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Relationships between specific airway resistance and forced expiratory flows in asthmatic children
Journées de recherche respiratoire
006 Conséquences de l’activation du TLR3 sur les cellules épithéliales bronchiques dans le contexte de la réaction allergique
007 Relationships between specific airway resistance and forced expiratory flows in asthmatic children
D. Torres1, A. Dieudonne1, E. Vilain1, B. Ryffel2, M. Si Tahar3, P. Gosset1
B. Mahut1,2,3,4,7, L. Trinquart 5,7, P. Bokov2,6,7, M. Le Bourgeois3, S. Waernessyckle3, C. Peiffer2,7, C. Delclaux2,4,7
1 2 3
Inserm U774, Institut Pasteur, Lille, France. UMR, Orléans, France. Inserm U874, Institut Pasteur, Paris, France.
[email protected]
Introduction : Les virus à tropisme respiratoire (virus respiratoire syncytial (VRS) ou Influenza) infectent en premier lieu l’épithélium des voies aériennes et ont la particularité d’être la cause majeure d’exacerbations de l’asthme de l’enfant (50 à 80 %). L’épithélium est une barrière de défense située à l’interface entre l’environnement et l’hôte et, de ce fait, intervient dans l’immunité innée, notamment par ses interactions avec les cellules dendritiques (DC) qui se localisent à son contact. La reconnaissance du VRS ou de Influenza implique différents récepteurs importants dans les mécanismes de défense tel que les TLRs (TLR3) et les hélicases à ARN (MDA-5 et RIG-I). Ces derniers mobilisent le recrutement des protéines adaptatrices TRIF et IPS-1 puis activent ensuite les voies de signalisation NF-kB et IRF3/7. L’administration d’un ligand spécifique de ces récepteurs mimant l’ARNdb viral, le poly(I:C), chez une souris sensibilisée, déclenche une amplification de la réaction allergique. Notre but est de définir le rôle du dialogue épithélium/DC dans ce mécanisme et les voies de signalisation impliquées. Matériel : Le rôle de l’épithélium a été évalué in vitro sur des cultures primaires de CEB murines (CEBm). In vivo, la participation des DC a été analysée par transfert de DC dérivées de la moelle osseuse chez des souris C57BLl6 sensibilisées à l’ovalbumine (Ova). L’importance des voies du TLR3 et de l’IRF a été analysée à l’aide de souris déficientes en TRIF et en récepteur de l’interféron de type I (IFNαR). Résultats : Les CEBm activées in vitro par le poly(I:C) sécrètent des quantités importantes de chimiokines (TARC, Eotaxin, RANTES, MDC). Ces chimiokines influent sur le recrutement de cellules immunes telles que les DC myéloïdes (mDC). L’importance du TLR3 et de MDA-5 et RIG-I dans cette activation et les conséquences sur le phénotype des DC est en cours d’analyse. In vivo, les CEB expriment fortement certaines de ces chimiokines après traitement par le poly(I:C) lors de l’amplification de la réaction allergique. Chez des souris WT sensibilisées, l’injection intra-trachéale de DC pré-sensibilisées au poly(I:C) associé à l’Ova reproduit partiellement l’effet de l’administration directe du poly(I:C) couplé à l’ovalbumine. Le fait de différencier les DC en présence d’une cytokine Th2 (IL-4) augmente l’efficacité des DC Chez les souris déficientes en TRIF et IFNαR, contrairement aux souris WT, l’administration de poly(I:C) n’entraîne pas d’exacerbation de la réaction allergique comme en témoigne l’absence d’augmentation de la production de cytokines Th2 et de l’inflammation allergique. Conclusion : Nous démontrons l’implication de l’épithélium bronchique et des mDC dans l’effet du poly(I:C) sur la réaction allergique. De plus, l’activation du TLR3 et de la voie IFN de type I participe activement à l’exacerbation de la réaction allergique.
1156
Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 1151-204
1
Cabinet La Berma, Antony, France. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Physiologie – Radio-Isotopes – Clinique de la Dyspnée, Paris, France. 3 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker EnfantsMalades, Service de Pneumo-Allergologie Pédiatrique, Paris, France. 4 Université Paris Descartes ; UFR Biomédicale des Saints-Pères ; UPRES EA 4068, Paris, France. 5 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Unité de Recherche Clinique et d’Epidémiologie, Paris, France. 6 Laboratoire Matière et Systèmes Complexes MSC ; UMR 7057 CNRS et Université Paris Diderot, France. 7 Mosquito respiratory research group 2
[email protected]
Background: The nature and strength of the relationships between specific airway resistance (sRaw) and forced expiratory flows have poorly been described. Methods and patients: We determined the mathematical relationships between resistance and forced expiratory flows based on a two-compartment lung model. Pulmonary function tests (sRaw0.5, FEV1, FVC, FEF25-75%, FEF50%) of 2193 asthmatic children were selected from two databases for a transversal analysis. Subsequently, 365 children were selected for longitudinal assessment from preschool to school age. Results: The mathematical analysis and the observed data demonstrated that sRaw is differently linked with FEF50% (-1/sRaw) and FEV1 (near linearly). A statistically higher correlation between sRaw0.5 and FEF50% than with FEV1 was evidenced. In asthmatic children suspected for small airway disease (FEF25-75% / FEV1 ratio < 0.80 and FEV1 > 80% predicted, n=968), the relationship between sRaw and flow rates was linear, a 10% reduction of FEF2575% or FEF50% corresponded to a mean increase in sRaw of ~ 0.50 kPa.s. In the longitudinal part of the study, sRaw0.5 at preschool age was better correlated with FEF50% than FEV1 at school age. Conclusion: Specific Raw is better linked to FEF50% than to FEV1 and can detect airway obstruction from preschool to school age.
006 Conséquences de l’activation du TLR3 sur les cellules épithéliales bronchiques dans le contexte de la réaction allergique
007 Relationships between specific airway resistance and forced expiratory flows in asthmatic children
D. Torres1, A. Dieudonne1, E. Vilain1, B. Ryffel2, M. Si Tahar3, P. Gosset1
B. Mahut1,2,3,4,7, L. Trinquart 5,7, P. Bokov2,6,7, M. Le Bourgeois3, S. Waernessyckle3, C. Peiffer2,7, C. Delclaux2,4,7
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Inserm U774, Institut Pasteur, Lille, France. UMR, Orléans, France. Inserm U874, Institut Pasteur, Paris, France.
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Introduction : Les virus à tropisme respiratoire (virus respiratoire syncytial (VRS) ou Influenza) infectent en premier lieu l’épithélium des voies aériennes et ont la particularité d’être la cause majeure d’exacerbations de l’asthme de l’enfant (50 à 80 %). L’épithélium est une barrière de défense située à l’interface entre l’environnement et l’hôte et, de ce fait, intervient dans l’immunité innée, notamment par ses interactions avec les cellules dendritiques (DC) qui se localisent à son contact. La reconnaissance du VRS ou de Influenza implique différents récepteurs importants dans les mécanismes de défense tel que les TLRs (TLR3) et les hélicases à ARN (MDA-5 et RIG-I). Ces derniers mobilisent le recrutement des protéines adaptatrices TRIF et IPS-1 puis activent ensuite les voies de signalisation NF-kB et IRF3/7. L’administration d’un ligand spécifique de ces récepteurs mimant l’ARNdb viral, le poly(I:C), chez une souris sensibilisée, déclenche une amplification de la réaction allergique. Notre but est de définir le rôle du dialogue épithélium/DC dans ce mécanisme et les voies de signalisation impliquées. Matériel : Le rôle de l’épithélium a été évalué in vitro sur des cultures primaires de CEB murines (CEBm). In vivo, la participation des DC a été analysée par transfert de DC dérivées de la moelle osseuse chez des souris C57BLl6 sensibilisées à l’ovalbumine (Ova). L’importance des voies du TLR3 et de l’IRF a été analysée à l’aide de souris déficientes en TRIF et en récepteur de l’interféron de type I (IFNαR). Résultats : Les CEBm activées in vitro par le poly(I:C) sécrètent des quantités importantes de chimiokines (TARC, Eotaxin, RANTES, MDC). Ces chimiokines influent sur le recrutement de cellules immunes telles que les DC myéloïdes (mDC). L’importance du TLR3 et de MDA-5 et RIG-I dans cette activation et les conséquences sur le phénotype des DC est en cours d’analyse. In vivo, les CEB expriment fortement certaines de ces chimiokines après traitement par le poly(I:C) lors de l’amplification de la réaction allergique. Chez des souris WT sensibilisées, l’injection intra-trachéale de DC pré-sensibilisées au poly(I:C) associé à l’Ova reproduit partiellement l’effet de l’administration directe du poly(I:C) couplé à l’ovalbumine. Le fait de différencier les DC en présence d’une cytokine Th2 (IL-4) augmente l’efficacité des DC Chez les souris déficientes en TRIF et IFNαR, contrairement aux souris WT, l’administration de poly(I:C) n’entraîne pas d’exacerbation de la réaction allergique comme en témoigne l’absence d’augmentation de la production de cytokines Th2 et de l’inflammation allergique. Conclusion : Nous démontrons l’implication de l’épithélium bronchique et des mDC dans l’effet du poly(I:C) sur la réaction allergique. De plus, l’activation du TLR3 et de la voie IFN de type I participe activement à l’exacerbation de la réaction allergique.
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Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 1151-204
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Cabinet La Berma, Antony, France. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Physiologie – Radio-Isotopes – Clinique de la Dyspnée, Paris, France. 3 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker EnfantsMalades, Service de Pneumo-Allergologie Pédiatrique, Paris, France. 4 Université Paris Descartes ; UFR Biomédicale des Saints-Pères ; UPRES EA 4068, Paris, France. 5 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Unité de Recherche Clinique et d’Epidémiologie, Paris, France. 6 Laboratoire Matière et Systèmes Complexes MSC ; UMR 7057 CNRS et Université Paris Diderot, France. 7 Mosquito respiratory research group 2
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Background: The nature and strength of the relationships between specific airway resistance (sRaw) and forced expiratory flows have poorly been described. Methods and patients: We determined the mathematical relationships between resistance and forced expiratory flows based on a two-compartment lung model. Pulmonary function tests (sRaw0.5, FEV1, FVC, FEF25-75%, FEF50%) of 2193 asthmatic children were selected from two databases for a transversal analysis. Subsequently, 365 children were selected for longitudinal assessment from preschool to school age. Results: The mathematical analysis and the observed data demonstrated that sRaw is differently linked with FEF50% (-1/sRaw) and FEV1 (near linearly). A statistically higher correlation between sRaw0.5 and FEF50% than with FEV1 was evidenced. In asthmatic children suspected for small airway disease (FEF25-75% / FEV1 ratio < 0.80 and FEV1 > 80% predicted, n=968), the relationship between sRaw and flow rates was linear, a 10% reduction of FEF2575% or FEF50% corresponded to a mean increase in sRaw of ~ 0.50 kPa.s. In the longitudinal part of the study, sRaw0.5 at preschool age was better correlated with FEF50% than FEV1 at school age. Conclusion: Specific Raw is better linked to FEF50% than to FEV1 and can detect airway obstruction from preschool to school age.