- Email: [email protected]
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ?
Revue de Pneumologie clinique (2008) 64, 187—194 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
SÉRIE : SOCIÉTÉ D’IMAGERIE THORACIQUE Le cancer bronchique : quoi de neuf en imagerie?
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ? What’s new in the 2004 WHO classification of the lung tumors? S. Lantuéjoul a,∗,b, E. Brambilla a,b a b
Département de pathologie, CHU A. -Michallon, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France UJF, unité inserm U832, institut A.-Bonniot, 38043 Grenoble cedex 09, France
Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer dans les pays industrialisés, avec 182 000 nouveaux cas par an en Europe. Il est responsable de 190 000 décès par an dans l’Union européenne en 2001 [1]. Bien que l’incidence des cancers pulmonaires décroisse légèrement chez les hommes depuis 1980, il est en nette augmentation chez les femmes en relation directe avec une augmentation de la consommation tabagique [2,3]. Sur le plan histologique, les quatre types de cancers pulmonaires proposés par l’OMS et l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) [4] sont les carcinomes à petites cellules, et au sein du groupe des carcinomes non à petites cellules, les carcinomes malpighiens ou épidermoïdes, les adénocarcinomes et les carcinomes à grandes cellules. Les classifications de 1999 et 2004 ont permis de définir, sur la base de données morphologiques mais également génétiques et moléculaires, de nouvelles entités histopronostiques que sont les carcinomes basaloïdes, les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules, et les carcinomes sarcomatoïdes et les carcinomes bronchioloalvéolaires au sein de la sous-classe des adénocarcinomes. Elles ont également eu le mérite d’apporter des critères histologiques fiables pour le diagnostic des lésions prénéoplasiques des carcinomes malpighiens, des adénocarcinomes et des carcinoïdes. Le diagnostic des cancers pulmonaires nécessite une preuve histologique et, dans la majorité des cas, l’examen microscopique suffit, la nécessité de réaliser des colorations
∗
Auteurs correspondants. Adresse e-mail : [email protected] (S. Lantuéjoul).
0761-8417/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.pneumo.2008.07.006
188
S. Lantuéjoul, E. Brambilla
spéciales et des immunomarquages restant restreinte à quelques types histologiques. Par ailleurs, les tumeurs pulmonaires sont souvent hétérogènes et l’association de plusieurs types ou variants histologiques au sein d’une même tumeur s’observe dans plus de 30 % des cancers pulmonaires, lorsque les cellules tumorales dérivent d’une même cellule souche totipotente [5—10]. C’est pour cette raison également que sur des prélèvements biopsiques, le diagnostic histologique se réduit parfois à celui de carcinome à petites cellules ou non à petites cellules lorsqu’on se trouve dans l’impossibilité d’apprécier la totalité de la prolifération et ses différents contingents histologiques et que l’on est confronté à l’hétérogénéité d’expression des différents marqueurs diagnostiques.
Lésions prénéoplasiques Les concepts de lésions préinvasives ont considérablement évolué depuis leur première description dans la classification de l’OMS en 1967 [11] et trois types de lésions prénéoplasiques sont actuellement reconnus dans la nouvelle version de 2004 [12]. À côté des dysplasies et carcinomes in situ bronchiques déjà décrits, deux nouvelles lésions ont été identifiées, qui sont : • une lésion précurseur des adénocarcinomes : l’hyperplasie alvéolaire atypique [13] ; • la lésion précurseur des carcinoïdes : l’hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique [14]. Selon le modèle de champ de cancérisation qui prévaut dans la carcinogenèse pulmonaire, ces lésions prénéoplasiques peuvent être multiples et diffuses. Leur identification histologique rigoureuse trouve sa justification dans les campagnes de détection précoce des cancers pulmonaires périphériques, grâce au scanner thoracique spiralé ou hélicoïdal, ou par fibroscopie fluorescente dans le dépistage de cancers proximaux bronchiques [15—17].
Dysplasies et carcinomes in situ bronchiques La carcinogenèse bronchique est un processus multi-étapes et multi-centrique dit « en champ de cancérisation ». Il procède donc sur le plan moléculaire d’une accumulation d’anomalies génétiques et moléculaires sous l’influence des carcinogènes du tabac qui favorisent l’expression d’oncogènes et l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs. Sur le plan morphologique, on décrit en parallèle une séquence d’anomalies histologiques qui à partir d’un épithélium respiratoire cylindrique cilié normal, concourent à la formation d’une métaplasie malpighienne sur laquelle se développe des lésions dysplasiques de gravité croissante— dysplasie légère, modérée, sévère —puis un carcinome in situ et enfin un carcinome invasif. De fac ¸on résumée, on classe les dysplasies selon le niveau d’atteinte de l’épithélium bronchique — atteinte du premier tiers, des deux tiers ou de toute la hauteur de l’épithélium —par des cellules porteuses d’atypies cytonucléaires et de mitoses [4,11]. Le carcinome in situ bronchique se caractérise par une atteinte de toute la hauteur de l’épithélium, une absence d’orientation de ce dernier mais par un respect de la membrane basale épithéliale.
Figure 1. Hyperplasie alvéolaire atypique. Prolifération de cellules alvéolaires modérément atypiques le long des parois alvéolaires, sans distorsion de l’architecture alvéolaire ; lésion de moins de 5 mm (hématoxyline éosine safran (HES) ; × 100).
Hyperplasie alvéolaire atypique (AAH) Il s’agit d’une lésion millimétrique ( < 5 mm) considérée comme la lésion précurseur du carcinome bronchioloalvéolaire [12] (Fig. 1). Cette lésion est le plus souvent de découverte fortuite sur un scanner ou lors d’une analyse macroscopique ou histologique d’une pièce opératoire [4,13,14]. Son incidence varie de 5,7 % dans les séries autopsiques pour atteindre 21,4 % chez patients porteurs de cancer et, notamment, d’adénocarcinomes [14—17]. Elle correspond histologiquement à une prolifération modérément atypique de cellules alvéolaires —– pneumonocytes de type II et/ou cellules de Clara —– le long des parois alvéolaires et des bronchioles respiratoires. Elle est distincte du carcinome bronchioloalvéolaire, généralement de plus de 5 mm, constitué de cellules plus atypiques et plus cohésives (sans espaces entre elles) [18,19]. Il n’a pas été prouvé jusqu’à présent que la présence d’une AAH, même multiples ait une influence sur la survie et seule une surveillance du patient est actuellement recommandée [20].
Hyperplasie diffuse idiopathique des cellules neuroendocrines (DIPNECH) Il s’agit probablement de la lésion précurseur des carcinoïdes, souvent observée en périphérie de ces tumeurs [4]. Elle reste très rare et se caractérise par la présence de tumorlets [21,22] et de foyers d’hyperplasie des cellules neuroendocrines en périphérie de bronchioles respiratoires, chez des patients qui peuvent présenter une fibrose interstitielle idiopathique avec obstruction des petites voies aériennes [23—25].
Carcinomes malpighiens Les carcinomes malpighiens (ou épidermoïdes) représentent environ 30 % des carcinomes pulmonaires aux États-Unis et 45 % en Europe [26]. Néanmoins, sa fréquence décroît régulièrement au profit des adénocarcinomes. Quatre-vingt-dix pour cent surviennent chez des fumeurs de cigarette. Les deux tiers sont des tumeurs proximales, le tiers restant étant le fait de tumeurs périphériques mais dont on retrouve
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ? une origine bronchique le plus souvent [27]. Selon la définition de l’OMS, il s’agit d’un carcinome fait de cellules de grande taille, présentant des ponts d’union intercellulaires et/ou élaborant de la kératine au sein de leur cytoplasme. Bien que l’on distingue classiquement des carcinomes malpighiens bien, moyennement ou peu différenciés, il n’y a pas de relevance pronostique à cette sous-classification [28]. La classification de l’OMS décrit plusieurs variants des carcinomes malpighiens : le variant papillaire (qui se présente souvent comme une tumeur exophytique endobronchique), à cellules claires, à petites cellules et le variant basaloïde. Ce dernier présente un pronostic plus péjoratif que les carcinomes malpighiens classiques et, notamment, que les carcinomes malpighiens peu différenciés avec lesquels il est souvent confondu [29,30].
Adénocarcinomes Les adénocarcinomes comptent pour environ 50 % des cancers pulmonaires en Europe et aux États-Unis [26]. Il s’agit d’une classe de tumeurs hétérogènes sur le plan clinique, radiologique, histologique, pronostique et thérapeutique. La grande majorité (85 %) des adénocarcinomes pulmonaires sont des tumeurs dites mixtes, c’est-à-dire associant deux architectures ou plus ; pour cette raison le sous-type mixte a été ajouté en 1999 dans la classification de l’OMS et apparaît même en tête de liste dans la classification de 2004. Les quatre types architecturaux reconnus sont : • le type « acinaire », dont les cellules cubiques ou cylindriques forment des tubes ou des glandes ; • le type « papillaire », constitué de papilles néoformées à partir des parois alvéolaires et revêtues de cellules tumorales ; • le type « solide », fait de cellules de grande taille dont la nature glandulaire n’est affirmée que lorsque l’on peut démontrer la présence de vacuoles de mucines dans leur cytoplasme ; • le type « bronchioloalvéolaire » (BAC), dont la définition mérite que l’on si attarde, ce terme ayant souvent été utilisé par les cliniciens, les épidémiologistes et même les biologistes moléculaires de fac ¸on erronée. Il s’agit d’une prolifération de cellules bronchioloalvéolaires atypiques, qui colonisent les parois alvéolaires et bronchiolaires de proche en proche, sans modifier l’architecture pulmonaire sous-jacente (Fig. 2). En ce sens, il s’agit d’une tumeur in situ, qui n’envahit ni le stroma, ni la plèvre ni les vaisseaux. Ce diagnostic, qui requiert l’analyse de toute la lésion, ne peut donc être formulé sur une biopsie et encore moins sur un prélèvement cytologique. Le carcinome bronchioloalvéolaire, dans sa forme pure, représente 3 à 6 % des carcinomes pulmonaires et mesure généralement moins de 2 cm. Son traitement chirurgical conservateur est curatif. En fait plus de 50 % des carcinomes autrefois étiquetés BAC, présentent un foyer d’invasion au centre de la tumeur, de type acinaire le plus souvent, ou un contingent d’adénocarcinome papillaire. La mise en évidence de tels contingents doit faire renoncer à appeler ces cancers des BAC et la dénomination d’adénocarcinomes mixtes doit prévaloir. On distingue les BAC mucineux, les non-mucineux et les mixtes (12 %). Les
189
Figure 2. Carcinome bronchioloalvéolaire. Cellules carcinomateuses de type Clara—pneumonocytes II colonisant de proche en proche les parois alvéolaires qui sont respectées (HES ; × 400).
non-mucineux sont souvent uniques, faits de cellules de type Clara ou pneumonocytes II tandis que les mucineux peuvent être multicentriques ou pseudo-pneumoniques. Sur le plan radiologique, les adénocarcinomes pulmonaires se présentent sous la forme de nodules solitaires ou multiples, d’une consolidation lobaire ou sont pseudopneumoniques. L’aspect radiologique typique du BAC est une opacité en verre dépoli à contours flous. Par opposition, un nodule dense aux contours nets est très évocateur d’un adénocarcinome mixte. En fait, le plus souvent, ces aspects sont mixtes avec des zones centrales denses correspondant aux contingents invasifs et une zone périphérique en verre dépoli d’architecture BAC. Dans la mesure où les adénocarcinomes de type BAC ou non BAC peuvent être uniques ou multiples, plusieurs nodules dans un même lobe seront classés T4 ou M1 s’ils sont dans des lobes différents. Sur le plan pronostic, Noguchi et al. [31] ont démontré à partir d’une série de 236 adénocarcinomes de moins de 2 cm, que les patients porteurs de BAC ont une survie de 100 % à 5 ans, de 75 % pour ceux qui présentent un adénocarcinome mixte fait essentiellement de BAC mais avec un foyer central invasif, et de 52 % pour ceux porteurs d’un adénocarcinome purement invasif. Suzuki et al et Yokose et al. [32,33] ont également montré l’importance de la taille de la zone centrale d’invasion (100 % de survie si < 5 mm ; 70 % si < 15 mm ; 40 % si > 15 mm). Sur le plan moléculaire, trois équipes ont récemment démontré que la présence de mutations du récepteur à l’epidermal growth factor (REGF), facteur de croissance dont le récepteur est de type tyrosine kinase, sont prédictives d’une réponse à des inhibiteurs de tyrosine kinase comme le géfitinib ou l’erlotinib [34—36]. Ces mutations très spécifiques (délétion sur l’exon 19 et mutation L858R sur exon 21) semblent plus fréquentes chez les femmes, non fumeuses, et qui présenteraient plus volontiers un adénocarcinome de type BAC ; par ailleurs, il existe une forte implication ethnique puisque ces anomalies seraient trois à six fois plus fréquentes chez les asiatiques. Au total, elles confèrent 31 % des patients porteurs d’adénocarcinomes. D’autres mutations ont, depuis, été identifiées, qui à l’inverse conféraient une résistance à ces mêmes drogues. Environ 14 % des patients porteurs d’adénocarcinomes, plutôt des fumeurs, présenteraient une mutation, exclusive avec celle du REGF, du codon 12 de K-ras. Pour autant,
190 pour la moitié des adénocarcinomes, aucune signature moléculaire prédictive d’une réponse thérapeutique n’a été identifiée. Enfin, plusieurs variants des adénocarcinomes sont également décrits : l’adénocarcinome, bien différencié de type fœtal, l’adénocarcinome colloïde muqueux, le cystadenocarcinome mucineux, le carcinome en bague à chaton et l’adénocarcinome à cellules claires.
Carcinomes à petites cellules Ils représentent 20 % des carcinomes pulmonaires et les deux tiers sont proximaux sous la forme d’une tumeur hilaire. L’envahissement ganglionnaire est hautement fréquent et moins de 5 % des carcinomes à petites cellules se présentent comme une lésion périphérique opérable [37,38]. La classification de l’OMS de 1999 et celle de 2004 ne distinguent plus que deux types de carcinomes à petites cellules : les carcinomes à petites cellules (c’est-à-dire, purs) et les carcinomes à petites cellules composites. La classe des carcinomes à petites cellules intermédiaires de 1981 a disparu, de même que le type dit à petites et grandes cellules selon l’IASLC de 1988. De fac ¸on tout à fait caractéristique, les carcinomes à petites cellules sont fait d’une prolifération de cellules de petite taille (moins de trois lymphocytes), de forme ronde ou ovalaire, au cytoplasme indistinct, et dont le noyau est constitué d’une chromatine dense dissimulant de nucléole, typiquement poivre et sel. Les mitoses sont nombreuses (20 à 100/2 mm2 ) de même que les plages de nécrose en carte de géographie. En raison de la taille très réduite de leur cytoplasme, ces cellules ont tendance à s’écraser sous la prise biopsique et on observe fréquemment des déformations réciproques des noyaux. Les carcinomes à petites cellules composites, qui représentent 10 à 28 % selon les séries (et le mode de prélèvement) des carcinomes à petites cellules, sont dus à une association d’un carcinome à petites cellules, avec un carcinome à grandes cellules, avec ou sans différenciation malpighienne, glandulaire ou neuroendocrine. Le pronostic reste celui des carcinomes à petites cellules [39]. Bien que l’utilisation de marqueurs diagnostiques (marqueurs neuroendocrines comme la chromogranine A, la synaptophysine, le CD56 ou le TTF1) ne soient pas recommandée par l’OMS, qui considère que ce diagnostic repose sur les critères morphologiques forts, certains marqueurs sont utilisés en pratique quotidienne, ne serait-ce que pour éliminer sur des prélèvements de petite taille ou écrasés un carcinome basaloïde. Le diagnostic différentiel avec un carcinome neuroendocrine à grandes cellules (voir plus bas) repose par contre sur des critères uniquement morphologiques.
S. Lantuéjoul, E. Brambilla des classifications de 1999 et 2004 a été de distinguer au sein de ce groupe, deux entités histopronostiques nouvelles que sont le carcinome neuroendocrine à grandes cellules, décrit en 1991 par Travis et al. [40] et le carcinome basaloïde décrit en 1992 par Brambilla et al. [30]. Bien que chacune de ces deux entités ne représentent que 3 à 5 % des cancers pulmonaires, elles méritent d’être distinguées aussi bien sur le plan histologique que sur le plan clinique et pronostique. D’autres variants des carcinomes à grandes cellules ont également été redéfinis dans cette nouvelle classification, comme les carcinomes lymphoépithéliomalike de bon pronostic, ainsi que les carcinomes à cellules claires et les rarissimes carcinomes à grandes cellules avec un phénotype rhabdoïde. Tous les types histologiques prédominent chez les fumeurs, à l’exception du carcinome lymphoépithéliomalike, que l’on observe plutôt chez les asiatiques, et qui représentent 1 % des carcinomes pulmonaires en Chine. Les carcinomes à grandes cellules se présentent préférentiellement comme des tumeurs périphériques à l’exception des carcinomes basaloïdes souvent proximaux.
Carcinome neuroendocrine (NE) à grandes cellules Les carcinomes NE à grandes cellules se caractérisent par une différenciation neuroendocrine : architecture d’aspect organoïde, en nids ou en travées, présence de rosettes, et agencement palissadique périvasculaire. L’index mitotique est typiquement supérieur à 11 par 2 mm2 (soit dix champs à fort grandissement), ces tumeurs présentant souvent un très haut index mitotique (moyenne 75 mitoses pour dix champs). De même, les plages de nécrose centro-lobulaires ou parfois en carte de géographie sont fréquentes (Fig. 3). La différenciation neuroendocrine doit être nécessairement confirmée par la mise en évidence de marqueurs neuroendocrines en immunohistochimie (chromogranine A, synaptophysine et molécules NCAM ou CD56) [41]. Un seul marqueur positif est suffisant si 50 % des cellules tumorales sont positives (certains carcinomes malpighiens ou adénocarcinomes peuvent parfois exprimer un marqueur neuroendocrine intéressant moins de 20 % de la prolifé-
Carcinomes à grandes cellules Le carcinome à grandes cellules reste un diagnostic d’élimination, défini par la grande taille des cellules tumorales et leur absence de différenciation malpighienne, glandulaire ou neuroendocrine. En raison de ces imprécisions de définition, leur incidence varie de 2 à 20 % dans les différentes séries publiées ces dix dernières années. Le but
Figure 3. Carcinome neuroendocrine à grandes cellules. Prolifération tumorale d’architecture neuroendocrine faite de cellules de grande taille. Nombreuses mitoses et plage de nécrose (HES ; × 200).
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ?
191
Enfin, les carcinomes basaloïdes n’expriment pas l’antigène TTF-1 [42]. Les carcinomes basaloïdes au stade I-II, donc opérables, restent de mauvais pronostic à la différence des carcinomes malpighiens peu différenciés [29,47]. Ainsi sur une série de 97 cas diagnostiqués à partir de 1516 carcinomes non à petites cellules réséqués chirurgicalement, nous avons observé une survie à cinq ans significativement plus courte que pour les autres carcinomes non à petites cellules (p = 0,0005) (S. Diab, Abstract IASLC 2005) [48].
Carcinome lymphoepithelioma-like Figure 4. Carcinome basaloïde-squameux. Prolifération carcinomateuse faite de cellules de petite taille, disposées en lobules avec palissade périphérique. Kératinisation abrupte au centre du lobule. (HES ; × 200).
ration). Les carcinomes NE à grandes cellules expriment également l’antigène thyroid transcriptor factor 1 (TTF-1 ) dans 42 % des cas [42,43], ce qui est un bon argument pour retenir leur origine pulmonaire primitive. Environ 25 % des carcinomes NE à grandes cellules sont hétérogènes histologiquement, et sont dits composites, c’est à dire qu’ils associent un contingent NE à grandes cellules à un adénocarcinome, un carcinome malpighien ou à un carcinome à cellules géantes et/ou à cellules fusiformes. Dans les cas de carcinomes NE à grandes cellules associés à un carcinome à petites cellules, c’est le diagnostic de carcinome à petites cellules composites qui prévaut, de pronostic similaire aux autres carcinomes à petites cellules classiques. Le pronostic des carcinomes NE à grandes cellules dépend du stade, souvent avancé au moment du diagnostic (III ou IV). Néanmoins, la survie est significativement plus courte dans le cas des carcinomes NE à grandes cellules de stade I par rapport aux carcinomes non à petites cellules de stade I [44,45]. Bien qu’il n’existe pas de différence significative selon certains auteurs entre le pronostic des carcinomes NE à grandes cellules et celui des carcinomes à petites cellules après stratification par stades [40], l’évolution des carcinomes NE à grandes cellules paraît néanmoins meilleure [46].
Carcinomes basaloïdes Les carcinomes basaloïdes sont très souvent des tumeurs proximales, réalisant des bourgeons endobronchiques exophytiques [30]. Histologiquement, ils correspondent à une prolifération lobulaire de cellules tumorales de petite taille, d’allure basale. Ces cellules forment volontiers des palissades en périphérie des lobules tumoraux. L’index mitotique est élevé (15 à 50 mitoses pour 2 mm2 ). La différenciation malpighienne est absente ou réduite à une kératinisation abrupte, à la différence de la variante basaloïde des carcinomes malpighiens, qui se caractérise par un mélange de foyers basaloïdes et de plages de différenciation malpighienne. La nécrose de type comédonienne est fréquente, et dans 30 % des cas environ, on observe des rosettes. Les marqueurs neuroendocrines sont classiquement négatifs tandis que les cytokératines 1, 5, 10, 14 (anticorps 34E12) sont exprimés dans tous les cas de carcinomes basaloïdes (Fig. 4).
Cette tumeur est observée de fac ¸on prédominante chez les asiatiques (Chine) et reste très rare en Europe. Les carcinomes de type lymphoépithéliome pulmonaires sont caractérisés par une prolifération en nappe de cellules de grande taille mêlée classiquement à une infiltration lymphocytaire dense. La mixité entre les cellules tumorales et l’infiltrat lymphoïde caractérise ce type de carcinome. Les cellules tumorales expriment le génome de l’EBV, de fac ¸on plus constante chez les patients asiatiques que chez les caucasiens [49].
Carcinomes adénosquameux Ils représentent 0,6 à 2,3 % de tous les cancers pulmonaires et sont définis comme un carcinome malpighien ayant au moins 10 % de contigent glandulaire ou l’inverse. Ils sont à différencier des carcinomes mucoépidermoïdes de bas grade ou de haut grade, dont les équivalents sont observés dans les glandes salivaires.
Carcinomes sarcomatoïdes Les carcinomes sarcomatoïdes constituent un groupe relativement hétérogène de carcinomes peu différenciés à grandes cellules, comportant selon la classification de l’OMS de 1999, soit une composante sarcomateuse soit un contingent de nature épithéliale mais ressemblant à un sarcome et composé de cellules fusiformes et/ou géantes. Cinq sous-types histologiques sont individualisés : le carcinome pléiomorphe, le carcinome à cellules fusiformes, le carcinome à cellules géantes, le carcinosarcome et le blastome pulmonaire. Les carcinomes sarcomatoïdes sont des tumeurs rares, représentant moins de 1,5 % des cancers pulmonaires, affectant, à l’exception des blastomes, des patients de 60 ans d’âge moyen et principalement des hommes (ratio homme/femme de 4:1). Comme pour les autres cancers pulmonaires, 90 % des carcinomes sarcomatoïdes sont liés au tabagisme, certains cas étant imputés à une exposition à l’amiante. Ils se présentent cliniquement comme une masse proximale ou périphérique, responsable des mêmes symptômes que les autres proliférations malignes pulmonaires. L‘évolution clinique est bien sûr dépendante du stade pTNM comme pour tous les cancers pulmonaires, mais les carcinomes sarcomatoïdes ont un moins bon pronostic que les autres carcinomes non à petites cellules. La médiane de survie est de 19 mois et la survie à cinq ans ne dépasse pas
192 les 20 %, la chimiothérapie et la radiothérapie n‘ayant que peu d’effet [50—54].
Carcinomes pléiomorphes et carcinomes à cellules géantes ou fusiformes Histologiquement, le carcinome pléiomorphe associe un carcinome malpighien, glandulaire ou à grandes cellules, à un contingent fait de cellules fusiformes et/ou de cellules géantes représentant au moins 10 % de la prolifération. Les carcinomes à cellules géantes et/ou à cellules fusiformes sont entièrement constitués de cellules géantes et/ou fusiformes. L’expression de marqueurs épithéliaux n’est pas indispensable pour porter le diagnostic de carcinome pléiomorphe tant qu’un contingent malpighien, glandulaire ou à grandes cellules est identifiable en histologie standard. Le problème se pose surtout avec les carcinomes uniquement à cellules géantes et/ou fusiformes pour qui la mise en évidence de marqueurs épithéliaux peut s’avérer difficile, nécessitant l’utilisation d’un panel large d’anticorps anti-cytokératines et anti-épithelial membrane antigen (EMA). Cinquante-huit pour cent des carcinomes pléiomorphes présentent un contingent épithélial TTF1 positif.
Carcinosarcome Il s’agit d’une tumeur maligne mêlant un contingent de type carcinome non à petites cellules à un authentique contingent sarcomateux identifié par la présence d’éléments tumoraux cartilagineux, osseux ou musculaires striés par exemple. Cette tumeur est donc par définition biphasique et son contingent carcinomateux est, par ordre de fréquence, de type malpighien, glandulaire ou à grandes cellules.
Blastome pulmonaire Il s’agit également d’une tumeur agressive rare biphasique, composée d’un contingent épithélial primitif ressemblant à un adénocarcinome bien différencié de type fœtal et d‘un contingent mésenchymateux très primitif présentant occasionnellement des foyers d’ostéosarcome, de chondrosarcome ou de rhabdomyosarcome.
S. Lantuéjoul, E. Brambilla Les caractères morphologiques dits neuroendocrines partagés par ces tumeurs incluent une organisation insulaire organoïde ou endocrinoïde, une architecture trabéculaire orientée par une riche vascularisation, des rosettes ou pseudo-rosettes. Les critères clés de distinction entre les tumeurs qui partagent cette morphologie neuroendocrine sont l’activité mitotique et la présence ou l’absence de nécrose. Histologiquement, les carcinoïdes sont caractérisés par une prolifération neuroendocrine organoïde, trabéculaire, insulaire, palissadique, cordonale et des rosettes pseudo-rosettes. Les cellules tumorales sont relativement uniformes, dotées d’un noyau à chromatine finement granulaire et régulièrement répartie. Les carcinoïdes typiques comportent moins de deux mitoses pour 2 mm2 et sont totalement dépourvus de nécrose. Les carcinoïdes atypiques présentant deux à dix mitoses pour 2 mm2 et/ou une nécrose focale. Les carcinoïdes surviennent chez des sujets non fumeurs à la différence des carcinomes NE de haut grade (carcinomes NE à grandes cellules et carcinomes à petites cellules) qui sont fumeurs. Les carcinoïdes typiques ou atypiques peuvent survenir dans le syndrome neuroendocrinopathie multiple de type 1 (NEM1), ce qui n’est jamais le cas des carcinomes NE de haut grade [55]. De plus, l’hyperplasie NE et les tumorlets se présentent comme un état précessif des carcinoïdes, mais certainement pas des carcinomes NE de haut grade. Enfin, les carcinoïdes ne sont jamais mixtes ou hétérogènes, à la différence des carcinomes NE de haut grade. Les facteurs prédictifs de pronostic reposent essentiellement sur les critères histopathologiques. La survie de cinq à dix ans des carcinoïdes atypiques respectivement de 70 et 36 % alors que celle des carcinoïdes typiques est respectivement de 90 et 82 % (p < 0,001) [56,57]. Après séparation des carcinoïdes typiques et atypiques, le stade devient le plus important facteur pronostic [56]. Toutefois, même un carcinoïde typique avec un envahissement lymphatique conserve un excellent pronostic. Au sein des carcinoïdes atypiques, outre la présence de nécrose et la cadence mitotique, l’invasion vasculaire et le pléiomorphisme nucléaire représentent des facteurs de pronostic négatifs mais de fac ¸on moins significative.
Conflit d’intérêt
Carcinoïdes typiques et atypiques
Ce manuscrit ne fait l’objet d’aucun conflit d’intérêt.
D’une fac ¸on générale, les tumeurs de morphologie neuroendocrine (NE) pulmonaires représentent un ensemble de tumeurs distinctes qui partagent les caractéristiques morphologiques, ultrastructurales, immunologiques et moléculaires d’appartenance au domaine neuroendocrine bien qu’elles aient été classées en différentes catégories morphologiques dans la classification de l’OMS. Les catégories majeures sont par ordre de fréquence décroissante et de citation dans la classification de l’OMS : les carcinomes à petites cellules, les carcinomes NE à grandes cellules de haut grade de malignité, les carcinoïdes typiques de bas grade et atypiques de grade intermédiaire de malignité. Les patients porteurs d’un carcinoïde typique ou atypique sont significativement plus jeunes que ceux porteurs d’un carcinome NE de haut.
Références [1] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33—64. [2] Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001;51:15—36. [3] Travis WD, Lubin J, Ries L, Devesa S. United States lung carcinoma incidence trends: declining for most histologic types among males, increasing among females. Cancer 1996;77:2464—70. [4] Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla EL. Histological typing of lung and pleural tumors. Berlin: Springer; 1999. [5] Auerbach O, Frasca JM, Parks VR, Jamieson JD. A comparison of World Health Organization (WHO) classification of lung tumors by light and electron microscopy. Cancer 1982;50:2079—88.
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ? [6] Churg A. The fine structure of large cell undifferentiated carcinoma of the lung. Evidence for its relation to squamous cell carcinomas and adenocarcinomas. Hum Pathol 1978;9:143—56. [7] Horie A, Ohta M. Ultrastructural features of large cell carcinoma of the lung with reference to the prognosis of patients. Hum Pathol 1981;12:423—32. [8] McDowell EM, Trump BF. Pulmonary small cell carcinoma showing tripartite differentiation in individual cells. Hum Pathol 1981;12:286—94. [9] Mooi WJ, Dingemans KP, Wagenaar SS, Hart AA, Wagenvoort CA. Ultrastructural heterogeneity of lung carcinomas: representativity of samples for electron microscopy in tumor classification. Hum Pathol 1990;21:1227—34. [10] Roggli VL, Vollmer RT, Greenberg SD, McGavran MH, Spjut HJ, Yesner R. Lung cancer heterogeneity: a blinded and randomized study of 100 consecutive cases. Hum Pathol 1985;16:569—79. [11] Travis WD. Lung. In: Henson DE, Albores-Saavedra J, editors. Pathology of incipient neoplasia. 3rd ed. New York: Oxford University Press, Inc; 2001. p. 295—318. [12] Noguchi M, Shimosato Y. The development and progression of adenocarcinoma of the lung. Cancer Treat Res 1995;72:131—42. [13] Kitamura H, Kameda Y, Ito T, Havashi H. Atypical adenomatous hyperplasia of the lung. Implications for the pathogenesis of peripheral lung adenocarcinoma. Am J Clin Pathol 1999;111:610—22. [14] Miller RR. Bronchioloalveolar cell adenomas. Am J Surg Pathol 1990;14:904—12. [15] Carey FA, Wallace WA, Fergusson RJ, Kerr KM, Lamb D. Alveolar atypical hyperplasia in association with primary pulmonary adenocarcinoma: a clinicopathological study of 10 cases. Thorax 1992;47:1041—3. [16] Nakanishi K. Alveolar epithelial hyperplasia and adenocarcinoma of the lung. Arch Pathol Lab Med 1990;114:363—8. [17] Weng SY, Tsuchiya E, Kasuga T, Sugano H. Incidence of atypical bronchioloalveolar cell hyperplasia of the lung: relation to histological subtypes of lung cancer. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1992;420:463—71. [18] Mori M, Chiba R, Tezuka F, Kaji M, Kobubo T, Nukiwa T, et al. Papillary adenoma of type II pneumocytes might have malignant potential. Virchows Arch 1996;428:195—200. [19] Ritter JH. Pulmonary atypical adenomatous hyperplasia. A histologic lesion in search of usable criteria and clinical significance. Am J Clin Pathol 1999;111:587—9. [20] Suzuki K, Nagai K, Yoshida J, Yokose T, Kodama T, Takahashi K, et al. The prognosis of resected lung carcinoma associated with atypical adenomatous hyperplasia: a comparison of the prognosis of well-differentiated adenocarcinoma associated with atypical adenomatous hyperplasia and intrapulmonary metastasis. Cancer 1997;79:1521—6. [21] Canessa PA, Santini D, Zanelli M, Capecchi V. Pulmonary tumourlets and microcarcinoids in bronchiectasis. Monaldi Arch Chest Dis 1997;52:138—9. [22] Pelosi G, Zancanaro C, Sbabo L, Bresaola E, Martignoni G, Bontempini L. Development of innumerable neuroendocrine tumorlets in pulmonary lobe scarred by intralobar sequestration. Immunohistochemical and ultrastructural study of an unusual case. Arch Pathol Lab Med 1992;116: 1167—74. [23] Ranchod M. The histogenesis and development of pulmonary tumorlets. Cancer 1977;39:1135—45. [24] Whitwell F. Tumourlets of the lung. J Pathol Bacteriol 1955;70:529—41. [25] Aguayo SM, Miller YE, Waldron Jr JA, Bogin RM, Sunday ME, Staton Jr GW, et al. Brief report: idiopathic diffuse hyperplasia of pulmonary neuroendocrine cells and airways disease. N Engl J Med 1992;327:1285—8. [26] Travis WD, Travis LB, Devesa SS. Lung cancer [published erratum appears in Cancer 1995 Jun 15; 75(12):2979]. Cancer 1995; 75:191-202.
193
[27] Tomashefski Jr JF, Connors Jr AF, Rosenthal ES, Hsiue L. Peripheral vs central squamous cell carcinoma of the lung. A comparison of clinical features, histopathology, and survival. Arch Pathol Lab Med 1990;114:468—74. [28] Carlile A, Edwards C. Poorly differentiated squamous carcinoma of the bronchus: a light and electron microscopic study. J Clin Pathol 1986;39:284—92. [29] Moro D, Brichon PY, Brambilla E, et al. Basaloïd bronchial carcinoma. A histological group with a poor prognosis. Cancer 1994;73:2734—9. [30] Brambilla E, Moro D, Veale D, Brichon PY, Stoebner P, Paramelle B, et al. Basal cell (basaloid) carcinoma of the lung: a new morphologic and phenotypic entity with separate prognostic significance. Hum Pathol 1992;23:993—1003. [31] Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, Matsuno Y, Yamada T, Hirohashi S, et al. Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer 1995;75:2844—52. [32] Suzuki K, Yokose T, Yoshida J, Nishimura M, Takahashi K, Nagai K, et al. Prognostic significance of the size of central fibrosis in peripheral adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 2000;69:893—7. [33] Yokose T, Suzuki K, Nagai K, Nishiwaki Y, Sasaki S, Ochiai A. Favorable and unfavorable morphological prognostic factors in peripheral adenocarcinoma of the lung 3 cm or less in diameter. Lung Cancer 2000;29:179—88. [34] Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from ‘‘never smokers’’ and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:13306—11. [35] Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, Harris PL, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in non-small-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005;23:8081—92. [36] Paez JG, Janne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497—500. [37] Gephardt GN, Grady KJ, Ahmad M, Tubbs RR, Mehta AC, Shepard KV. Peripheral small cell undifferentiated carcinoma of the lung. Clinicopathologic features of 17 cases. Cancer 1988;61:1002—8. [38] Kreisman H, Wolkove N, Quoix E. Small cell lung cancer presenting as a solitary pulmonary nodule. Chest 1992;101:225—31. [39] Fraire AE, Johnson EH, Yesner R, Zhang XB, Spjut HJ, Greenberg SD. Prognostic significance of histopathologic subtype and stage in small cell lung cancer. Hum Pathol 1992;23:520—8. [40] Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. WHO Histological Classification of Tumours. In: Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 1999. [41] Lantuejoul S, Moro D, Michalides RJ, Brambilla C, Brambilla E. Neural cell adhesion molecules (NCAM) and NCAM-PSA expression in neuroendocrine lung tumors. Am J Surg Pathol 1998;22:1267—76. [42] Sturm N, Lantuejoul S, Laverriere MH, Papotti M, Brichon PY, Brambilla C, et al. Thyroid transcription factor 1 and cytokeratins 1,5,10,14 (34betaE12) expression in basaloid and large-cell neuroendocrine carcinomas of the lung. Hum Pathol 2001;32:918—25. [43] Sturm N, Rossi G, Lantuejoul S, Papotti M, Frachon S, Claraz C, et al. Expression of thyroid transcription factor-1 in the spectrum of neuroendocrine cell lung proliferations with special interest in carcinoids. Hum Pathol 2002;33: 175—82. [44] Takei H, Asamura H, Maeshima A, Suzuki K, Kondo H, Niki T, et al. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of eighty-seven cases. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:285—92.
194 [45] Iyoda A, Hiroshima K, Toyozaki T, Haga Y, Fujisawa T, Ohwada H. Clinical characterization of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and large cell carcinoma with neuroendocrine morphology. Cancer 2001;91: 1992—2000. [46] Zacharias J, Nicholson AG, Ladas GP, Goldstraw P. Large cell neuroendocrine carcinoma and large cell carcinomas with neuroendocrine morphology of the lung: prognosis after complete resection and systematic nodal dissection. Ann Thorac Surg 2003;75:348—52. [47] Kim DJ, Kim KD, Shin DH, Ro JY, Chung KY. Basaloid carcinoma of the lung: a really dismal histologic variant ? Ann Thorac Surg 2003;76:1833—7. [48] Diab S, Moro-Sibilot D, Lantuejoul S, Aubert A, Hodaj E, Brambilla E, et al. Carcinoma with basaloid features: A histopathological entity of poor prognosis. Abstract, 11th World Conference on Lung Cancer, IASLC, Barcelona 2005. [49] Castro CY, Ostrowski ML, Barrios R, Green LK, Popper HH, Powell S, et al. Relationship between Epstein-Barr virus and lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of 6 cases and review of the literature. Hum Pathol 2001;32:863—72. [50] Chang YL, lee YC, Shih JY, Wu CT. Pulmonary pleomorphic (spindle) cell carcinoma: peculiar clinicopathologic manifestations different from ordinary nonsmall cell carcinoma. Lung cancer 2001;34:91—7.
S. Lantuéjoul, E. Brambilla [51] Chang YL, Lee YC, Liao WY, Wu CT. The utility and limitation of thyroid transcription factor-1 protein in primary and metastatic pulmonary neoplasms. Lung Cancer 2004;44:149—57. [52] Pelosi G, Scarpa A, Manzotti M, Veronesi G, Spaggiari L, Fraggetta F, et al. K-ras gene mutational analysis supports a monoclonal origin of biphasic pleomorphic carcinoma of the lung. Mod Pathol 2004;17:538—46. [53] Pelosi G, Fraggetta F, Nappi O, Pastorino U, Maisonneuve P, Pasini F, et al. Pleomorphic carcinomas of the lung show a selective distribution of gene products involved in cell differentiation, cell cycle control, tumor growth and tumor cell motility: a clinicopathological and immunohistochemical study of 31 cases. Am J Surg Pathol 2003;9:1203—15. [54] Rossi G, Cavazza A, Sturm N, Migaldi M, Facciolongo N, Longo L, et al. Pulmonary carcinomas with pleiomorphic, sarcomatoid, or sarcomatous elements. Am J Surg Pathol 2003;27:311—24. [55] Debelenko LV, Swalwell JI, Kelley MJ, Brambilla E, Manickam P, Baibakov G, et al. MEN1 gene mutation analysis of high-grade neuroendocrine lung carcinoma. Genes Chromosomes Cancer 2000;28:58—65. [56] Beasley MB, Thunnissen FB, Brambilla E, Hasleton P, Steele R, Hammar SP, et al. Pulmonary atypical carcinoid: predictors of survival in 106 cases. Hum Pathol 2000;31:1255—65. [57] Soga J, Yakuwa Y. Bronchopulmonary carcinoids: An analysis of 1,875 reported cases with special reference to a comparison between typical carcinoids and atypical varieties. Ann Thorac Cardiovasc Surg 1999;5:211—9.
SÉRIE : SOCIÉTÉ D’IMAGERIE THORACIQUE Le cancer bronchique : quoi de neuf en imagerie?
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ? What’s new in the 2004 WHO classification of the lung tumors? S. Lantuéjoul a,∗,b, E. Brambilla a,b a b
Département de pathologie, CHU A. -Michallon, BP 217, 38043 Grenoble cedex 09, France UJF, unité inserm U832, institut A.-Bonniot, 38043 Grenoble cedex 09, France
Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer dans les pays industrialisés, avec 182 000 nouveaux cas par an en Europe. Il est responsable de 190 000 décès par an dans l’Union européenne en 2001 [1]. Bien que l’incidence des cancers pulmonaires décroisse légèrement chez les hommes depuis 1980, il est en nette augmentation chez les femmes en relation directe avec une augmentation de la consommation tabagique [2,3]. Sur le plan histologique, les quatre types de cancers pulmonaires proposés par l’OMS et l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) [4] sont les carcinomes à petites cellules, et au sein du groupe des carcinomes non à petites cellules, les carcinomes malpighiens ou épidermoïdes, les adénocarcinomes et les carcinomes à grandes cellules. Les classifications de 1999 et 2004 ont permis de définir, sur la base de données morphologiques mais également génétiques et moléculaires, de nouvelles entités histopronostiques que sont les carcinomes basaloïdes, les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules, et les carcinomes sarcomatoïdes et les carcinomes bronchioloalvéolaires au sein de la sous-classe des adénocarcinomes. Elles ont également eu le mérite d’apporter des critères histologiques fiables pour le diagnostic des lésions prénéoplasiques des carcinomes malpighiens, des adénocarcinomes et des carcinoïdes. Le diagnostic des cancers pulmonaires nécessite une preuve histologique et, dans la majorité des cas, l’examen microscopique suffit, la nécessité de réaliser des colorations
∗
Auteurs correspondants. Adresse e-mail : [email protected] (S. Lantuéjoul).
0761-8417/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.pneumo.2008.07.006
188
S. Lantuéjoul, E. Brambilla
spéciales et des immunomarquages restant restreinte à quelques types histologiques. Par ailleurs, les tumeurs pulmonaires sont souvent hétérogènes et l’association de plusieurs types ou variants histologiques au sein d’une même tumeur s’observe dans plus de 30 % des cancers pulmonaires, lorsque les cellules tumorales dérivent d’une même cellule souche totipotente [5—10]. C’est pour cette raison également que sur des prélèvements biopsiques, le diagnostic histologique se réduit parfois à celui de carcinome à petites cellules ou non à petites cellules lorsqu’on se trouve dans l’impossibilité d’apprécier la totalité de la prolifération et ses différents contingents histologiques et que l’on est confronté à l’hétérogénéité d’expression des différents marqueurs diagnostiques.
Lésions prénéoplasiques Les concepts de lésions préinvasives ont considérablement évolué depuis leur première description dans la classification de l’OMS en 1967 [11] et trois types de lésions prénéoplasiques sont actuellement reconnus dans la nouvelle version de 2004 [12]. À côté des dysplasies et carcinomes in situ bronchiques déjà décrits, deux nouvelles lésions ont été identifiées, qui sont : • une lésion précurseur des adénocarcinomes : l’hyperplasie alvéolaire atypique [13] ; • la lésion précurseur des carcinoïdes : l’hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique [14]. Selon le modèle de champ de cancérisation qui prévaut dans la carcinogenèse pulmonaire, ces lésions prénéoplasiques peuvent être multiples et diffuses. Leur identification histologique rigoureuse trouve sa justification dans les campagnes de détection précoce des cancers pulmonaires périphériques, grâce au scanner thoracique spiralé ou hélicoïdal, ou par fibroscopie fluorescente dans le dépistage de cancers proximaux bronchiques [15—17].
Dysplasies et carcinomes in situ bronchiques La carcinogenèse bronchique est un processus multi-étapes et multi-centrique dit « en champ de cancérisation ». Il procède donc sur le plan moléculaire d’une accumulation d’anomalies génétiques et moléculaires sous l’influence des carcinogènes du tabac qui favorisent l’expression d’oncogènes et l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs. Sur le plan morphologique, on décrit en parallèle une séquence d’anomalies histologiques qui à partir d’un épithélium respiratoire cylindrique cilié normal, concourent à la formation d’une métaplasie malpighienne sur laquelle se développe des lésions dysplasiques de gravité croissante— dysplasie légère, modérée, sévère —puis un carcinome in situ et enfin un carcinome invasif. De fac ¸on résumée, on classe les dysplasies selon le niveau d’atteinte de l’épithélium bronchique — atteinte du premier tiers, des deux tiers ou de toute la hauteur de l’épithélium —par des cellules porteuses d’atypies cytonucléaires et de mitoses [4,11]. Le carcinome in situ bronchique se caractérise par une atteinte de toute la hauteur de l’épithélium, une absence d’orientation de ce dernier mais par un respect de la membrane basale épithéliale.
Figure 1. Hyperplasie alvéolaire atypique. Prolifération de cellules alvéolaires modérément atypiques le long des parois alvéolaires, sans distorsion de l’architecture alvéolaire ; lésion de moins de 5 mm (hématoxyline éosine safran (HES) ; × 100).
Hyperplasie alvéolaire atypique (AAH) Il s’agit d’une lésion millimétrique ( < 5 mm) considérée comme la lésion précurseur du carcinome bronchioloalvéolaire [12] (Fig. 1). Cette lésion est le plus souvent de découverte fortuite sur un scanner ou lors d’une analyse macroscopique ou histologique d’une pièce opératoire [4,13,14]. Son incidence varie de 5,7 % dans les séries autopsiques pour atteindre 21,4 % chez patients porteurs de cancer et, notamment, d’adénocarcinomes [14—17]. Elle correspond histologiquement à une prolifération modérément atypique de cellules alvéolaires —– pneumonocytes de type II et/ou cellules de Clara —– le long des parois alvéolaires et des bronchioles respiratoires. Elle est distincte du carcinome bronchioloalvéolaire, généralement de plus de 5 mm, constitué de cellules plus atypiques et plus cohésives (sans espaces entre elles) [18,19]. Il n’a pas été prouvé jusqu’à présent que la présence d’une AAH, même multiples ait une influence sur la survie et seule une surveillance du patient est actuellement recommandée [20].
Hyperplasie diffuse idiopathique des cellules neuroendocrines (DIPNECH) Il s’agit probablement de la lésion précurseur des carcinoïdes, souvent observée en périphérie de ces tumeurs [4]. Elle reste très rare et se caractérise par la présence de tumorlets [21,22] et de foyers d’hyperplasie des cellules neuroendocrines en périphérie de bronchioles respiratoires, chez des patients qui peuvent présenter une fibrose interstitielle idiopathique avec obstruction des petites voies aériennes [23—25].
Carcinomes malpighiens Les carcinomes malpighiens (ou épidermoïdes) représentent environ 30 % des carcinomes pulmonaires aux États-Unis et 45 % en Europe [26]. Néanmoins, sa fréquence décroît régulièrement au profit des adénocarcinomes. Quatre-vingt-dix pour cent surviennent chez des fumeurs de cigarette. Les deux tiers sont des tumeurs proximales, le tiers restant étant le fait de tumeurs périphériques mais dont on retrouve
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ? une origine bronchique le plus souvent [27]. Selon la définition de l’OMS, il s’agit d’un carcinome fait de cellules de grande taille, présentant des ponts d’union intercellulaires et/ou élaborant de la kératine au sein de leur cytoplasme. Bien que l’on distingue classiquement des carcinomes malpighiens bien, moyennement ou peu différenciés, il n’y a pas de relevance pronostique à cette sous-classification [28]. La classification de l’OMS décrit plusieurs variants des carcinomes malpighiens : le variant papillaire (qui se présente souvent comme une tumeur exophytique endobronchique), à cellules claires, à petites cellules et le variant basaloïde. Ce dernier présente un pronostic plus péjoratif que les carcinomes malpighiens classiques et, notamment, que les carcinomes malpighiens peu différenciés avec lesquels il est souvent confondu [29,30].
Adénocarcinomes Les adénocarcinomes comptent pour environ 50 % des cancers pulmonaires en Europe et aux États-Unis [26]. Il s’agit d’une classe de tumeurs hétérogènes sur le plan clinique, radiologique, histologique, pronostique et thérapeutique. La grande majorité (85 %) des adénocarcinomes pulmonaires sont des tumeurs dites mixtes, c’est-à-dire associant deux architectures ou plus ; pour cette raison le sous-type mixte a été ajouté en 1999 dans la classification de l’OMS et apparaît même en tête de liste dans la classification de 2004. Les quatre types architecturaux reconnus sont : • le type « acinaire », dont les cellules cubiques ou cylindriques forment des tubes ou des glandes ; • le type « papillaire », constitué de papilles néoformées à partir des parois alvéolaires et revêtues de cellules tumorales ; • le type « solide », fait de cellules de grande taille dont la nature glandulaire n’est affirmée que lorsque l’on peut démontrer la présence de vacuoles de mucines dans leur cytoplasme ; • le type « bronchioloalvéolaire » (BAC), dont la définition mérite que l’on si attarde, ce terme ayant souvent été utilisé par les cliniciens, les épidémiologistes et même les biologistes moléculaires de fac ¸on erronée. Il s’agit d’une prolifération de cellules bronchioloalvéolaires atypiques, qui colonisent les parois alvéolaires et bronchiolaires de proche en proche, sans modifier l’architecture pulmonaire sous-jacente (Fig. 2). En ce sens, il s’agit d’une tumeur in situ, qui n’envahit ni le stroma, ni la plèvre ni les vaisseaux. Ce diagnostic, qui requiert l’analyse de toute la lésion, ne peut donc être formulé sur une biopsie et encore moins sur un prélèvement cytologique. Le carcinome bronchioloalvéolaire, dans sa forme pure, représente 3 à 6 % des carcinomes pulmonaires et mesure généralement moins de 2 cm. Son traitement chirurgical conservateur est curatif. En fait plus de 50 % des carcinomes autrefois étiquetés BAC, présentent un foyer d’invasion au centre de la tumeur, de type acinaire le plus souvent, ou un contingent d’adénocarcinome papillaire. La mise en évidence de tels contingents doit faire renoncer à appeler ces cancers des BAC et la dénomination d’adénocarcinomes mixtes doit prévaloir. On distingue les BAC mucineux, les non-mucineux et les mixtes (12 %). Les
189
Figure 2. Carcinome bronchioloalvéolaire. Cellules carcinomateuses de type Clara—pneumonocytes II colonisant de proche en proche les parois alvéolaires qui sont respectées (HES ; × 400).
non-mucineux sont souvent uniques, faits de cellules de type Clara ou pneumonocytes II tandis que les mucineux peuvent être multicentriques ou pseudo-pneumoniques. Sur le plan radiologique, les adénocarcinomes pulmonaires se présentent sous la forme de nodules solitaires ou multiples, d’une consolidation lobaire ou sont pseudopneumoniques. L’aspect radiologique typique du BAC est une opacité en verre dépoli à contours flous. Par opposition, un nodule dense aux contours nets est très évocateur d’un adénocarcinome mixte. En fait, le plus souvent, ces aspects sont mixtes avec des zones centrales denses correspondant aux contingents invasifs et une zone périphérique en verre dépoli d’architecture BAC. Dans la mesure où les adénocarcinomes de type BAC ou non BAC peuvent être uniques ou multiples, plusieurs nodules dans un même lobe seront classés T4 ou M1 s’ils sont dans des lobes différents. Sur le plan pronostic, Noguchi et al. [31] ont démontré à partir d’une série de 236 adénocarcinomes de moins de 2 cm, que les patients porteurs de BAC ont une survie de 100 % à 5 ans, de 75 % pour ceux qui présentent un adénocarcinome mixte fait essentiellement de BAC mais avec un foyer central invasif, et de 52 % pour ceux porteurs d’un adénocarcinome purement invasif. Suzuki et al et Yokose et al. [32,33] ont également montré l’importance de la taille de la zone centrale d’invasion (100 % de survie si < 5 mm ; 70 % si < 15 mm ; 40 % si > 15 mm). Sur le plan moléculaire, trois équipes ont récemment démontré que la présence de mutations du récepteur à l’epidermal growth factor (REGF), facteur de croissance dont le récepteur est de type tyrosine kinase, sont prédictives d’une réponse à des inhibiteurs de tyrosine kinase comme le géfitinib ou l’erlotinib [34—36]. Ces mutations très spécifiques (délétion sur l’exon 19 et mutation L858R sur exon 21) semblent plus fréquentes chez les femmes, non fumeuses, et qui présenteraient plus volontiers un adénocarcinome de type BAC ; par ailleurs, il existe une forte implication ethnique puisque ces anomalies seraient trois à six fois plus fréquentes chez les asiatiques. Au total, elles confèrent 31 % des patients porteurs d’adénocarcinomes. D’autres mutations ont, depuis, été identifiées, qui à l’inverse conféraient une résistance à ces mêmes drogues. Environ 14 % des patients porteurs d’adénocarcinomes, plutôt des fumeurs, présenteraient une mutation, exclusive avec celle du REGF, du codon 12 de K-ras. Pour autant,
190 pour la moitié des adénocarcinomes, aucune signature moléculaire prédictive d’une réponse thérapeutique n’a été identifiée. Enfin, plusieurs variants des adénocarcinomes sont également décrits : l’adénocarcinome, bien différencié de type fœtal, l’adénocarcinome colloïde muqueux, le cystadenocarcinome mucineux, le carcinome en bague à chaton et l’adénocarcinome à cellules claires.
Carcinomes à petites cellules Ils représentent 20 % des carcinomes pulmonaires et les deux tiers sont proximaux sous la forme d’une tumeur hilaire. L’envahissement ganglionnaire est hautement fréquent et moins de 5 % des carcinomes à petites cellules se présentent comme une lésion périphérique opérable [37,38]. La classification de l’OMS de 1999 et celle de 2004 ne distinguent plus que deux types de carcinomes à petites cellules : les carcinomes à petites cellules (c’est-à-dire, purs) et les carcinomes à petites cellules composites. La classe des carcinomes à petites cellules intermédiaires de 1981 a disparu, de même que le type dit à petites et grandes cellules selon l’IASLC de 1988. De fac ¸on tout à fait caractéristique, les carcinomes à petites cellules sont fait d’une prolifération de cellules de petite taille (moins de trois lymphocytes), de forme ronde ou ovalaire, au cytoplasme indistinct, et dont le noyau est constitué d’une chromatine dense dissimulant de nucléole, typiquement poivre et sel. Les mitoses sont nombreuses (20 à 100/2 mm2 ) de même que les plages de nécrose en carte de géographie. En raison de la taille très réduite de leur cytoplasme, ces cellules ont tendance à s’écraser sous la prise biopsique et on observe fréquemment des déformations réciproques des noyaux. Les carcinomes à petites cellules composites, qui représentent 10 à 28 % selon les séries (et le mode de prélèvement) des carcinomes à petites cellules, sont dus à une association d’un carcinome à petites cellules, avec un carcinome à grandes cellules, avec ou sans différenciation malpighienne, glandulaire ou neuroendocrine. Le pronostic reste celui des carcinomes à petites cellules [39]. Bien que l’utilisation de marqueurs diagnostiques (marqueurs neuroendocrines comme la chromogranine A, la synaptophysine, le CD56 ou le TTF1) ne soient pas recommandée par l’OMS, qui considère que ce diagnostic repose sur les critères morphologiques forts, certains marqueurs sont utilisés en pratique quotidienne, ne serait-ce que pour éliminer sur des prélèvements de petite taille ou écrasés un carcinome basaloïde. Le diagnostic différentiel avec un carcinome neuroendocrine à grandes cellules (voir plus bas) repose par contre sur des critères uniquement morphologiques.
S. Lantuéjoul, E. Brambilla des classifications de 1999 et 2004 a été de distinguer au sein de ce groupe, deux entités histopronostiques nouvelles que sont le carcinome neuroendocrine à grandes cellules, décrit en 1991 par Travis et al. [40] et le carcinome basaloïde décrit en 1992 par Brambilla et al. [30]. Bien que chacune de ces deux entités ne représentent que 3 à 5 % des cancers pulmonaires, elles méritent d’être distinguées aussi bien sur le plan histologique que sur le plan clinique et pronostique. D’autres variants des carcinomes à grandes cellules ont également été redéfinis dans cette nouvelle classification, comme les carcinomes lymphoépithéliomalike de bon pronostic, ainsi que les carcinomes à cellules claires et les rarissimes carcinomes à grandes cellules avec un phénotype rhabdoïde. Tous les types histologiques prédominent chez les fumeurs, à l’exception du carcinome lymphoépithéliomalike, que l’on observe plutôt chez les asiatiques, et qui représentent 1 % des carcinomes pulmonaires en Chine. Les carcinomes à grandes cellules se présentent préférentiellement comme des tumeurs périphériques à l’exception des carcinomes basaloïdes souvent proximaux.
Carcinome neuroendocrine (NE) à grandes cellules Les carcinomes NE à grandes cellules se caractérisent par une différenciation neuroendocrine : architecture d’aspect organoïde, en nids ou en travées, présence de rosettes, et agencement palissadique périvasculaire. L’index mitotique est typiquement supérieur à 11 par 2 mm2 (soit dix champs à fort grandissement), ces tumeurs présentant souvent un très haut index mitotique (moyenne 75 mitoses pour dix champs). De même, les plages de nécrose centro-lobulaires ou parfois en carte de géographie sont fréquentes (Fig. 3). La différenciation neuroendocrine doit être nécessairement confirmée par la mise en évidence de marqueurs neuroendocrines en immunohistochimie (chromogranine A, synaptophysine et molécules NCAM ou CD56) [41]. Un seul marqueur positif est suffisant si 50 % des cellules tumorales sont positives (certains carcinomes malpighiens ou adénocarcinomes peuvent parfois exprimer un marqueur neuroendocrine intéressant moins de 20 % de la prolifé-
Carcinomes à grandes cellules Le carcinome à grandes cellules reste un diagnostic d’élimination, défini par la grande taille des cellules tumorales et leur absence de différenciation malpighienne, glandulaire ou neuroendocrine. En raison de ces imprécisions de définition, leur incidence varie de 2 à 20 % dans les différentes séries publiées ces dix dernières années. Le but
Figure 3. Carcinome neuroendocrine à grandes cellules. Prolifération tumorale d’architecture neuroendocrine faite de cellules de grande taille. Nombreuses mitoses et plage de nécrose (HES ; × 200).
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ?
191
Enfin, les carcinomes basaloïdes n’expriment pas l’antigène TTF-1 [42]. Les carcinomes basaloïdes au stade I-II, donc opérables, restent de mauvais pronostic à la différence des carcinomes malpighiens peu différenciés [29,47]. Ainsi sur une série de 97 cas diagnostiqués à partir de 1516 carcinomes non à petites cellules réséqués chirurgicalement, nous avons observé une survie à cinq ans significativement plus courte que pour les autres carcinomes non à petites cellules (p = 0,0005) (S. Diab, Abstract IASLC 2005) [48].
Carcinome lymphoepithelioma-like Figure 4. Carcinome basaloïde-squameux. Prolifération carcinomateuse faite de cellules de petite taille, disposées en lobules avec palissade périphérique. Kératinisation abrupte au centre du lobule. (HES ; × 200).
ration). Les carcinomes NE à grandes cellules expriment également l’antigène thyroid transcriptor factor 1 (TTF-1 ) dans 42 % des cas [42,43], ce qui est un bon argument pour retenir leur origine pulmonaire primitive. Environ 25 % des carcinomes NE à grandes cellules sont hétérogènes histologiquement, et sont dits composites, c’est à dire qu’ils associent un contingent NE à grandes cellules à un adénocarcinome, un carcinome malpighien ou à un carcinome à cellules géantes et/ou à cellules fusiformes. Dans les cas de carcinomes NE à grandes cellules associés à un carcinome à petites cellules, c’est le diagnostic de carcinome à petites cellules composites qui prévaut, de pronostic similaire aux autres carcinomes à petites cellules classiques. Le pronostic des carcinomes NE à grandes cellules dépend du stade, souvent avancé au moment du diagnostic (III ou IV). Néanmoins, la survie est significativement plus courte dans le cas des carcinomes NE à grandes cellules de stade I par rapport aux carcinomes non à petites cellules de stade I [44,45]. Bien qu’il n’existe pas de différence significative selon certains auteurs entre le pronostic des carcinomes NE à grandes cellules et celui des carcinomes à petites cellules après stratification par stades [40], l’évolution des carcinomes NE à grandes cellules paraît néanmoins meilleure [46].
Carcinomes basaloïdes Les carcinomes basaloïdes sont très souvent des tumeurs proximales, réalisant des bourgeons endobronchiques exophytiques [30]. Histologiquement, ils correspondent à une prolifération lobulaire de cellules tumorales de petite taille, d’allure basale. Ces cellules forment volontiers des palissades en périphérie des lobules tumoraux. L’index mitotique est élevé (15 à 50 mitoses pour 2 mm2 ). La différenciation malpighienne est absente ou réduite à une kératinisation abrupte, à la différence de la variante basaloïde des carcinomes malpighiens, qui se caractérise par un mélange de foyers basaloïdes et de plages de différenciation malpighienne. La nécrose de type comédonienne est fréquente, et dans 30 % des cas environ, on observe des rosettes. Les marqueurs neuroendocrines sont classiquement négatifs tandis que les cytokératines 1, 5, 10, 14 (anticorps 34E12) sont exprimés dans tous les cas de carcinomes basaloïdes (Fig. 4).
Cette tumeur est observée de fac ¸on prédominante chez les asiatiques (Chine) et reste très rare en Europe. Les carcinomes de type lymphoépithéliome pulmonaires sont caractérisés par une prolifération en nappe de cellules de grande taille mêlée classiquement à une infiltration lymphocytaire dense. La mixité entre les cellules tumorales et l’infiltrat lymphoïde caractérise ce type de carcinome. Les cellules tumorales expriment le génome de l’EBV, de fac ¸on plus constante chez les patients asiatiques que chez les caucasiens [49].
Carcinomes adénosquameux Ils représentent 0,6 à 2,3 % de tous les cancers pulmonaires et sont définis comme un carcinome malpighien ayant au moins 10 % de contigent glandulaire ou l’inverse. Ils sont à différencier des carcinomes mucoépidermoïdes de bas grade ou de haut grade, dont les équivalents sont observés dans les glandes salivaires.
Carcinomes sarcomatoïdes Les carcinomes sarcomatoïdes constituent un groupe relativement hétérogène de carcinomes peu différenciés à grandes cellules, comportant selon la classification de l’OMS de 1999, soit une composante sarcomateuse soit un contingent de nature épithéliale mais ressemblant à un sarcome et composé de cellules fusiformes et/ou géantes. Cinq sous-types histologiques sont individualisés : le carcinome pléiomorphe, le carcinome à cellules fusiformes, le carcinome à cellules géantes, le carcinosarcome et le blastome pulmonaire. Les carcinomes sarcomatoïdes sont des tumeurs rares, représentant moins de 1,5 % des cancers pulmonaires, affectant, à l’exception des blastomes, des patients de 60 ans d’âge moyen et principalement des hommes (ratio homme/femme de 4:1). Comme pour les autres cancers pulmonaires, 90 % des carcinomes sarcomatoïdes sont liés au tabagisme, certains cas étant imputés à une exposition à l’amiante. Ils se présentent cliniquement comme une masse proximale ou périphérique, responsable des mêmes symptômes que les autres proliférations malignes pulmonaires. L‘évolution clinique est bien sûr dépendante du stade pTNM comme pour tous les cancers pulmonaires, mais les carcinomes sarcomatoïdes ont un moins bon pronostic que les autres carcinomes non à petites cellules. La médiane de survie est de 19 mois et la survie à cinq ans ne dépasse pas
192 les 20 %, la chimiothérapie et la radiothérapie n‘ayant que peu d’effet [50—54].
Carcinomes pléiomorphes et carcinomes à cellules géantes ou fusiformes Histologiquement, le carcinome pléiomorphe associe un carcinome malpighien, glandulaire ou à grandes cellules, à un contingent fait de cellules fusiformes et/ou de cellules géantes représentant au moins 10 % de la prolifération. Les carcinomes à cellules géantes et/ou à cellules fusiformes sont entièrement constitués de cellules géantes et/ou fusiformes. L’expression de marqueurs épithéliaux n’est pas indispensable pour porter le diagnostic de carcinome pléiomorphe tant qu’un contingent malpighien, glandulaire ou à grandes cellules est identifiable en histologie standard. Le problème se pose surtout avec les carcinomes uniquement à cellules géantes et/ou fusiformes pour qui la mise en évidence de marqueurs épithéliaux peut s’avérer difficile, nécessitant l’utilisation d’un panel large d’anticorps anti-cytokératines et anti-épithelial membrane antigen (EMA). Cinquante-huit pour cent des carcinomes pléiomorphes présentent un contingent épithélial TTF1 positif.
Carcinosarcome Il s’agit d’une tumeur maligne mêlant un contingent de type carcinome non à petites cellules à un authentique contingent sarcomateux identifié par la présence d’éléments tumoraux cartilagineux, osseux ou musculaires striés par exemple. Cette tumeur est donc par définition biphasique et son contingent carcinomateux est, par ordre de fréquence, de type malpighien, glandulaire ou à grandes cellules.
Blastome pulmonaire Il s’agit également d’une tumeur agressive rare biphasique, composée d’un contingent épithélial primitif ressemblant à un adénocarcinome bien différencié de type fœtal et d‘un contingent mésenchymateux très primitif présentant occasionnellement des foyers d’ostéosarcome, de chondrosarcome ou de rhabdomyosarcome.
S. Lantuéjoul, E. Brambilla Les caractères morphologiques dits neuroendocrines partagés par ces tumeurs incluent une organisation insulaire organoïde ou endocrinoïde, une architecture trabéculaire orientée par une riche vascularisation, des rosettes ou pseudo-rosettes. Les critères clés de distinction entre les tumeurs qui partagent cette morphologie neuroendocrine sont l’activité mitotique et la présence ou l’absence de nécrose. Histologiquement, les carcinoïdes sont caractérisés par une prolifération neuroendocrine organoïde, trabéculaire, insulaire, palissadique, cordonale et des rosettes pseudo-rosettes. Les cellules tumorales sont relativement uniformes, dotées d’un noyau à chromatine finement granulaire et régulièrement répartie. Les carcinoïdes typiques comportent moins de deux mitoses pour 2 mm2 et sont totalement dépourvus de nécrose. Les carcinoïdes atypiques présentant deux à dix mitoses pour 2 mm2 et/ou une nécrose focale. Les carcinoïdes surviennent chez des sujets non fumeurs à la différence des carcinomes NE de haut grade (carcinomes NE à grandes cellules et carcinomes à petites cellules) qui sont fumeurs. Les carcinoïdes typiques ou atypiques peuvent survenir dans le syndrome neuroendocrinopathie multiple de type 1 (NEM1), ce qui n’est jamais le cas des carcinomes NE de haut grade [55]. De plus, l’hyperplasie NE et les tumorlets se présentent comme un état précessif des carcinoïdes, mais certainement pas des carcinomes NE de haut grade. Enfin, les carcinoïdes ne sont jamais mixtes ou hétérogènes, à la différence des carcinomes NE de haut grade. Les facteurs prédictifs de pronostic reposent essentiellement sur les critères histopathologiques. La survie de cinq à dix ans des carcinoïdes atypiques respectivement de 70 et 36 % alors que celle des carcinoïdes typiques est respectivement de 90 et 82 % (p < 0,001) [56,57]. Après séparation des carcinoïdes typiques et atypiques, le stade devient le plus important facteur pronostic [56]. Toutefois, même un carcinoïde typique avec un envahissement lymphatique conserve un excellent pronostic. Au sein des carcinoïdes atypiques, outre la présence de nécrose et la cadence mitotique, l’invasion vasculaire et le pléiomorphisme nucléaire représentent des facteurs de pronostic négatifs mais de fac ¸on moins significative.
Conflit d’intérêt
Carcinoïdes typiques et atypiques
Ce manuscrit ne fait l’objet d’aucun conflit d’intérêt.
D’une fac ¸on générale, les tumeurs de morphologie neuroendocrine (NE) pulmonaires représentent un ensemble de tumeurs distinctes qui partagent les caractéristiques morphologiques, ultrastructurales, immunologiques et moléculaires d’appartenance au domaine neuroendocrine bien qu’elles aient été classées en différentes catégories morphologiques dans la classification de l’OMS. Les catégories majeures sont par ordre de fréquence décroissante et de citation dans la classification de l’OMS : les carcinomes à petites cellules, les carcinomes NE à grandes cellules de haut grade de malignité, les carcinoïdes typiques de bas grade et atypiques de grade intermédiaire de malignité. Les patients porteurs d’un carcinoïde typique ou atypique sont significativement plus jeunes que ceux porteurs d’un carcinome NE de haut.
Références [1] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33—64. [2] Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001;51:15—36. [3] Travis WD, Lubin J, Ries L, Devesa S. United States lung carcinoma incidence trends: declining for most histologic types among males, increasing among females. Cancer 1996;77:2464—70. [4] Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla EL. Histological typing of lung and pleural tumors. Berlin: Springer; 1999. [5] Auerbach O, Frasca JM, Parks VR, Jamieson JD. A comparison of World Health Organization (WHO) classification of lung tumors by light and electron microscopy. Cancer 1982;50:2079—88.
Quoi de neuf dans la classification des tumeurs pulmonaires selon l’OMS 2004 ? [6] Churg A. The fine structure of large cell undifferentiated carcinoma of the lung. Evidence for its relation to squamous cell carcinomas and adenocarcinomas. Hum Pathol 1978;9:143—56. [7] Horie A, Ohta M. Ultrastructural features of large cell carcinoma of the lung with reference to the prognosis of patients. Hum Pathol 1981;12:423—32. [8] McDowell EM, Trump BF. Pulmonary small cell carcinoma showing tripartite differentiation in individual cells. Hum Pathol 1981;12:286—94. [9] Mooi WJ, Dingemans KP, Wagenaar SS, Hart AA, Wagenvoort CA. Ultrastructural heterogeneity of lung carcinomas: representativity of samples for electron microscopy in tumor classification. Hum Pathol 1990;21:1227—34. [10] Roggli VL, Vollmer RT, Greenberg SD, McGavran MH, Spjut HJ, Yesner R. Lung cancer heterogeneity: a blinded and randomized study of 100 consecutive cases. Hum Pathol 1985;16:569—79. [11] Travis WD. Lung. In: Henson DE, Albores-Saavedra J, editors. Pathology of incipient neoplasia. 3rd ed. New York: Oxford University Press, Inc; 2001. p. 295—318. [12] Noguchi M, Shimosato Y. The development and progression of adenocarcinoma of the lung. Cancer Treat Res 1995;72:131—42. [13] Kitamura H, Kameda Y, Ito T, Havashi H. Atypical adenomatous hyperplasia of the lung. Implications for the pathogenesis of peripheral lung adenocarcinoma. Am J Clin Pathol 1999;111:610—22. [14] Miller RR. Bronchioloalveolar cell adenomas. Am J Surg Pathol 1990;14:904—12. [15] Carey FA, Wallace WA, Fergusson RJ, Kerr KM, Lamb D. Alveolar atypical hyperplasia in association with primary pulmonary adenocarcinoma: a clinicopathological study of 10 cases. Thorax 1992;47:1041—3. [16] Nakanishi K. Alveolar epithelial hyperplasia and adenocarcinoma of the lung. Arch Pathol Lab Med 1990;114:363—8. [17] Weng SY, Tsuchiya E, Kasuga T, Sugano H. Incidence of atypical bronchioloalveolar cell hyperplasia of the lung: relation to histological subtypes of lung cancer. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1992;420:463—71. [18] Mori M, Chiba R, Tezuka F, Kaji M, Kobubo T, Nukiwa T, et al. Papillary adenoma of type II pneumocytes might have malignant potential. Virchows Arch 1996;428:195—200. [19] Ritter JH. Pulmonary atypical adenomatous hyperplasia. A histologic lesion in search of usable criteria and clinical significance. Am J Clin Pathol 1999;111:587—9. [20] Suzuki K, Nagai K, Yoshida J, Yokose T, Kodama T, Takahashi K, et al. The prognosis of resected lung carcinoma associated with atypical adenomatous hyperplasia: a comparison of the prognosis of well-differentiated adenocarcinoma associated with atypical adenomatous hyperplasia and intrapulmonary metastasis. Cancer 1997;79:1521—6. [21] Canessa PA, Santini D, Zanelli M, Capecchi V. Pulmonary tumourlets and microcarcinoids in bronchiectasis. Monaldi Arch Chest Dis 1997;52:138—9. [22] Pelosi G, Zancanaro C, Sbabo L, Bresaola E, Martignoni G, Bontempini L. Development of innumerable neuroendocrine tumorlets in pulmonary lobe scarred by intralobar sequestration. Immunohistochemical and ultrastructural study of an unusual case. Arch Pathol Lab Med 1992;116: 1167—74. [23] Ranchod M. The histogenesis and development of pulmonary tumorlets. Cancer 1977;39:1135—45. [24] Whitwell F. Tumourlets of the lung. J Pathol Bacteriol 1955;70:529—41. [25] Aguayo SM, Miller YE, Waldron Jr JA, Bogin RM, Sunday ME, Staton Jr GW, et al. Brief report: idiopathic diffuse hyperplasia of pulmonary neuroendocrine cells and airways disease. N Engl J Med 1992;327:1285—8. [26] Travis WD, Travis LB, Devesa SS. Lung cancer [published erratum appears in Cancer 1995 Jun 15; 75(12):2979]. Cancer 1995; 75:191-202.
193
[27] Tomashefski Jr JF, Connors Jr AF, Rosenthal ES, Hsiue L. Peripheral vs central squamous cell carcinoma of the lung. A comparison of clinical features, histopathology, and survival. Arch Pathol Lab Med 1990;114:468—74. [28] Carlile A, Edwards C. Poorly differentiated squamous carcinoma of the bronchus: a light and electron microscopic study. J Clin Pathol 1986;39:284—92. [29] Moro D, Brichon PY, Brambilla E, et al. Basaloïd bronchial carcinoma. A histological group with a poor prognosis. Cancer 1994;73:2734—9. [30] Brambilla E, Moro D, Veale D, Brichon PY, Stoebner P, Paramelle B, et al. Basal cell (basaloid) carcinoma of the lung: a new morphologic and phenotypic entity with separate prognostic significance. Hum Pathol 1992;23:993—1003. [31] Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, Matsuno Y, Yamada T, Hirohashi S, et al. Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer 1995;75:2844—52. [32] Suzuki K, Yokose T, Yoshida J, Nishimura M, Takahashi K, Nagai K, et al. Prognostic significance of the size of central fibrosis in peripheral adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 2000;69:893—7. [33] Yokose T, Suzuki K, Nagai K, Nishiwaki Y, Sasaki S, Ochiai A. Favorable and unfavorable morphological prognostic factors in peripheral adenocarcinoma of the lung 3 cm or less in diameter. Lung Cancer 2000;29:179—88. [34] Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from ‘‘never smokers’’ and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:13306—11. [35] Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, Harris PL, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in non-small-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005;23:8081—92. [36] Paez JG, Janne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497—500. [37] Gephardt GN, Grady KJ, Ahmad M, Tubbs RR, Mehta AC, Shepard KV. Peripheral small cell undifferentiated carcinoma of the lung. Clinicopathologic features of 17 cases. Cancer 1988;61:1002—8. [38] Kreisman H, Wolkove N, Quoix E. Small cell lung cancer presenting as a solitary pulmonary nodule. Chest 1992;101:225—31. [39] Fraire AE, Johnson EH, Yesner R, Zhang XB, Spjut HJ, Greenberg SD. Prognostic significance of histopathologic subtype and stage in small cell lung cancer. Hum Pathol 1992;23:520—8. [40] Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. WHO Histological Classification of Tumours. In: Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 1999. [41] Lantuejoul S, Moro D, Michalides RJ, Brambilla C, Brambilla E. Neural cell adhesion molecules (NCAM) and NCAM-PSA expression in neuroendocrine lung tumors. Am J Surg Pathol 1998;22:1267—76. [42] Sturm N, Lantuejoul S, Laverriere MH, Papotti M, Brichon PY, Brambilla C, et al. Thyroid transcription factor 1 and cytokeratins 1,5,10,14 (34betaE12) expression in basaloid and large-cell neuroendocrine carcinomas of the lung. Hum Pathol 2001;32:918—25. [43] Sturm N, Rossi G, Lantuejoul S, Papotti M, Frachon S, Claraz C, et al. Expression of thyroid transcription factor-1 in the spectrum of neuroendocrine cell lung proliferations with special interest in carcinoids. Hum Pathol 2002;33: 175—82. [44] Takei H, Asamura H, Maeshima A, Suzuki K, Kondo H, Niki T, et al. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of eighty-seven cases. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:285—92.
194 [45] Iyoda A, Hiroshima K, Toyozaki T, Haga Y, Fujisawa T, Ohwada H. Clinical characterization of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and large cell carcinoma with neuroendocrine morphology. Cancer 2001;91: 1992—2000. [46] Zacharias J, Nicholson AG, Ladas GP, Goldstraw P. Large cell neuroendocrine carcinoma and large cell carcinomas with neuroendocrine morphology of the lung: prognosis after complete resection and systematic nodal dissection. Ann Thorac Surg 2003;75:348—52. [47] Kim DJ, Kim KD, Shin DH, Ro JY, Chung KY. Basaloid carcinoma of the lung: a really dismal histologic variant ? Ann Thorac Surg 2003;76:1833—7. [48] Diab S, Moro-Sibilot D, Lantuejoul S, Aubert A, Hodaj E, Brambilla E, et al. Carcinoma with basaloid features: A histopathological entity of poor prognosis. Abstract, 11th World Conference on Lung Cancer, IASLC, Barcelona 2005. [49] Castro CY, Ostrowski ML, Barrios R, Green LK, Popper HH, Powell S, et al. Relationship between Epstein-Barr virus and lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of 6 cases and review of the literature. Hum Pathol 2001;32:863—72. [50] Chang YL, lee YC, Shih JY, Wu CT. Pulmonary pleomorphic (spindle) cell carcinoma: peculiar clinicopathologic manifestations different from ordinary nonsmall cell carcinoma. Lung cancer 2001;34:91—7.
S. Lantuéjoul, E. Brambilla [51] Chang YL, Lee YC, Liao WY, Wu CT. The utility and limitation of thyroid transcription factor-1 protein in primary and metastatic pulmonary neoplasms. Lung Cancer 2004;44:149—57. [52] Pelosi G, Scarpa A, Manzotti M, Veronesi G, Spaggiari L, Fraggetta F, et al. K-ras gene mutational analysis supports a monoclonal origin of biphasic pleomorphic carcinoma of the lung. Mod Pathol 2004;17:538—46. [53] Pelosi G, Fraggetta F, Nappi O, Pastorino U, Maisonneuve P, Pasini F, et al. Pleomorphic carcinomas of the lung show a selective distribution of gene products involved in cell differentiation, cell cycle control, tumor growth and tumor cell motility: a clinicopathological and immunohistochemical study of 31 cases. Am J Surg Pathol 2003;9:1203—15. [54] Rossi G, Cavazza A, Sturm N, Migaldi M, Facciolongo N, Longo L, et al. Pulmonary carcinomas with pleiomorphic, sarcomatoid, or sarcomatous elements. Am J Surg Pathol 2003;27:311—24. [55] Debelenko LV, Swalwell JI, Kelley MJ, Brambilla E, Manickam P, Baibakov G, et al. MEN1 gene mutation analysis of high-grade neuroendocrine lung carcinoma. Genes Chromosomes Cancer 2000;28:58—65. [56] Beasley MB, Thunnissen FB, Brambilla E, Hasleton P, Steele R, Hammar SP, et al. Pulmonary atypical carcinoid: predictors of survival in 106 cases. Hum Pathol 2000;31:1255—65. [57] Soga J, Yakuwa Y. Bronchopulmonary carcinoids: An analysis of 1,875 reported cases with special reference to a comparison between typical carcinoids and atypical varieties. Ann Thorac Cardiovasc Surg 1999;5:211—9.