Psychotropes pendant la grossesse et l’allaitement : mise au point pratique

Presse Med. 2015; 44: 271–283

Psychotropes pendant la grossesse et l'allaitement : mise au point pratique

Revue de la littérature

en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

Céline Bascoul 1, Ludivine Franchitto 1, Olivier Parant 2, Jean-Philippe Raynaud 3

Disponible sur internet le : 13 janvier 2015

1. CHU de Toulouse, service universitaire de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, équipe de psychiatrie périnatale de la maternité Paule-de-Viguier, 31059 Toulouse cedex 9, France 2. CHU de Toulouse, maternité Paule-de-Viguier, 31059 Toulouse cedex 9, France 3. CHU de Toulouse, hôpital La Grave, service universitaire de psychiatre de l'enfant et de l'adolescent, 31059 Toulouse cedex 9, France

Correspondance : Céline Bascoul, CHU de Toulouse, service universitaire de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, équipe de psychiatrie périnatale de la maternité Paule-de-Viguier, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex 9, France. [email protected]

Résumé Introduction > La grossesse et le postpartum sont des périodes particulières concernant l'utilisation de psychotropes chez la future mère. La prescription thérapeutique doit tenir compte du risque éventuel de malformation chez le fœtus, de syndrome de sevrage chez le nouveau-né, du type d'allaitement et du risque potentiel de la maladie mentale maternelle non traitée. Les recommandations de bonne pratique sont en perpétuel remaniement et leurs conclusions parfois contradictoires. Méthode > Le but de ce travail est d'élaborer un référentiel actualisé à partir d'une revue de la littérature, facile d'utilisation pour tout professionnel concerné par le suivi ou la prescription d'un traitement psychotrope (antidépresseurs, anxiolytiques-hypnotiques, neuroleptiques, thymorégulateurs et traitements de substitution de la dépendance aux opiacés) chez une femme enceinte ou qui allaite. Résultats > Ces mises au point, sous forme de tableaux, se basent également sur notre expérience clinique en tant qu'équipe spécialisée en médecine périnatale.

Summary Psychotropic drugs during pregnancy and lactation: Development practice

tome 44 > n83 > mars 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.026 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Introduction > Pregnancy and the postpartum periods are particular for the mother's use of drugs. Therapeutic prescription must take into account the potential risk of fetal malformation, newborn's withdrawal syndrome, feeding type and potential risk of untreated maternal mental illness. Recommendations for good practice are constantly remodeling and their conclusions are sometimes contradictory.

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Revue de la littérature

C. Bascoul, L. Franchitto, O. Parant, J-P Raynaud

Method > The aim of this work is to develop an updated review, easy to use for any professional involved in the monitoring or prescription of a psychotropic medication (antidepressants, anxiolytics-hypnotics, neuroleptics, mood stabilizers and substitution treatment of opioid dependance) for pregnant or nursing women. Results > These updates in tabular form are also based on our clinical experience as a team specializing in perinatal medicine.

L

a grossesse et l'allaitement sont des périodes délicates concernant la prescription de psychotropes du fait des particularités métaboliques chez la mère, mais surtout des risques malformatifs pour le fœtus et néonatals pour le bébé. Évaluer les effets des médicaments psychotropes pendant la grossesse n'est pas une tâche facile [1]. Le problème du traitement se pose en termes de bénéfice/risque maternel et fœtal. Pour la prise de décision au sujet d'un tel traitement pendant la grossesse, il faut tenir compte des risques potentiels de la maladie mentale maternelle non traitée [2]. Le choix des molécules à utiliser pendant ces périodes se fait, pour la grossesse, en fonction des produits pour lesquels il existe les données les plus rassurantes avec un large recul clinique ; pour l'allaitement, en fonction des molécules ayant un profil de toxicité moindre et un passage faible dans le lait maternel. Les recommandations de bonnes pratiques sont en perpétuel remaniement du fait des différentes recherches en cours concernant les maladies mentales et la grossesse. En tant qu'équipe spécialisée de psychiatrie périnatale, nous travaillons de concert avec les autres professionnels de la maternité. Ce travail, dans une équipe pluridisciplinaire et en partenariat, donne une vision précise sur le sujet sur laquelle peuvent s'appuyer d'autres professionnels. Le risque de la part des médecins comme des patientes est d'arrêter brutalement un traitement à la découverte de la grossesse, ou de le diminuer au prétexte de minimiser les risques pour l'enfant. Il nous semble primordial dans ce contexte de s'accorder et d'harmoniser les discours des différents professionnels autour de la patiente. Une autre conséquence est l'anxiété qui résulte de discours alarmants ou discordants de la part des soignants au sujet des risques d'un traitement pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes et leurs familles insécurisées, cela peut compromettre une alliance thérapeutique pourtant primordiale quand la future mère a un trouble psychique. La règle en périnatalité est de toujours chercher le consensus entre les différents professionnels autour de la patiente, pour arriver à une décision thérapeutique pluridisciplinaire concertée et sécurisante pour les futurs parents. Une option intéressante, en cas de traitement psychotrope pendant la grossesse, est également de proposer une consultation pédiatrique anténatale afin d'informer au mieux les parents sur les risques néonatals, leurs conséquences, ainsi que de prévoir le mode d'allaitement le plus approprié au cas par cas.

Les risques liés à un traitement psychotrope pendant la grossesse sont, au premier trimestre (T1), les malformations congénitales notamment avec les thymorégulateurs, aux deuxième et troisième trimestres (T2, T3) un risque fonctionnel et sur le système nerveux central. Pendant l'allaitement, les effets indésirables des psychotropes concernent l'état d'éveil et la prise de poids de l'enfant. Tout ceci est à mettre en regard du bénéfice du traitement maternel. Pour les situations les plus difficiles au niveau psychiatrique, après la naissance et pendant l'hospitalisation en maternité de la mère et du nouveau-né, une alternative est de placer le couple mère-enfant en unité mère-enfant (si unité présente et disponibilité de place). Lorsque la décision est d'initier ou de poursuivre un traitement psychotrope, il est recommandé d'utiliser la molécule la mieux connue, en monothérapie, avec la posologie efficace la plus faible, pour une période brève. Mais en raison des modifications du métabolisme de la mère pendant la grossesse, il peut être nécessaire d'ajuster les posologies (augmentation par rapport aux doses habituelles). Par traitement psychotrope, nous entendons les cinq principales classes thérapeutiques suivantes : antidépresseurs, anxiolytiques/hypnotiques, neuroleptiques, thymorégulateurs et traitements de substitution de la dépendance aux opiacés. Le but de ce travail est d'élaborer une mise au point à partir d'une revue de la littérature, facile d'utilisation pour tout professionnel concerné par le suivi ou la prescription d'un traitement psychotrope chez une femme enceinte ou qui allaite. Ceci pour permettre aux praticiens de donner une information claire sur les risques liés à la prise de ces médicaments et de permettre une décision thérapeutique tout en insistant sur la nécessité d'une observance correcte, sous peine d'une décompensation aiguë du trouble psychiatrique avec des conséquences potentiellement graves.

Matériels et méthodes Pour pouvoir établir ces mises au point, nous avons effectué une recherche bibliographique début 2013 concernant les connaissances actuelles sur les risques de ces traitements pendant la grossesse, à l'accouchement et pendant l'allaitement. Les mots clés retenus étaient « psychotropes, grossesse, tératogénicité, devenir néonatal, allaitement ». Nous avons utilisé le moteur de recherche « Pubmed » et sélectionné les articles les plus

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la Food and Drugs Administration (FDA) est l'administration américaine des médicaments. Cet organisme autorise la commercialisation des médicaments sur le territoire des États-Unis ;  MICROMEDEX Healthcare est autre source américaine online d'information complète, notamment sur les psychotropes ;  enfin, un ouvrage de Briggs et al. intitulé Drugs in pregnancy and lactation : a reference guide to fetal and neonatal risk constitue une autre référence thérapeutique. La recherche a été faite dans l'ensemble des bases citées pour chaque molécule. Nous avons retenu les psychotropes les plus fréquemment utilisés à l'heure actuelle dans chaque classe thérapeutique en pratique clinique. Pour les molécules utilisées moins fréquemment, le prescripteur peut se rapprocher d'une structure spécialisée. Les données principales sont discutées dans le texte et la synthèse sous la forme de tableau rend l'accès à l'information plus facile. La recherche s'effectue selon les différentes situations : grossesse (T1, T2 et T3), risque néonatal et risque pendant allaitement.

récents sur le sujet ainsi que d'autres sources françaises sur le bon usage de ces médicaments en période périnatale :  le Centre de référence des agents tératogènes (CRAT) offre des mises à jour régulières, officiellement réservées aux professionnels de santé mais qui sont accessibles au grand public ;  l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), relative au renforcement de la sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé, permet un accès aux résumés des caractéristiques de chaque produit ;  les Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) recueillent les déclarations d'effet indésirable que doivent leur adresser les médecins, les sages-femmes et les pharmaciens, et renseignent les professionnels de santé sur leur territoire d'intervention ;  le dictionnaire Vidal® est la référence thérapeutique commune accessible à tout médecin, les données générales de chaque produit y sont répertoriées. Au niveau international :  la National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) fournit des orientations et des conseils pour améliorer la santé et les soins au Royaume-Uni, les dernières recommandations remontent à 2007 avec des guidelines intitulées santé mentale en pré et postnatal ;  REPROTOX® est un système d'information américain développé par The Reproductive Toxicology Center qui tient à jour les dernières études concernant chaque médicament ;  il existe également TERIS® sur le même principe, qui dépend de l'université de Washington ;

Molécules

1°T

2°T

3°T

Risque

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Psychotropes pendant la grossesse et l'allaitement : mise au point pratique

Résultats Les antidépresseurs Ils sont traditionnellement répartis en 5 classes thérapeutiques. Par ordre chronologique, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) et les antidépresseurs imipraminiques sont regroupés dans la figure 1. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

Risque néonatal

Recommandations

Allaitement

tératogène Inhibiteurs de la MonoAmine-Oxydase (IMAO) Iproniazide

Déconseillé

Moclobémide

Éviter/prudence

Toloxatone

Élevé

Données cliniques

-

À éviter

insufisantes

Déconseillé

Antidépresseurs imipraminiques Amitriptyline Clomipramine

1re

intention Études

Imipramine Maprotiline Amoxapine Dosulépine Doxépine

Possible en

Possible en

En 2e intention Possible en 3e intention

rassurantes et recul important

Imprégnation

Surveillance clinique des

atropinique

fonctions neurologiques

(troubles neurologiques,

et digestives (risque de

respiratoires ou

cassure de la courbe de

digestifs)

poids) du nouveau-né

monothérapie

Déconseillé

et/ou sevrage néonatal

Trimipramine

Figure 1

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273

Effets des IMAO et des antidépresseurs imipraminiques sur la grossesse, la période néonatale et l'allaitement

Revue de la littérature

C. Bascoul, L. Franchitto, O. Parant, J-P Raynaud

Molécules

1°T

2°T

3°T

Risque fœtal

Risque tératogène

Risque néonatal

Augmentation légère des malformations cardiaques Échocardiographie fœtale si exposition au premier trimestre

Manifestations cliniques d’imprégnation sérotoninergiques ou de sevrage (voir description texte)

Allaitement

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) Paroxétine

Possible -

Fluoxétine Escitalopram

Que si nécessaire du Augmentation risque de fausses couches

Citalopram Sertraline Fluvoxamine

Déconseillé

Possible

En 2e intention

Peu de données

Déconseillé

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) Venlafaxine

En 2e intention

Duloxétine

En 3e intention

Milnacipran

À éviter

Retard de croissance intra-utérin

Peu de données

Hyperexcitabilité et troubles du tonus Déconseillé

Pas de donnée

Peu de données Pas de donnée humaine

Autres antidépresseurs Millepertuis

Éviter/prudence

Non connu Peu de données, pas d’élément inquiétant

Miansérine Mirtazapine

Possible en 2° intention

Tianeptine

Éviter/prudence

-

Sédation chez le nouveau-né

À éviter

Peu de données Données insuffisantes

Agomélatine

Non connu

T : trimestre

Figure 2 Effets des IRS, IRSNa et autres antidépresseurs sur la grossesse, la période néonatale et l'allaitement

et de la noradrénaline (IRSNa) et les autres antidépresseurs sont regroupés dans la figure 2.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase Les données concernant les IMAO relèvent un risque tératogène élevé, leur utilisation est déconseillée pendant la grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Cette classe est maintenant peu utilisée en pratique courante.

Imipraminiques Grossesse Les trois principaux tricycliques (amitriptyline, clomipramine, imipramine) peuvent être utilisés en première intention car il existe de nombreuses études rassurantes et un recul important [3].

274

Naissance Nous pouvons citer un exemple d'étude récente [4], menée chez des enfants exposés à la clomipramine pendant la grossesse, où l'auteur décrit des complications néonatales :

léthargie, hypotonie, cyanose, agitation, acidose respiratoire et hypothermie. Il s'agit des manifestations cliniques d'imprégnation dues aux propriétés anticholinergiques (atropiniques) de ces molécules. Ces troubles sont transitoires, le plus souvent liés à des posologies élevées, et peuvent être évités en réduisant les doses en fin de grossesse à chaque fois que cela est possible. Allaitement L'allaitement est possible avec l'amitriptyline, la clomipramine, l'imipramine (les mieux connus).

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine Grossesse Des travaux rapportent une augmentation du risque de malformations cardiaques (communication interauriculaire, communication interventriculaire) avec la paroxétine et la fluoxétine, ce qui limite maintenant leur utilisation au premier trimestre de grossesse [5]. Le risque pour une mère exposée à la

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Naissance Les effets d'imprégnation découlent de la pharmacologie même du produit (d'autant plus importants que la demi-vie du produit est longue). Les effets de sevrage sont liés au manque du produit dans l'organisme. Pour les IRS, il peut être difficile de faire la différence entre ces deux effets [8,13]. Plusieurs travaux [8,16] rapportent une augmentation du risque d'accouchement prématuré, de petit poids de naissance, de score d'APGAR faible et d'admission en service de néonatologie pour les bébés de mères traitées par IRS. Allaitement L'allaitement est possible avec paroxétine et sertraline en première intention [17]. Au vu des données ci-dessus, ils seront de préférence introduits après le premier trimestre de grossesse.

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Grossesse Il existe moins de recul sur ces molécules mais une association a été observée entre des mères traitées par venlafaxine au cours du second trimestre de grossesse et un petit poids de naissance [18]. Une étude prospective utilisant les données des services d'information de tératologie et des centres de pharmacovigilance n'a trouvé aucune différence dans les taux de malformations majeures lorsque l'on considère des grossesses avec exposition à la duloxétine [19].

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Naissance Des anomalies de l'adaptation néonatale déjà citées ci-dessus ont été observées chez les enfants de femmes traitées par venlafaxine pendant la grossesse : un cas de convulsions néonatales après une exposition intra-utérine à la venlafaxine a été documenté avec l'électroencéphalographie (EEG) [20]. Allaitement Il est à éviter avec cette classe du fait du peu de données. De plus, la venlafaxine passe en quantités importantes dans le lait maternel [17]. Il convient alors de discuter d'un changement de molécule lors d'un désir de grossesse s'il existe un souhait maternel d'allaiter.

Autres antidépresseurs Le millepertuis se présente sous différents noms commerciaux : Procalmil®, Élusanes® Millepertuis, Mildac®, Arkogélules® Millepertuis, Prosoft®. Rappelons que s'il est souvent jugé inoffensif, ses effets sont mal connus pendant la grossesse. De plus, il peut interférer avec le métabolisme et modifier l'efficacité de certains médicaments en étant inducteur enzymatique du cytochrome P450 [21].

Les anxiolytiques et hypnotiques Nous avons différencié les benzodiazépines anxiolytiques (figure 3) ; les hypnotiques, les antihistaminiques et les autres anxiolytiques (figure 4).

Benzodiazépines anxiolytiques Grossesse Une revue de 2011 a conclu qu'il n'y avait pas suffisamment de données pour déterminer si le diazépam jouait un rôle causal dans le développement de fentes labiopalatines non syndromiques [22]. Les auteurs recommandaient d'éviter les benzodiazépines au cours du premier et troisième trimestre de grossesse, mais ne tenaient pas compte des situations cliniques où les benzodiazépines peuvent être indiquées. Une solution alternative peut être d'utiliser des benzodiazépines de demi-vie courte qui sont moins susceptibles de s'accumuler dans le métabolisme du fœtus et du nourrisson comme l'oxazépam. La fréquence des autres anomalies congénitales n'était pas augmentée chez les enfants de mères prenant du diazépam durant le premier trimestre de grossesse [23]. Naissance Des données récentes rapportent une augmentation du risque d'accouchement prématuré, de faible poids de naissance [24], et de manifestations néonatales [24] (si les benzodiazépines sont utilisées jusqu'à l'accouchement) sous la forme de signes d'imprégnation : syndrome de « l'enfant mou » ou Floppy Infant Syndrom avec hypotonie, troubles de la succion et de la thermorégulation, dépression respiratoire ; et/ou de signes de sevrage : hyperexcitabilité, agitation, trémulations voire crises convulsives à distance de la naissance. Une étude a montré

275

paroxétine d'avoir un enfant avec une anomalie cardiaque est de presque 2 % alors que ce même risque dans la population générale est estimé à 1 %. Une autre étude [6] est arrivée aux mêmes conclusions avec la sertraline et le citalopram, et ce surtout en cas d'association de deux IRS. D'autres revues de la littérature et méta-analyses ont conclu que la fréquence des anomalies congénitales chez les enfants des femmes sous IRS pendant le premier trimestre de la grossesse est susceptible d'être augmentée de façon faible, voire pas du tout [7–12]. Concernant le risque de fausses couches, l'avortement spontané n'est pas plus fréquent que prévu dans les études sur des femmes ayant pris de la fluoxétine en début de grossesse [13]. Une association avec l'hypertension pulmonaire du nouveau-né a été observée dans une analyse des données du Registre médical suédois de naissances après 34 semaines de gestation lorsque les mères avaient reçu un IRS en fin de grossesse [14]. Ces données restent à confirmer mais elles rendent actuellement nécessaire une évaluation bénéficerisque attentive lors de la prise d'antidépresseurs sérotoninergiques durant une grossesse. Au niveau obstétrical, une étude à partir de données issues du Registre québécois des naissances a révélé que la prise de paroxétine était associé à l'apparition d'une HTA pendant la grossesse [15].

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Psychotropes pendant la grossesse et l'allaitement : mise au point pratique

Revue de la littérature

C. Bascoul, L. Franchitto, O. Parant, J-P Raynaud

Molécules Oxazépam Bromazépam Alprazolam Clobazam Prazépam Diazépam Nordazépam Clorazépate Lorazépam Loflazépate Clotiazépam Flunitrazépam Chlordiazépoxide

1°T

2°T

3°T

Risque tératogène

Risque fœtal

Risque néonatal

Allaitement

En 1 intention

En 2 intention

Possible

Fentes labiopalatines

Accouchement prématuré et faible poids de naissance

Tableau de sédation initiale puis d’irritabilité avec crises convulsives. Signes d’imprégnation ou syndrome de sevrage néonatal si traitement poursuivi jusqu’à l’accouchement. Arrêt à l’approche du terme si possible

Déconseillé

À éviter par prudence Déconseillé

À éviter

Figure 3 Effets des benzodiazépines anxiolytiques sur la grossesse, la période néonatale et l'allaitement

Molécules

1°T

2°T

3°T

Risque tératogène

Risque fœtal

Risque néonatal

Allaitement

Hypnotiques Zolpidem

Possible

Données nombreuses et rassurantes

Zopiclone Estazolam Loprazolam

Tableau de sédation initiale puis Diminution des

d’irritabilité avec crises convulsives.

mouvements actifs

Signes d’imprégnation ou syndrome

À éviter par

Peu de données

et de la variabilité du

prudence

mais aucun effet

rythme cardiaque

Lormétazépam

de sevrage néonatal si traitement poursuivi jusqu’à l’accouchement.

À éviter

Arrêt à l’approche du terme si

malformatif déclaré

Témazépam

Possible

possible

Nitrazépam

Antihistaminiques Doxylamine

1re intention

Peu de données

Données nombreuses et rassurantes

Hydroxyzine

Alimémazine

2e intention

Sédation et signes atropiniques

Peu de données

À éviter Possible À éviter

Prométhazine

Peu de données

Autres anxiolytiques Buspirone Captodiame

Déconseillé

Pas de donnée Pas de données

Peu de donnée -

À éviter

Pas de donnée

Figure 4 Effets des hypnotiques, des antihistaminiques et autres anxiolytiques sur la grossesse, la période périnatale et l'allaitement

que 92,5 % des nouveau-nés exposés aux benzodiazépines ont eu une pathologie néonatale [25].

276

Allaitement La prise d'oxazépam est prescrite en général juste après une tétée. Dans une étude rétrospective de mères sous benzodiazépines pendant la grossesse et l'allaitement [26], des effets

indésirables, en particulier une sédation, ont été identifiés chez seulement 1,6 % des nourrissons. Cette étude appuie la possibilité de continuer à allaiter tout en prenant des benzodiazépines dans le postpartum. Cependant, il convient de tenir compte des paramètres pharmacocinétiques de chaque molécule, des conditions d'allaitement (mixte ou exclusif) et des paramètres de l'enfant (prématuré, né à terme).

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Hypnotiques

Neuroleptiques de première génération

Grossesse La fréquence des anomalies congénitales n'était pas augmentée dans une étude concernant les enfants de mères ayant pris des hypnotiques benzodiazépines ou apparentés au premier trimestre de grossesse [27].

Grossesse Les formes injectables de neuroleptiques peuvent être à l'origine d'hypotension maternelle sévère et de bradycardie fœtale et sont donc à éviter pendant la grossesse, tout comme l'association à des correcteurs antiparkinsoniens qui majorent les effets indésirables atropiniques. Le bon sens est de préférer les comprimés aux formes buvables (pourtant très utilisées en psychiatrie) si ces dernières contiennent de l'alcool. Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène pour la chlorpromazine largement utilisée pendant la grossesse [31].

Naissance Des jumelles nées à 30 SA et dont la mère avait pris du zopiclone pendant la grossesse ont eu des symptômes de sevrage néonataux [28] comme ceux connus pour les benzodiazépines. Allaitement L'Académie américaine de pédiatrie a classé depuis 2011 le zolpidem dans la catégorie des molécules utilisables pendant l'allaitement [29].

Antihistaminiques La doxylamine et l'alimémazine sont prescrites à visée hypnotique. L'hydroxyzine est prescrite à visée anxiolytique et est possible pendant la grossesse [30]. Pendant l'allaitement, il peut exister des réactions paradoxales chez l'enfant d'où une certaine prudence.

Les neuroleptiques Il existe plusieurs classifications concernant cette classe thérapeutique, nous retiendrons celle qui différencie les neuroleptiques de première (figure 5) et de seconde génération (figure 6), sachant que ces derniers peuvent également être considérés comme des thymorégulateurs. Molécules

1°T

2°T

3°T

Halopéridol Chlorpromazine

En 1re intention

Revue de la littérature

Psychotropes pendant la grossesse et l'allaitement : mise au point pratique

Naissance En 2011, la FDA a mis à jour la section « grossesse » des médicaments psychotropes [32] soulignant le risque de complications néonatales après exposition au cours du troisième trimestre. Ces complications comprennent des signes extrapyramidaux (mouvements musculaires involontaires anormaux) qui peuvent résulter du blocage de la dopamine (signes d'imprégnation), et des signes tels que la sédation, des difficultés d'alimentation et respiratoires, de l'agitation, des tremblements et une anomalie du tonus musculaire. Ce dernier groupe s'apparente à des symptômes de sevrage ou à des effets indésirables (toxicité) de l'exposition au médicament résiduel. Ces complications peuvent disparaître spontanément ou nécessiter des soins hospitaliers supplémentaires. À l'accouchement, l'équipe de garde doit être informée du traitement maternel car ce risque d'effets indésirables existe chez le nouveau-né. En

Risque tératogène

Risque néonatal

Données nombreuses

Pas de signe atropinique ni de sédation

et rassurantes

Allaitement Possible sous surveillance médicale

Peu de sédation

Fluphénazine Penfluridol Pimozide

Possible en

Peu de données mais

Pipampérone

2e intention

aucun élément

Pas de signe atropinique chez le nouveau-né Non recommandé

inquiétant signalé

Propériciazine

Signes atropiniques, extrapyramidaux et de sédation

Loxapine Pipotiazine Zuclopenthixol Ciamémazine Levomépronazine

Pas de données Possible en 2e

Peu de données mais

intention

aucun élément

Flupenthixol Tiapride Sulpiride

Signes atropiniques, extrapyramidaux et de sédation Non recommandé

inquiétant signalé Troubles de rythme cardiaque

Déconseillé Démontré chez le rat

Signes atropiniques, extrapyramidaux et de sédation

Figure 5

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277

Effets des neuroleptiques de première génération sur la grossesse, la période néonatale et l'allaitement

Revue de la littérature

C. Bascoul, L. Franchitto, O. Parant, J-P Raynaud

Molécules Olanzapine

Rispéridone

Clozapine Quétiapine

1°T

3°T

Risque tératogène

Surveillance

Données rassurantes

Possible en 2° intention

Peu de données, aucun élément inquiétant

-

Données rassurantes

NFS mère

Peu de données, aucun élément inquiétant

-

Envisageable si bénéfice maternel Possible en 3e intention À éviter À éviter

En 3e intention

-

Pas de donnée Hernie diaphragme chez le rat

Conséquences obstétricales

Risque néonatal

Allaitement

Signes atropiniques, extrapyramidaux et de sédation

Possible en 1° intention

Amisulpride Aripiprazole

2°T

Effets indésirables métaboliques (prise de poids, diabète gestationnel, augmentation du poids de naissance)

Echo fœtale du diaphragme

Envisageable

Signes atropiniques, leucopénie, sédation

Possible sous surveillance médicale Non recommandé

Symptômes de sevrage

Envisageable

Pas de signe atropinique

Signes de sédation et extrapyramidaux Signes atropiniques, extrapyramidaux et de sédation

Non recommandé

Figure 6 Effets des neuroleptiques de seconde génération sur la grossesse, la période néonatale et l'allaitement

fonction de la molécule en cause, nous pouvons retrouver plutôt l'une ou l'autre de ces manifestations comme détaillé dans la figure 5. Allaitement L'allaitement est possible sous surveillance clinique du bébé avec halopéridol et chlorpromazine [33].

Neuroleptiques de seconde génération Grossesse Gentile [34], dans une synthèse de la littérature, a souligné que les antipsychotiques atypiques sont susceptibles d'augmenter la glycémie maternelle en générant une intolérance au glucose, avec un risque maternel de prise de poids et de diabète gestationnel. Une femme ayant pris 10 à 20 mg/jour d'olanzapine pendant la grossesse a donné naissance à un bébé ayant un retard de croissance et des hypoglycémies [35]. Un petit poids de naissance a également été observé chez le rat et avec du sulpiride ou de la rispéridone [36]. Le reste des données ne semble pas souligner de risque tératogène.

278

Naissance Les dernières études rapportent des cas isolés concernant les effets néonataux de ces traitements. Un cas de leucopénie néonatale transitoire après traitement de la mère par clozapine pendant la grossesse a été signalé [37]. Une diminution du rythme cardiaque fœtal, sans complication cliniquement significative, a été décrite chez un fœtus exposé à la clozapine et chez un autre exposé à la clozapine et l'aripiprazole [38]. Un autre nourrisson (dans le 95e percentile pour la taille et le poids) est né à terme sans complication après une exposition à la clozapine pendant toute la grossesse, mais un traitement en milieu hospitalier a été requis pour des symptômes gastro-intestinaux

qui ont été attribués par les auteurs aux effets anticholinergiques de la clozapine [39]. Un nourrisson est né à terme après une exposition à l'aripiprazole jusqu'à 11 semaines d'aménorrhée (SA) et son développement a été signalé comme normal jusqu'à un an de vie [40]. Une petite diminution dans les tests neuro-moteurs a été signalée chez des bébés après une exposition intra-utérine à des antipsychotiques (olanzapine, rispéridone, quétiapine, aripiprazole). Les auteurs n'ont pas pu déterminer si la diminution des performances du test était associée à la prise du médicament lui-même ou indépendante (liée à la maladie de la mère) [41]. Allaitement L'allaitement est possible avec rispéridone et envisageable avec olanzapine et quétiapine [33].

Les thymorégulateurs Les thymorégulateurs comprennent les antipsychotiques atypiques précédemment cités ainsi que le lithium, la lamotrigine et les antiépileptiques (carbamazépine, valproate) regroupés dans la figure 7. Grossesse La carbamazépine, le valproate et le lithium, avant le 50e jour de grossesse, sont les trois principaux psychotropes à risque tératogène augmenté par rapport à la population générale. L'exposition au lithium in utero est corrélée à une augmentation de la fréquence des malformations cardiaques : 7 % contre 1 % en population générale [42]. Pour le valproate, le taux global de malformations (décrites figure 7) est aux environs de 10 % [43], sans que cette toxicité soit dose-dépendante. Il n'y a pas d'indication à interrompre une grossesse récemment découverte, du seul fait d'un traitement à risque tératogène. En effet, quand un

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Molécules

1°T

2°T

3°T

Carbamazépine À éviter

Lamotrigine Lithium

En 1° intention Eviter Possible en entre 4 2e ° intention et 9 SA

Acide valproïque et dérivés Déconseillé

Risque tératogène Spina bifida, fentes faciales, hypospadias, cardiopathies Fentes palatines Malformations cardiaques, hydramnios, goitre thyroïdien Craniosténose, dysmorphie, fentes faciales, spina bifida, malformations urogénitales, cardiaques, rénales et membres

Recommandations

Risque néonatal

Allaitement

Echographie centrée sur tube neural

Vitamine K1 en péripartum et acide folique en périconceptionnel

Coagulation, métabolisme phosphocalcique et minéralisation osseuse

Possible

Echographie cardiaque fœtale et mesure de la quantité de liquide amniotique Echographie fœtale Bilan d’hémostase et hépatique avant l’accouchement (mère) et à la naissance (bébé).

Lithiémies maternelles. Acide folique en périconceptionnel

RCIU, microcéphalie Prématurité, hypotonie, hypothyroïdie, cyanose, hypothermie, troubles du rythme cardiaque

Acide folique en périconceptionnel Concentrations plasmatiques

Thrombopénie, diminution fibrinogène, hypoglycémies, atteintes hépatiques

Surveillance

À éviter Déconseillé

Envisageable avec surveillance

Revue de la littérature

Psychotropes pendant la grossesse et l'allaitement : mise au point pratique

Figure 7 Effets des autres thymorégulateurs sur la grossesse, la période néonatale et l'allaitement SA : semaines d'aménorrhée.

Naissance Pennell et al. [49] ont révélé que 4,1 % des bébés exposés à la lamotrigine étaient petits pour l'âge gestationnel et que ce taux

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était de 3,6 % lorsque l'analyse était restreinte aux naissances à terme. Une microcéphalie était observée chez 9 % des nouveau-nés exposés à la lamotrigine et dans 5 % des cas lorsque l'analyse était restreinte aux naissances menées à terme. L'utilisation de carbamazépine en fin de grossesse peut être associée à un saignement anormal chez le nouveau-né. L'administration de vitamine K (10 mg/jour per os) à la mère pendant les quatre dernières semaines de la grossesse et à l'enfant lors de l'accouchement (1 mg en intramusculaire) est recommandée même si une étude a conclu que les preuves sont insuffisantes pour appuyer ou réfuter cette pratique [46]. Allaitement L'allaitement est déconseillé avec le lithium. Une augmentation transitoire de la TSH a été notée chez un nourrisson à terme qui avait été exposé au lithium pendant la grossesse et qui a ensuite été allaité exclusivement au sein, la mère continuant le lithium [50].

Les traitements de substitution de la dépendance aux opiacés Les données sont présentées en figure 8. Grossesse Un article récent s'est intéressé aux différences entre buprénorphine et méthadone, concernant leur sécurité relative pendant la grossesse [51]. Naissance Les taux de syndrome de sevrage néonatal étaient similaires pour les mères traitées par buprénorphine et méthadone pendant la grossesse, mais les symptômes étaient moins graves pour les nourrissons dont les mères avaient reçu de la buprénorphine [52].

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médicament est tératogène, il ne l'est pas à 100 %. La décision de poursuivre le lithium en début de grossesse dépend avant tout de la sévérité et de l'évolution du trouble bipolaire. Concernant la surveillance du lithium pendant cette période, il est recommandé de contrôler la lithiémie maternelle toutes les 4 semaines au cours de la grossesse, puis toutes les semaines à partir de 36 SA et dans les 24 heures suivant la naissance, dans le but d'adapter la posologie. Pour la FDA [44], l'acide valproïque peut être utilisé pour le trouble bipolaire seulement lorsque les autres traitements ne sont pas efficaces ou acceptables. Une surveillance des concentrations plasmatiques sera effectuée de façon mensuelle durant le premier et deuxième trimestre puis hebdomadaire au troisième trimestre [45]. Une supplémentation péri conceptionnelle (2 mois avant et 1 mois après) en acide folique (5 mg/j) est recommandée [46] avec les anticonvulsivants, mais il n'est pas démontré de façon concluante que cela réduit le risque de malformation congénitale majeure chez les enfants. À partir du Registre australien des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse [47], une étude a évalué des enfants exposés à la lamotrigine au premier trimestre de grossesse, en monothérapie. Elle a révélé un taux de malformation de 5,2 %, qui est le même que dans le groupe témoin non exposé. Aucune relation dose-réponse n'a été trouvée. En 2012, Hernandez-Diaz et al. [48] ont rapporté qu'avec un échantillon plus large, le risque révisé de fente labiopalatine était 4,5/1000 (IC 95 % 2,0 à 8,8). La lamotrigine reste donc une alternative intéressante dans le cas où les antipsychotiques atypiques ne peuvent pas être utilisés en première intention comme thymorégulateurs.

Revue de la littérature

C. Bascoul, L. Franchitto, O. Parant, J-P Raynaud

Molécules

1°T

2°T

3°T

Buprénorphine haut dosage Méthadone

Possible en 1° intention

Risque tératogène Les données publiées chez les femmes exposées au 1er trimestre de grossesse sont nombreuses et rassurantes.

Risque maternel Une diminution des concentrations plasmatiques est possible en cours de grossesse.

Risque néonatal Lors de prises prolongées jusqu’à l’accouchement, un syndrome de sevrage néonatal est possible. Sa survenue et sa gravité ne dépendent pas forcément de la posologie maternelle.

Allaitement

Possible

Figure 8 Effets des traitements de substitution de la dépendance aux opiacés sur la grossesse, la période néonatale et l'allaitement

Allaitement Aucun événement particulier n'est signalé à ce jour chez des enfants allaités. L'allaitement est donc possible en cas de traitement par buprénorphine ou méthadone, mais est à reconsidérer en cas de prise d'autres substances (alcool, toxiques, psychotropes, etc.) ou de mésusage. Il faut noter que les quantités ingérées par l'enfant allaité sont insuffisantes pour traiter un syndrome de sevrage néonatal à la buprénorphine ou à la méthadone.

Discussion Antidépresseurs

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Il n'y a pas lieu d'introduire ou d'arrêter dans l'urgence un antidépresseur, d'autant plus pendant la grossesse ; le temps de la réflexion est toujours possible et souhaitable. Une étude de 2012 concernant les IRS souligne que le risque pour le bébé lié à la dépression maternelle non traitée serait non négligeable par rapport au risque du médicament lui-même [53]. En effet, la prise d'IRS en prénatal aurait un effet sur le développement cérébral du bébé mais la dépression maternelle pendant la grossesse pourrait également affecter le développement fœtal. Nous voyons là tout l'intérêt de traiter une dépression anténatale, sachant que le traitement de première intention reste la psychothérapie. Si un traitement médicamenteux est indiqué, des antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline, clomipramine, imipramine) peuvent être utilisés en 1re intention et pendant l'allaitement. Pour les IRS, les auteurs sont plus nuancés. En pratique ils sont actuellement plus utilisés que les tricycliques ; nous conseillons alors la prudence et de les introduire si possible après 12 SA. Il est essentiel d'avoir une discussion approfondie, adaptée à chaque patient, qui intègre les éléments de preuve à ce jour et considère les limites méthodologiques et statistiques pour guider les décisions de traitement [54]. Rappelons la nécessité d'hospitaliser en psychiatrie les femmes enceintes qui ont un risque de passage à l'acte suicidaire. Pour ce qui est de l'instauration d'un traitement en postpartum chez une femme allaitante, deux IRS sont utilisables : la paroxétine et la sertraline.

Anxiolytiques et hypnotiques Pour les anxiolytiques, l'oxazépam est la molécule de première intention parmi les benzodiazépines car ce dernier ne produit pas de métabolites actifs. C'est de plus le métabolite d'autres benzodiazépines (pas de risque d'accumulation de métabolites). On privilégiera la posologie la plus basse, que ce soit pendant la grossesse ou l'allaitement. Nous insistons sur cette classe médicamenteuse car une étude observationnelle [25] concernant l'état de santé de nouveau-nés exposés à des substances psychotropes en fin de grossesse a déterminé que les substances psycho actives les plus souvent détectées chez ces derniers étaient les benzodiazépines. Une alternative pendant la grossesse peut être trouvée parmi les antihistaminiques : l'hydroxyzine peut être utilisée en première intention à visée anxiolytique. La prescription d'anxiolytiques ou d'hypnotiques pendant l'allaitement nécessite une information des deux parents et un suivi pédiatrique clinique du bébé. La lutte contre l'automédication est primordiale dans ce contexte. La prescription d'un neuroleptique à visée anxiolytique à faible dose peut être une alternative intéressante pendant la grossesse. De manière générale, l'utilisation des anxiolytiques sera la plus brève possible (en parallèle à la mise en place d'une psychothérapie) et éventuellement remplacée par un traitement curatif par antidépresseur dans les cas de troubles anxieux constitués ou persistants.

Neuroleptiques Il est recommandé d'utiliser les doses minimales efficaces d'antipsychotiques, notamment au cours du troisième trimestre de grossesse, afin de diminuer le risque de complications néonatales tout en assurant l'équilibre psychique maternel. Au mieux, une grossesse sous neuroleptiques sera programmée, et fera l'objet d'une consultation préconceptionnelle avec concertation pluridisciplinaire pour pouvoir adapter de façon optimale le traitement. En cas de psychose puerpérale débutante, survenant chez une femme sans antécédents et allaitant, nous recommandons dans l'urgence et en première intention l'halopéridol. L'olanzapine et la rispéridone sont possibles également pendant la grossesse et l'allaitement si un effet

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Thymorégulateurs Les travaux de Viguera et al. [56] montrent que les patientes sous thymorégulateur pour des troubles bipolaires qui arrêtent leurs traitements ont deux fois plus de risques de rechute postnatale. Elles rechutent 4 fois plus vite et les épisodes durent 5 fois plus longtemps qu'en dehors de la période périnatale, d'où l'intérêt de discuter le maintien d'un thymorégulateur pendant la grossesse. Si la patiente est sous anticonvulsivant ou lithium, une consultation préconceptionnelle et une grossesse programmée peuvent permettre un changement thérapeutique pendant cette période, lequel devra intervenir avant l'arrêt de la contraception. En effet, le risque sur l'organogénèse est maximal dans le premier mois avant même la révélation de la grossesse. Cette information nous semble importante à délivrer à toute patiente bipolaire en âge de procréer bénéficiant de ce type de traitement. Par contre, ces anticonvulsivants peuvent être compatibles avec un allaitement maternel. L'introduction ou la réintroduction de ces traitements après l'accouchement est donc une démarche thérapeutique à anticiper avec la patiente. La question d'un effet sur le développement cérébral du fœtus à long terme reste posée. Les récentes publications chez l'être humain ne trouvent pas de particularités développementales chez les quelques enfants exposés au lithium [57]. Concernant le risque évolutif à long terme du valproate pendant la grossesse, le Vidal indique des différences dans le développement cognitif des enfants de mères traitées (diminution du QI verbal, mais surtout étudié chez les mères épileptiques traitées par dépakine). Les résultats des effets neurodéveloppementaux des antiépileptiques, dans une étude de cohorte chez des enfants âgés de six ans, étaient similaires aux études précédentes, avec des enfants exposés au valproate durant la grossesse ayant un QI plus faible par rapport à des enfants exposés à la carbamazépine, lamotrigine, ou la phénytoïne [58].

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Traitements de substitution de la dépendance aux opiacés C'est un domaine dans lequel la littérature a évolué. Plusieurs études bien conduites montrent un recul suffisant, notamment avec la buprénorphine comme alternative à la méthadone. De ce fait, les recommandations pratiques ont changé. La buprénorphine semble entraîner un syndrome de sevrage plus doux que la méthadone mais peu d'éléments sont disponibles concernant les effets à long terme de l'exposition aux opiacés en période périnatale [59]. Il y a peu d'informations dans la littérature concernant l'effet de la buprénorphine sur le bien-être des nouveau-nés exposés à la buprénorphine par le lait maternel, après la sortie de l'hôpital. Une récente étude [60] ne notait pas d'effets indésirables chez les enfants exposés à la buprénorphine par le lait maternel jusqu'à 4 semaines après la naissance. De plus amples recherches, en utilisant des échantillons plus importants pour évaluer les effets possibles sur le développement et sur des périodes de temps plus longues, sont nécessaires.

Conclusion Ces différents tableaux ont été établis afin de permettre une décision thérapeutique éclairée des professionnels confrontés à cette question du traitement psychiatrique de la femme enceinte ou qui allaite. Dans cette mise à jour nous avons tenté de prendre en compte les derniers résultats des recherches sur le sujet, mais il n'y a pas toujours consensus, et ces tableaux seront amenés à changer dans les prochaines années en fonction des dernières données de pharmacovigilance. Dans tous les cas, rappelons que la prudence est la règle et qu'une décision thérapeutique d'introduction ou d'arrêt de psychotropes pendant la grossesse ou l'allaitement ne doit pas se faire sans réflexion pluridisciplinaire. Ces grossesses sont considérées comme des situations à risque identifié, avec nécessité d'un travail en complémentarité entre les différents professionnels qui entourent les patientes traitées pour un trouble psychique, comme le préconisent les dernières recommandations de la HAS sur le suivi et l'orientation des femmes enceintes. Le travail en réseau, les consultations préconceptionnelles et les réunions de concertation pluridisciplinaire doivent se développer dans les maternités à l'instar de ce qui existe pour toute autre pathologie chronique. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article. Sources de financements : aucune. Remerciements : service de pharmacologie de Toulouse.

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thymorégulateur est recherché d'entrée (symptomatologie de manie, mélancolie ou état mixte délirant). Dans ce contexte clinique, il faut également réfléchir à une hospitalisation afin de prévenir le caractère imprévisible des passages à l'acte auto et hétéro-agressifs des patientes. D'autres alternatives thérapeutiques sont l'électroconvulsivothérapie et les thymorégulateurs. Certains auteurs ont suggéré que les patientes souffrant de troubles psychiatriques graves pouvaient être maintenues sous clozapine, si les autres médicaments mieux étudiés n'étaient pas efficaces ou mal tolérés, au vu des avantages pour la mère [55].

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Psychotropes pendant la grossesse et l'allaitement : mise au point pratique

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