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Pustulosis exantemática aguda generalizada. Presentación de dos casos
REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 201, NÚM. 8, AGOSTO 2001
BIBLIOGRAFÍA 1. Arber DA, Kamel OW, Van de Rijn M, et al. Frequent presence of the Epstein-Barr virus in inflammatory pseudotumor. Hum Pathol 1995; 26:1.0931.098. 2. Bahadori M, Liebow M. Plasma cell granuloma of the lung. Cancer 1973; 31:191-208. 3. Jackson RB, Gatling RR. Inflammatory pseudotumor of the liver. Surgery 1991; 109:329-332. 4. Stark GL, Feddersen R, Lowe BA, et al. Inflammatory pseudotumor (pseudosarcoma) of the bladder. J Urol 1989; 141:610-612. 5. Coffin CM, Watterson J, Priest JR, Dehner LP. Extrapulmonary inflammatory myofibrastic tumor (inflammatory pseudotumor). Am J Surg Pathol 1995; 19 (8):859-872. 6. Pettinato G, Manivel JC, De Rosa N, et al. Inflammatory myofibroblastic tumor (plasma cell granuloma). Am J Clin Pathol 1990; 94:538-546. 7. Moran CA, Suster S, Abbondanzo SL. Inflammatory pseudotumor of lymph nodes: a study of 25 cases with emphasis on morphological heterogeneity. Hum Pathol 1997; 28:332-338. 8. Gómez Morales M, García del Moral R. Seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos. Med Clín (Barc) 1993; 101:619-621.
M. García Gasalla, M. Yebra Bango, J. A. Vargas Núñez, F. M. González Martín* y C. Salas Antón** Servicios de Medicina Interna I, * Otorrinolaringología y ** Anatomía Patológica. Clínica Puerta de Hierro. Madrid.
Pustulosis exantemática aguda generalizada. Presentación de dos casos Sr. Director: La pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) es una erupción pustulosa amicrobiana acompañada de fiebre de inicio agudo tras una infección y/o tras la ingesta de fármacos. Cursa en un único brote y evoluciona hacia la remisión espontánea en unos días. El primer caso se trata de un varón de 37 años sin antecedentes familiares de interés y con antecedentes personales de alergia a la penicilina y trastomo bipolar de un año de evolución, en tratamiento con litio, sertralina, clomipramina y clorazepato dipotásico con mal control de la enfermedad, por lo que se asoció carbamacepina. Tres semanas después el paciente presentó fiebre de 39° C y eritema generalizado con numerosas pústulas milimétricas. En la analítica de control destacaba 29.110 leucocitos/mm3. El resto de los parámetros fueron normales. La serología para echovirus, coxsackievirus, adenovirus, Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B (VHB) y Mycoplasma pneumoniae fue en todos los casos negativa, así como los títulos de anticuerpos antiestreptolisina (ASLO). El cultivo del contenido de una pústula y los hemocultivos fueron negativos. El estudio histopatológico mostraba pústulas espongiformes, infiltrado perivascular en dermis y vacuolización en la unión dermoepidérmica. Se suspendió la carbamacepina y se instauró tratamiento con prednisona a dosis de 0,5 mg/kg/día con resolución del cuadro a los 10 días. Tras 3 años de seguimiento no ha presentado nuevos episodios . El segundo caso se trata de una mujer de 32 años, sin antecedentes personales ni familiares de interés, que presentaba fiebre de 38° C, malestar general y un exantema escarlatiniforme generalizado con pústulas milimétricas que se acompañaba de edema facial y erosiones en la mucosa oral de 24 horas de evolución. El día previo al cuadro había recibido tratamiento con azitromicina por cuadro de infección de vías altas. En la analítica destacaba leucocitos 5.100/mm3 (neutrófilos: 4.100); GOT, 90 IU/I, y GPT, 170 IU/l. El resto de los parámetros estaban en los límites de la normalidad. La serología para echovirus, coxsackievirus, adenovirus, VEB, CMV, VHB, Mycoplasma pneumoniae y ASLO fue en todos los casos negativa. El cultivo para bacterias y hongos en sangre y en una pústula fue negativo. En el estudio his-
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tológico se observaron pústulas subcórneas, edema papilar y un infiltrado perivascular polimorfo en dermis. Se suspendió la azitromicina y se inició tratamiento con prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día con resolución del cuadro a los 7 días. Un mes después del alta se realizó un patch test con azitromicina que fue negativo. Tras 1 año de seguimiento no ha presentado nuevos episodios. La PEAG forma parte de las erupciones cutáneas pustulosas amicrobianas. Es un cuadro poco frecuente que se manifiesta como un exantema diseminado con pústulas no foliculares milimétricas (< 5 mm) acompañado de fiebre. El inicio de la enfermedad es agudo y su evolución es hacia la curación espontánea en una o dos semanas, presentando un único brote 1,2. En la analítica se puede encontrar leucocitosis con aumento de neutrófilos y eosinofilia y en ocasiones elevación de los niveles séricos de transaminasas e insuficiencia renal que se resuelven espontáneamente 3. En el estudio histológico los principales hallazgos son pústulas espongióticas intraepidérmicas, edema papilar e infiltrados perivasculares polimorfos en dermis y en algunos casos se observa vasculitis leucocitoclástica y necrosis focal de los queratinocitos 2. En cuanto a su etiología, la mayoría de los autores la relacionan con la exposición a drogas. Otras causas son las infecciones, hipersensibilidad al mercurio y ocasionalmente dermatitis de contacto 2. La patogenia es desconocida, postulándose un fenómeno de hipersensibilidad tipo fenómeno de Arthus a fármacos o agentes infecciosos. Algunos autores consideran la psoriasis como un factor predisponente 1,2. Entre los agentes infecciosos, los virus son los más frecuentemente implicados, fundamentalmente los enterovirus, aunque también se han descrito por adenovirus, VHB, VEB, CMV y por Mycoplasma pneumoniae 2,4. Dentro de los fármacos implicados los antibióticos son la causa más frecuente, principalmente betalactámicos y macrólidos (tabla 1) 2,5. Hemos encontrado 4 casos descritos en la literatura de PEAG debido a carbamacepina 2,6,7 y sólo un caso por azitromicina 8. El corto intervalo de tiempo entre la exposición del fármaco causal y el comienzo de la clínica es típico de este cuadro, generalmente un día, pero puede aparecer entre horas y semanas, siendo más precoz si es debido a los antibióticos 2. El diagnóstico es clínico junto con la histología, ya que tanto las pruebas de contacto como el prick-test suelen tener un resultado negativo 3 La prueba de provocación si bien aporta una información definitiva sobre la relación con el fármaco sospechoso, no se justifica por la alta morbilidad 9. El diagnóstico diferencial hay que realizarlo principalmente con la psoriasis pustulosa generalizada y con las dermatosis pustulosas de origen infeccioso. En el tratamiento se puede emplear corticoides sistémicos a dosis de 0,5-1 mg/kg/día, aunque algunos autores recomiendan sólo corticoides tópicos y emolientes 3.
TABLA 1 Fármacos causantes de pustulosis exantemática aguda generalizada Penicilinas Ampicilinas Amoxicilinas Cefalosporinas Eritromicina Roxitromicina Azitromicina Ciclinas Vancomicina Tetraciclinas Estreptomicina Quinolonas
Cotrimoxazol Imipenem Cloranfenicol Itraconazol Terbinafina Nadoxol Carbamacepina Fenitoína Diltiazen Nifedipino Diclofenaco Enalapril
Quinidina Pirimetamina Furosemida Alopurinol Midazolam Acetaminofeno Ácido acetilsalicílico Isoniacida Dobesilato cálcico Hidroxicloroquina Furosemida Bufexanac tópico
CARTAS AL DIRECTOR
BIBLIOGRAFÍA 1. Beylot C, Bioulac P, Doutre MS. Pustuloses exanthématiques aigües généralisées. À propos de 4 cas. Ann Dermatol Venereol 1980; 107:37-48. 2. Roujeau JC, Bioulac-Sage P, Bourseau C, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis. Analysis of 63 cases. Arch Dermatol 1991; 127:1.333-1.338. 3. Martin F, De Eusebio E, Núnez C, López Bran E, Suárez R, Sánchez Yus E. Pustulosis exantemática aguda generalizada. Tres casos. Actas Dermosifiliogr 1994; 85:683-686. 4. Rouchouse B, Bonnefoy M, Pallot B, Jacquelin L, Dimoux-Dime G, Claudy AL. Acute generalized exanthematous pustulosis dermatitis and viral infection. Dermatologica 1986; 173:180-184. 5. Pérez B, De las Heras E, Hilara Y, Sánchez E, Ledo A. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by calcium dobesilate. J Dermatol Treat 1994; 4:211-213. 6. Staughton RCD, Rowland-Payne CME, Harper JI, McMichen H. Toxic pustuloderma: a new entity. J R Soc Med 1984; 77 (suppl 4):6-8. 7. Commens CA, Fisher GO. Toxic pustuloderma following carbamazepine therapy. Arch Dermatol 1988; 124:178 -179. 8. Trevisi P, Patrizi A, Neri I, Farina P. Toxic pustuloderma associated with azithromycin. Clin Exp Dermatol 1994; 19:280-281. 9. Pérez L, Moroni AM, Benavides A, Sudy E, Urbina F. Pustulosis exantemática aguda generalizada. Rev Chilena Dermatol 1999; 15 (2):88-92.
E. Díez Recio, R. Carmena Ramón, M. Rivas Molina, S. Aparicio Fernández y A. Harto Castaño Servicio de Dermatología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Síndrome de hipersensibilidad al alopurinol Sr. Director: El síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA) se caracteriza por fiebre, eosinofilia, hepatitis, insuficiencia renal y erupción cutánea. Es una complicación muy poco frecuente del tratamiento con este fármaco, pero con una alta morbilidad y mortalidad, superior al 25% 1,2. Describimos un nuevo caso que cumple todos los criterios diagnósticos de este síndrome y aportamos los hallazgos de la biopsia hepática. Se trata de un varón de 71 años sin alergias medicamentosas, con antecedentes de hipertensión arterial (HTA), fumador importante y con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave. En tratamiento crónico con broncodilatadores, teofilina, captopril, furosemida y esteroides a bajas dosis. Acude al hospital por cuadro de 4 días de evolución de fiebre alta y la aparición de un exantema generalizado, sin referir otra sintomatología. Seis semanas antes había sufrido un cuadro de artritis gotosa en la primera articulación metatarsofalángica derecha que fue tratada con antiinflamatorios y posteriormente con alopurinol a dosis de 300 mg al día. En la exploración física únicamente destacaba un exantema pruriginoso, maculopapular en tronco y miembros que respetaba mucosas, palmas y plantas junto con fiebre de 40° C. El hemograma mostraba 12.110 leucocitos/mm 3, con 74,9% de neutrófilos y 7,9% de eosinófilos; hemoglobina, 11 g/dl; plaquetas, 353.000/mm3. En la bioquímica: creatinina, 2,2 mg/dl; NUS, 64 mg/dl; ácido úrico, 9,5 mg/dl; GGT, 157 U/l; ALT, 518 U/l; AST, 289 U/l; fosfatasa alcalina, 130 U/l; LDH, 587 U/l; tiempo de protrombina, 79%. La radiografía de tórax no mostraba hallazgos significativos y la ecografía abdominal era normal. Presentó cultivo de orina y hemocultivos negativos. Serología de hepatitis: Ag HBs, anti-HBs y anti-HBc negativos, antivirus de la hepatitis C (VHC) negativo. Se practicó una biopsia hepática que mostró una hepatitis lobular con importantes signos de citolisis, observándose hasta 5 cuerpos acidófilos en un campo de gran aumento (400 ×). Existían acúmulos linfohistiocíticos dispersos y no se objetivaron granulomas epitelioides francos. Con la sospecha de un origen medicamentoso del cuadro, se inició tratamiento con metil-prednisolona a dosis de 20 mg cada 8 horas que se subió al día siguiente a 40 mg cada 8 ho-
ras tras nuevo pico febril, no volviendo a presentar fiebre durante el resto del ingreso. El exantema se resolvió en doce días sin descamación, con normalización de la bioquímica hepática y de la función renal. El SHA parece tener un origen inmunoalérgico mediado principalmente por una reacción de hipersensibilidad tipo III al oxipurinol, que es el principal metabolito del alopurinol, responsable de la mayoría de su acción farmacológica y que se acumula en casos de insuficiencia renal 2. La incidencia de este síndrome es desconocida, pero probablemente sea muy baja. Hasta 1990 sólo se habían descrito 101 casos 2 y en una serie de 1.835 pacientes hospitalizados que recibían el fármaco apareció posiblemente sólo en 2 casos 3. El comienzo de los síntomas se suele dar tras 2-6 semanas de tratamiento y se ha descrito una mayor incidencia del síndrome cuando se asocia alopurinol con diuréticos, especialmente tiacidas, y en pacientes con insuficiencia renal previa 1,4. Los criterios diagnósticos de Singer y Wallace que definen el síndrome son la presencia de exposición al alopurinol y exclusión de otros fármacos que den un conjunto similar de manifestaciones clínicas, junto a la presencia de al menos dos de los siguientes criterios mayores: a) deterioro de la función renal; b) lesión hepatocelular aguda, y c) un exantema cutáneo que incluya necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa o maculopapular difusa, o bien un criterio mayor y al menos uno de los siguientes criterios menores: fiebre, eosinofilia y leucocitosis 1. Los hallazgos de la biopsia hepática suelen incluir necrosis focal de hepatocitos con infiltrado de células mononucleares y con frecuencia eosinófilos en la zona portal, en ocasiones necrosis masiva con infiltrado polimorfo o hepatitis granulomatosa como patrones más destacados 2,5,6. En el riñón los hallazgos son también variables, habiéndose descrito nefritis intersticial aguda, glomerulonefritis segmentaria y focal y vasculitis 7. En las series del SHA alrededor del 75% de los enfermos recibían el medicamento por hiperuricemia asintomática y en la mayoría de casos sin ajustar la dosis a la insuficiencia renal 1,2. Sin embargo, no hay evidencia de que esté justificado el tratamiento con alopurinol de la hiperuricemia asintomática 8,9. Además el ajuste de la dosis a la insuficiencia renal podría evitar en la mayoría de las ocasiones la aparición de toxicidad grave asociada a la administración del alopurinol 1. BIBLIOGRAFÍA 1. Singer JZ, Wallace SL. The allopurinol hypersensitivity syndrome. Unnecessary morbidity and mortality. Arthritis Rheum 1986; 29:82-87. 2. Arellano F, Sacristán JA. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a review. Ann Pharmacother 1993; 27:337-343. 3. McInnes GT, Lawson DH, Jick H. Acute adverse reactions attributed to allopurinol in hospitalised patients. Ann Rheum Dis 1981; 40:245-249. 4. Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Severe allopurinol toxicity. Descriptions and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency. Am J Med 1984; 76:47-56. 5. Al-Kawas FH, Seeff LB, Berendson RA, Zimmerman HJ, Ishak KG. Allopurinol hepatotoxicity. Report of two cases and review of the literature. Ann Intern Med 1981; 95: 588-590. 6. Andrade RJ, De la Mata M, Lucena MI, López-Rubio F, Corrales MA. Hepatitis aguda grave por alopurinol en un paciente con hiperuricemia asintomática e insuficiencia renal. Revisión de la literatura y análisis de los factores de riesgo. Gastroenterol Hepatol 1997; 20:353-356. 7. Kumar A, Edward N, White MI, Johnston PW, Catto GRD. Allopurinol, erythema multiforme, and renal insufficiency. BMJ 1996; 312:173-174. 8. Auböck J, Fritsch P. Asymtomatic hyperuricaemia and allopurinol induced toxic epidermal necrolysis. BMJ 1985; 290:1.969-1.970. 9. Alastair JJ, Wood MD. The management of gout. N Eng J Med 1996; 334:445-451.
P. Rivas González, R. Calvo Hernández*, M. Molinelli Barranco** y M. Díaz Curiel Servicios de Medicina Interna, * Aparato Digestivo y ** Radiodiagnóstico. Fundación Jiménez Díaz. Clínica de la Concepción. Madrid.
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BIBLIOGRAFÍA 1. Arber DA, Kamel OW, Van de Rijn M, et al. Frequent presence of the Epstein-Barr virus in inflammatory pseudotumor. Hum Pathol 1995; 26:1.0931.098. 2. Bahadori M, Liebow M. Plasma cell granuloma of the lung. Cancer 1973; 31:191-208. 3. Jackson RB, Gatling RR. Inflammatory pseudotumor of the liver. Surgery 1991; 109:329-332. 4. Stark GL, Feddersen R, Lowe BA, et al. Inflammatory pseudotumor (pseudosarcoma) of the bladder. J Urol 1989; 141:610-612. 5. Coffin CM, Watterson J, Priest JR, Dehner LP. Extrapulmonary inflammatory myofibrastic tumor (inflammatory pseudotumor). Am J Surg Pathol 1995; 19 (8):859-872. 6. Pettinato G, Manivel JC, De Rosa N, et al. Inflammatory myofibroblastic tumor (plasma cell granuloma). Am J Clin Pathol 1990; 94:538-546. 7. Moran CA, Suster S, Abbondanzo SL. Inflammatory pseudotumor of lymph nodes: a study of 25 cases with emphasis on morphological heterogeneity. Hum Pathol 1997; 28:332-338. 8. Gómez Morales M, García del Moral R. Seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos. Med Clín (Barc) 1993; 101:619-621.
M. García Gasalla, M. Yebra Bango, J. A. Vargas Núñez, F. M. González Martín* y C. Salas Antón** Servicios de Medicina Interna I, * Otorrinolaringología y ** Anatomía Patológica. Clínica Puerta de Hierro. Madrid.
Pustulosis exantemática aguda generalizada. Presentación de dos casos Sr. Director: La pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) es una erupción pustulosa amicrobiana acompañada de fiebre de inicio agudo tras una infección y/o tras la ingesta de fármacos. Cursa en un único brote y evoluciona hacia la remisión espontánea en unos días. El primer caso se trata de un varón de 37 años sin antecedentes familiares de interés y con antecedentes personales de alergia a la penicilina y trastomo bipolar de un año de evolución, en tratamiento con litio, sertralina, clomipramina y clorazepato dipotásico con mal control de la enfermedad, por lo que se asoció carbamacepina. Tres semanas después el paciente presentó fiebre de 39° C y eritema generalizado con numerosas pústulas milimétricas. En la analítica de control destacaba 29.110 leucocitos/mm3. El resto de los parámetros fueron normales. La serología para echovirus, coxsackievirus, adenovirus, Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B (VHB) y Mycoplasma pneumoniae fue en todos los casos negativa, así como los títulos de anticuerpos antiestreptolisina (ASLO). El cultivo del contenido de una pústula y los hemocultivos fueron negativos. El estudio histopatológico mostraba pústulas espongiformes, infiltrado perivascular en dermis y vacuolización en la unión dermoepidérmica. Se suspendió la carbamacepina y se instauró tratamiento con prednisona a dosis de 0,5 mg/kg/día con resolución del cuadro a los 10 días. Tras 3 años de seguimiento no ha presentado nuevos episodios . El segundo caso se trata de una mujer de 32 años, sin antecedentes personales ni familiares de interés, que presentaba fiebre de 38° C, malestar general y un exantema escarlatiniforme generalizado con pústulas milimétricas que se acompañaba de edema facial y erosiones en la mucosa oral de 24 horas de evolución. El día previo al cuadro había recibido tratamiento con azitromicina por cuadro de infección de vías altas. En la analítica destacaba leucocitos 5.100/mm3 (neutrófilos: 4.100); GOT, 90 IU/I, y GPT, 170 IU/l. El resto de los parámetros estaban en los límites de la normalidad. La serología para echovirus, coxsackievirus, adenovirus, VEB, CMV, VHB, Mycoplasma pneumoniae y ASLO fue en todos los casos negativa. El cultivo para bacterias y hongos en sangre y en una pústula fue negativo. En el estudio his-
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tológico se observaron pústulas subcórneas, edema papilar y un infiltrado perivascular polimorfo en dermis. Se suspendió la azitromicina y se inició tratamiento con prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día con resolución del cuadro a los 7 días. Un mes después del alta se realizó un patch test con azitromicina que fue negativo. Tras 1 año de seguimiento no ha presentado nuevos episodios. La PEAG forma parte de las erupciones cutáneas pustulosas amicrobianas. Es un cuadro poco frecuente que se manifiesta como un exantema diseminado con pústulas no foliculares milimétricas (< 5 mm) acompañado de fiebre. El inicio de la enfermedad es agudo y su evolución es hacia la curación espontánea en una o dos semanas, presentando un único brote 1,2. En la analítica se puede encontrar leucocitosis con aumento de neutrófilos y eosinofilia y en ocasiones elevación de los niveles séricos de transaminasas e insuficiencia renal que se resuelven espontáneamente 3. En el estudio histológico los principales hallazgos son pústulas espongióticas intraepidérmicas, edema papilar e infiltrados perivasculares polimorfos en dermis y en algunos casos se observa vasculitis leucocitoclástica y necrosis focal de los queratinocitos 2. En cuanto a su etiología, la mayoría de los autores la relacionan con la exposición a drogas. Otras causas son las infecciones, hipersensibilidad al mercurio y ocasionalmente dermatitis de contacto 2. La patogenia es desconocida, postulándose un fenómeno de hipersensibilidad tipo fenómeno de Arthus a fármacos o agentes infecciosos. Algunos autores consideran la psoriasis como un factor predisponente 1,2. Entre los agentes infecciosos, los virus son los más frecuentemente implicados, fundamentalmente los enterovirus, aunque también se han descrito por adenovirus, VHB, VEB, CMV y por Mycoplasma pneumoniae 2,4. Dentro de los fármacos implicados los antibióticos son la causa más frecuente, principalmente betalactámicos y macrólidos (tabla 1) 2,5. Hemos encontrado 4 casos descritos en la literatura de PEAG debido a carbamacepina 2,6,7 y sólo un caso por azitromicina 8. El corto intervalo de tiempo entre la exposición del fármaco causal y el comienzo de la clínica es típico de este cuadro, generalmente un día, pero puede aparecer entre horas y semanas, siendo más precoz si es debido a los antibióticos 2. El diagnóstico es clínico junto con la histología, ya que tanto las pruebas de contacto como el prick-test suelen tener un resultado negativo 3 La prueba de provocación si bien aporta una información definitiva sobre la relación con el fármaco sospechoso, no se justifica por la alta morbilidad 9. El diagnóstico diferencial hay que realizarlo principalmente con la psoriasis pustulosa generalizada y con las dermatosis pustulosas de origen infeccioso. En el tratamiento se puede emplear corticoides sistémicos a dosis de 0,5-1 mg/kg/día, aunque algunos autores recomiendan sólo corticoides tópicos y emolientes 3.
TABLA 1 Fármacos causantes de pustulosis exantemática aguda generalizada Penicilinas Ampicilinas Amoxicilinas Cefalosporinas Eritromicina Roxitromicina Azitromicina Ciclinas Vancomicina Tetraciclinas Estreptomicina Quinolonas
Cotrimoxazol Imipenem Cloranfenicol Itraconazol Terbinafina Nadoxol Carbamacepina Fenitoína Diltiazen Nifedipino Diclofenaco Enalapril
Quinidina Pirimetamina Furosemida Alopurinol Midazolam Acetaminofeno Ácido acetilsalicílico Isoniacida Dobesilato cálcico Hidroxicloroquina Furosemida Bufexanac tópico
CARTAS AL DIRECTOR
BIBLIOGRAFÍA 1. Beylot C, Bioulac P, Doutre MS. Pustuloses exanthématiques aigües généralisées. À propos de 4 cas. Ann Dermatol Venereol 1980; 107:37-48. 2. Roujeau JC, Bioulac-Sage P, Bourseau C, et al. Acute generalized exanthematous pustulosis. Analysis of 63 cases. Arch Dermatol 1991; 127:1.333-1.338. 3. Martin F, De Eusebio E, Núnez C, López Bran E, Suárez R, Sánchez Yus E. Pustulosis exantemática aguda generalizada. Tres casos. Actas Dermosifiliogr 1994; 85:683-686. 4. Rouchouse B, Bonnefoy M, Pallot B, Jacquelin L, Dimoux-Dime G, Claudy AL. Acute generalized exanthematous pustulosis dermatitis and viral infection. Dermatologica 1986; 173:180-184. 5. Pérez B, De las Heras E, Hilara Y, Sánchez E, Ledo A. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by calcium dobesilate. J Dermatol Treat 1994; 4:211-213. 6. Staughton RCD, Rowland-Payne CME, Harper JI, McMichen H. Toxic pustuloderma: a new entity. J R Soc Med 1984; 77 (suppl 4):6-8. 7. Commens CA, Fisher GO. Toxic pustuloderma following carbamazepine therapy. Arch Dermatol 1988; 124:178 -179. 8. Trevisi P, Patrizi A, Neri I, Farina P. Toxic pustuloderma associated with azithromycin. Clin Exp Dermatol 1994; 19:280-281. 9. Pérez L, Moroni AM, Benavides A, Sudy E, Urbina F. Pustulosis exantemática aguda generalizada. Rev Chilena Dermatol 1999; 15 (2):88-92.
E. Díez Recio, R. Carmena Ramón, M. Rivas Molina, S. Aparicio Fernández y A. Harto Castaño Servicio de Dermatología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Síndrome de hipersensibilidad al alopurinol Sr. Director: El síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA) se caracteriza por fiebre, eosinofilia, hepatitis, insuficiencia renal y erupción cutánea. Es una complicación muy poco frecuente del tratamiento con este fármaco, pero con una alta morbilidad y mortalidad, superior al 25% 1,2. Describimos un nuevo caso que cumple todos los criterios diagnósticos de este síndrome y aportamos los hallazgos de la biopsia hepática. Se trata de un varón de 71 años sin alergias medicamentosas, con antecedentes de hipertensión arterial (HTA), fumador importante y con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave. En tratamiento crónico con broncodilatadores, teofilina, captopril, furosemida y esteroides a bajas dosis. Acude al hospital por cuadro de 4 días de evolución de fiebre alta y la aparición de un exantema generalizado, sin referir otra sintomatología. Seis semanas antes había sufrido un cuadro de artritis gotosa en la primera articulación metatarsofalángica derecha que fue tratada con antiinflamatorios y posteriormente con alopurinol a dosis de 300 mg al día. En la exploración física únicamente destacaba un exantema pruriginoso, maculopapular en tronco y miembros que respetaba mucosas, palmas y plantas junto con fiebre de 40° C. El hemograma mostraba 12.110 leucocitos/mm 3, con 74,9% de neutrófilos y 7,9% de eosinófilos; hemoglobina, 11 g/dl; plaquetas, 353.000/mm3. En la bioquímica: creatinina, 2,2 mg/dl; NUS, 64 mg/dl; ácido úrico, 9,5 mg/dl; GGT, 157 U/l; ALT, 518 U/l; AST, 289 U/l; fosfatasa alcalina, 130 U/l; LDH, 587 U/l; tiempo de protrombina, 79%. La radiografía de tórax no mostraba hallazgos significativos y la ecografía abdominal era normal. Presentó cultivo de orina y hemocultivos negativos. Serología de hepatitis: Ag HBs, anti-HBs y anti-HBc negativos, antivirus de la hepatitis C (VHC) negativo. Se practicó una biopsia hepática que mostró una hepatitis lobular con importantes signos de citolisis, observándose hasta 5 cuerpos acidófilos en un campo de gran aumento (400 ×). Existían acúmulos linfohistiocíticos dispersos y no se objetivaron granulomas epitelioides francos. Con la sospecha de un origen medicamentoso del cuadro, se inició tratamiento con metil-prednisolona a dosis de 20 mg cada 8 horas que se subió al día siguiente a 40 mg cada 8 ho-
ras tras nuevo pico febril, no volviendo a presentar fiebre durante el resto del ingreso. El exantema se resolvió en doce días sin descamación, con normalización de la bioquímica hepática y de la función renal. El SHA parece tener un origen inmunoalérgico mediado principalmente por una reacción de hipersensibilidad tipo III al oxipurinol, que es el principal metabolito del alopurinol, responsable de la mayoría de su acción farmacológica y que se acumula en casos de insuficiencia renal 2. La incidencia de este síndrome es desconocida, pero probablemente sea muy baja. Hasta 1990 sólo se habían descrito 101 casos 2 y en una serie de 1.835 pacientes hospitalizados que recibían el fármaco apareció posiblemente sólo en 2 casos 3. El comienzo de los síntomas se suele dar tras 2-6 semanas de tratamiento y se ha descrito una mayor incidencia del síndrome cuando se asocia alopurinol con diuréticos, especialmente tiacidas, y en pacientes con insuficiencia renal previa 1,4. Los criterios diagnósticos de Singer y Wallace que definen el síndrome son la presencia de exposición al alopurinol y exclusión de otros fármacos que den un conjunto similar de manifestaciones clínicas, junto a la presencia de al menos dos de los siguientes criterios mayores: a) deterioro de la función renal; b) lesión hepatocelular aguda, y c) un exantema cutáneo que incluya necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa o maculopapular difusa, o bien un criterio mayor y al menos uno de los siguientes criterios menores: fiebre, eosinofilia y leucocitosis 1. Los hallazgos de la biopsia hepática suelen incluir necrosis focal de hepatocitos con infiltrado de células mononucleares y con frecuencia eosinófilos en la zona portal, en ocasiones necrosis masiva con infiltrado polimorfo o hepatitis granulomatosa como patrones más destacados 2,5,6. En el riñón los hallazgos son también variables, habiéndose descrito nefritis intersticial aguda, glomerulonefritis segmentaria y focal y vasculitis 7. En las series del SHA alrededor del 75% de los enfermos recibían el medicamento por hiperuricemia asintomática y en la mayoría de casos sin ajustar la dosis a la insuficiencia renal 1,2. Sin embargo, no hay evidencia de que esté justificado el tratamiento con alopurinol de la hiperuricemia asintomática 8,9. Además el ajuste de la dosis a la insuficiencia renal podría evitar en la mayoría de las ocasiones la aparición de toxicidad grave asociada a la administración del alopurinol 1. BIBLIOGRAFÍA 1. Singer JZ, Wallace SL. The allopurinol hypersensitivity syndrome. Unnecessary morbidity and mortality. Arthritis Rheum 1986; 29:82-87. 2. Arellano F, Sacristán JA. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a review. Ann Pharmacother 1993; 27:337-343. 3. McInnes GT, Lawson DH, Jick H. Acute adverse reactions attributed to allopurinol in hospitalised patients. Ann Rheum Dis 1981; 40:245-249. 4. Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Severe allopurinol toxicity. Descriptions and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency. Am J Med 1984; 76:47-56. 5. Al-Kawas FH, Seeff LB, Berendson RA, Zimmerman HJ, Ishak KG. Allopurinol hepatotoxicity. Report of two cases and review of the literature. Ann Intern Med 1981; 95: 588-590. 6. Andrade RJ, De la Mata M, Lucena MI, López-Rubio F, Corrales MA. Hepatitis aguda grave por alopurinol en un paciente con hiperuricemia asintomática e insuficiencia renal. Revisión de la literatura y análisis de los factores de riesgo. Gastroenterol Hepatol 1997; 20:353-356. 7. Kumar A, Edward N, White MI, Johnston PW, Catto GRD. Allopurinol, erythema multiforme, and renal insufficiency. BMJ 1996; 312:173-174. 8. Auböck J, Fritsch P. Asymtomatic hyperuricaemia and allopurinol induced toxic epidermal necrolysis. BMJ 1985; 290:1.969-1.970. 9. Alastair JJ, Wood MD. The management of gout. N Eng J Med 1996; 334:445-451.
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