, deben realizarse técnicas diagnósticas invasivas para descartar malignidad (fig. 6). Una vez establecido el diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es fundamental conocer con la mayor exac-
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Hallazgo casual/clínica
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Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP)
Rx tórax: NPS/masa TAC con contraste TAC con contraste
FBC Estadio: ≤ IIIA
PET-18F-FDG
Negativo
SUV < 2,5
Lesiones grandes (> 3 cm) Baja probabilidad pre-test Sospecha de etiología infecciosa
Positivo: SUV > 2,5
Alta probabilidad pre-test Lesiones pequeñas (< 3 cm) Sospecha de: Tumor carcinoide Ca. bronquioalveolar
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Clínica –
Clínica +
Dolor óseo, ↑ FA: G.G. ósea
Figura 6. Propuesta de algoritmo diagnóstico. Lesión pulmonar metabólicamente positiva y SUV máximo < 2,5 en la PET-18F-FDG. NPS: nódulo pulmonar solitario; Rx: radiografía; TAC: tomografía axial computarizada.
Diagnóstico cáncer pulmón célula no pequeña (CPCNP) TAC con contraste
Estadio limitado: IA (T1N0M0) IB (T2N0M0) IIA (T1N1M0) IIB(T2N1M0/ T3N0M0) Estadio localmente avanzado: IIIA(T1-3N2M0/ T3N1M0)
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Estadio IIIB/IV
PET-18F-FDG(1a)
Figura 7. Estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Condiciones clínicas en las que está indicada la realización de la PET-18F-FDG. TAC: tomografía axial computarizada.
titud posible la extensión tumoral, con miras a la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente. En este tumor, numerosas publicaciones han establecido que su estadificación inicial con la PET-18F-FDG aporta un impacto clínico más significativo, demostrando ser una técnica costo-efectiva en determinadas condiciones clínicas15-23. Todos los pacientes con CPCNP con estadio limitado o localmente avanzado son candidatos a tratamiento con intención curativa, y en todos ellos la PET debe realizarse para descartar la existencia de enfermedad no detectada por las técnicas radiológicas que pudiera
Lesión accesible Biopsia
Negativa o positiva equívoca
Seguimiento radiológico Confirmación histológica: videotoracoscopia
Estadio IV
PET-18F-FDG corporal (1a)
Diseminada QT y/o RT paliativa
Figura 8. Uso de la gammagrafía ósea con difosfonatos en la estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas. G.G.: gammagrafía; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
contraindicar dicho tratamiento curativo. De la misma manera, en todos aquellos casos en que en la TAC aparezcan lesiones sospechosas o equívocas que puedan contraindicar el tratamiento potencialmente curativo, y que no sean fácilmente accesibles para la biopsia, debe realizarse la PET-18F-FDG (fig. 7). Sin embargo, si el paciente presenta dolor óseo o elevación patológica de la fosfatasa alcalina, debe practicarse primero la gammagrafía ósea con difosfonatos marcados con 99mTc para descartar una enfermedad metastásica ósea antes de la realización del estudio PET, ya que aunque su especificidad es menor24 presenta una alta sensibilidad y, sobre todo, es una técnica más sencilla, disponible y económica que la PET (fig. 8). Siempre que exista clínica neurológica y en todos los pacientes con subtipo histológico de adenocarcinoma debe realizarse una resonancia magnética (RM), ya que es la técnica de imagen más sensible para evaluar la enfermedad metastásica cerebral25 (fig. 9). El CPCNP en estadio IIIB o IV solamente es susceptible de tratamiento paliativo, con la excepción de aquellos pacientes con metástasis únicas en las glándulas adrenales, en el cerebro o en el propio pulmón. En estos casos se debe intentar el tratamiento con intención curativa, pero siempre tras confirmar la extensión tumoral con la PET-18F-FDG (fig. 10). Cuando la PET-18F-FDG muestra solamente enfermedad limitada, es innecesaria la realización de la mediastinoscopia diagnóstica, ya que la PET tiene un excelente valor predictivo negativo26 en tumores con una alta tasa de proliferación celular, y no podemos olvidar que durante la cirugía se realiza un muestreo de las estaciones linfáticas hiliares y mediastínicas ipsilaterales para la estadificación anátomopatológica. Si la PET muestra enfermedad metastásica diseminada solamente será necesaria su confirmación con otra técnica diagnóstica de imagen. La PET-F18-FDG/TAC hace innecesaria esta confirmación en muchos casos (fig. 11). Por último, si la PET-18F-FDG es positiva o equívoca en el mediastino ipsilateral o contralateral o a distancia es necesario confirmar sus hallazgos mediante mediastinoscopia o biopsia antes de indicar un tratamiento neoadyuvante, en
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Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP)
Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) TAC con contraste
TAC con contraste
PET-18F-FDG Estadio: ≤ IIIA
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Clínica –
Estadio IV Estadio: ≤ IIB
Estadio ≥ IIIB diseminado
Potencialmente curable
No curable
Cirugía /QT+RT
QT y/o RT paliativa
Clínica + Síntomas neurológicos RM cerebral*
Negativa PET-18F-FDG corporal (1a)
Positiva limitada
Diseminada
Figura 11. Manejo terapéutico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas según los resultados de la PET-18F-FDG. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
QT y/o RT paliativa
PET-18F-FDG cerebro+corporal (1a)
Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) Figura 9. Uso de la resonancia magnética en la estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). QT: quimioterapia; RM: resonancia magnética; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada; *En todos los adenocarcinomas..
TAC con contraste PET-18F-FDG Estadio ≥ IIIA (lesión única/equívoca)
Diagnóstico de cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) TAC con contraste
Estadio: ≤ IIIA
Estadio: ≥ IIIB equívoco
Sospecha estadio IIIA (N2 mínimo)
Sospecha estadio IIIB (N3 mínimo)/IV
Técnicas invasivas mediastino
Técnicas invasivas mediastino
Estadio IIIB/IV
Biopsia lesión T4N0-2M0* (lesión pulmonar satélite) TNM1 (única cerebral o gl. adrenal)
T1-3N3M0 T4N0-2M0* (invasión irresecable) TNM1 (múltiple)
PET-18F-FDG(1a)
QT y/o RT paliativa
–
+
Cirugía
QT neoadyuvante y cirugía
–
+
Cirugía/ QT+RT
QT y/o RT paliativa
Figura 10. Estadificación inicial del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IV. Condiciones clínicas en las que está indicada la realización de la PET-18FFDG. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
Figura 12. Manejo diagnóstico-terapéutico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas según los resultados de la PET-18F-FDG. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
el primer caso, o contraindicar la única alternativa terapéutica curativa, en el segundo (fig. 12). El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) constituye el 20% de todos los cánceres de pulmón27, y se caracteriza por su corto tiempo de duplicidad y su sensibilidad inicial a la quimioterapia, no siendo especialmente relevante su estadificación inicial. La PET-18F-FDG en estos tumores tiene una indicación muy selectiva en aquellos pocos casos de enfermedad limitada a un hemitórax en los que es posi-
ble el tratamiento local con quimio-radioterapia, ya que la PET es superior al resto de las técnicas morfológicas para descartar enfermedad extratorácica, a excepción de la enfermedad metastásica en el parénquima cerebral2 (fig. 13). El uso de quimioterapia con o sin radioterapia como tratamiento neoadyuvante aumenta la supervivencia en aquellos pacientes con tumores localmente avanzados o en el tumor de Pancoast. Sin embargo, es fundamental realizar una adecuada evaluación de la res-
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Diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)
Tratado con intención curativa del CPCNP Seguimiento radiológico: TAC
TAC con contraste RMN cerebral, G.G. ósea
Enfermedad limitada a un hemitórax
Enfermedad extensa
PET-18F-FDG (1b)
QT y/o RT paliativa
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Lesión equívoca o positiva susceptible de TTO con intención curativa PET-18F-FDG reestadificación(1a)
Nódulo pulmonar Cirugía
Negativo
Positivo limitado
Positivo extenso
Seguimiento radiológico: TAC
Cirugía y/o QT+RT
QT y/o RT paliativa
Afectación linfática QT+RT
Figura 13. Uso racional de la PET-18F-FDG en los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. G.G.: gammagrafía; QT: quimioterapia; RMN: resonancia magnética nuclear; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
Localmente avanzado: IIIA (T1N2M0 / T3N1-2M0) Tumor Pancoast QT y/o RT neoadyuvante TAC con contraste
Buena respuesta o equívoco
Figura 15. Manejo diagnóstico-terapéutico en la sospecha de recurrencia de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada; TTO: tratamiento.
Estadio limitado no quirúrgico: IA, IB, IIA, IIB Localmente avanzado IIIA: T1-2N2M0 / T3N1-2M o Tumor Pancoast Recurrencia locorregional Cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado PET- 18F-FDG pre-tratamiento RT*(1a)
No respuesta o progresión
Positivo limitado
Positivo extenso
Radioterapia
QT y/o RT paliativa
PET-18F-FDG previo rescate(1b) * Planificación volúmenes/modulación de dosis en RT: categoría 3 Buena respuesta
No respuesta o progresión
QT y/o RT paliativa
Figura 16. Uso racional de la PET-18F-FDG en el manejo terapéutico con radioterapia del cáncer de pulmón. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TC: tomografía computarizada.
Cirugía
Figura 14. Manejo diagnóstico-terapéutico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado. QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAC: tomografía axial computarizada.
puesta al tratamiento antes de la cirugía de rescate. Actualmente, existen datos prometedores del papel de la PET-18F-FDG para la reestadificación de estos pacientes28 (fig. 14). El uso de distintas líneas de quimioterapia con finalidad paliativa en el cáncer de pulmón en estadio IIIB y IV puede aumentar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes; sin embargo, el pronóstico sigue siendo infausto. Por eso, actualmente el uso rutinario de la PET-18F-FDG en la evaluación de la respuesta al tratamiento paliativo no tiene impacto clínico. Tampoco hay publicados datos suficientes sobre el valor de la PET-18F-FDG en la evaluación precoz de la respuesta tras los primeros ciclos de la quimioterapia. En el seguimiento del cáncer de pulmón tratado con intención curativa, la TAC puede mostrar lesiones sospechosas o equívocas di-
fíciles de evaluar por técnicas convencionales no invasivas. Si la PET18 F-FDG es negativa en un paciente con sospecha de recurrencia locoregional tratable, su alto valor predictivo negativo permite indicar sólo un seguimiento radiológico. Sin embargo, si la PET es patológica obliga a descartar recurrencia29,30 (fig. 15). La radioterapia externa en el cáncer de pulmón puede administrarse como tratamiento inicial con intención curativa en pacientes con CPCNP en estadio limitado en los que está contraindicada la cirugía, como tratamiento neoadyuvante previo a la cirugía en aquellos casos con estadio localmente avanzado o tumor de Pancoast, en el tratamiento de la recurrencia loco-regional tratable y en el CPCP en estadio limitado. Dada la alta sensibilidad de la PET-18F-FDG en la detección de la enfermedad metastásica, debe realizarse siempre antes de la administración de radioterapia con intención curativa, ya que algunos autores describen que la PET puede detectar enfermedad a distancia, lo cual contraindica la radioterapia hasta en el 19% de los casos31 (fig. 16). En los últimos años se está utilizando la PET-18F-FDG en la planificación de la radioterapia, ya que permite delimitar más adecuada-
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mente el volumen tumoral susceptible de tratamiento, así como la modulación de la dosis de radiación32. Actualmente, esta nueva indicación requiere la realización de estudios de investigación prospectivos, previos a su uso clínico. El seguimiento de los pacientes con CPCNP tratados con intención radical incluye la realización de una TAC con contraste cada 6 meses durante los dos primeros años, ya que permite detectar la recurrencia local pulmonar, la afectación linfática mediastínica o la aparición de un segundo tumor primario pulmonar que se produce en el 1030% de los casos. No hay datos publicados sobre la utilidad de la PET18 F-FDG en la detección precoz de la recurrencia del CPCNP, y su uso parece limitado, como ya hemos comentado, a los casos en los que los resultados de la TAC de seguimiento sean equívocos. En definitiva, la PET-18F-FDG permite: 1. Predecir la malignidad del NPS. 2. Realizar una exacta estadificación inicial del cáncer de pulmón en pacientes candidatos a tratamiento local con intención curativa, evitando tratamientos agresivos ineficaces. 3. Evaluar la recurrencia loco-regional tratable con intención curativa. Lo expuesto pone de manifiesto que la PET-18F-FDG tiene un papel muy relevante en el manejo del cáncer de pulmón, por lo que debe estar incluida en su algoritmo diagnóstico. Bibliografía 1. López-Abente Ortega G, Pollán Santamaría M, Aragonés Sanz N, Pérez Gómez B, Hernández Barrera V, Lope Carvajal V, et al. La situación del cáncer en España. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2005. 2. Díaz-Rubio E, Ascunce Elizaga N, Borrás Andrés JM, Cabezas Peña C, Expósito Hernández J, Guillem Porta V, et al. Estrategia en cáncer del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2006. 3. Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a metaanalysis. JAMA. 2001;285:914-24. 4. Nomori H, Watanabe K, Ohtsuka T, Naruke T, Suemasu K, Uno K. Visual and semiquantitative analyses for F-18 fluorodeoxyglucose PET-18F-FDG scanning in pulmonary nodules 1 cm to 3 cm in size. Ann Thorac Surg. 2005;79:984-8. 5. Buck AK, Hetzel M, Schirrmeister H, Halter G, Möller P, Kratochwil C, et al. Clinical relevance of imaging proliferative activity in lung nodules. EurJ Nucl Med Mol Imaging. 2005;32:525-33. 6. Gambhir SS, Shepherd JE, Shah BD, Hart E, Hoh CK, Valk PE, et al. Analytical decision model for the cost-effectiveness management of solitary pulmonary nodules. J Clin Oncol. 1998;16:2113-25. 7. Comber LA, Keith CJ, Griffiths M, Miles KA. Solitary pulmonary nodules: impact of quantitative contrast-enhanced CT on the cost-effectiveness of FDG-PET-18F-FDG. Clinical Radiology. 2003;58:706-11. 8. Gould MK, Sanders GD, Barnett PG, Rydzak CE, Maclean CC, McClellan MB, et al. Cost-effectiveness of alternative management strategies for patients with solitary pulmonary nodules. Ann Intern Med. 2003;138:724-35. 9. Zhuang H, Hickeson M, Chacko TK, Duarte PS, Nakhoda KZ, Feng Q, et al. Incidental detection of colon cancer by FDG positron emission tomography in patients examined for pulmonary nodules. Clin Nucl Med. 2002;27(9):628-32. 10. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Detection of unexpected additional primary malignancies with PET-18F-FDG/CT. J Nucl Med. 2005;46:752-7. 11. Reske S, Kotzerke J. Results of the 3rd German Interdisciplinar Consensus Conference, “Onko-PET-18F-FDG III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2001;28:1707-23.
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