- Email: [email protected]
Radioterapia raka prostaty z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych
Dostępne online www.sciencedirect.com
Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33 www.elsevier.com/locate/onko
Praca poglądowa/Review
Radioterapia raka prostaty z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych Radiotherapy for nodes positive prostate cancer Anna Rucińska 1,*, Piotr Janiga 1, Piotr Milecki 1,2 1 2
Zakład Radioterapii I, Wielkopolskie Centrum Onkologii, Kierownik: dr hab. n med. Piotr Milecki, Poznań, Polska Katedra i Zakład Elektroradiologii, Uniwersytet Medyczny, Kierownik: prof. dr hab. Julian Malicki, Poznań, Polska Otrzymano: 25.01.2013; Zaakceptowano: 06.03.2013
Abstract Prostate cancer (Ca-P) patients with metastases to regional lymph nodes (N1) are, as well as patients with distant metastases, in the fourth prognostic group by the AJCC (American Joint Committee on Cancer). Until now standard treatment for them was hormonal treatment (ADT) only. Because of the lack of prospective randomized trials comparing radiotherapy (RT) with long term ADT and ADT alone, overall survival and cause-specific survival benefits are unknown. However, some retrospective series suggest improvement in outcome with pelvic irradiation with long-term ADT with acceptable toxicity. Therefore, current therapeutic recommendations for the treatment of patients with N1 commend ADT combined with local treatment. © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Słowa kluczowe: rak prostaty; radioterapia; przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych; leczenie hormonalne Keywords: Prostate cancer; Radiotherapy; Metastases in lymph nodes; Androgen deprivation therapy
W Polsce w roku 2010 na raka gruczołu krokowego (RGK) zachorowało ponad 9000 mężczyzn [1]. Należy podkreślić, że w Stanach Zjednoczonych nowotwór ten jest wykrywany w stadium zaawansowania ograniczonego tylko do stercza aż u 90% chorych [2]. Niestety w Polsce nie prowadzi się podobnej statystyki. Niemniej badanie przeprowadzone przez Dobrucha i wsp. z roku 2006 sugeruje, że około 30% nowo rozpoznanych RGK w Polsce jest diagnozowanych w stadium klinicznie miejscowo zaawansowanego RGK (T3 lub T4) [3]. U tych chorych istnieje istotne ryzyko występowania przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (N1) lub przerzutów odległych (M+). Pacjenci z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych znajdują się w IV stadium prognostycznym wg AJCC (American Joint Committee on Cancer), niezależnie od stopnia zaawansowania miejscowego, stężenia wyjściowego swoistego antygenu sterczowego (PSA) oraz stopnia złośliwości histologicznej w skali Gleason (GS) [4]. Podobnie, wg NCCN (National Cancer Center Network) Prostate Cancer Risk Grouping, obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych jest jednoznaczna z chorobą uogólnioną [5]. Niemniej, metaanaliza grup ryzyka wykonana przez RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) [6] sugeruje, że pacjenci z cechą N1, ale jednocześnie innymi korzystnymi czynnikami prognostycznymi, zwłaszcza z niewielkim stopniem złośliwości histologicznej w skali Gleason (GS), mają stosunkowo dobre rokowanie co do 10-letniego czasu przeżycia swoistego dla choroby nowotworowej (Disease specific survival; DSS) (Tab. I). Dane te sugerują możliwość uzyskania poprawy wyników leczenia po zastosowaniu terapii miejscowej u wybranej grupy chorych z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych.
* Adres do korespondencji: Katedra i Zakład Elektroradiologii, ul. Garbary 15, 61-866 Poznań. Tel.: +48618850878. Adresy email: [email protected], [email protected] (A. Rucińska), [email protected] (P. Milecki). 1734-0489/$ © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.onko.2013.03.004
A. Rucińska et al. / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33
31
Tabela I Przeżycie swoiste dla raka stercza w zależności od zaawansowania nowotworu według RTOG Table I Predicting DSS – a meta-analysis of RTOG prostate cancer trials Grupy ryzyka wg RTOG
10-letnie DSS
I: T1–2 i GS 6 II: T1–2 i GS 7 lub T3, lub N1 i GS 6 III: T1–2 i GS 8–10 lub T3, lub N1 i GS 7 IV: T3 lub N1 i GS 8–10
86% 75% 62% 34%
Dotychczas standardowym postępowaniem u chorych z cechą N1 było jedynie leczenie hormonalne (ADT) z zamiarem paliatywnym. Nie przeprowadzono ani też nie zaplanowano prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego porównującego skuteczność ADT z lub bez RT u pacjentów z RGK z przerzutami do regionalnego układu chłonnego. Dlatego nie można sformułować twierdzenia, że RT na obszar miednicy mniejszej w tej grupie chorych przekłada się na wydłużenie przeżycia pacjentów. Szereg prac wskazuje jednak na celowość takiego postępowania. Między innymi metaanaliza badania RTOG 8531 [7], obejmująca grupę 1985 pacjentów z miejscowo zaawansowanym RGK leczonych samodzielną radioterapią lub radioterapią skojarzoną z leczeniem hormonalnym, wykazała, że 173 chorych z tej grupy miało histologicznie potwierdzone przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych – 98 z nich było leczonych RT i hormonoterapią, natomiast 75 tylko RT. Średni czas obserwacji pacjentów żyjących wynosił 9,5 roku. Grupa chorych, która otrzymała leczenie skojarzone miała istotnie statystycznie dłuższy czas do wznowy biochemicznej (bPFS) (po 5 latach 54% [RT] vs 10% [RT + ADT]; po 9 latach 33% [RT] vs 4% [RT + ADT]), dłuższy czas do wystąpienia przerzutów odległych (DM) (48% [RT] vs 33% [RT + ADT]) oraz dłuższe przeżycia całkowite (OS) (po 5 latach 50% [RT] vs 72% [RT + ADT]; po 9 latach 38% [RT] vs 62% [RT + ADT]). Zagars i wsp. [8] przeprowadzili analizę retrospektywną 255 pacjentów z RGK z histopatologicznie potwierdzoną cechą N1, z których 181 otrzymało leczenie hormonalne, zaś 72 leczenie skojarzone (70 Gy – RT oraz ADT). Dla średniego okresu obserwacji 9,5 roku w grupie chorych leczonych ADT całkowite przeżycie 5-, 10- i 13-letnie wynosiło 83%, 46% i 21%. Natomiast wśród pacjentów leczonych RT i ADT przy średnim okresie obserwacji 6,2 roku przeżycie 5- i 10-letnie wyniosło 92% i 67%. bDFS w grupie leczonej ADT wyniósł 41%, 25% i 19% w obserwacji 5-, 10- i 13-letniej, natomiast w drugiej grupie 91% i 80% przy obserwacji 5- i 10-letniej. Wszystkie przytoczone wyżej różnice okazały się istotne statystycznie w analizie wieloczynnikowej, co sugeruje zasadność leczenia miejscowego RT w skojarzeniu z długo trwającym leczeniem hormonalnym w grupie chorych na RGK z cechą N1. Zgodnie z tą wiedzą, zalecenia NCCN (wersja 01.2013) [5] dotyczące leczenia RGK z cechą N1, jako opcję terapeutyczną, oprócz samodzielnej ADT, zalecają RT na obszar miednicy sterowaną obrazem w technice IMRT lub 3D-CRT z 2- lub 3-letnią neoadjuwantową, jednoczesną i adjuwantową hormonoterapią jako zalecenie kategorii 1. Podobnie brzmią Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (European Association of Urology Guidelines) [9], na których oparte są zalecenia dotyczace leczenia chorych z RGK w naszym kraju. Samodzielna hormonoterapia jest postępowaniem prawidłowym tylko u chorych z przeciwwskazaniem do terapii miejscowej (zalecenie kategorii A). Chorzy z szacowanym czasem przeżycia dłuższym niż 10 lat powinni otrzymać RT oraz adjuwantową hormonoterapię przez okres 3 lat (zalecenie kategorii C). Standardowa dawka elektywna na obszar węzłowy miednicy mniejszej to 46–50 Gy, przy dawce frakcyjnej 1,8–2,0 Gy [9]. Eskalacja dawki daje szanse na zwiększenie skuteczności leczenia, ale zwiększa także prawdopodobieństwo wystąpienia toksyczności wczesnej i późnej ze strony układu pokarmowego [10–13]. Opublikowano wstępne wyniki badania I fazy [14], mające na celu określenie możliwości eskalacji dawki na obszar węzłów chłonnych miednicy metodą SIB-IMRT (simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy). Do badania włączono pacjentów z grupy wysokiego (T3a lub GS 8 lub PSA 20 ng/dl) i bardzo wysokiego ryzyka wznowy choroby (T3b–T4 lub N1). Planowana dawka na okolicę stercza to 70 Gy w 35 frakcjach, natomiast na okolicę węzłów chłonnych podano 50 Gy lub 55 Gy lub 60 Gy, zawsze z boostem 5 Gy na okolicę przerzutowych węzłów chłonnych, także w 35 frakcjach. ADT włączono 6 mies. przed rozpoczęciem RT i kontynuowano przez 3 lata. Wyniki opublikowano dotychczas dla dawek 50 Gy i 55 Gy z średnim czasem obserwacji 2 lata. Leczono w ten sposób 79 pacjentów, 25 chorych otrzymało dawkę 50 Gy, a 54 dawkę 55 Gy na okolicę węzłów chłonnych miednicy. Okonturowano całą objętość jelit (jelito cienkie, grube oraz esica) i celem analizy statystycznej podzielono pacjentów na dwie grupy: z objętością jelit mniejszą i większą lub równą 450 cm3. Toksyczność wczesną i późną oceniano na podstawie skali RTOG, a toksyczność późną dodatkowo za pomocą skali subiektywnej LENT-SOM. Odczyn wczesny stopnia 2. wg RTOG ze strony układu pokarmowego wystąpił u 40% chorych napromienianych dawką 50 Gy i u 52% leczonych dawką 55 Gy, co nie miało jednak istotności statystycznej. Odczyn wczesny stopnia 3. ze strony układu pokarmowego wystąpił tylko u jednego pacjenta. Odczyn późny, definiowany jako biegunka w stopniu 2. według RTOG, występował tylko, gdy objętość jelit była 450 cm3, bez względu na podaną dawkę (12% przy dawce 50 Gy i 10% przy dawce 55 Gy). Odczyn 3. stopnia (biegunka) rozwinął się tylko u jednego pacjenta, u którego
A. Rucińska et al. / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33
32
stwierdzono później zespół antylipidowy. Odczyn późny 3. stopnia w skali subiektywnej wystąpił także tylko u jednego pacjenta (z zespołem antyfosfolipidowym), natomiast stopień 2. zgłosiło 22% chorych leczonych dawką 50 Gy i 15% leczonych 55 Gy. Za pomocą analizy histogramów sformułowano następujące wnioski: ryzyko odczynu późnego GI 2. wg RTOG wzrasta, gdy BV (bowel volume) 40 >124 cm3, BV 45 >71 cm3 i BV 60 >2 cm3. Müller i wsp. [15] napromieniali 39 pacjentów z lokoregionalnie zaawansowanym RGK (T1-4, c/pN1 cM0) techniką IMRT. 18 chorych, z usuniętymi operacyjnie przerzutowymi węzłami chłonnymi, otrzymało na układ chłonny miednicy 45– 50,4 Gy, natomiast pozostali pacjenci (n = 21) otrzymali na ww. okolicę dawkę elektywną, a okolicę przerzutowych węzłów chłonnych dawkę 60–70 Gy. Prostatę i pęcherzyki nasienne napromieniano do dawki 70–74 Gy. Odczyn popromienny został oceniony za pomocą skali RTOG. Zaobserwowano u dwóch pacjentów odczyn wczesny stopnia większego niż 2.: zatrzymanie moczu wymagające zacewnikowania oraz stan podniedrożnościowy, będący konsekwencją zrostów po operacji. Czas obserwacji pacjentów wynosił średnio 70 miesięcy. Odnotowano odczyn późny tylko stopnia I lub II, a więcej niż połowa pacjentów nie zgłaszała żadnych dolegliwości (st. 0 wg RTOG). Engels i wsp. [16] ocenili toksyczność wczesną u pacjentów chorych na RGK wysokiego ryzyka wznowy lub z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych leczonych tomoterapią. Plan leczenia 28 pacjentów wyglądał następująco: na obszar węzłów chłonnych miednicy podano 54 Gy, dawka frakcyjna 1,8 Gy, natomiast okolicę prostaty i pęcherzyków nasiennych napromieniono w SIB (simultaneous integrated boost) do dawki 70,5 Gy. Obszar przerzutowych węzłów chłonnych (8 pacjentów) otrzymał w SIB dawkę 60 Gy. Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie hormonalne. Ze strony układu pokarmowego zaobserwowano odczyn popromienny st. II u 7% chorych, nie odnotowano odczynu st. III i IV. Nie stwierdzono także większej toksyczności u pacjentów, którzy otrzymali większą dawkę promieniowania na zajęte węzły chłonne. Toksyczności później nie oceniono ze względu na zbyt krótki czas obserwacji. Napromienianie obszaru węzłowego miednicy mniejszej do dawki elektywnej u pacjentów z rakiem prostaty jest stosowane u większości chorych z wysokim ryzykiem wznowy choroby. Przytoczone wyżej prace sugerują, że podanie dodatkowego boostu w technice SIB-IMRT na przerzutowe węzły chłonne jest postępowaniem stosunkowo bezpiecznym, choć korzyść kliniczna takiego leczenia jest jeszcze niewiadoma. Wskazania do uzupełniającej RT po radykalnej prostatektomii (RP) są następujące: stadium zaawansowania miejscowego pT3, dodatni margines chirurgiczny oraz GS 8–10. Ratującą RT należy wdrożyć w przypadku braku spadku stężenia PSA do wartości nieoznaczalnych lub wzrostu stężenia PSA w dwóch następujących po sobie pomiarach. Standardowa dawka podawana na lożę po gruczole krokowym to 66 Gy, w 33 frakcjach. Napromienianie układu chłonnego miednicy mniejszej nie jest obowiązkowe. Standardowa limfadenektomia w raku stercza obejmuje usunięcie węzłów chłonnych biodrowych zewnętrznych, wewnętrznych oraz zasłonowych. Stwierdzenie w badaniu histopatologicznym przerzutowych węzłów chłonnych jest silnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Nie przeprowadzono dotąd prospektywnego, randomizowanego badania oceniającego przydatność RT uzupełniającej w tej grupie chorych, niemniej prace retrospektywne sugerują celowość takiego postępowania. Briganti i wsp. [17] przeprowadzili analizę retrospektywną 703 pacjentów, u których wykonano RP z limfadenektomią i stwierdzono przerzutowe węzły chłonne. Następnie dokonano segregacji chorych ze względu na wiek podczas zabiegu, cechę pT, GS, liczbę usuniętych węzłów chłonnych, margines chirurgiczny oraz długość obserwacji. Badane punkty końcowe to CSS i OS. Do analizy ostatecznie włączono 117 chorych (pT2-4 pN1) leczonych ADT i RT oraz 247 pacjentów (pT2-4 pN1), którzy otrzymali tylko ADT. Średni okres obserwacji to 100,8 miesiąca. Pacjenci, leczeni radioterapią i ADT mieli w obserwacji 5-, 8i 10-letniej istotnie statystycznie dłuższe CSS (95%, 91% i 86% vs 88%, 78% i 70%) i OS (90%, 84% i 74% vs 82%, 65% i 55%) niż chorzy, którzy otrzymali tylko ADT. Wnioski RT nie tylko na okolicę gruczołu krokowego, ale również na obszar węzłów chłonnych miednicy mniejszej w skojarzeniu z długotrwałą hormonoterapią jest standardowym leczeniem chorych na RGK z III i IV grupy prognostycznej. Dotychczas pacjenci w stadium TxN1M0 byli leczeni podobnie jak chorzy z przerzutami odległymi, jedynie samodzielną ADT. Co prawda, brak prospektywnych randomizowanych badań na temat skuteczności RT w tym stadium zaawansowania choroby, niemniej wyniki przytoczonych powyżej prac wskazują, że RT może się przyczynić do wydłużenia przeżyć zależnych od choroby nowotworowej i przeżyć całkowitych, przy jednocześnie akceptowalnym profilu toksyczności. Dlatego bieżące zalecenia wiodących towarzystw onkologicznych rekomendują kojarzenie ADT z RT u chorych w dobrym stanie ogólnym, z przewidywanym czasem przeżycia dłuższym niż 10 lat, bez przeciwwskazań do leczenia miejscowego. Wkład autorów/Authors' contributions Według kolejności.
A. Rucińska et al. / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33
33
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje. Finansowanie/Financial support Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalną Komisję Bioetyki. Piśmiennictwo/References [1] Krajowy Rejestr Nowotworów, http://85.128.14.124/krn/ (ostatni dostęp 09/01/2013). [2] A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, T. Murray, J. Xu, C. Smigal, et al., Cancer statistics, 2006, CA Cancer J Clin. 56 (2) (2006) 106–130. [3] J. Dobruch, E. Modzelewska, M. Popiel, S. Szempliński, G. Grotthuss, T. Dzik, et al., Stopień klinicznego zaawansowania raka stercza w momencie rozpoznania, Urol Pol (Pol J Urol) 59 (4) (2006) 269–274. [4] http://www.cancerstaging.org/staging/posters/prostate8.5x11.pdf (ostatni dostęp 15/01/2013). [5] http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site (ostatni dostęp 15/01/2013). [6] M. Roach 3rd, J. Lu, M.V. Pilepich, S.O. Asbell, M. Mohiuddin, R. Terry, et al., Predicting long term survival, and the need for hormonal therapy: a meta-analysis of RTOG prostate cancer trials, Int J Radiat Oncol Biol Phys 47 (3) (2000) 617–627. [7] C.A. Lawton, K. Winter, D. Grignon, M.V. Pilepich, Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with stage D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on national prospective randomized trial Radiation Oncology Group 85-31, J Clin Oncol 23 (4) (2005) 800–807. [8] G.K. Zagars, A. Pollack, A.C. von Eschenbach, Addition of radiation therapy to androgen ablation improves outcome for subclinically nodepositive prostate cancer, Urology 58 (Aug(2)) (2001) 233–239. [9] http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/ (ostatni dostęp 15/01/2013). [10] J. Kubes, J. Cvek, V. Vondracek, J. Dvorak, S. Argalacsova, M. Navretil, et al., Results of combined rdiotherapy and hormon al treatment of prostate cancer patients with initial PSA value >40 nh/ml, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 79–84. [11] M. Adamczyk, T. Piotrowski, E. Adamiak, Evaluation of combining bony anatomy and soft tissue position correction strategies for IMRT prostate cancer patients, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 104–109. [12] W. Leszczynski, K. Slosarek, M. Szlag, Comparison of dose didtribution in IMRT and RapidArc technique in prostate radiotherapy, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 347–351. [13] A. Ryczkowski, T. Piotrowski, Tomotherapy archive structure and new software tool for loading and advanced analysis of data contained in it, Rep Pract Oncol Radiother 16 (2011) 58–64. [14] T. Guerrero Urbano, V. Khoo, J. Staffurth, A. Norman, F. Buffa, A. Jackson, et al., Intensity-modulated radiotherapy allows escalation of the radiation dose to the pelvic lymph nodes in patients with locally advanced prostate cancer: preliminary results of a phase I dose escalation study, Clin Oncol (R Coll Radiol) 22 (3) (2010) 236–244. [15] A.C. Müller, J. Lütjens, M. Alber, F. Eckert, M. Bamberg, D. Schilling, et al., Toxity and outcome of pelvic IMRT for node-positive prostate cancer, Strahlenther Onkol 188 (11) (2012) 982–989. [16] B. Engels, G. Soete, K. Tournel, S. Bral, P. De Coninck, Verellen, et al., Helical tomotherapy with simultaneous integrated boost for high-risk and lymph node positive prostate cancer: early report on acute and late toxity, Technol Cancer Res Treat 8 (5) (2009) 353–359. [17] A. Briganti, R.J. Karnes, L.F. Da Pozzo, C. Cozzarini, U. Capitanio, A. Gallina, et al., Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2-4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis, Eur Urol 59 (5) (2011) 832–840.
Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33 www.elsevier.com/locate/onko
Praca poglądowa/Review
Radioterapia raka prostaty z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych Radiotherapy for nodes positive prostate cancer Anna Rucińska 1,*, Piotr Janiga 1, Piotr Milecki 1,2 1 2
Zakład Radioterapii I, Wielkopolskie Centrum Onkologii, Kierownik: dr hab. n med. Piotr Milecki, Poznań, Polska Katedra i Zakład Elektroradiologii, Uniwersytet Medyczny, Kierownik: prof. dr hab. Julian Malicki, Poznań, Polska Otrzymano: 25.01.2013; Zaakceptowano: 06.03.2013
Abstract Prostate cancer (Ca-P) patients with metastases to regional lymph nodes (N1) are, as well as patients with distant metastases, in the fourth prognostic group by the AJCC (American Joint Committee on Cancer). Until now standard treatment for them was hormonal treatment (ADT) only. Because of the lack of prospective randomized trials comparing radiotherapy (RT) with long term ADT and ADT alone, overall survival and cause-specific survival benefits are unknown. However, some retrospective series suggest improvement in outcome with pelvic irradiation with long-term ADT with acceptable toxicity. Therefore, current therapeutic recommendations for the treatment of patients with N1 commend ADT combined with local treatment. © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Słowa kluczowe: rak prostaty; radioterapia; przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych; leczenie hormonalne Keywords: Prostate cancer; Radiotherapy; Metastases in lymph nodes; Androgen deprivation therapy
W Polsce w roku 2010 na raka gruczołu krokowego (RGK) zachorowało ponad 9000 mężczyzn [1]. Należy podkreślić, że w Stanach Zjednoczonych nowotwór ten jest wykrywany w stadium zaawansowania ograniczonego tylko do stercza aż u 90% chorych [2]. Niestety w Polsce nie prowadzi się podobnej statystyki. Niemniej badanie przeprowadzone przez Dobrucha i wsp. z roku 2006 sugeruje, że około 30% nowo rozpoznanych RGK w Polsce jest diagnozowanych w stadium klinicznie miejscowo zaawansowanego RGK (T3 lub T4) [3]. U tych chorych istnieje istotne ryzyko występowania przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (N1) lub przerzutów odległych (M+). Pacjenci z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych znajdują się w IV stadium prognostycznym wg AJCC (American Joint Committee on Cancer), niezależnie od stopnia zaawansowania miejscowego, stężenia wyjściowego swoistego antygenu sterczowego (PSA) oraz stopnia złośliwości histologicznej w skali Gleason (GS) [4]. Podobnie, wg NCCN (National Cancer Center Network) Prostate Cancer Risk Grouping, obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych jest jednoznaczna z chorobą uogólnioną [5]. Niemniej, metaanaliza grup ryzyka wykonana przez RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) [6] sugeruje, że pacjenci z cechą N1, ale jednocześnie innymi korzystnymi czynnikami prognostycznymi, zwłaszcza z niewielkim stopniem złośliwości histologicznej w skali Gleason (GS), mają stosunkowo dobre rokowanie co do 10-letniego czasu przeżycia swoistego dla choroby nowotworowej (Disease specific survival; DSS) (Tab. I). Dane te sugerują możliwość uzyskania poprawy wyników leczenia po zastosowaniu terapii miejscowej u wybranej grupy chorych z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych.
* Adres do korespondencji: Katedra i Zakład Elektroradiologii, ul. Garbary 15, 61-866 Poznań. Tel.: +48618850878. Adresy email: [email protected], [email protected] (A. Rucińska), [email protected] (P. Milecki). 1734-0489/$ © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.onko.2013.03.004
A. Rucińska et al. / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33
31
Tabela I Przeżycie swoiste dla raka stercza w zależności od zaawansowania nowotworu według RTOG Table I Predicting DSS – a meta-analysis of RTOG prostate cancer trials Grupy ryzyka wg RTOG
10-letnie DSS
I: T1–2 i GS 6 II: T1–2 i GS 7 lub T3, lub N1 i GS 6 III: T1–2 i GS 8–10 lub T3, lub N1 i GS 7 IV: T3 lub N1 i GS 8–10
86% 75% 62% 34%
Dotychczas standardowym postępowaniem u chorych z cechą N1 było jedynie leczenie hormonalne (ADT) z zamiarem paliatywnym. Nie przeprowadzono ani też nie zaplanowano prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego porównującego skuteczność ADT z lub bez RT u pacjentów z RGK z przerzutami do regionalnego układu chłonnego. Dlatego nie można sformułować twierdzenia, że RT na obszar miednicy mniejszej w tej grupie chorych przekłada się na wydłużenie przeżycia pacjentów. Szereg prac wskazuje jednak na celowość takiego postępowania. Między innymi metaanaliza badania RTOG 8531 [7], obejmująca grupę 1985 pacjentów z miejscowo zaawansowanym RGK leczonych samodzielną radioterapią lub radioterapią skojarzoną z leczeniem hormonalnym, wykazała, że 173 chorych z tej grupy miało histologicznie potwierdzone przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych – 98 z nich było leczonych RT i hormonoterapią, natomiast 75 tylko RT. Średni czas obserwacji pacjentów żyjących wynosił 9,5 roku. Grupa chorych, która otrzymała leczenie skojarzone miała istotnie statystycznie dłuższy czas do wznowy biochemicznej (bPFS) (po 5 latach 54% [RT] vs 10% [RT + ADT]; po 9 latach 33% [RT] vs 4% [RT + ADT]), dłuższy czas do wystąpienia przerzutów odległych (DM) (48% [RT] vs 33% [RT + ADT]) oraz dłuższe przeżycia całkowite (OS) (po 5 latach 50% [RT] vs 72% [RT + ADT]; po 9 latach 38% [RT] vs 62% [RT + ADT]). Zagars i wsp. [8] przeprowadzili analizę retrospektywną 255 pacjentów z RGK z histopatologicznie potwierdzoną cechą N1, z których 181 otrzymało leczenie hormonalne, zaś 72 leczenie skojarzone (70 Gy – RT oraz ADT). Dla średniego okresu obserwacji 9,5 roku w grupie chorych leczonych ADT całkowite przeżycie 5-, 10- i 13-letnie wynosiło 83%, 46% i 21%. Natomiast wśród pacjentów leczonych RT i ADT przy średnim okresie obserwacji 6,2 roku przeżycie 5- i 10-letnie wyniosło 92% i 67%. bDFS w grupie leczonej ADT wyniósł 41%, 25% i 19% w obserwacji 5-, 10- i 13-letniej, natomiast w drugiej grupie 91% i 80% przy obserwacji 5- i 10-letniej. Wszystkie przytoczone wyżej różnice okazały się istotne statystycznie w analizie wieloczynnikowej, co sugeruje zasadność leczenia miejscowego RT w skojarzeniu z długo trwającym leczeniem hormonalnym w grupie chorych na RGK z cechą N1. Zgodnie z tą wiedzą, zalecenia NCCN (wersja 01.2013) [5] dotyczące leczenia RGK z cechą N1, jako opcję terapeutyczną, oprócz samodzielnej ADT, zalecają RT na obszar miednicy sterowaną obrazem w technice IMRT lub 3D-CRT z 2- lub 3-letnią neoadjuwantową, jednoczesną i adjuwantową hormonoterapią jako zalecenie kategorii 1. Podobnie brzmią Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (European Association of Urology Guidelines) [9], na których oparte są zalecenia dotyczace leczenia chorych z RGK w naszym kraju. Samodzielna hormonoterapia jest postępowaniem prawidłowym tylko u chorych z przeciwwskazaniem do terapii miejscowej (zalecenie kategorii A). Chorzy z szacowanym czasem przeżycia dłuższym niż 10 lat powinni otrzymać RT oraz adjuwantową hormonoterapię przez okres 3 lat (zalecenie kategorii C). Standardowa dawka elektywna na obszar węzłowy miednicy mniejszej to 46–50 Gy, przy dawce frakcyjnej 1,8–2,0 Gy [9]. Eskalacja dawki daje szanse na zwiększenie skuteczności leczenia, ale zwiększa także prawdopodobieństwo wystąpienia toksyczności wczesnej i późnej ze strony układu pokarmowego [10–13]. Opublikowano wstępne wyniki badania I fazy [14], mające na celu określenie możliwości eskalacji dawki na obszar węzłów chłonnych miednicy metodą SIB-IMRT (simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy). Do badania włączono pacjentów z grupy wysokiego (T3a lub GS 8 lub PSA 20 ng/dl) i bardzo wysokiego ryzyka wznowy choroby (T3b–T4 lub N1). Planowana dawka na okolicę stercza to 70 Gy w 35 frakcjach, natomiast na okolicę węzłów chłonnych podano 50 Gy lub 55 Gy lub 60 Gy, zawsze z boostem 5 Gy na okolicę przerzutowych węzłów chłonnych, także w 35 frakcjach. ADT włączono 6 mies. przed rozpoczęciem RT i kontynuowano przez 3 lata. Wyniki opublikowano dotychczas dla dawek 50 Gy i 55 Gy z średnim czasem obserwacji 2 lata. Leczono w ten sposób 79 pacjentów, 25 chorych otrzymało dawkę 50 Gy, a 54 dawkę 55 Gy na okolicę węzłów chłonnych miednicy. Okonturowano całą objętość jelit (jelito cienkie, grube oraz esica) i celem analizy statystycznej podzielono pacjentów na dwie grupy: z objętością jelit mniejszą i większą lub równą 450 cm3. Toksyczność wczesną i późną oceniano na podstawie skali RTOG, a toksyczność późną dodatkowo za pomocą skali subiektywnej LENT-SOM. Odczyn wczesny stopnia 2. wg RTOG ze strony układu pokarmowego wystąpił u 40% chorych napromienianych dawką 50 Gy i u 52% leczonych dawką 55 Gy, co nie miało jednak istotności statystycznej. Odczyn wczesny stopnia 3. ze strony układu pokarmowego wystąpił tylko u jednego pacjenta. Odczyn późny, definiowany jako biegunka w stopniu 2. według RTOG, występował tylko, gdy objętość jelit była 450 cm3, bez względu na podaną dawkę (12% przy dawce 50 Gy i 10% przy dawce 55 Gy). Odczyn 3. stopnia (biegunka) rozwinął się tylko u jednego pacjenta, u którego
A. Rucińska et al. / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33
32
stwierdzono później zespół antylipidowy. Odczyn późny 3. stopnia w skali subiektywnej wystąpił także tylko u jednego pacjenta (z zespołem antyfosfolipidowym), natomiast stopień 2. zgłosiło 22% chorych leczonych dawką 50 Gy i 15% leczonych 55 Gy. Za pomocą analizy histogramów sformułowano następujące wnioski: ryzyko odczynu późnego GI 2. wg RTOG wzrasta, gdy BV (bowel volume) 40 >124 cm3, BV 45 >71 cm3 i BV 60 >2 cm3. Müller i wsp. [15] napromieniali 39 pacjentów z lokoregionalnie zaawansowanym RGK (T1-4, c/pN1 cM0) techniką IMRT. 18 chorych, z usuniętymi operacyjnie przerzutowymi węzłami chłonnymi, otrzymało na układ chłonny miednicy 45– 50,4 Gy, natomiast pozostali pacjenci (n = 21) otrzymali na ww. okolicę dawkę elektywną, a okolicę przerzutowych węzłów chłonnych dawkę 60–70 Gy. Prostatę i pęcherzyki nasienne napromieniano do dawki 70–74 Gy. Odczyn popromienny został oceniony za pomocą skali RTOG. Zaobserwowano u dwóch pacjentów odczyn wczesny stopnia większego niż 2.: zatrzymanie moczu wymagające zacewnikowania oraz stan podniedrożnościowy, będący konsekwencją zrostów po operacji. Czas obserwacji pacjentów wynosił średnio 70 miesięcy. Odnotowano odczyn późny tylko stopnia I lub II, a więcej niż połowa pacjentów nie zgłaszała żadnych dolegliwości (st. 0 wg RTOG). Engels i wsp. [16] ocenili toksyczność wczesną u pacjentów chorych na RGK wysokiego ryzyka wznowy lub z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych leczonych tomoterapią. Plan leczenia 28 pacjentów wyglądał następująco: na obszar węzłów chłonnych miednicy podano 54 Gy, dawka frakcyjna 1,8 Gy, natomiast okolicę prostaty i pęcherzyków nasiennych napromieniono w SIB (simultaneous integrated boost) do dawki 70,5 Gy. Obszar przerzutowych węzłów chłonnych (8 pacjentów) otrzymał w SIB dawkę 60 Gy. Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie hormonalne. Ze strony układu pokarmowego zaobserwowano odczyn popromienny st. II u 7% chorych, nie odnotowano odczynu st. III i IV. Nie stwierdzono także większej toksyczności u pacjentów, którzy otrzymali większą dawkę promieniowania na zajęte węzły chłonne. Toksyczności później nie oceniono ze względu na zbyt krótki czas obserwacji. Napromienianie obszaru węzłowego miednicy mniejszej do dawki elektywnej u pacjentów z rakiem prostaty jest stosowane u większości chorych z wysokim ryzykiem wznowy choroby. Przytoczone wyżej prace sugerują, że podanie dodatkowego boostu w technice SIB-IMRT na przerzutowe węzły chłonne jest postępowaniem stosunkowo bezpiecznym, choć korzyść kliniczna takiego leczenia jest jeszcze niewiadoma. Wskazania do uzupełniającej RT po radykalnej prostatektomii (RP) są następujące: stadium zaawansowania miejscowego pT3, dodatni margines chirurgiczny oraz GS 8–10. Ratującą RT należy wdrożyć w przypadku braku spadku stężenia PSA do wartości nieoznaczalnych lub wzrostu stężenia PSA w dwóch następujących po sobie pomiarach. Standardowa dawka podawana na lożę po gruczole krokowym to 66 Gy, w 33 frakcjach. Napromienianie układu chłonnego miednicy mniejszej nie jest obowiązkowe. Standardowa limfadenektomia w raku stercza obejmuje usunięcie węzłów chłonnych biodrowych zewnętrznych, wewnętrznych oraz zasłonowych. Stwierdzenie w badaniu histopatologicznym przerzutowych węzłów chłonnych jest silnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Nie przeprowadzono dotąd prospektywnego, randomizowanego badania oceniającego przydatność RT uzupełniającej w tej grupie chorych, niemniej prace retrospektywne sugerują celowość takiego postępowania. Briganti i wsp. [17] przeprowadzili analizę retrospektywną 703 pacjentów, u których wykonano RP z limfadenektomią i stwierdzono przerzutowe węzły chłonne. Następnie dokonano segregacji chorych ze względu na wiek podczas zabiegu, cechę pT, GS, liczbę usuniętych węzłów chłonnych, margines chirurgiczny oraz długość obserwacji. Badane punkty końcowe to CSS i OS. Do analizy ostatecznie włączono 117 chorych (pT2-4 pN1) leczonych ADT i RT oraz 247 pacjentów (pT2-4 pN1), którzy otrzymali tylko ADT. Średni okres obserwacji to 100,8 miesiąca. Pacjenci, leczeni radioterapią i ADT mieli w obserwacji 5-, 8i 10-letniej istotnie statystycznie dłuższe CSS (95%, 91% i 86% vs 88%, 78% i 70%) i OS (90%, 84% i 74% vs 82%, 65% i 55%) niż chorzy, którzy otrzymali tylko ADT. Wnioski RT nie tylko na okolicę gruczołu krokowego, ale również na obszar węzłów chłonnych miednicy mniejszej w skojarzeniu z długotrwałą hormonoterapią jest standardowym leczeniem chorych na RGK z III i IV grupy prognostycznej. Dotychczas pacjenci w stadium TxN1M0 byli leczeni podobnie jak chorzy z przerzutami odległymi, jedynie samodzielną ADT. Co prawda, brak prospektywnych randomizowanych badań na temat skuteczności RT w tym stadium zaawansowania choroby, niemniej wyniki przytoczonych powyżej prac wskazują, że RT może się przyczynić do wydłużenia przeżyć zależnych od choroby nowotworowej i przeżyć całkowitych, przy jednocześnie akceptowalnym profilu toksyczności. Dlatego bieżące zalecenia wiodących towarzystw onkologicznych rekomendują kojarzenie ADT z RT u chorych w dobrym stanie ogólnym, z przewidywanym czasem przeżycia dłuższym niż 10 lat, bez przeciwwskazań do leczenia miejscowego. Wkład autorów/Authors' contributions Według kolejności.
A. Rucińska et al. / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 30–33
33
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje. Finansowanie/Financial support Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalną Komisję Bioetyki. Piśmiennictwo/References [1] Krajowy Rejestr Nowotworów, http://85.128.14.124/krn/ (ostatni dostęp 09/01/2013). [2] A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, T. Murray, J. Xu, C. Smigal, et al., Cancer statistics, 2006, CA Cancer J Clin. 56 (2) (2006) 106–130. [3] J. Dobruch, E. Modzelewska, M. Popiel, S. Szempliński, G. Grotthuss, T. Dzik, et al., Stopień klinicznego zaawansowania raka stercza w momencie rozpoznania, Urol Pol (Pol J Urol) 59 (4) (2006) 269–274. [4] http://www.cancerstaging.org/staging/posters/prostate8.5x11.pdf (ostatni dostęp 15/01/2013). [5] http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site (ostatni dostęp 15/01/2013). [6] M. Roach 3rd, J. Lu, M.V. Pilepich, S.O. Asbell, M. Mohiuddin, R. Terry, et al., Predicting long term survival, and the need for hormonal therapy: a meta-analysis of RTOG prostate cancer trials, Int J Radiat Oncol Biol Phys 47 (3) (2000) 617–627. [7] C.A. Lawton, K. Winter, D. Grignon, M.V. Pilepich, Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with stage D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on national prospective randomized trial Radiation Oncology Group 85-31, J Clin Oncol 23 (4) (2005) 800–807. [8] G.K. Zagars, A. Pollack, A.C. von Eschenbach, Addition of radiation therapy to androgen ablation improves outcome for subclinically nodepositive prostate cancer, Urology 58 (Aug(2)) (2001) 233–239. [9] http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/ (ostatni dostęp 15/01/2013). [10] J. Kubes, J. Cvek, V. Vondracek, J. Dvorak, S. Argalacsova, M. Navretil, et al., Results of combined rdiotherapy and hormon al treatment of prostate cancer patients with initial PSA value >40 nh/ml, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 79–84. [11] M. Adamczyk, T. Piotrowski, E. Adamiak, Evaluation of combining bony anatomy and soft tissue position correction strategies for IMRT prostate cancer patients, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 104–109. [12] W. Leszczynski, K. Slosarek, M. Szlag, Comparison of dose didtribution in IMRT and RapidArc technique in prostate radiotherapy, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 347–351. [13] A. Ryczkowski, T. Piotrowski, Tomotherapy archive structure and new software tool for loading and advanced analysis of data contained in it, Rep Pract Oncol Radiother 16 (2011) 58–64. [14] T. Guerrero Urbano, V. Khoo, J. Staffurth, A. Norman, F. Buffa, A. Jackson, et al., Intensity-modulated radiotherapy allows escalation of the radiation dose to the pelvic lymph nodes in patients with locally advanced prostate cancer: preliminary results of a phase I dose escalation study, Clin Oncol (R Coll Radiol) 22 (3) (2010) 236–244. [15] A.C. Müller, J. Lütjens, M. Alber, F. Eckert, M. Bamberg, D. Schilling, et al., Toxity and outcome of pelvic IMRT for node-positive prostate cancer, Strahlenther Onkol 188 (11) (2012) 982–989. [16] B. Engels, G. Soete, K. Tournel, S. Bral, P. De Coninck, Verellen, et al., Helical tomotherapy with simultaneous integrated boost for high-risk and lymph node positive prostate cancer: early report on acute and late toxity, Technol Cancer Res Treat 8 (5) (2009) 353–359. [17] A. Briganti, R.J. Karnes, L.F. Da Pozzo, C. Cozzarini, U. Capitanio, A. Gallina, et al., Combination of adjuvant hormonal and radiation therapy significantly prolongs survival of patients with pT2-4 pN+ prostate cancer: results of a matched analysis, Eur Urol 59 (5) (2011) 832–840.