Quoi de neuf en dermatologie clinique ?

Journées dermatologiques 2007 Quoi de neuf ?

Ann Dermatol Venerol 2007;134:8S3-8S15

Quoi de neuf en dermatologie clinique ? N. DUPIN

RÉSUMÉ Pour ce Quoi de neuf en dermatologie clinique 2007 ?, j’ai choisi de sélectionner des articles qui m’ont paru d’importance principalement dans le domaine des dermatologies infectieuses et des toxidermies. Le virus du Chikungunya, qui a donné lieu à plusieurs épidémies depuis 2005, apparaît être un virus à tropisme cutané. Les maladies sexuellement transmissibles sont toujours d’actualité et le point sera fait sur la syphilis et le lymphogranulome vénérien ainsi que sur la nouvelle dynamique de l’infection VIH en France. La maladie de Lyme a fait l’objet de conférences de consensus en France et aux États-Unis. Des tableaux cliniques originaux en rapport avec des agents infectieux seront également présentés. Nous consacrerons également une large partie de ce Quoi de neuf ? à ce que j’appelle la toxidermatologie. Au cours de l’année 2007, le rôle causal du gadolinium dans la fibrose systémique néphrogénique s’est précisé, de nombreuses publications ont également mieux précisé les effets secondaires des biologiques utilisés dans le psoriasis et les rhumatismes inflammatoires et nous insisterons sur l’aspect paradoxal de certains de ces effets secondaires. Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse et notamment le rôle discutable des réactivations virales a fait l’objet d’articles et de mises au point d’importance. Les relations entre le syndrome métabolique et le risque cardio-vasculaire au cours du psoriasis a fait l’objet de plusieurs articles depuis 2006. Des tableaux cliniques originaux ont également été rapportés et seront présentés dans cette session. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots-clés : Dermatologie • Infections • Virus • MST • Toxidermie • Gadolinium • Lyme.

ABSTRACT What’s new in clinical dermatology? For this What’s new in clinical dermatology?, I have selected some important publications mainly in the field of the infectious dermatosis and drugs allergy. The Chikungunya virus which is responsible of several epidemics since 2005 seems to be a virus with a cutaneous tropism. Sexually transmitted diseases are still a public health problem and we shall review the situation for syphilis, lymphogranuloma venereum and the new dynamic profile of HIV in France. Lyme disease has been the subject of consensus conference in France and in the United States. Original clinical presentations in relation with infectious agent will be also presented. We shall give a large place to what I call the toxidermatology. During the year 2007, the role of gadolinium in the nephrogenic systemic fibrosis has been confirmed, many publications have reported the side effects of biotherapies on the skin and we shall emphasize the paradoxical of some of them. Hypersensitivity syndrome and notably the controversial role of viral reactivations has been reported. The relationship between psoriasis and metabolic syndrome or cardiovascular risks has been discussed since 2006. New clinical features have been described and will be presented during this session. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Key-words : Dermatology • Infections • Virus • STD • Allergy • Gadolinium • Lyme.

Quoi de neuf en infectiologie cutanée ? KAPOSI ET VIH, NE BAISSONS PAS TROP VITE LA GARDE Les auteurs rapportent un cluster de Kaposi chez des patients ayant un taux élevé de CD4 et une charge virale contrôlée [1]. Il est admis par tous que les combinaisons antirétrovirales (cARV) ont été rendues responsables de la baisse drastique de l’incidence du Kaposi et de la régression des Kaposi chez les patients infectés par le VIH. Il est aussi reconnu que les équipes de San Fransisco ont parfois une longueur d’avance dans

ce domaine. Cette lettre rapporte neuf cas de Kaposi réapparus chez des patients entre novembre 2004 et janvier 2006. Tous les patients étaient sous cARV associant un inhibiteur de la protéase et des inhibiteurs nucléosidiques. L’âge médian des patients était de 51 ans, l’ancienneté de séropositivité VIH de 18 ans, la médiane de la durée du traitement par cARV de 7 ans et le taux médian de CD4 était de 340/mm3. L’une des hypothèses avancée par les auteurs est le vieillissement de la population co-infectée VIH/HHV-8 se rapprochant de l’âge observé chez les patients atteints de Kaposi classique. IRIS ET EFFLORESCENCE DE VERRUES

Service de Dermato-vénéréologie, Pavillon Tarnier, hôpital Cochin ; 89, rue d’Assas, 75006 Paris. Correspondance : [email protected]

Le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (IRIS) est une réaction paradoxale survenant chez des patients débutant une cARV et se traduisant par la survenue de mala-

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dies opportunistes et de signes inflammatoires. Les auteurs de cette lettre [2] rapportent la survenue de nodules hyperkératosiques douloureux du visage et des membres inférieurs chez un patient ayant débuté 6 semaines plus tôt un traitement par cARV de seconde intention en raison d’un échappement virologique. Le taux de CD4 était passé de 2 à 30/mm3 et la charge virale plasmatique de 96 000 copies ARN/ml à moins de 200 copies. L’histologie cutanée confirmait le diagnostic de verrues. Le traitement reposait sur l’application d’une crème de cidofovir à 3 p. 100 avec une réponse partielle et satisfaisante. LE VIRUS CHIKUNGUNYA, UN VIRUS ÉMERGENT À TROPISME CUTANÉ Les données d’une équipe française permettent une meilleure connaissance des caractéristiques cliniques et biologiques associées à l’infection par le virus du Chikungunya qui est un alphavirus appartenant à la famille des togaviridae et qui est transmis par des moustiques du genre Aedes. L’étude a porté sur 157 cas consécutifs observés sur l’île de la Réunion entre mars 2005 et avril 2006 [3]. L’âge moyen des patients était de 57,9 ans, 62 p. 100 des patients étaient hospitalisés, les autres patients étant suivis en consultation. Le symptôme le plus fréquemment rapporté était des polyarthralgies dans 96 p. 100 des cas, suivi de la fièvre (89 p. 100) et des signes digestifs dans 47 p. 100 des cas. Un exanthème était observé dans 40 p. 100 des cas (63/157). Il s’agissait, dans la plupart des cas, d’un exanthème maculo-papuleux des membres (43 p. 100) et du tronc (32 p. 100) associé à un prurit dans la moitié des cas et épargnant le plus souvent le visage (14,3 p. 100). Des lésions bulleuses étaient rapportées chez 3 patients sur les 63 patients ayant des signes cutanés et des lésions aphtoïdes endobuccales étaient signalées chez 4 patients de la série. Les signes hémorragiques étaient rares et, sur le plan biologique, les signes les plus fréquents étaient : une hypocalcémie, une lymphopénie et une cytolyse hépatique. Un âge avancé, une prise en charge retardée, le fait d’être diabétique ou coronarien, la cytolyse hépatique et l’hypocalcémie étaient les facteurs associés à une hospitalisation qui durait en moyenne 9 jours. Des cas importés de Chikunguya ont fait l’objet d’une publication allemande d’une série de 69 voyageurs ayant présenté des signes compatibles avec une infection par le virus du Chikungunya [4]. Parmi ces 69 patients, vingt malades ont eu un diagnostic confirmé par les données sérologiques, la culture et/ou la PCR. Chez ces patients, on observait un syndrome grippal (100 p. 100), une fièvre élevée (100 p. 100) et des arthralgies, chez tous les malades, le plus souvent périphériques (90 p. 100). Un exanthème maculeux ou maculopapuleux était rapporté chez 55 p. 100 des malades associé à un prurit chez 25 p. 100 des patients. Ces données mettent donc en évidence le fort tropisme cutané du virus du Chikunguya. À l’heure où l’on alerte sur des possibilités de cas autochtones d’infection par ce virus, notamment en Italie, il est important de savoir évoquer et rechercher cette infection virale devant un exanthème dans un contexte grippal et polyarthralgique.

LE FRONT DES MALADIES SEXUELLEMENT TRANSMISSIBLES Remises au goût du jour depuis les années 2000, où en eston des principales MST en 2007 ? La syphilis Les données françaises de 2006 prochainement publiées par l’Institut de veille sanitaire (InVS) dans le Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire montrent que la syphilis reste toujours d’actualité en 2006 [5]. Les données du réseau sentinelle qui avaient montré un infléchissement du nombre de cas depuis 2002 font état d’une augmentation des cas rapportés en 2006 avec 455 cas déclarés en 2006 contre 339 cas déclarés en 2005. Les homosexuels de sexe masculin (HSH) représentent toujours plus de 80 p. 100 des patients ayant une syphilis précoce et plus de 50 p. 100 des HSH ayant une syphilis sont infectés par le VIH. Les hommes hétérosexuels représentent 12 p. 100 des cas avec 16 p. 100 de séropositifs pour le VIH. Les femmes ne représentent que 5 p. 100 des cas (6 p. 100 de VIH+), mais même si le nombre de cas reste faible (passant de 18 en 2003 à 30 en 2006), il existe une augmentation de la représentation des femmes suggérant une diffusion de l’épidémie dans la population hétérosexuelle. L’augmentation des cas en 2006 se vérifie lors de l’analyse des sites à participation constante. Les données du PMSI (mesurant les séjours hospitaliers) montrent que le nombre de séjours associés à un diagnostic de syphilis précoce dans la base PMSI a triplé entre 2001 et 2005. Ces données justifient le renforcement de la vigilance des acteurs participant à la prise en charge de la syphilis. Le lymphogranulome vénérien En 2003, les vénéréologues hollandais rapportaient des cas de lymphogranulome vénérien (LGV) chez des HSH de Rotterdam. Depuis, des épidémies de LGV ont été signalées dans d’autres pays européens dont la France et aux États-Unis. En France, les cas de LGV font l’objet d’une notification à l’InVS dans le cadre d’une veille regroupant des centres déclarant volontairement leur cas, à l’instar de la syphilis. Les données anglaises publiées cette année ont permis de recenser 327 cas de LGV entre octobre 2004 et février 2006 [6]. Il s’agissait dans tous les cas du sérovar L2. La plupart des cas étaient observés à Londres ou Brighton. Des données cliniques ont pu être renseignées pour 282 cas. Il s’agissait très majoritairement d’hommes (95 p. 100), d’âge moyen 38 ans. La présentation clinique était dans 96 p. 100 un tableau de proctite associant un écoulement anal (79 p. 100), des douleurs rectales (69 p. 100), des rectorragies (58 p. 100) ou un ténesme (25 p. 100). La durée d’évolution des symptômes variait entre moins de 24 heures et 18 mois (médiane de 12 jours) et 25 p. 100 des patients se sont présentés plus d’un mois après l’apparition des symptômes cliniques, traduisant le retard à l’établissement du diagnostic. Soixante-seize pour cent des patients étaient infectés par le VIH et 45 p. 100 d’entre eux étaient sous cARV. Trente-huit pour cent des patients infectés par le VIH étaient séropositifs depuis peu (2003 ou après) et 9 patients ont appris leur séropositivité à l’occasion

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de la LGV. La co-infection par le VHC était élevée (20 p. 100), traduisant une possible communauté dans la transmission des 2 infections. Une autre MST était diagnostiquée dans 39 p. 100 des cas avec 54 cas de gonococcies, 13 cas de syphilis, 17 cas d’autres infections à Chlamydia trachomatis et un herpès dans 6 cas, traduisant l’association fréquente des MST les unes avec les autres et soulignant la nécessité d’un bilan MST complet chez ce type de patients. Il s’agissait d’une population de patients ayant un comportement sexuel à haut risque (médiane du nombre de partenaires dans les 3 mois de 3 (extrême entre 0 et 201) et 88 p. 100 des patients avouaient avoir eu des rapports sexuels avec pénétration anale non protégée). Les patients déclarés après 2004 avaient probablement acquis leur infection plus fréquemment lors d’un séjour à l’étranger et notamment en Hollande. La recrudescence des MST observée depuis 2000 faisait craindre une reprise de l’infection VIH, notamment dans les populations à risque (HSH). C’est ce que semble confirmer une publication française de l’InVS. Nouvelle dynamique de l’infection VIH Les outils virologiques ne cessent pas de s’affiner et permettent d’approcher plus finement l’épidémie VIH. Les auteurs ont pu proposer aux consultant des CDAG non seulement une sérologie VIH, mais également une technique permettant de dater l’infection à moins de 6 mois (infection récente) ou plus de 6 mois [7]. Ce travail a été complété par une étude du sous-typage du VIH, sachant qu’en France comme dans la plupart des pays européens, le sous-type B est majoritaire. Entre janvier 2003 et mars 2005, 7 902 nouveaux cas d’infections par le VIH ont été notifiés. La proportion d’infection récente était de 25 p. 100 et était plus importante chez les HSH (46 p. 100). Une infection récente était significativement associée à : HSH, moins de 30 ans, nationalité française et Parisiens. Près de 50 p. 100 des souches nouvellement isolées étaient des types non B avec une proportion plus élevée chez les Africains hétérosexuels (86 p. 100), suivis des Français hétérosexuels (34 p. 100) et des HSH (12 p. 100). En analyse multivariée, être infecté par un type non B était significativement associé à : Africain, moins de 30 ans, hétérosexuel et parisien. Ces données confirment : – la reprise de l’épidémie chez les HSH qui constituent actuellement le core group des MST ; – la prédominance du type non B chez les sujets africains, mais sa diffusion dans d’autres communautés hétérosexuelles. Ces données devraient avoir des conséquences dans la dynamique de l’infection VIH à venir et la prise en charge thérapeutique des patients nouvellement infectés. MALADIE DE LYME, UNE AUTRE SPIROCHÉTOSE À L’HONNEUR La borreliose de Lyme a fait l’objet de conférences de consensus aux États-Unis et en France. Dans ce Quoi de neuf en clinique, je n’aborderai que les deux premières questions de la conférence de consensus française qui portaient sur les aspects

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concernant le diagnostic clinique et le diagnostic biologique de l’infection. La conférence de consensus a retenu que la maladie de Lyme devait être classée en 3 stades [8]. Le stade primaire correspond à une infection focale cutanée avec un stade primosecondaire de diffusion systémique de la borrelia. Le stade secondaire correspond à une infection tissulaire focalisée (unique ou multiple) et le stade tertiaire est représenté par les manifestations focalisées bactériennes et les phénomènes inflammatoires ou dysimmunitaires secondaires. Le diagnostic clinique repose sur l’histoire (exposition à une piqûre de tique), le stade primaire correspond à l’érythème migrant (EM) défini comme une macule érythémateuse annulaire à croissance centrifuge. Le stade secondaire correspond à la neuroborreliose (méningite, méningo-radiculite, méningo-myélite, ménigo-encéphalite), les signes articulaires et les manifestations plus rares (lymphocytome, signes ophtalmologiques et cardiaques (troubles de la conduction)). Le stade tertiaire correspond soit à la neuroborreliose tardive, soit à l’acrodermatite chronique atrophiante (ACA) ou aux arthrites récidivantes et/ou chroniques. Le syndrome post-Lyme est de contour plus flou et associe à des degrés variables : asthénie, algies diffuses et plaintes cognitives. Devant des manifestations cutanées, le diagnostic microbiologique dépend du stade. Au stade d’EM, aucun examen paraclinique n’est nécessaire et seule la suspicion clinique justifie le traitement empirique. Au stade de lymphocytome, les données histologiques permettent de suspecter le diagnostic qui sera confirmé par la sérologie et la recherche de la bactérie dans la lésion par culture et/ou PCR. Au stade d’ACA, la sérologie est toujours positive et la bactérie peut être recherchée dans les lésions par culture ou PCR. Un article du JAMA vient cependant tempérer les enthousiasmes [9]. Intitulé, « Ce patient a-t-il un érythème migrant ? », les auteurs ont réalisé une méta-analyse avec comme objectifs de déterminer la sensibilité de l’histoire clinique (piqûre de tique) et de l’examen clinique pour le diagnostic positif d’EM. Tous les articles de langue anglaise publiés de 1966 à 2007 ont été analysés pour cette méta-analyse. Les critères d’inclusion des études étaient qu’elles devaient comporter au moins 15 patients consécutifs ayant un diagnostic d’EM et qu’elles devaient comporter des données renseignées concernant l’histoire de la maladie (exposition ou non à une tique) et les données de l’examen clinique. Trente-deux études européennes et 20 études américaines ont été analysées. Les études américaines étant distinguées en étude en zone d’endémie et en zone de non-endémie borrélienne. Ce travail a permis de regrouper 8 493 patients ayant un EM. La présence d’une lésion unique était majoritaire (81 p. 100 aux EU et 88 p. 100 en Europe). La guérison centrale et donc le caractère annulaire de la lésion était beaucoup moins fréquente aux EU dans les zones endémiques (19 p. 100) vs 79 p. 100 en Europe et 80 p. 100 aux EU dans les zones non endémiques. La notion d’une exposition à une tique était également très variable, puisqu’elle était retrouvée dans 26 p. 100 des cas aux EU en zone d’endémie, 64 p. 100 en Europe et 89 p. 100 aux EU en zone non endémique. Cette étude a les limitations des études méta-analytiques et rétrospec-

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tives, mais engage à une grande prudence dans l’interprétation des signes cliniques et de l’histoire pour le diagnostic positif d’EM chez les patients des zones d’endémie aux EU et chez une proportion non négligeable de patients en Europe. LA TOXINE BOTULIQUE ILLÉGALE La toxine botulique n’est pas à mettre dans toutes les mains. C’est la conclusion d’un article rapportant 4 cas de botulisme survenus au décours d’injection de toxine botulique illégale à visée cosmétique [10]. Le 23 novembre 2003, une clinique recevait des ampoules de 100 ␮g de neurotoxine botulique A qui était destinée pour la recherche. Après avoir dilué la solution mère dans 10 ml, des seringues de 1 ml étaient « aliquotées ». Un clinicien passant par là, s’est injecté 2 ml de la solution diluée ainsi qu’à trois autres collègues de travail. Dans un délai de 3 à 4 jours, tous les patients vont être hospitalisés, car ils présentaient des signes de botulisme nécessitant une assistance ventilatoire d’une durée de 36 à 171 jours. Les investigations ont permis de déterminer que les 4 patients avaient reçu des doses de plus de 2 857 fois supérieures aux doses rapportées comme létales. Les 4 patients vont heureusement tous survivre et l’injecteur a écopé de 3 ans de prison. BARTONELLOSE ENDOBUCCALE CHEZ DES GREFFÉS DE MOELLE Bartonella henselae est une bactérie Gram négatif responsable de l’angiomatose bacillaire et d’autres manifestations systémiques chez les immunodéprimés. Les auteurs rapportent 4 cas (2 adultes et 2 enfants) d’infections à Bartonella chez des greffés de moelle [11]. Dans 3 des 4 cas rapportés, les patients souffraient d’une réaction du greffon contre l’hôte (GVH) chronique. Les patients présentaient des lésions chroniques endobuccales érosives et végétantes souvent recouvertes d’un enduit fibrineux et qualifiées de pseudo-membraneuses. Dans tous les cas, la sérologie Bartonella était négative et les explorations microbiologiques de routine également. L’histologie retrouvait un granulome inflammatoire riche en neutrophiles ainsi qu’une néoangiogenèse et la microscopie électronique permettait d’objectiver des petits bacilles dans les cellules endothéliales sur les 4 biopsies. Compte tenu de ces données, les auteurs ont alors pensé à une infection à Bartonella. La PCR Bartonella était positive dans 3 cas sur 4 et le séquençage des produits de PCR a permis d’identifier Bartonella henselae dans tous les cas. L’évolution était favorable après mise en route d’un traitement antibiotique comportant des macrolides. Ces observations soulèvent l’importance des explorations microbiologiques chez les immunodéprimés. Les lésions papillomateuses angiomateuses et pseudomembraneuses endobuccales sont à rajouter au spectre des manifestations cliniques associées à Bartonella henselae.

9 et le gène d’ALK1 situé sur le chromosome 12. Ces gènes codent pour des protéines transmembranaires de la cellule endothéliale du complexe du récepteur au TGF-␤. Or, TGF-␤ est une protéine capable d’inhiber l’activation macrophagique et de réguler la réponse immunitaire vis-à-vis de nombreux pathogènes. Des données in vitro ont, par ailleurs, montré un déficit de la fonction des polynucléaires et des monocytes chez les patients ayant une MRO. Plusieurs petites séries ou cas isolés ont rapporté un sur-risque infectieux au cours de la MRO et notamment d’abcès cérébraux. Un article fait enfin le point sur les complications infectieuses survenant chez des patients atteints de MRO [12]. Il s’agit d’une étude rétrospective du CNR français de la MRO. Tous les patients ont été inclus entre 1985 et 2005 et tous les patients de l’étude ont été « génotypés ». Les patients ont été classés en trois groupes : – patients n’ayant jamais fait d’infection ; – patients ayant fait une infection cérébrale (abcès, méningite) ; – patients ayant fait une infection sévère extra-cérébrale (septicémie, ostéomyélite, arthrite septique, spondylodiscite, érysipèle, abcès). Les patients appartenant à 2 groupes (2 et 3) ont été exclus de l’étude. La durée moyenne des épistaxis dans les 3 mois a été renseignée, ainsi que la présence de malformations artérioveineuses pulmonaires, hépatiques ou digestives. L’étude a porté sur 353 patients (204 femmes et 149 hommes). Soixante-sept épisodes infectieux ont été répertoriés dont 45 infections extra-cérébrales sévères (67 p. 100 des infections et 32 patients avec une majorité d’infection à Staphylococcus aureus [14 cas]) et 22 abcès cérébraux (33 p. 100 des infections et 17 patients). Les patients ayant eu des infections extra-cérébrales avaient une durée médiane d’épistaxis dans les 3 mois plus longue que les patients non infectés (60 vs 30,5 mn). Les patients du groupe abcès cérébraux avaient plus fréquemment des malformations artérioveineuses pulmonaires, étaient plus fréquemment mutés pour l’endoglin et avaient une durée médiane d’épistaxis plus courte que le groupe des patients non infectés. Cette étude rétrospective, mais relativement bien renseignée, montre que l’incidence des infections extra-cérébrales sévères est de 9 p. 100 au cours de la MRO, ce qui est plus élevé que l’incidence de ce type d’infection dans la population générale (EU, 0,24 p. 100) et la durée plus longue de l’épistaxis suggère un méchage plus fréquent avec un risque de colonisation bactérienne plus élevé expliquant la fréquence des infections à Staphylococcus aureus sur ce terrain. Dans la cohorte française, l’incidence des abcès cérébraux est de 4 p. 100 et est de 13 p. 100 en cas de malformations artérioveineuses pulmonaires suggérant l’effet potentiellement délétère du shunt AV pulmonaire favorisant la dissémination cérébrale des micro-organismes. INCIDENCE ET CARACTÉRISTIQUES ÉPIDÉMIOLOGIQUES DE L’IMPÉTIGO NORVÉGIEN

COMPLICATIONS INFECTIEUSES AU COURS DU RENDU-OSLER Deux gènes sont principalement associés à la maladie de RenduOsler (MRO), i.e. le gène de l’endoglin situé sur le chromosome

L’incidence de l’impétigo a été calculée sur une période de 5 ans entre 2001 et 2005 dans une île norvégienne de 4 457 habitants [13]. L’incidence a été rapportée au nombre d’épisodes par per-

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sonne et par an et les périodes épidémiques ont été identifiées par un calcul statistique contrôlé. Les incidences étaient respectivement de 0,009 en 2001, 0,026 en 2002, 0,019 en 2003, 0,016 en 2004 et 0,009 en 2005. Trois épidémies ont pu être identifiées débutant chaque fois en août des années 2002, 2003 et 2004 et durant 11 semaines en 2002, 11 semaines en 2003 et 5 semaines en 2004 avec des incidences respectives de 0,099, 0,045 et 0,074. Durant les périodes d’épidémie, l’agent bactérien identifié était le Staphylococcus aureus dans 89 p. 100 des cas, alors qu’il n’était que de 68 p. 100 en dehors des périodes épidémiques. La résistance à l’acide fusidique était de 84 p. 100 en période d’épidémie et de 64 p. 100 en dehors de ces périodes épidémiques. La proportion de Staphylococcus aureus résistants à l’acide fusidique isolés dans les impétigos (76 p. 100) étaient significativement plus élevée que la proportion de Staphylococcus aureus résistants isolés dans d’autres infections cutanées. Le streptocoque ␤ hémolytique du groupe A n’était isolé que dans les impétigos en période non épidémique. Cette étude montre que sur un fond globalement stable, des petites épidémies estivales d’impétigo se répètent sur plusieurs années. L’agent le plus souvent en cause est le Staphylococcus aureus avec une diffusion de la résistance à l’acide fusidique plus importante en période épidémique. TRANSMISSION SEXUELLE DES STAPHYLOCOQUES COMMUNAUTAIRES MÉTHI-R Les staphylocoques communautaires méthi-R (cSAMR) sont responsables d’infections dermatologiques et systémiques sévères et posent un problème de santé publique croissant aux ÉtatsUnis avec un clone USA 300 prédominant. Cet article suggère une possible transmission sexuelle des cSAMR [14]. L’étude s’est déroulée d’avril 2004 à septembre 2006. Les patients hébergeant un cSAMR ont été interviewés à leur domicile et des écouvillonages (nasal, oral, génital) ont été proposés aux patients ainsi qu’à tous les membres de la famille vivant sous le même toit. En cas de positivité, les staphylocoques ont été caractérisés par des techniques de biologie moléculaire et la recherche de la toxine de Panton-Valentine a été effectuée. Dans trois familles, la présence de cSAMR et l’identité des souches ont pu être démontrées à plusieurs reprises au niveau des prélèvements génitaux ou inguinaux chez les deux partenaires, suggérant une possible contamination sexuelle. Il faut également remarquer que les partenaires sexuels des cas index présentaient des signes mineurs d’infections de la région périnéale après les rapports sexuels suggérant la transmission du cSAMR lors du rapport sexuel. Dans une deuxième partie du travail, 32femmes vivant sous le même toit qu’un cas index de cSAMR ont accepté des prélèvements bactériologiques. Huit/32 (25 p. 100) avaient un cSAMR sur la région pubienne ou vaginale et seulement 2 patientes avaient un prélèvement nasal positif. Ces données suggèrent que la région pubienne et périnéale est un possible réservoir de cSAMR et que les contacts étroits et intimes puissent favoriser la diffusion insoupçonnée des cSAMR dans la population..., de là à dire que la transmission est sexuelle, il y a un pas..., mais pourquoi pas ?

UN « CHANCRE MOU » DES JAMBES NON SEXUELLEMENT ?

TRANSMISSIBLE

C’est ce que semble suggérer cet article néo-zélandais qui rapporte trois enfants âgés de 5 à 6 ans et qui présentaient des ulcérations des membres inférieurs douloureuses au retour d’un séjour sur l’île Samoa [15]. L’identification d’Haemophilus ducreyi a reposé sur la culture en milieu spécifique et la biologie moléculaire (PCR rDNA 16S et séquençage du produit de PCR). Dans les trois cas, l’évolution était favorable soit après une injection unique de benzathine pénicilline (450 mg), soit d’azithromycine (500 mg en dose unique). La recherche d’autres MST ou d’abus sexuels restait négative dans les trois cas. Bien qu’Haemophilus ducreyi puisse passer la barrière cutanée, le mode de contamination de ces enfants reste à ce jour non élucidé.

Quoi de neuf dans le toxique, les toxidermies et apparentés ? LE PEMPHIGUS ET LA PÉNICILLINE Un travail d’une équipe israélienne suggère le rôle de la pénicilline dans le déclenchement du pemphigus [16]. L’objectif de leur travail était de déterminer si des médicaments pouvaient être impliqués dans le déclenchement d’un pemphigus. Il s’agissait d’une étude de cohorte contrôlée. Tous les malades étiquetés pemphigus et rentrés dans une base de données (cohorte patients) entre janvier 1997 et décembre 2001 ont été inclus et comparés à une cohorte contrôle. Trois cent soixante-trois malades sur 5 ans, d’âge moyen 49,8 ans, avec 53 p. 100 de femmes ont été analysés. En analyse multivariée (après ajustement sur l’âge, le sexe, l’origine géographique, la notion d’un diabète ou d’une maladie cardio-vasculaire), le seul médicament pour lequel il existait un risque significatif de développer un pemphigus était la prise de pénicilline dans les 6 mois précédant le début de la maladie. Fait intéressant, les auteurs rapportaient également un « effet-dose », avec une augmentation du risque avec l’augmentation du nombre de prise de pénicilline. Des limites à l’interprétation des résultats sont discutées par les auteurs eux-mêmes. Partant d’une base de données, le diagnostic de pemphigus n’a pas pu être confirmé et des cas qui n’en sont pas ont peut-être été inclus à tort. Des cas de pemphigus ont pu être pris pour des angines et traités comme tel par pénicilline avant que le diagnostic de pemphigus ne soit fait. Tout comme les rash cutanés, est-ce la pénicilline ou l’agent microbien pour lequel elle a été prescrite qui est responsable du pemphigus ? Autant de questions soulevées par cette étude bien intéressante qui démontre en tout cas l’absence de risque pour des molécules qui en avaient pourtant la réputation comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les céphalosporines.

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FIBROSE SYSTÉMIQUE NÉPHROGÉNIQUE, LA PISTE DU GADOLINIUM SE CONFIRME

La fibrose systémique néphrogénique (FSN) se développe chez les patients insuffisants rénaux le plus souvent dialysés. Initialement décrite en 2000 et dénommée dermopathie fibrosante néphrogénique, puis rebaptisée FSN du fait du caractère systémique de la fibrose. L’absence de cas décrits avant 1997 a très vite orienté le CDC sur la piste d’un agent nouvellement mis sur le marché [17]. En 2006, Grobner et al. (Nephrol Dial Transplant 2006;21:1104-8) publiaient 5 cas de FSN chez des insuffisants rénaux survenant dans les suites d’une IRM avec injection de gadolinium. Très vite, les Danois rapportaient 13 cas similaires (J Am Soc Nephrol 2006;21:2359-62). Selon Cowper, les données d’un registre des cas de FSN aux EU suggèrent que près de 95 p. 100 des cas de FSN concernent des patients qui ont eu une exploration avec injection de gadolinium dans les 3 mois qui précèdent [17]. Cette année, plusieurs articles rapportent des séries de patients souffrant de FSN avec un fort lien avec l’injection de gadolinium. Dans une série de 8 cas consécutifs observés entre 2004 et 2006 en Californie, 7 des 8 patients ayant développé une FSN avaient été exposés au gadolinium entre 1 semaine et plusieurs mois avant l’apparition des premiers signes [18]. Ces auteurs rapportent leur expérience de traitement par photophorèse extracorporelle avec une amélioration modérée de la fibrose chez 3 patients sur les 5 ayant bénéficié de ce traitement et 2 stabilisations. Une autre série fait état de 3 patients ayant développé une FSN au décours d’une exposition au gadolinium [19]. L’étude la plus ambitieuse est celle menée par l’équipe de Jonathan Kay de Boston [20]. Deux cohortes de patients hémodialysés ont été étudiées. La cohorte 1 a permis d’établir et de vérifier la reproductibilité d’un score d’atteinte cutanée en tenant compte de l’hyperpigmentation, de la fermeté de la peau et de son épaisseur en regard des extrémités. Les données de cette première partie montraient la reproductibilité des résultats et la possible application de cette méthode pour apprécier l’atteinte cutanée dans le cadre de la FSN. Sur les 186 patients de la cohorte 2, 25 (13 p. 100) des patients avaient au moins 2 ou 3 signes cutanés suggérant une FSN. Deux résultats de cette étude paraissent les plus importants : – la mortalité cumulée à 24 mois était de 48 p. 100 chez les patients ayant une FSN vs 20 p. 100 chez les patients indemnes de FSN. Après ajustement sur le sexe, l’âge, la race, la durée de l’hémodialyse et la présence d’un diabète, le risque de mortalité associée à la présence d’une FSN était de 2,9 (95 p. 100, IC 1,4-5,9) ; – les données sur une exposition au gadolinium ont pu être obtenues chez 90 patients de la cohorte 2. Les patients ayant une eu une exposition au gadolinium avaient un sur-risque de 14,7 de développer une FSN selon les critères cliniques définis. Trente pour cent des patients ayant eu une exposition au gadolinium ont développé des signes cutanés de FSN contre 3 p. 100 des patients non exposés (RR de 10,7). À l’inverse, 16 des 17 patients (94 p. 100) ayant des signes cutanés de FSN avaient été exposés au gadolinium contre 38 des 73 patients n’ayant pas de signes cutanés de FSN (RR de 1,8).

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Cette étude suggère fortement le rôle d’une exposition au gadolinium dans la survenue d’une FSN chez les patients hémodialysés. Il s’agit, par ailleurs, de la première étude qui démontre la surmortalité associée à la FSN chez les hémodialysés. Il faut donc à tout prix éviter les explorations radiologiques avec injection de gadolinium chez les patients ayant une insuffisance rénale qu’ils soient ou non dialysés [21]. La mesure de la créatininémie et de la clairance de la créatinine doivent faire partie des examens à demander avant toute IRM comportant une injection de gadolinium. LE PARADOXE DE L’AZATHIOPRINE Les effets secondaires de l’azathioprine peuvent être classés en précoces ou tardifs. Les ES précoces témoignent d’une hypersensibilité à l’azathioprine et associent variablement : fièvre, hépatite, néphrite, pancréatite... Les auteurs de cet article rapportent des manifestations cutanées inhabituelles au cours de traitement par azathioprine chez 5 patients suivis pour maladie de Crohn (4 cas) ou colite ulcérative [22]. Dans tous les cas, l’azathioprine avait été introduite à visée d’épargne stéroïdienne. Les symptômes initiaux sont apparus 8 à 18 jours après l’introduction de l’azathioprine. Tous les patients avaient une fièvre élevée (⬎ à 39 °C) et ont développé des lésions cutanées initialement localisées aux membres inférieurs. Chez 3 patients, les lésions étaient décrites comme un érythème noueux et 3 patients présentaient des plaques érythémateuses recouvertes de pustules. Sur le plan biologique, il existait une élévation importante de la CRP et une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles. L’histologie retrouvait soit une hypodermite septale sans vascularite, soit des pustules spongiformes riches en polynucléaires neutrophiles. Chez 3 patients, la réintroduction de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine était suivie d’une récidive des lésions cutanées suggérant le rôle d’un métabolite plus que de l’azathioprine elle-même dans la survenue de cette hypersensibilité. La ressemblance des manifestations cliniques rapportées avec celles rapportées dans les maladies inflammatoires digestives (Crohn et autres) suggèrent que l’hypersensibilité à l’azathioprine puisse faire intervenir une susceptibilité génétique actuellement inconnue. CORTICOTHÉRAPIE AU LONG COURS, CE QUE VOIT LE MÉDECIN, CE QUE RESSENT LE PATIENT

Cette étude prospective avait pour objectif d’enregistrer les effets secondaires constatés par le médecin et ressentis par les patients après mise en route d’une corticothérapie par voie générale [23]. Les critères d’inclusion étaient d’avoir plus de 18 ans, une corticothérapie prescrite à une dose de plus de 20 mg/j et pendant plus de 3 mois. L’évaluation était faite avant la mise en route de la corticothérapie et à 3 mois. Quatre-vingts patients ont été analysés d’âge moyen 59,1 ans avec 76 p. 100 de femmes. La corticothérapie avait été prescrite pour un Horton (39 p. 100), une connectivite (26 p. 100) ou une

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vascularite (13 p. 100). La dose moyenne journalière de corticoïdes était de 54 mg équivalent prednisone. L’effet secondaire le plus fréquent était la lipodystrophie chez 63 p. 100 des patients, plus fréquente chez les femmes et les sujets jeunes. Neuf pour cent des patients développaient une HTA. Les effets secondaires cutanés étaient rapportés chez 46 p. 100 des patients (plus fréquents chez les femmes) avec un hirsutisme (26 p. 100), des troubles de la cicatrisation (17 p. 100), une ichtyose (32,5 p. 100). Du côté des patients, 71 p. 100 des patients rapportaient au mois un effet secondaire et 66 p. 100 des patients un ES gênant. Les plaintes portaient essentiellement sur la modification corporelle, i.e. faciès lunaire (36 p. 100), les troubles neuropsychiatriques (52 p. 100), l’insomnie (50 p. 100) et les crampes musculaires (32 p. 100). Les troubles neuropsychiatriques et l’insomnie étaient moins fréquemment rapportés chez les sujets ayant déjà eu une corticothérapie générale par le passé. Des troubles neuropsychiatriques sévères sont survenus chez 6 patients motivant une hospitalisation dans 5 cas. Cette étude, bien que portant sur un nombre limité de malades et sur une période d’observation relativement courte, met en évidence la mauvaise tolérance des corticoïdes. L’impact de cette mauvaise tolérance sur l’adhérence au traitement mérite d’être étudié.

patients sous anti-TNF-␣ [25] et un cas de Reiter sous adalimumab associé au leflunomide a été documenté [26]. Le déclenchement de psoriasis n’est pas le seul effet secondaire des anti-TNF-␣. Un article rapporte les effets secondaires dermatologiques chez 150 patients traités par anti-TNF-␣ [27]. Trente-cinq des 150 patients ont développé un effet secondaire cutané (23 p. 100). Il s’agissait de 18 femmes et 17 hommes âgés de 19 à 76 ans. Six patients étaient sous étanercept, 17 sous infliximab et 12 sous adalumimab. Huit patients ont développé une éruption psoriasiforme avec dans 3 cas, un psoriasis pustuleux palmo-plantaire. Huit patients ont développé une éruption à type de dermatite atopique ou de dermite eczématiforme. Des infections cutanées ont été rapportées chez 13 patients (3 pityriasis versicolor, 3 teignes corporelles, 5 impétigo, 1 herpès et 1 surinfection à staphylocoque). Il n’y avait pas de relation entre le type d’anti-TNF-␣ et le type de complication dermatologique. Parmi les autres effets secondaires rapportés avec les antiTNF-␣, on signalera un cas de folliculite perforante survenue sous infliximab, puis récidivant sous étanercept [28] et la survenue d’une acné déclenchée par l’infliximab chez un patient atteint de maladie de Crohn et un patient atteint de spondylarthropathie [29].

LE PARADOXE DES ANTI-TNF-␣

LE PARADOXE TOUCHE ÉGALEMENT L’EFALUZIMAB

L’année 2007 aura vu l’avènement des anti-TNF-␣ dans le traitement du psoriasis cutané. C’est aussi le moment de faire le point sur les effets secondaires dermatologiques de ces biologiques. De Gannes et al. rapportent une série bien documentée de 15 cas de psoriasis (13 déclenchement et 2 exacerbations) chez des patients souffrant de rhumatisme inflammatoire (13 polyarthrite rhumatoïde (PR), 1 rhumatisme psoriasique, 1 polyarthrite séronégative) [24]. Six patients étaient sous étanercept, 5 sous infliximab, 4 sous adalimumab. La durée du traitement était de 2 mois à 62 mois. Dans 9 cas sur 15, il s’agissait d’une pustulose palmo-plantaire. Les biopsies faites chez 5 patients confirmaient le diagnostic de psoriasis dans tous les cas. Treize patients ont poursuivi les biologiques avec une bonne réponse aux dermocorticoïdes dans 4 cas et une évolution chronique dans les 9 autres cas. Deux patients ont interrompu le biologique avec une résolution dans un cas et une évolution chronique, malgré l’arrêt dans un cas. Dans tous les cas, la maladie rhumatologique était contrôlée. La revue de la littérature rapporte 43 cas publiés de psoriasis sous anti-TNF-␣ donnant une prévalence de 3 p. 100 au cours des spondylarthropathies et de 2,3 à 5 p. 100 au cours des PR traités. Quelle que soit la molécule, il s’agit, dans la plupart des cas, de déclenchement (70 p. 100 pour l’étanercept, 80 p. 100 pour l’adalumimab et 90 p. 100 pour l’infliximab). Le mécanisme physiopathologique avancé ferait intervenir la production d’interféron de type 1 (␣ et ␤) par les précurseurs des cellules dendritiques plasmacytoïdes sous l’influence des anti-TNF-␣ avec expression cutanée de la protéine MxA dans les psoriasis induits, alors qu’elle n’est pas exprimée dans les autres psoriasis. Une lettre rapporte également 3 cas de psoriasis pustuleux palmo-plantaire chez des

Des éruptions à type de petites plaques érythémateuses et dénommées éruption papuleuse localisée transitoire (LMB pour localized mild breakthrough) avaient été rapportées au cours de traitement par efaluzimab. La nature psoriasique de ces éruptions était suspectée, mais n’avait pas été démontrée. C’est chose faite maintenant avec cette publication d’une équipe suisse [30]. Les auteurs rapportent quatre observations détaillées sur le plan clinique, histologique et immunohistochimique de psoriasis induit par l’efluzimab. Il s’agissait de 4 patients présentant un psoriasis résistant aux thérapeutiques conventionnelles et mis sous efaluzimab. Les patients développaient des lésions à type de petites plaques érythématosquameuses, notamment périflexurales compatibles avec le diagnostic clinique de psoriasis et survenant dans les 4 à 10 semaines après l’introduction de l’efaluzimab. La particularité de ces plaques était de survenir dans des zones jusque-là épargnées par le psoriasis des patients. L’histologie était évocatrice de psoriasis. L’immunohistochimie montrait la présence d’un infiltrat inflammatoire de cellules T avec une prédominance de lymphocytes CD4+ et la présence de marqueurs d’activation lymphocytaire. La recherche d’une expression de l’HLA-DR était très positive, de même que la présence de cellules CD11c dans le derme et de cellules CD1a+ dans l’épiderme. L’immunofluorescence cutanée démontrait la présence d’une forte expression du TNF-␣ dans le derme. Ces constations démontrent que les lésions survenant au décours du traitement par efaluzimab et jusqu’à maintenant étiquetées LMB sont des lésions psoriasiques. Le mécanisme physiopathologique à l’origine de ces lésions, alors que les patients peuvent répondre au traitement, n’est pas univoque.

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MÉNINGITE ASEPTIQUE ET EFALUZIMAB Les auteurs rapportent un cas de méningite aseptique chez une patiente de 32 ans [31]. Deux jours après le début d’un traitement par efaluzimab, la patiente présentait un syndrome méningé avec un liquide clair et la présence de 100 éléments, majoritairement des polynucléaires. L’évolution était rapidement favorable sous amoxicilline-ceftriaxone. La PL de contrôle montrait 15 éléments dont 80 p. 100 de lymphocytes. Les auteurs retiennent comme arguments en faveur de l’imputabilité de l’efaluzimab : – la survenue rapide du syndrome méningé après l’introduction de l’efaluzimab ; – la négativité des explorations microbiologiques ; – la réversibilité après l’interruption du traitement par efaluzimab. SYNDROME SCLÉRODERMIFORME ET TAXANES Il s’agissait de 5 femmes âgées de 37 à 66 ans et ayant reçu soit du docétaxel seul (3 cas), soit du docétaxel et du paclitaxel (2 cas) avec, dans tous les cas, des doses totales cumulées supérieures à 1 000 mg/m2 [32]. Des œdèmes apparaissaient entre 5 et 12 mois après le début du traitement et une sclérose distale prédominant aux membres inférieurs (3 cas) et mixtes (2 cas) entre 10 et 17 mois après le début du traitement. L’arrêt du traitement entraînait une légère amélioration dans 3 cas et n’avait pas d’effet chez une patiente. Les patientes n’avaient pas de phénomène de Raynaud, pas d’autres signes de sclérodermie tant cliniques qu’immunologiques. Les auteurs ont colligé 9 cas similaires dans la littérature et rappellent que la survenue d’œdèmes des membres inférieurs est fréquente (43 p. 100) au cours des traitements par taxanes traduisant une fuite capillaire. Les auteurs suggèrent le rôle du TNF␣ qui pourrait être relargué et augmenter la sécrétion d’IL-2 et d’IL-6, cytokines impliquées dans le déclenchement de la sclérose cutanée. SYNDROME SCLÉRODERMIFORME ET IL-2 RECOMBINANT Il s’agissait d’une patiente de 49 ans mise sous IL-2 recombinant (Aldesleukin) en raison de métastases d’un cancer du rein diagnostiqué 5 ans auparavant [33]. Trois semaines après le début du traitement, la patiente présentait un épaississement cutané des extrémités. L’histologie retrouvait sous un épiderme normal, un infiltrat inflammatoire péri-vasculaire, un œdème dermique associé à une fibrose dermique et hypodermique. L’évolution était favorable après arrêt du traitement et mise en route d’une corticothérapie générale. Les états sclérodermiformes doivent être rajoutés à la longue liste des ES de l’IL-2 et illustrent le rôle de l’IL-2 dans la physiopathologie de la sclérose cutanée. NICORANDIL, APRÈS LA BOUCHE ET L’ANUS, LES JAMBES C’est ce suggère cette observation [34]. Il s’agissait d’une femme de 73 ans ayant un antécédent de colite ulcérée et qui présen-

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tait depuis 11 mois une ulcération périnéale et un ulcère de la face antérieure de la jambe droite. Elle avait débuté un traitement par nicorandil à raison de 2 comprimés par jour depuis 2 ans. Elle n’avait pas de signes d’insuffisance veineuse et/ou artérielle. La biopsie ne montrait pas de lésion spécifique et le bilan biologique était normal. Les ulcérations étaient résistantes à tout traitement local. L’amélioration rapide de la lésion périnéale et de l’ulcère de jambe a été obtenue après l’arrêt du nicorandil suggérant le rôle de ce dernier dans la survenue des ulcérations. PANCRÉATITE AIGUË ET DÉRIVÉS DE LA VITAMINE D TOPIQUE Les hypercalcémies induites par des topiques dérivés de la vitamine D ont été décrites, mais sont rarement majeures. Les auteurs rapportent un cas d’hypercalcémie majeure compliquée d’une pancréatite aiguë chez un homme de 28 ans ayant un psoriasis avec un score de PASI de 68 et atteignant une surface corporelle de 30 p. 100 [35]. Un traitement associant dithranol et tacalcitol était débuté. Trois jours plus tard, le patient présentait des douleurs abdominales et une hypercalcémie majeure à 3,45 mmol/l. La lipase et l’amylase étaient augmentées, la PTH sérique indosable, l’1,25 et la 25 OH vitamine D3 étaient très élevées confirmant l’intoxication vitaminique. Le scanner abdominal objectivait une pancréatite aiguë. La reprise de l’interrogatoire retrouvait que le patient se traitait par tacalcitol depuis plus de 3 mois avec une dose totale cumulée de 3 000 grammes, soit 10 fois la dose à ne pas dépasser recommandée par le laboratoire. SYNDROME D’HYPERSENSIBILITÉ MÉDICAMENTEUSE, VERS LA RECHERCHE D’UNE DÉFINITION DE CAS ? Appelons un chat, un chat... C’est ce que propose le groupe RegiSCAR pour le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse dans une lettre du British [36]. Il est vrai qu’entre HSS (anticonvulsant hypersensitivity syndrome), DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), DIHS (drug-induced hypersensitivity syndrome) et DIDMOHS (drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome), on est un peu perdu. Le groupe RegiSCAR propose donc un algorithme combinant des items « positifs » cliniques et biologiques (fièvre, adénopathies, rash, atteinte viscérale (foie, rein, poumon, muscle/ cœur, pancréas, autre), durée de l’épisode ⬎ à 15 j, éosinophilie sanguine) et la négativité des explorations suivantes (FAN, hémoculture, sérologie HAV, HBV et HCV, sérologie chlamydia et mycoplasme). Dans la grille proposée et compte tenu de l’absence de validation clairement établie, les auteurs ont volontairement omis la notion de réactivation virale, en particulier du virus HHV-6. C’est ce que semble leur reprocher le groupe japonais ayant initialement décrit les réactivations HHV-6 dans les syndromes d’hypersensibilité qui, pour leur part, ont intégré ce critère dans leur définition de cas de DIHS [37] et les résultats d’une étude japonaise viennent mettre de l’eau à leur moulin [38]. Les auteurs ont cherché à déterminer :

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– si la présence d’une réactivation HHV-6 était associée à une plus grande sévérité du DIHS ; – si les « poussées » de DIHS étaient associées à une réplication virale HHV-6. Cent patients ayant des critères de DIHS ont été inclus. La recherche d’une réactivation HHV-6 a reposé sur l’évolution du titre des anticorps anti-HHV-6 sur 2 prélèvements à 15 jours d’intervalle et la mesure de la virémie sérique par une technique de quantification en temps réel. Soixante-deux pour cent des patients étaient classés avec réactivation HHV-6 sur les critères sérologiques et chez ces patients, l’ascension des titres était observée en moyenne entre 14 et 28 jours après le début du syndrome d’hypersensibilité. Les patients présentant une réactivation HHV-6 sérologique étaient plus jeunes que les autres (48 vs 58 ans). Tous les marqueurs de sévérité du DIHS étaient plus fréquemment observés chez les patients ayant une réactivation (fièvre et durée de la fièvre, présence d’adénopathies, hyperleucocytose, présence de lymphocytes atypiques, mais pas l’éosinophilie). Le nombre de poussées (fièvre, hépatite) était également plus élevé dans le groupe avec réactivation, mais pas les poussées cutanées. Le recours à la corticothérapie était identique dans les 2 groupes. La durée du DIHS était significativement plus longue chez les patients ayant une réactivation (5 semaines vs 2,8 semaines). L’ADN viral a été détecté sur 33 échantillons de sérum sur 352 échantillons prélevés et correspondant à 18 malades des 62 malades ayant une réactivation. La virémie n’a pas été précisée chez les 38 patients n’ayant pas de réactivation sérologique. La virémie était détectée entre 10 jours et 27 jours après le début des manifestations cliniques et semblait corrélée avec les poussées caractérisées par la présence d’une fièvre et/ou d’une hépatite. Ces éléments suggèrent qu’au Japon, plus de 50 p. 100 des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse sont associés à une réactivation HHV-6 et que les patients ayant une réactivation HHV-6 ont des formes plus sévères de DIHS, suggérant que la réaction immune spécifique anti-HHV-6 puisse jouer un rôle dans l’expression des manifestations cliniques. En Europe, la place de la réactivation HHV-6 comme critère diagnostic et marqueur de sévérité ne sera apportée que dans plusieurs mois par les données de l’étude que se propose d’entreprendre le groupe RegiSCAR. LES SYNDROMES DE STEVENS-JOHNSON AU VALDCOXIB N’EN N’ÉTAIENT PAS L’effort de classification proposé par le groupe RegiSCAR n’est pas qu’une louable intention comme l’illustre cet article dont l’objectif était d’analyser tous les cas de syndrome de Stevens-Johnson déclarés sous valdecoxib [39]. Ce dernier est un anti-inflammatoire non stéroïdien appartenant aux inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 et qui fut rapidement retiré du marché après la survenue de complications cardio-vasculaires. Les auteurs allemands ont analysé les caractéristiques cliniques, biologiques et histologiques des 5 cas décrits et rapportés comme des Stevens-Johnson à la pharmacovigilance. Dans les 5 cas, les éruptions ne correspondaient pas au dia-

gnostic proposé de Stevens-Johnson. Notamment, aucun des patients n’avait de lésions bulleuses étendues (seuls 2 patients avaient des lésions bulleuses ⬍ 4 p. 100 de la SC) et aucun des patients n’avait de lésions muqueuses. Si le valdecoxib ne devrait plus poser de problème, des médicaments de la même classe sont toujours sur le marché. Cet article illustre l’importance de vérifier si l’effet secondaire rapporté aux agences de pharmacovigilance correspond bien à la définition de cas utilisée..., appeler un chat, un chat... UN SYNDROME D’HYPERSENSIBILITÉ PEUT GLISSER VERS UNE MALADIE AUTO-IMMUNE C’est ce qu’illustre ce cas d’une patiente de 46 ans ayant présenté un HSS imputé au zomisamide [40]. Initialement, cette patiente n’avait pas de marqueurs biologiques d’auto-immunité. Cinq ans plus tard, elle présentait un tableau clinique associant alopécie, sclérodactylie, troubles pigmentaires des extrémités, syndrome de Raynaud et pancytopénie. Les FAN devenaient positifs ainsi que les facteurs rhumatoïdes, les anti-centromères et les anti-ADN natifs. La biopsie montrait un infiltrat dermique périvasculaire et une fibrose collagène dermique. Les auteurs rapprochent le cas de leur patiente avec une GVH sclérodermoïde qui peut survenir dans un délai de 1 à 4 ans après la greffe. Cette observation pose la question d’un lien entre le HSS et le développement de la maladie auto-immune.

Divers APRÈS LA GVH LICHÉNOÏDE ET LA GVH SCLÉRODERMOÏDE, LA GVH ECZÉMATOÏDE Les auteurs rapportent 10 patients ayant développé un tableau dermatologique assez semblable dans les suites d’une allogreffe de cellules souches [41]. Aucun des patients ou des donneurs de cellules souches n’avait d’antécédents d’atopie. Les lésions se sont développées en moyenne 7 mois après l’allogreffe prenant l’aspect d’une dermatose eczématiforme sévère évoluant rapidement vers une érythrodermie. L’histologie cutanée était soit eczématiforme, soit compatible avec une GVH. Six patients ont eu une PUVAthérapie permettant, dans 4 cas, une rémission prolongée. Six patients sont décédés de complications infectieuses (5 cas) ou d’une récidive de la leucémie (1 cas). Ce tableau, particulièrement sévère, est clairement différent des GVH décrites jusqu’à maintenant. Le rôle d’un chimérisme n’a pas été encore étudié, mais mérite probablement de l’être. « MAINS DE MÉCANICIEN » ET SYNDROME DES ANTI-SYNTHÉTASES Le syndrome des « mains de mécanicien » a une symptomatologie souvent bien trompeuse. Les auteurs ont repris tous les cas de syndrome des anti-synthétases entre 1998 et 2001 [42]. Ce syndrome associe une atteinte pulmonaire avec une pneumopathie interstitielle et/ou une myoiste inflammatoire

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et/ou des polyarthralgies inflammatoires et la présence d’anticorps anti-Jo1. Sept patients avaient les critères, dans tous les cas, il s’agissait de femmes d’âge moyen 58 ans. La présence de signes cutanés compatibles avec le diagnostic de « mains de mécanicien » était retrouvée chez 4 patientes. Dans 2 cas, au moment du diagnostic initial, dans 2 cas, au cours d’une évolution de la maladie. L’aspect clinique trompeur évoque soit une dermite d’irritation ou un eczéma de contact. KÉRATOSE LYMPHOMATOÏDE, UNE CLINIQUE DE KÉRATOSE, MAIS UNE HISTOLOGIE DE MF Les auteurs décrivent les aspects cliniques et histologiques d’une entité dénommée « kératose lymphomatoïde » décrite chez 6 patients âgés de 36 à 78 ans [43]. Les lésions étaient le plus souvent uniques à type de petite plaque de 0,6 à 1,6 cm de diamètre, localisées dans 5 cas sur 6 au visage et mimant cliniquement une kératose actinique ou une kératose séborrhéique. Les explorations immunologiques et moléculaires retrouvaient la présence d’un épidermotropisme de cellules mixtes exprimant le CD20+ et le CD79+ et des cellules CD3+ avec un rapport CD3+ /CD79+ de 5,5 à 8,2. La recherche d’un réarrangement du TCR␥ était mis en évidence dans 2 cas et du TCR␤ dans un cas. Cette entité se rapproche histologiquement d’un mycosis fongoïde, alors que cliniquement, elle prend l’aspect d’une kératose bénigne. La présence d’une clonalité était retrouvée dans 3 cas sur 6, classant cette lésion dans les pseudolymphomes à type d’hyperplasie lymphoïde cutanée avec épidermotropisme. LE SYNDROME DES ONGLES JAUNES N’EST PAS GÉNÉTIQUE C’est la conclusion d’une étude ayant porté sur une série de 11 malades ayant un syndrome des ongles jaunes [44] qui se caractérise par l’association d’anomalies unguéales dans le cadre d’une maladie respiratoire chronique et un lymphœdème primitif. Sur les 11 patients, seul un patient avait une histoire familiale et 4 des 11 patients voyaient les signes disparaître dans le temps. Le début tardif de cette affection avec un âge médian de début de 53 ans est un autre élément plaidant contre l’hypothèse génétique. TAUX SÉRIQUE D’ACIDES BILIAIRES DANS LA CHOLESTASE DE LA GROSSESSE ET PLACE DU TRAITEMENT CHÉLATEUR

Entre 2000 et 2005, 228 patientes enceintes ont consulté dans un service de dermatologie [45]. Sur ces 228 patientes, 13 cas de cholestase de la grossesse ont été identifiés, soit 6 p. 100 des dermatoses de la grossesse pris en charge dans ce centre. Le diagnostic de cholestase gravidique a reposé sur l’association : – d’un prurit généralisé associé ou non à des lésions cutanées secondaires survenant dans la deuxième moitié de la grossesse ; – un taux d’acide biliaire sérique élevé (⬎ 11 mmol/l) ; – l’absence de maladie dermatologique ou de cause interne associé au prurit.

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La cholestase a débuté en moyenne à 30 semaines de gestation par un prurit généralisé ayant débuté aux paumes et aux plantes. Dix patientes ont été traitées par acide ursodéoxycholique avec une amélioration du prurit chez toutes les patientes dans un délai de 5 à 7 jours. Trois des 10 femmes traitées ont accouché d’un prématuré avec, dans deux cas, des signes de détresse fœtale. Les 3 patientes non traitées ont eu dans les 3 cas des prématurés avec des signes de détresse fœtale dans 1 cas. Cette étude démontre l’intérêt du dosage des acides biliaires dans le sérum pendant la grossesse en cas de prurit et l’intérêt des chélateurs des sels biliaires pour le traitement de la cholestase gravidique. UNE ÉRUPTION « RAMPANTE » ATROCEMENT PRURIGINEUSE Les auteurs rapportent 20 patients ayant présenté une éruption assez stéréotypée [46]. Tous les cas ont été rapportés pendant l’été 2006, sauf un cas en 2005. Tous les cas ont été vus dans un périmètre de 20 km autour de Fréjus, il s’agissait de 5 résidents et de 15 touristes âgés de 1 à 84 ans. Quatorze cas dans 4 familles ont été identifiés. Les premières lésions apparaissaient 12 à 24 h après l’arrivée. On décomptait 1 à 100 lésions par patient. La lésion élémentaire était ronde, prurigineuse, érythémateuse et centrée par une vésicule. Quelques heures plus tard, apparaissait une « queue » serpigineuse décrite comme une « queue de comète » par les auteurs. La durée de l’éruption était en moyenne de 2 à 3 semaines. Sept patients ont une NFS qui était normale dans tous les cas. Les biopsies retrouvaient un infiltrat inflammatoire polymorphe riche en éosinophiles. Les auteurs ont recherché sans succès une cause et évoquent essentiellement des facteurs environnementaux. L’hypothèse d’une hypersensibilité à des piqûres d’insectes reste la plus probable. À ce jour, aucun insecte ou agent infectieux n’ont pu clairement être incriminés. LE PSORIASIS, UNE MALADIE CARDIO-VASCULAIRE... Les patients atteints de psoriasis sont-ils plus à risque de complications cardio-vasculaires ? Un article [47] a cherché à comparer la fréquence et la sévérité du score des calcifications des artères coronaires chez 32 patients psoriasiques et 32 contrôles appariés selon l’âge, le sexe et les facteurs de risque cardio-vasculaires et recrutés à partir d’une base de données du département de radiologie parmi 614 patients ayant eu une recherche de calcifications coronariennes. Les malades psoriasiques devaient avoir plus de 18 ans, un psoriasis évoluant depuis plus de 10 ans et au moins 2 épisodes évolutifs de leur psoriasis ayant motivé un traitement systémique. Les malades ayant des antécédents de cardiopathies coronariennes avaient tous été exclus. L’évaluation des scanners coronaires a été faite en aveugle par un radiologue. La présence de calcifications coronariennes était retrouvée chez 60 p. 100 des patients atteints de psoriasis contre 28 p. 100 des patients du groupe contrôle (p = 0,015) et le score de calcifications coronariennes était significativement

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plus élevé chez les psoriasiques vs les patients du groupe contrôle. À l’inverse, les patients du groupe contrôle avaient plus fréquemment des antécédents familiaux de maladies cardio-vasculaires, ce qui, pour les auteurs, aurait dû entraîner un biais et donc une sous-estimation de l’augmentation de la fréquence des calcifications coronaires chez le psoriasique. On peut également raisonner inversement et penser que des patients qui n’ont pas de coronaropathies et qui, par contre, ont des antécédents familiaux de coronaropathie sont « protégés » de la coronaropathie et précisément n’ont pas de calcifications. Cette étude comparative n’ayant porté que sur un petit effectif de patients rend toute conclusion hasardeuse. La masse critique des patients psoriasiques devrait, dans l’avenir, permettre des études plus ambitieuses. Avant les calcifications coronaires, la question d’un excès de syndrome métabolique chez les patients atteints de psoriasis a fait l’objet de plusieurs études. La plus ambitieuse nous vient d’Italie et a porté sur 338 patients ayant un psoriasis en plaques non traités par voie systémique et évoluant depuis au moins 6 mois et 334 contrôles ayant une maladie de peau autre que le psoriasis [48]. Le syndrome métabolique, dont on va entendre souvent parler, associe une obésité centrale, une dyslipidémie athérogène, une HTA et une intolérance aux glucides (3 critères ou plus sont nécessaires pour retenir ce syndrome). Ce syndrome métabolique est directement associé aux maladies cardio-vasculaires, aux maladies cérébro-vasculaires et au risque de diabète. Après l’âge de 40 ans, les patients psoriasiques avaient plus fréquemment un syndrome métabolique que les patients du groupe contrôle (30 p. 100 vs 20 p. 100). Bien que les patients psoriasiques soient plus fréquemment fumeurs, l’association du psoriasis avec le syndrome métabolique était indépendant de l’intoxication tabagique. La prévalence du syndrome métabolique n’était pas corrélée à la sévérité du psoriasis. Parmi les patients psoriasiques, ceux qui avaient un syndrome métabolique étaient significativement plus âgés et avaient un psoriasis qui évoluait depuis plus longtemps. Cette étude intéressante pose le problème des résultats obtenus et comparés à un groupe contrôle qui n’est pas comparable..., en fait, rien n’est dit sur l’appariement des cas et des contrôles (appariement sur l’âge, le sexe, les facteurs de risque cardio-vasculaires...), la seule chose qu’on sait, c’est que les patients sont suivis dans les mêmes centres référents. La qualité du groupe contrôle n’est pas non plus comparable, on y trouve une majorité de patients ayant eu un mélanome ou un cancer non mélanique (38 p. 100), des patients souffrant de verrues (13 p. 100) ou de vitiligo 14 p. 100 qui ne représentent pas des patients souffrant d’une maladie inflammatoire chronique. Bien qu’un lien reste possible entre syndrome métabolique et psoriasis, d’autres études sont nécessaires pour nous convaincre. Ce n’est pas encore le risque cardiovasculaire associé au psoriasis qui doit guider notre attitude thérapeutique chez les patients atteints de psoriasis et ce, d’autant plus qu’il ne semble pas exister de corrélation entre la sévérité du psoriasis et l’association au syndrome métabolique.

LASER CANDELA, TACHES DE VIN, ATTENTION À LA PIGMENTATION À LONG TERME

Les auteurs ont évalué les résultats à long terme d’un traitement par laser pulsé de type Candela dans le traitement des taches de vin [49]. Un chromomètre de type Minolta a été utilisé pour apprécier la coloration cutanée. L’étude initiale avait porté sur 89 patients, 13 patients n’ont pu être contactés, 15 patients n’ont pas voulu participer à l’étude d’évaluation à long terme ou n’ont pas répondu à l’invitation de participer à l’étude. Dix patients ont été exclus, car ils avaient été traités dans un autre centre entre la dernière évaluation réalisée après 5 séances de laser et le suivi à long terme. Cinquante et un patients ont pu être évalués et ces patients avaient les mêmes caractéristiques démographiques que les 89 patients de l’étude initiale ainsi que les mêmes paramètres chromométriques avant traitement et après les 5 séances de laser. Quarante-cinq des 51 patients ont eu des séances de laser depuis le dernier traitement dans le même centre (en moyenne 7 séances). Le recul médian entre la dernière séance et l’évaluation finale était de 9,5 ans. La différence de couleur entre la peau atteinte et la peau normale (index chromométrique, ⌬E) était significativement plus élevée lors de l’évaluation à long terme qu’après les 5 séances initiales (12,4 vs 8,9), mais était significativement moins élevée qu’avant tout traitement par laser (12,4 vs 15,2). Chez les 6 patients n’ayant pas été retraités depuis les 5 séances initiales, on notait une augmentation du ⌬E compris entre 0,2 et 13,1. Sur les 51 patients évalués, 30 (59 p. 100) se disaient satisfaits du résultat. Six pour cent des patients répondaient que leur tache était devenue plus claire, 35 p. 100 que leur tache était devenue plus sombre (⌬E + 3,4) et 59 p. 100 qu’elle n’avait pas changé (⌬E + 1,6). Cette étude, bien que comportant des biais évidents (nombreux perdus de vue, absence de groupe contrôle non traité) et évaluant des lasers de première génération, a le mérite d’avoir voulu évaluer les résultats à distance des traitements initiaux [50]. Les résultats doivent être interprétés avec prudence, mais la pigmentation post-laser et/ou spontanée reste une éventualité dont il faut prévenir les patients avant d’envisager la mise en route d’une thérapeutique.

Conclusion La clinique en dermatologie ne serait rien sans l’image et l’on peut dire que notre spécialité aura été souvent à l’honneur en 2007 et dans des revues aussi prestigieuses que le New England Journal of Medicine (NEJM) ou le Lancet. Dans la superbe rubrique « Images in clinical Medicine » du NEJM, nous aurons eu le plaisir de découvrir au fil des semaines : un acanthosis nigricans historique, un livedo réticulé associé à des agglutinines froides, des nécroses distales au cours d’un diabète, une phytophotodermatose, une phlébite à type de « phlegmatia cerulea dolens », un papillome viral conjonctival, une dermite des chaufferettes, une dermopathie fibrosante néphrogénique... Les revues de spécialité comme le Clinical

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Infectious Diseases ne sont pas en reste avec près de la moitié des « quizz » consacrés à la dermatologie et l’on aura pu plancher sur des cas aussi divers qu’angiomatose bacillaire, infection disséminée à fusarium, erythema elevatum dutinum, mal de Pot, kyste bronchogénique, rickettsiose et j’en passe... Autant de preuves du dynamisme et de la reconnaissance de notre spécialité qui doivent se poursuivre avec le plein d’articles pour mes successeurs au pupitre du Palais dans les prochaines années. L’auteur de cet article a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts.

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