Résistance aux antiagrégants plaquettaires : le point de vue du cardiologue

Journal des Maladies Vasculaires (2009) 34, 26—33

MISE AU POINT

Résistance aux antiagrégants plaquettaires : le point de vue du cardiologue夽 Resistance to platelet antiaggregants: The cardiologist’s point of view D. Metz ∗, N. Hézard , S. Duval , S. Tassan-Mangina , A. Deschildre , C. Brasselet , P. Nguyen EA 3801, laboratoire d’hématologie biologique, service de cardiologie, centre hospitalier universitaire Robert-Debré, rue du Pr-Kochman, 51092 Reims, France Rec ¸u le 6 novembre 2008 ; accepté le 19 novembre 2008 Disponible sur Internet le 6 janvier 2009

MOTS CLÉS Antiagrégants plaquettaires ; Aspirine ; Clopidogrel ; Angioplastie coronaire ; Résistance plaquettaire

Résumé Le concept de résistance à l’aspirine et au clopidogrel, initialement décrit en biologie, est actuellement renforcé par de récentes données d’épidémiologie clinique. Un des éléments qui a sensibilisé le cardiologue à ce concept est sa possible participation à la survenue de thrombose de stent coronaire, problème qui semblait maîtrisé depuis le début des années 1990, avec l’introduction dans ce contexte des thiénopyridines. Cette complication semble de nouveau d’actualité, avec comme particularité son caractère tardif de survenue et ce depuis l’utilisation à large échelle des endoprothèses coronaires biologiquement actives. Néanmoins, la polémique est entretenue sur le bien-fondé de la définition biologique de ce concept en raison du manque d’outils biologiques performants, c’est-à-dire standardisés et cohérents, que l’on ne peut offrir aux praticiens pour correctement dépister les patients « résistants ». L’absence réelle de stratégie thérapeutique bien établie à appliquer face à ces résistances aux travers des recommandations est un autre écueil qui freine l’utilisation de ces techniques de dépistage. Les enseignements d’un tel concept apportent au monde cardiologique la nécessité actuelle de bien rediscuter les principes de revascularisation dans le respect des règles de bonne pratique sans être tenté de spéculer sur d’éventuelles finalités thérapeutiques consécutives à la présence ou à l’absence d’un tel phénomène. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

夽 Article rédigé à partir de la présentation de l’auteur au 42e congrès du Collège franc ¸ais de pathologie vasculaire, séance du Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose (GEHT), Paris, mars 2008. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Metz).

0398-0499/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jmv.2008.11.005

Résistance aux antiagrégants plaquettaires : le point de vue du cardiologue

KEYWORDS Platelet antiaggregants; Aspirin; Clopidogrel; Coronary angioplasty; Platelet resistance

27

Summary The concept of resistance to aspirin and clopidogrel, initially described in the laboratory, has currently been reinforced with recent epidemiological clinical data. One of the elements of particular importance for the cardiologist is the possible participation of this resistance in the process of coronary stent thrombosis, a problem which appeared to be solved early in the 1990s with the introduction of thienopyridines. This complication has however become preoccupying again, particularly when occurring late, notably since the widespread use of biologically active coronary endoprostheses. Nevertheless, the debate continues concerning the usefulness of the biological definition of this concept since we still do not have correctly standardized coherent biological tools that can be used in the clinical setting to detect ‘‘resistant’’ patients. Since there is no real therapeutic strategy which should be applied in the event of resistance, there still is little interest in developing screening methods. But the cardiology community can learn from this concept. We should revisit the principles of revascularization within the framework of the rules of good clinical practice, without speculating about the possible therapeutic finality which might develop should such and such a phenomenon occur. © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Le concept de résistance aux antiagrégants plaquettaires est un thème actuellement récurrent dans le monde de la cardiologie interventionnelle. Cette notion était jusqu’à ces dernières années plutôt considérée de fac ¸on anecdotique, avec des retombées thérapeutiques intégrées, voire noyées dans le cadre des recommandations pratiques. Ainsi, en situation de coronaropathie instable sous forme d’un syndrome coronaire aigu, une prise en charge passant par une association orale d’antiagrégants ou d’adjonction intraveineuse d’une molécule Anti-GBIIb/IIIa est nécessaire [1]. Il est vrai que le mécanisme de compréhension des propriétés antiagrégantes de l’aspirine élucidé dans les années 1970, a rapidement donné suite à la notion de variabilité de la réponse plaquettaire à ces traitements non seulement interindividuelle, mais aussi chez un même individu au cours du temps (Tableau 1). On peut en effet facilement imaginer que l’efficacité clinique observée en majorant l’action antiagrégante (passage à une bithérapie ou adjonction d’anti-GP IIb/IIIa) dans ces contextes pathologiques résulte soit d’une inefficacité de la prescription initiale, soit au contraire (et plus probablement ce qui est un premier élément de confusion) d’un niveau d’activation plaquettaire devenant trop important pour être maîtrisé par une seule molécule. Néanmoins, un regain d’intérêt pour le concept de « résistance » s’est particulièrement exprimé en cardiologie ces cinq dernières années consécutif : à une recrudescence constatée des évènements de thrombose qui font suite à la mise en place d’endoprothèses coronaires de nature active ; à leur mode de survenue caractéristique étalé dans le temps sur plusieurs années. Ce qui explique que les préoccupations issues de ce concept ne s’appliquent actuellement qu’aux traitements oraux au long cours, en tout premier lieu l’aspirine ainsi que le clopidogrel. La résistance à ces deux molécules, bien démontrée biologiquement depuis de nombreuses années, dispose désormais de premières données d’épidémiologie clinique. Cette revue a pour objectif de rapporter ces éléments de preuves cliniques renforc ¸ant cette notion ainsi que ses enseignements pour la prise en charge de nos patients.

Les faits : les éléments qui ont sensibilisé le cardiologue au concept de résistance aux antiagrégants plaquettaires Baptisé par nos collègues anglo-saxons no response, low response, ce phénomène d’échappement de nos plaquettes à l’activité antiagrégante de ces thérapeutiques a été particulièrement bien étudié avec l’aspirine puis le clopidogrel.

Résistance à l’aspirine Le niveau de preuve sur les conséquences cliniques de ce constat biologique s’est renforcé au cours de ces dernières années. Initialement considéré comme simple hypothèse avec des taux d’incidence extrêmement variables, le premier travail reliant de fac ¸on linéaire l’efficacité antiagrégante de l’aspirine à la survenue d’évènements cliniques a été rapportée par Eikelboom et al. en 2002 [2]. Ce travail porte sur un sous-groupe de l’essai HOPE de 500 patients prenant de l’aspirine, suivis sur une durée de cinq ans. L’efficacité biologique antiagrégante de l’aspirine était jugée sur la synthèse de son métabolite urinaire, le 11-dehydro thromboxane B2. Ces auteurs ont montré une relation croissante entre le risque de survenue d’évènements (AVC, infarctus du myocarde et décès d’origine cardiovasculaire) et l’augmentation de l’excrétion de ce dérivé d’autant plus élevée que le patient échappe à l’inhibition de la cyclo-oxygénase 1. Gum et al. [3], un an après, renforc ¸aient le niveau de preuve au travers d’un essai construit de fac ¸on prospective chez des coronariens stables sous prescription d’aspirine seule, dont l’efficacité biologique était jugée sur les tests d’agrégométrie. La résistance était définie pour 1 % d’agrégation supérieure à 70 % en réponse à l’ADP 10 ␮M. Ces auteurs retrouvaient une incidence de résistance à l’aspirine de 5,2 %. Dans ce groupe de patients, il existait un risque significatif d’évènements (24 % versus 10 % chez les « non-résistants, RR 3,1) sur un suivi de près de deux ans et demi. Il est intéressant dans

28

D. Metz et al.

Tableau 1 Étiologies des résistances aux antiagrégants plaquettaires. Causes of resistance to platelet antiaggregants. Aspirine

Clopidogrel

Compliance Dose inadéquate Interactions médicamenteuses ( inhibition cox 1 = AINS)

Compliance Dose inadéquate Interactions médicamenteuses (intéressant le Cytochrome P450 CYP3 A4 ) Turnover plaquettaire accéléré (production médullaire en réponse au stress)

Production de Tx A2 non plaquettaire (athérosclérose, inflammation, diabète, tabac. . .) Activation plaquettaire par d’autres voies (sous-endothélium, agonistes ADP thrombine. . .)

Variabilité individuelle (surpoids, diabète. . .)

cela a été plus récemment rappelé par Michelson et al. [5]. Plus spécifique à la cardiologie interventionnelle, Geisler et al. ont suivi sur une durée de six mois près de 380 patients coronariens stentés, pour un syndrome coronaire aigu pour 175 d’entre eux [6]. Les patients, qui six heures après une dose de charge de 600 mg de clopidogrel, présentaient une réduction de l’activité plaquettaire inférieure à 30 % par rapport à l’état de base, étaient considérés comme mauvais répondeurs et étaient victimes de plus d’évènements sur les courbes de suivi actuariel de fac ¸on significative. En analyse multivariée, la réponse plaquettaire observée quelques heures après la dose de charge apparaissait comme un facteur prédictif d’évènement avec un RR de 3.7, d’un niveau équivalent à une altération sévère des fonctions contractiles ventriculaires gauches (fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 30 %) et nettement supérieure à la coexistence d’un diabète.

La thrombose des stents Variation génétique (polymorphismes des gènes P2 Y12 et P450 CYP3 A4 )

cette analyse de constater que les évènements surviennent de fac ¸on différée par rapport à l’introduction des thérapeutiques, avec une divergence des courbes d’évènements qui se prononce à partir du délai d’un an et demi. L’expression d’une résistance à l’aspirine peut donc s’exprimer cliniquement de fac ¸on décalée dans le temps même si elle s’exprime biologiquement dès le début de la prescription.

Résistance au clopidogrel Plusieurs essais construits de fac ¸on prospective ont permis de confirmer l’incidence clinique du concept biologique de résistance au clopidogrel. Ainsi, Materzki et al. ont suivi sur six mois 60 patients victimes d’un syndrome coronaire aigu avec élévation du segment ST ayant bénéficié d’une angioplastie coronaire primaire avec stent [4]. Ces patients avaient tous eu initialement avant introduction du clopidogrel puis les six premiers jours une analyse de l’agrégation plaquettaire par agrégométrie. Huit patients ont présenté un évènement clinique durant cette période de six mois. Parmi ceux-ci, sept présentaient une activité plaquettaire les situant dans le premier quartile de réponse en agrégométrie, soit une insuffisance d’inhibition de l’agrégation plaquettaire en réponse au clopidogrel. Tous les patients de ce travail ont une bonne réponse 24 heures après la dose de charge de 300 mg, alors qu’une variabilité interindividuelle est observée de j2 à j6. En effet, la plupart des patients qui seront victimes d’un évènement clinique ultérieur retrouvent une activité plaquettaire anormalement élevée à six jours malgré la poursuite du clopidogrel sans distinction de dose, contrairement à la majorité des patients du groupe sans évènement. Cette variabilité dans la réponse au traitement apporte un argument supplémentaire à la difficulté de jugement de la valeur observée à un temps donné pour un individu, comme

Un regain d’intérêt du clinicien, a fortiori de l’angioplasticien, est apparu pour ce concept de résistance aux antiagrégants, suite à la communication en septembre 2006 du congrès européen de cardiologie rapportant un risque accentué de thrombose d’endoprothèses coronaires actives [7]. Ces dispositifs médicaux, apparus durant les premières années 2000, combinent sur une plate-forme métallique semblable aux stents habituels, un polymère qui autorise la possibilité de délivrance d’une substance pharmaco-active cytotoxique ou cytostatique, avec une cinétique de relargage de quelques jours à plusieurs semaines. Si l’efficacité de ces stents dits actifs a été largement démontrée sur l’objectif recherché qu’est la resténose intrastent et de fac ¸on très efficace sur des groupes de patients à risque (diabète notamment), efficacité jugée par la diminution du nombre de revascularisation, les paramètres épidémiologiques forts que sont la mortalité globale ou la survenue d’infarctus du myocarde n’ont en revanche pas été améliorés [8]. Certains essais ont même suggéré la possibilité d’une surmortalité avec ces endoprothèses par rapport aux stents nus qui ne disposent d’aucun polymère ni drogue active. Ce constat pourrait être la conséquence de phénomènes de thrombose intrastent dits « hypertardifs », survenant audelà du 30e jour après la mise en place du dispositif. L’incidence de cet évènement a été évaluée au travers du registre Berne-Rotterdam à 0,6 % par an par patient [9]. L’origine de ces thromboses intrastent, situations qui restent quantitativement rares mais qui sont qualitativement particulièrement graves puisque avec des taux de mortalité pouvant atteindre 50 %, retrouve plusieurs facteurs. Au côté de facteurs patients (diabète, insuffisance rénale, syndrome coronaire aigu initial), il est des facteurs liés aux caractéristiques du stent lui-même (retard d’endothélialisation, inflammation liée au polymère) et de la procédure d’angioplastie coronaire (stent long, stents multiples, petits vaisseaux, stent mal expandu). Cependant, le principal facteur général qui ressort des évaluations reste l’arrêt prématuré du traitement antiagrégant systématiquement initié en double thérapeutique aspirine clopidogrel

Résistance aux antiagrégants plaquettaires : le point de vue du cardiologue

29

Tableau 2 Impact clinique de la resistance au clopidogrel. Clinical impact of resistance to clopidogrel. N

Paramètres fonctionnels

Impact clinique

Matezky et al. [4]

60

↑ Agrégation plaquettaire (4 quartile)

Gurbel et al. [11]

192

↑ Perprocédure de l’agrégation plaquettaire

Gurbel et al. [35]

120

↑ Perprocédure de l’agrégation plaquettaire

Hocholzer et al. [13]

802

↑ Agrégation plaquettaire (3e & 4e quartiles)

Geisler et al. [6]

379

↓ Inhibition plaquettaire

Bliden et al. [36]

100

↑ Agrégation plaquettaire

e

[10], ainsi que la notion de résistance à l’un de ces deux antiagrégants. Dans ce contexte, Gurbel et al. ont pu ainsi montrer au travers d’un essai (CREST study) comparant 20 patients victimes d’une thrombose de stent, sans problème de compliance aux traitements, à 100 patients sans thrombose, qu’il existait une plus forte activité plaquettaire, évaluée au travers de l’index de réactivité des récepteurs P2 Y12 (cibles spécifiques des thienopyridines) [11]. En effet, la moyenne de cet index apparaissait supérieure dans le groupe victime d’une thrombose aiguë intrastent par rapport au groupetémoin, mais avec une zone importante de chevauchement des valeurs entre les deux groupes et donc sans possibilité d’application à l’échelon individuel. D’autres auteurs ont conclu à de mêmes résultats [12] (Tableaux 2 et 3). Dans ce travail cependant, les patients victimes d’une thrombose intrastent présentaient d’autres caractéristiques précédemment citées comme facteurs prédictifs de tels évènements, et donc possibles facteurs de confusion, en particulier une moyenne de fraction d’éjection plus faible, une longueur de stent plus longue pouvant aussi participer à ces évènements. De la même fac ¸on, Hochholzer et al. ont suivi pendant deux ans un groupe de 802 patients recevant 600 mg

Tableau 3 Impact clinique des resistances au clopidogrel sur la thrombose de stent. Clinical impact of resistance to clopidogrel on stent thrombosis. N

Paramètres fonctionnels

Barragan et al. [12]

36

Gurbel et al. [11]

120

Ajzenberg et al. [37]

49

Buonamici et al. [25]

804

↑ Rapport de réactivité P2Y12 (VASP) ↑ Rapport de réactivité P2Y12 ; ↑ agrégation plaquettaire ↑ Expression des récepteurs GPIIb/IIIa ↑ Agrégation plaquettaire sheart-induced ↑ Agrégation plaquettaire

Évènements cliniques après angioplastie primaire (6 mois) Évènements cliniques après angioplastie (6 mois) Libération marqueurs de nécrose et inflammation Évènements cliniques après angioplastie (30 jours) Évènements cliniques après angioplastie (3 mois) Évènements cliniques après angioplastie (12 mois)

en dose de charge avant réalisation d’une angioplastie [13]. Le plus grand nombre d’évènements survenait essentiellement dans le groupe ayant la plus mauvaise réponse en agrégation plaquettaire à 5 ␮M d’ADP avec un risque d’évènements cliniques augmentés de 32 % par tranche de 10 % d’augmentation de l’agrégation plaquettaire. Cependant, pour d’autres auteurs analysant l’impact sur l’incidence des thromboses intrastents de la réponse plaquettaire de patients stentés aux deux antiagrégants plaquettaires, aspirine et clopidogrel, c’est avant tout une réponse inadaptée au traitement par aspirine qui semble plus fréquemment observée qu’au traitement par thienopyridines. Cette réponse inadaptée à l’aspirine pourrait au moins partiellement participer à l’explication de certaines thromboses survenant quelques jours après l’interruption du clopidogrel à l’issue d’une coprescription sur une durée recommandée (3 à 6 mois selon le type d’endoprothèse) [14]. Enfin, dans le cadre d’une méta-analyse intégrant une revue systématique de tous les essais évaluant la réponse au clopidogrel chez les patients bénéficiant d’un stent, il ressort une forte liaison entre réponse plaquettaire inadaptée et le risque de survenue d’un évènement cardiovasculaire ultérieur. L’odds-ratio est ainsi estimé à huit de fac ¸on significative lorsque l’on intègre l’ensemble des variables associant thrombose de stent aiguë, survenue d’évènement ischémique exprimée cliniquement ainsi qu’élévation enzymatique. En prenant chacune de ces variables séparément, seule la survenue d’évènement clinique de nature ischémique reste significative, la valeur de l’odds-ratio pour la thrombose intrastent apparaît élevée (OR : 7) mais est non significative [15].

La polémique — quand le doute s’installe ? La difficulté que rencontre le praticien est le bien-fondé de la mise en application pertinente en pratique clinique de ces éléments de dépistage biologique. Il est vrai qu’une grande partie de la confusion résulte d’un manque de réponse à différentes questions, portant notamment sur le choix des techniques biologiques à utiliser, leur concordance, la notion de valeur seuil (cut-off) validée au plan clinique et surtout au final leur capacité selon le résultat obtenu à

30 faire envisager des modifications de prise en charge de la pathologie d’un patient qui justifie ces traitements. Une grande réserve reste donc de mise, résultant notamment de l’extrême variabilité d’incidence de ces résistances selon les études publiées. Une revue systématique récemment publiée porte sur la prévalence de la résistance à l’aspirine à partir de 34 travaux et huit abstracts publiés [16]. Il existe une fourchette de 0 à 56 % pour la prévalence de cette résistance, ce qui donne une moyenne de 24 %. Ce travail permet par ailleurs de retrouver comme élément prédictif d’une résistance une posologie au long cours d’aspirine inférieure à 100 mg. Le caractère hétérogène sur ces chiffres de prévalence résulte essentiellement de l’application de différents modes d’exploration de l’activité plaquettaire, soit par agrégométrie optique soit par dispositif semi-automatique, le plus souvent mobilisable tel le PFA-100. Il a été rappelé les avantages et inconvénients respectifs de ces différentes techniques, mais de fac ¸on unanimement partagée pour toutes une réserve sur leur fiabilité avec une sensibilité incertaine, un manque de spécificité et l’absence d’évaluation de leur reproductibilité [17]. Notre groupe avait pu, il y a quelques années, démontrer une grande variabilité de prévalence de la résistance à l’aspirine selon le test utilisé, dans le cadre d’un essai évaluant l’effet d’un bolus intraveineux d’aspirine chez des patients bénéficiant d’une prescription orale continue [18]. Nous avions ainsi observé, selon le test plaquettaire utilisé (agrégométrie et PFA-100), une large fourchette de prévalence allant de 19 à 52 %, mais surtout l’absence de concordance entre les examens réalisés puisque le coefficient Kappa était inférieur à 0,3. D’autres ont rapporté ce manque de reproductibilité de ces tests fonctionnels plaquettaires [19]. De fac ¸on équivalente pour le clopidogrel, nous avions par ailleurs mis en avant l’absence de concordance sur la notion de valeur-seuil d’un niveau de résistance. En évaluant l’index de réactivité de l’activité de cet antiagrégant par l’analyse de la protéine VASP par cytométrie de flux, nous avions pu constater que pour un même groupe de patients, le niveau d’activité était totalement différent si cette même protéine était évaluée par la technique du western blot avec une moyenne de l’index obtenu allant du simple au double [20]. Enfin, l’application de ces techniques d’évaluation de la réactivité plaquettaire soulève quelques biais analytiques en cas de coprescription médicamenteuse. Ainsi, il a été bien démontré, au travers de l’activité de cette même protéine VASP l’existence d’une influence des inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier l’omeprazole, qui pouvait modifier l’incidence de patients sous clopidogrel présentant un index de réactivité plaquettaire à plus de 50 % et donc une réponse à l’antiagrégant interprétée comme insuffisante. Ainsi, plus de 60 % des patients sous ce traitement répondent à cette définition par rapport au groupe témoin sans IPP (26 %) soit un odds-ratio d’une valeur de plus de quatre [21]. De la même fac ¸on avait été soulevé le problème de l’interaction du clopidogrel avec les médications hypocholestérolémiantes de la classe des statines interférant avec le métabolisme du Cytochrome P450 en particulier le système CYP3 A4 . De nombreux travaux ont été rapportés sur ce thème avec des résultats discordants, probablement en rapport avec des biais méthodologiques (posologies de sta-

D. Metz et al. tine et de clopidogrel différentes, techniques d’évaluation plaquettaire différentes) [22]. Cependant, aucune étude clinique débouchant sur la démonstration d’effets bénéfiques de la prescription de clopidogrel n’a pu montrer l’influence négative d’une coprescription de statines. Le même constat est observé sur les études cliniques positives des statines. La discordance entre ces résultats biologiques et leur impact clinique apparaît franchement disproportionnée sur l’analyse des données épidémiologiques puissantes observées dans les grands essais portant sur les statines. Ainsi, dans l’essai PROVE IT, la grande majorité des patients, plus de 70 %, disposait d’un traitement par clopidogrel au long cours puisqu’ils devaient avoir été victimes d’un syndrome coronaire aigu [23]. Pour autant la construction de cet essai comparant l’atorvastatine à la posologie de 80 mg/j, statine interférant avec le cytochrome P450 , contre la pravastatine 40 mg/j sans action sur ce même cytochrome, a bien démontré la supériorité d’une stratégie s’appuyant sur l’atorvastatine ce qui apparaît donc en opposition par rapport aux données biologiques. Ce problème épineux de la coprescription clopidogrel-statines chez nos patients stentés, population cible qui tirera le plus grand bénéfice de ces deux molécules, semble désormais définitivement sans fondement, si l’on considère les analyses de survie sur ce thème qui montrent bien que les patients les plus défavorisés sont ceux qui ne peuvent avoir ces deux molécules [24]. Ce qui revient à supposer qu’il faut interpréter avec beaucoup de prudence les résultats de ces tests fonctionnels plaquettaires chez nos patients sous statines et/ou inhibiteur de la pompe à protons, en avanc ¸ant l’hypothèse qu’ils pourraient être faussement perturbés par ces médications. Un autre problème soulevé par ces nouveaux moyens d’évaluation biologique est de définir leurs champs d’application au quotidien pour nos patients coronariens devant bénéficier d’une angioplastie. Si l’on se réfère aux travaux publiés par Buonamici et al. qui ont évalué l’impact d’une mauvaise réponse au clopidogrel sur la survenue de thrombose de stent actif de fac ¸on prospective, il apparaît que sur près de 800 patients, 13 % apparaissent non répondeurs, sous-groupe parmi lesquels il y aura plus de thromboses de stent de fac ¸on significative (8,6 versus 2,3 %, p < 0,001) [25]. Mais la pertinence de l’outil biologique en tant qu’aide à la décision d’une modification thérapeutique reste posée, puisque dans ce travail 16 thromboses de stents sur un total de 25 surviennent dans le groupe classé « bon répondeur », puisque ce phénomène de thrombose, nous l’avions dit précédemment, est multifactoriel. On ne peut donc ainsi prétendre que sur une cohorte de plus de 800 patients stentés, soit l’activité annuelle d’un centre d’angioplastie de taille moyenne en France, et évalués sur le plan plaquettaire de fac ¸on exhaustive, nous pourrions corriger une mauvaise réponse au clopidogrel sur l’ensemble de ce sous-groupe et ne pouvons espérer réduire au mieux la survenue de neuf thromboses de stent dans ce groupe, patients dont d’ailleurs seuls deux ont présenté, selon les dernières définitions, une confirmation de la thrombose de stent. Il est donc nécessaire, au vu de telles données, d’analyser d’une part sur le long terme l’impact d’une telle évaluation plaquettaire qui ne peut être qu’exhaustive en termes de réduction d’incidences d’évènements cliniques notamment de thrombose de stent, mais aussi le surcroît d’accidents hémorragiques engendrés par les mesures de

Résistance aux antiagrégants plaquettaires : le point de vue du cardiologue correction de cette résistance et d’autre part de disposer d’arguments médico-économiques pour appuyer ce type de démarche. La littérature actuelle est en effet extrêmement pauvre sur ce type d’évaluation sur le long cours, les seuls travaux actuellement disponibles observant un impact positif sur la survenue d’évènements à 30 jours étant ceux rapportés par Bonnelo et al. [26]. Cette équipe a démontré de fac ¸on prospective et randomisée qu’en appliquant une stratégie de multiplication des doses de charge quotidienne de clopidogrel à la posologie de 600 mg sur plusieurs jours, guidée par la valeur de l’index de réactivité de la protéine VASP évaluée quotidiennement jusqu’à l’obtention d’un résultat satisfaisant, on obtenait une réduction significative des évènements ischémiques sur le court terme, chez des patients stentés dans un contexte clinique variable d’insuffisance coronaire. Des évaluations basées sur un schéma équivalent sont nécessaires sur le long terme.

Les enseignements du concept de résistance aux antiagrégants plaquettaires Les questions sur le constat d’une résistance à l’action des antiagrégants ne trouvent de solutions que sur le très court terme. En effet la prescription d’aspirine au long cours en situation de résistance actuellement ne comporte aucune proposition [27], certainement pas une majoration des posologies [18], mais plutôt une modification de prescription au profit d’un autre antiagrégant plaquettaire tel qu’une thienopyridine. Lorsque le problème se pose sur le manque d’activité antiagrégante du clopidogrel, ce qui peut arriver avant d’envisager une procédure d’angioplastie chez une personne supposée mauvaise répondeuse à ce traitement au long cours, les essais biologiques nous ont appris que la posologie de 600 mg était plus active sur l’inhibition plaquettaire que celle de 300 mg. En revanche, une posologie de 900 mg en dose de charge n’est pas plus efficace que 600 mg chez un sujet sans traitement par clopidogrel au long cours [28]. En complément, ces mêmes auteurs nous ont montré qu’il était intéressant chez un patient traité au long cours par clopidogrel d’utiliser une nouvelle dose de charge de clopidogrel afin de majorer l’inhibition plaquettaire [29]. La posologie de 900 mg en dose de charge peut être alors recommandée [30]. Sur un moyen terme d’une prescription continue de clopidogrel, il peut être intéressant chez le diabétique de majorer la posologie à 150 mg quotidien. Dans un sous-groupe de patients mauvais répondeurs, il a bien été montré biologiquement que l’activité plaquettaire était mieux freinée sous ces posologies doublées que sur la simple prescription de 75 mg/jour et ce sur une évaluation effectuée à 30 jours [31]. Mais aucune de ces études n’apporte la preuve d’un impact clinique bénéfique de telle modification de posologie. Aux côtés de ces modifications de posologie du clopidogrel, une solution pour optimiser l’inhibition plaquettaire est de proposer l’adjonction supplémentaire d’un traitement antiplaquettaire inhibiteur des récepteurs GP IIb/IIIa. Cette option n’a été validée que dans le cadre du sousgroupe de patients victimes d’un syndrome coronaire aigu avec élévation des marqueurs enzymatiques de nécrose (troponine) devant bénéficier d’une angioplastie contrairement

31

aux patients « réglés » où l’angioplastie était programmée à l’issue d’un prétraitement par clopidogrel. Dans ce dernier groupe de patients, l’adjonction systématique d’abciximab n’apporte aucun bénéfice clinique, ce qui n’implique dans ce sous-goupe de patients aucun impact en termes de lutte contre une éventuelle résistance biologique au clopidogrel puisque la solution thérapeutique envisagée et non des moindres, ne démontre aucun bénéfice par rapport aux témoins [32,33]. Nous disposons là encore d’un élément indirect qui signerait que l’impact clinique éventuel d’une préparation du patient contre une résistance ne s’exprimerait spécifiquement que chez les patients devant bénéficier d’une angioplastie coronaire en raison d’un syndrome coronaire aigu. Une autre alternative prochainement disponible sera d’utiliser en situation coronarienne instable une thienopyridine plus puissante sur le plan biologique, comme semble l’avoir confirmé sur le court terme au plan clinique le prasugrel dans le cadre de l’essai TRITON [34], objectivant une réduction de moitié de l’incidence des thromboses de stents sur une cohorte de près de 13 000 patients, au prix de complications hémorragiques plus fréquentes, effet bénéfique plus marqué dans le sous-groupe de patients diabétiques. Face à un tel concept, le risque principal encouru par le praticien reste celui d’être victime d’une interprétation excessive d’un simple niveau d’activité plaquettaire à un temps donné, et de fac ¸on empirique sur ces résultats biologiques, de moduler voire modifier une stratégie de revascularisation d’un patient coronarien, sans disposer de la moindre preuve épidémiologique. Sans ces éléments irréfutables, le praticien se doit d’appliquer le respect des bonnes pratiques en termes de revascularisation coronaire, qui devra s’appuyer en dehors du syndrome coronaire aigu sur la preuve d’une ischémie documentée. Cette revascularisation aujourd’hui dispose de preuves épidémiologiques solides pour proposer un pontage aortocoronaire en présence d’une sténose du tronc commun de la coronaire gauche ou s’il existe une atteinte tritronculaire, en particulier, chez le patient diabétique. Ces quelques données biologiques, bien qu’indispensables à la bonne compréhension des évènements mais en grande majorité descriptives, ne doivent pas nous conduire à oublier que toutes ces recommandations ont été établies sur de nombreux arguments épidémiologiques cliniques régulièrement actualisés.

Conclusion La prévalence de la résistance aux antiagrégants plaquettaires est une réalité biologique, dont l’incidence clinique est disproportionnée et mêlée à de nombreux cofacteurs confondants. Sa prise en compte actuelle en pratique clinique se heurte à des difficultés de standardisation biologique et de variabilité inter- et intra-individuelle. Actuellement, nous n’avons aucune preuve épidémiologique du bénéfice d’une telle démarche de dépistage sur le long terme, uniquement à très court terme et dans le sous-groupe des patients en majorité victimes de syndrome coronaire aigu. Aucune alternative thérapeutique n’est actuellement proposée à une résistance biologique et toutes les propositions actuelles de substitution n’émanent que de

32 validations réalisées dans d’autres contextes. Enfin, aucun argument médico-économique en faveur d’une recherche systématique de mauvaise réponse aux antiagrégants n’est actuellement disponible. Les cardiologues sont donc en attente de tests fiables, pour lesquels un cut-off soit déterminé, et de recommandations thérapeutiques modulées par les résultats biologiques qui soient validées. Les évaluations sur le long terme devront considérer l’aspect tolérance en particulier l’incidence du surcroît d’hémorragies, comme toujours sur ce type de traitement proposé à nos patients sur plusieurs années.

Conflits d’intérêts Aucun.

Références [1] Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Task force for diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of european society of cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598—660. [2] Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002;105:1650—5. [3] Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:961—5. [4] Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, Shechter M, Bienart R, Goldenberg I, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;109:3171—5. [5] Michelson AD, Linden MD, Furman MI, Li Y, Barnard MR, Fox ML, et al. Evidence that preexistent variability in platelet response to ADP accounts for ‘‘clopidogrel resistance’’. J Thromb Haemost 2007;5:75—81. [6] Geisler T, Langer H, Wydymus M, Gohring K, Zurn C, Bigalke B, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J 2006;27:2420—5. [7] Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first generation drug eluting stent. A cause for concern. Circulation 2007;115:1440—55. [8] Holmes Jr DR, Kereiakes DJ, Laskey WK, Colombo A, Ellis SG, Henry TD, et al. Thrombosis and drug-eluting stent. An objective appraisal. J Am Coll Cardiol 2007;50:109—18. [9] Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, Abrecht L, Vaina S, Morger C, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007;369:667—78. [10] Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C, Decker C, Jones PG, Rumsfeld JS, et al. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation 2006;113:2803—9. [11] Gurbel PA, Bliden KP, Samara W, Yoho JA, Hayes K, Fissha MZ, Tantry US. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis. Results of the CREST study. J Am Coll Cardiol 2005;46:1827—32.

D. Metz et al. [12] Barragan P, Bouvier JL, Roquebert PO, Macaluso G, Commeau P, Comet B, et al. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv 2003;59:295—302. [13] Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc M, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742—50. [14] Wenaweser P, Dorffler-Melly J, Imboden K, Windecker S, Togni M, Meier B, et al. Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol 2005;45:1748—52. [15] Snoep JD, Hovens MMC, Eikenboom JCJ, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel non responsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007;154:221—31. [16] Hovens MM, Snoep JD, Eikenboom JC, van der Bom JG, Mertens BJ, Huisman MV. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review. Am Heart J 2007;153:175—81. [17] Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance: may be a cause of recurrent ischaemic vascular events in patients taking aspirin. BMJ 2004;328:477—9. [18] Hézard N, Metz D, Nazeyrollas P, Droullé C, Potron G, Nguyen P. PFA-100 and flow cytometry: can they challenge aggregometry to assess platelet agents, other than GP IIb/IIIa blockers, in coronary angioplasty ? Thromb Res 2003;108:43—7. [19] Harrison P, Segal H, Silver L, Syed A, Cuthbertson FC, Rothwell PM. Lack of reproductibility of assessment of aspirin responsiveness by optical aggregometry and two platelet function test. Platelets 2008;19:119—24. [20] Hézard N, Metz D, Garnotel R, Simon G, Mace C, Koebel P, Nguyen P. Platelet VASP phosphorylation assessment in clopidogrel treated patients: lack of agreement between western blot and flow cytometry. Platelets 2005;16:475—81. [21] Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, le Gal G, Lacut K, Le Galvez G, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double blind omeprazole clopidogrel aspirin (OCLA) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256—60. [22] Steinhubl SR, Akers WS. Clopidogrel-statin interaction: a mountain or a mole hill ? (editorial). Am Heart J 2006;152:200—3. [23] Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation, infection therapy — thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495—504. [24] Geisler T, Zurn C, Paterok M, Gohring-Frischholz K, Bigalke B, Stellos K, et al. Statins do not adversely affect postinterventional residual platelet aggregation and outcomes in patients undergoing coronary stenting treated by dual antiplatelet therapy. Eur Heart J 2008;29:1635—43. [25] Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, Gensini GF, Santini A, Paniccia R, et al. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007;49:2312—7. [26] Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, Boyer C, Panagides D, Wittenberg O, et al. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404—11. [27] Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, Gurbel P, KottkeMarchant K, et al. Aspirin resistance: position paper of

Résistance aux antiagrégants plaquettaires : le point de vue du cardiologue

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

the working group on aspirin resistance. J Thromb Haemost 2005;3:485—7. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati A, Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loding doses of clopidogrel. Results of the ISAR-CHOICE trial. Circulation 2005;112:2946—50. Kastrati A, von Beckerath N, Joost A, Pogatsa-Murray G, Gorchakova O, Schomig A. Loading with 600 mg clopidogrel in patients with coronary artery disease with and without chronic clopidogrel therapy. Circulation 2004;110:1916— 9. Collet JP, Silvain J, Landivier A, Tanguy ML, Cayla G, Bellemain A, et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75-mg maintenance dose: The reload with clopidogrel before coronary angioplasty in subjects treated long term with dual antiplatelet therapy (RELOAD) study. Circulation 2008;118:1225—33. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease. Results of the optimizing antiplatelet therapy in diabetes mellitus (OPTIMUS) study. Circulation 2007;115:708—16. Kastrati A, Mehilli J, Schülen H, Dirschinger J, Dotzer F, ten Berg JM, et al. A clinical trial of abciximab in elective percutaneous

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

33

coronary intervention after pre-treatment with clopidogrel. N Engl J Med 2004;350:232—8. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment. JAMA 2006;295:1531—8. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Horvath I, Keltai M, Herrman JP, et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis inpatients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomized trial. Lancet 2008;371:1353—63. Gurbel PA, Bliden KP, Zaman KA, Yoho JA, Hayes KM, Tantry US. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets: results of the clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets (CLEAR PLATELETS) study. Circulation 2005;111:1153—9. Bliden KP, DiChiara J, Tantry US, Bassi AK, Chaganti SK, Gurbel PA. Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention: is the current antiplatelet therapy adequate ? J Am Coll Cardiol 2007;46:657—66. Ajzenberg N, Aubry P, Huisse MG, Cachier A, El Amara W, Feldman LJ, et al. Enhanced shear-induced platelet aggregation in patients who experience subacute stent thrombosis: a casecontrol study. J Am Coll Cardiol 2005;45:1753—6.