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Responsabilité des antileucotriènes dans la survenue d'un syndrome de Churg et Strauss
Presse Med. 2007; 36: 890–4 © 2007 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.
Mise au point
va s c u l a r i t e s n é c r o s a n t e s s y s t é m i q u e s a s s o c i é e s a u x a n c a
Dossier thématique
Responsabilité des antileucotriènes dans la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss Philippe Guilpain1,2, Christian Pagnoux1, François Lhote3, Luc Mouthon1,2, Loïc Guillevin1
1. Service de médecine interne, AP-HP, Hôpital Cochin, Université Paris V, Paris (75) 2. UPRES EA 4058 ; Université Paris V, Paris (75) 3. Service de médecine interne, Hôpital Delafontaine, Saint-Denis (93)
Correspondance :
Disponible sur internet le : 23 mars 2007
Christian Pagnoux, Service de médecine interne, Hôpital Cochin, 27 rue du faubourg St-Jacques, 75679 Paris Cedex 14. Tél. : 01 58 41 14 61 Fax : 01 58 41 14 60 [email protected]
■ Key Points
■ Points essentiels
Antileukotrienes and Churg-Strauss syndrome
Le syndrome de Churg et Strauss est une vascularite nécrosante systémique touchant les vaisseaux de petit et de moyen calibres qui associe un asthme de révélation tardive, une hyperéosinophilie sanguine et dans environ 40 % des anticorps sériques dirigés contre le cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA). Des cas de syndrome de Churg et Strauss ont été rapportés chez des patients asthmatiques traités par antileucotriènes, en particulier par des antagonistes des récepteurs des cystéinyl leucotriènes (montélukast, zafirlukast ou pranlukast). Dans leur aspect clinique, ces cas ne diffèrent pas de ceux non associés à la prise d’antileucotriènes. La responsabilité directe du médicament semble de moins en mois probable, bien qu’elle n’ait jamais pu être formellement éliminée. Le clinicien doit rester vigilant quant à la prescription d’antileucotriènes chez les patients asthmatiques, en particulier lorsque l’asthme connaît une évolution subite et/ou atypique pouvant faire craindre un syndrome de Churg et Strauss. L’apparition d’un syndrome de Churg et Strauss chez un patient traité par antileucotriènes impose en général l’arrêt de ceux-ci. Chez les patients ayant un syndrome de Churg et Strauss connu, la prescription d’antileucotriènes est une décision relevant d’une équipe spécialisée.
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Churg-Strauss syndrome is a systemic necrotizing vasculitis involving small and medium-sized vessels. Classic features include asthma and hypereosinophilia. Antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA) are detected in about 40% of patients. Churg-Strauss syndrome has been reported in patients receiving leukotriene modifiers for asthma, in particular, leukotriene receptor antagonists (LTRA) (montelukast, zafirlukast or pranlukast). Clinical manifestations cases do not differ in these cases from those in Churg-Strauss syndrome without antileukotriene exposure. It is increasingly less likely that LTRA is the direct cause of this syndrome in those patients, although this hypothesis has not been completely ruled out. In many patients, LTRA treatment is prescribed because of worsening asthma, which is an early sign of ChurgStrauss syndrome. LTRA for asthma patients should be prescribed with great care, especially in cases of atypical or rapidly aggravated asthma. The onset of Churg-Strauss syndrome in patients treated with LTRA usually requires that they stop this treatment. Prescription of LTRA In patients with Churg-Strauss syndrome should be discussed with specialists.
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e syndrome de Churg et Strauss est une vascularite nécrosante systémique touchant principalement les vaisseaux de petit calibre et à un moindre degré les vaisseaux de moyen calibre. Il associe classiquement un asthme de révélation tardive et une hyperéosinophilie sanguine. Des anticorps anticytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) dirigés contre la myéloperoxidase sont détectés dans le sérum d’environ 40 % des malades [1, 2]. La physiopathologie du syndrome de Churg et Strauss n’est pas entièrement élucidée. Même si les ANCA participent chez certains patients au développement de la maladie, le syndrome de Churg et Strauss se distingue des autres vascularites des petits vaisseaux par le rôle pathogène des polynucléaires éosinophiles et de leurs enzymes [3]. Certaines circonstances ont été associées à la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss : vaccination, désensibilisation à des allergènes [4], prise de médicaments utilisés contre l’asthme [5]. Depuis 1998, un certain nombre de cas ont été observés chez des patients asthmatiques traités avec une nouvelle classe thérapeutique, les antileucotriènes [6, 7]. Ces observations posent le problème de la responsabilité éventuelle de ces médicaments dans la survenue du syndrome de Churg et Strauss, qui reste une maladie rare.
Une classe de médicaments antiasthmatiques : les antileucotriènes Les antileucotriènes sont des médicaments qui diminuent les effets des leucotriènes, impliqués dans la pathogénie de l’asthme (résumés dans le tableau I) : bronchospasme, phénomènes inflammatoires, œdème des voies aériennes et augmentation des sécrétions bronchiques. Les leucotriènes dérivent de l’acide arachidonique dégradé par la voie de la 5-lipoxygénase en non-cystéinyl leucotriènes (LTB4) et en cystéinyl leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) (figure 1). Ainsi, 2 types d’antileucotrienes ont été développés :
Glossaire ANCA ARLT GFEV LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 US FDA
anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles antagonistes des récepteurs des leucotriènes Groupe français d’étude des vascularites non-cystéinyl leucotriènes cystéinyl leucotriènes United States Food and Drug Administration
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• les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase (zileuton) qui diminuent la production des LTB4, des LTC4, LTD4 et LTE4 de 70 à 90 % et de l’acide hydroxyeicosatétraénoïque ; • les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT) qui bloquent les récepteurs de type 1 des cystéinyl leucotriènes, d’une manière sélective et compétitive. Les ARLT comprennent le zafirlukast, le montélukast (seul commercialisé en France) et le pranlukast. Les antileucotriènes ont été développés dans une stratégie d’épargne cortisonique. En pratique, ils peuvent parfois se substituer aux corticoïdes systémiques et/ou inhalés ou permettre la diminution des doses de ceux-ci. Ils sont efficaces dans l’asthme d’effort et dans l’asthme léger. Ils peuvent être utilisés : • comme alternative aux corticoïdes inhalés chez les patients ayant un asthme persistant modéré [8] ; • en remplacement d’un traitement par bêta-2 agonistes inhalés de longue durée d’action, en association aux corticoïdes inhalés, chez les patients ayant un asthme modéré persistant [9]. Les ARLT peuvent également être utilisés en association aux bêta-2 agonistes d’action prolongée et aux corticoïdes inhalés. Les ARLT sont bien tolérés, et génèrent peu d’effets secondaires : céphalées (3,7 à 12,9 % des patients), nausées (1,4 à 3,1 %), diarrhées (2,8 %), pharyngites (1,4 à 16 %), douleurs abdominales (2,9 %) [8, 10]. Les interactions médicamenteuses, notamment avec les antivitamines K ou la théophylline, doivent être prises en compte [9]. L’hépatotoxicité était surtout une complication du zileuton, qui a été retiré du marché en juin 2003.
Mise au point
vascularites nécrosantes systémiques associées aux anca
Aspects cliniques Les observations de syndrome de Churg et Strauss lors d’un traitement par antileucotriènes ont concerné toutes les molécules et plus d’une cinquantaine d’observations ont été rapportées dans la littérature avec les ARLT. En revanche, un seul cas a été rapporté avec le zileuton. Plus de 300 cas de syndrome de Churg et Strauss associés à la prise d’ARLT ont été rapportés à la US Food and Drug Administration (US FDA) [5, 11, 12]. Certaines observations permettent d’établir une concordance chronologique entre la prise d’ARLT et le développement du syndrome de Churg et Strauss. Cependant, les délais de survenue de la vascularite sont très variables, de 2 jours à 15 mois suivant l’introduction des ARLT, avec une médiane de 3 mois. Un cas de syndrome de Churg et Strauss est survenu 4 ans après le début du traitement par ARLT [13], ce qui semble être un délai trop long pour attribuer au médicament l’apparition de la vascularite.
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Guilpain P, Pagnoux C, Lhote F, Mouthon L, Guillevin L
Ta bl e au I Effets biologiques des leucotriènes Leucotriènes
Types cellulaires
Effets biologiques
Cystéinyl leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4)
Cellules musculaires lisses
Contraction et prolifération
LTB4
Vaisseaux sanguins des voies aériennes
Hyperperméabilité vasculaire
Glandes muqueuses
Hypersécrétion de mucus
Cellules inflammatoires
Chimiotactisme
Fibres nerveuses
Libération d’acétylcholine
Polynucléaires
Chimiotactisme et activation
Fi gure 1 Voies de synthèse des leucotriènes et niveaux d’action des antileucotriènes
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L’aspect clinique ne diffère pas de celui d’un syndrome de Churg et Strauss survenant en dehors d’une prise d’antileucotriènes. Tous les patients des cas rapportés dans la littérature étaient au préalable asthmatiques. Après l’arrêt des ARLT et mise en place d’un traitement adapté, l’évolution est comparable à celle des syndromes de Churg et Strauss survenant en dehors d’une prise d’ARLT. Toutefois, une éosinophilie sanguine plus élevée, un déficit neurologique plus important et une réponse moindre aux corticoïdes seraient observés chez les patients ayant développé un syndrome de Churg et Strauss après prise de pranlukast, sans que l’activité de la vascularite ne soit significativement différente au diagnostic [14].
Mécanismes d’apparition d’un syndrome de Churg et Strauss lors d’un traitement par antileucotriènes : hypothèses Le rôle des antileucotriènes dans le développement du syndrome de Churg et Strauss reste controversé. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette association. Selon la première hypothèse [6, 9], le traitement par antileucotriènes, en permettant une interruption ou une réduction du traitement corticoïde inhalé ou systémique, conduirait à démasquer un syndrome de Churg et Strauss jusqu’alors latent tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2
chez des patients asthmatiques. La réduction des doses de corticoïdes permettrait alors à ces formes incomplètes de syndrome de Churg et Strauss appelées “formes frustes” de passer à une forme systémique et cliniquement parlante [15]. Environ 60 % des cas rapportés dans la littérature ont en effet développé un syndrome de Churg et Strauss lorsque la posologie du traitement corticoïde (systémique ou inhalé) a été diminuée ou lorsque ce traitement a été arrêté, après mise en route des ARLT. L’“accélération” d’un syndrome de Churg et Strauss latent a déjà été constatée avec d’autres médicaments d’épargne cortisonique (bêta-2 agonistes de longue durée d’action, fluticasone inhalée, cromoglycate disodique). Des cas de syndrome de Churg et Strauss ont même été rapportés à l’occasion de l’allégement simple d’un traitement corticoïde prescrit pour un asthme, mais sans que de nouveaux médicaments aient été introduits [15-17]. Selon une deuxième théorie, c’est l’aggravation du syndrome de Churg et Strauss [9] qui conduirait à la prescription d’antileucotriènes. L’exposition médicamenteuse ne serait qu’une “coïncidence”. Les ARLT seraient introduits, alors que le syndrome de Churg et Strauss évolue déjà, afin de contrôler les symptômes de l’asthme. Ils ne seraient toutefois pas en mesure de prévenir l’apparition des signes systémiques de la vascularite. Dans certaines observations, la prescription d’ARLT témoignerait ainsi d’une aggravation de l’asthme, premier signe d’un syndrome de Churg et Strauss émergeant. Chez ces patients, le syndrome de Churg et Strauss peut ainsi survenir alors que la dose de corticoïdes n’a pas été diminuée [18-22]. Il existe une troisième hypothèse, celle d’un effet secondaire propre à ces traitements [9]. Une réaction immunoallergique à l’origine du syndrome de Churg et Strauss semble peu probable, car la nature chimique des ARLT ne favorise pas ce type de réaction [9], contrairement à celle des macrolides, de la carbamazépine ou de la quinine, médicaments qui ont été associés à la survenue de cas de syndrome de Churg et Strauss. En revanche, on peut avancer une hypothèse concernant le mode d’action des ARLT. Ceux-ci, en antagonisant les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) et non LTB4, pourraient entraîner un déséquilibre dans les effets biologiques de ces médiateurs, favorisant l’action de LTB4 [23], qui est un puissant chémoattracteur et facteur d’activation des polynucléaires éosinophiles et neutrophiles. Ainsi, l’utilisation des ARLT pourrait être responsable d’un afflux de ces cellules inflammatoires. Différentes observations cliniques viennent étayer cette hypothèse. Chez certains patients, les symptômes systémiques et l’hyperéosinophilie sont apparus après l’introduction des ARLT [21]. À l’inverse, une diminution de l’éosinophilie sanguine a déjà été observée à l’arrêt des ARLT [24]. De plus, la prise d’antileucotriènes pourrait favoriser les rechutes de la vascularite [25]. La rareté des observations de syndrome de Churg et Strauss sous zileuton, inhibiteur de la synthèse de tous les leucotriènes, y compris du LTB4, viendrait tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2
conforter cette théorie séduisante, qui n’a toutefois pas été démontrée. En revanche, d’autres éléments semblent ne pas indiquer de rôle direct des ARLT dans la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss. En effet, dans 2 observations de la littérature [26] et dans quelques autres cas de notre expérience, les ARLT ont été réintroduits sans entraîner d’exacerbation de la vascularite. Dans l’étude de Keogh et al., seulement 2 des 6 patients ayant reçu des ARLT en période de rémission du syndrome de Churg et Strauss ont rechuté [27].
Mise au point
vascularites nécrosantes systémiques associées aux anca
Données épidémiologiques L’exposition aux ARLT chez les patients ayant un syndrome de Churg et Strauss n’est pas exceptionnelle. En effet, l’exposition au montélukast concerne environ 10 % des patients ayant un syndrome de Churg et Strauss et recensés dans la base de données du Groupe français d’étude des vascularites (GFEV) dans les dernières années (données en cours d’analyse et non publiées). De même, dans une étude rétrospective récente portant sur 91 patients atteints de syndrome de Churg et Strauss [27], la prise d’antileucotriène (zafirlukast ou montélukast) concernait 23 patients et précédait le diagnostic chez 16 patients (70 %). En revanche, les données épidémiologiques actuelles ne permettent pas d’attribuer clairement la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss à un traitement par ARLT. En effet, l’incidence annuelle du syndrome de Churg et Strauss aux ÉtatsUnis est de 1,8 à 3,3 cas par million d’habitants dans la population générale [26]. Dans cette même population, l’incidence de l’asthme est de 5 à 7 %. Ainsi, l’incidence du syndrome de Churg et Strauss chez les adultes asthmatiques peut être évaluée à 47 cas par million de patients asthmatiques-années [28]. Chez les asthmatiques prenant des antileucotriènes, l’incidence du syndrome de Churg et Strauss est estimée à 60 cas par million de patients-années [26]. Cette incidence est finalement comparable avec celle observée dans une population traitée par d’autres médicaments antiasthmatiques (64 cas par million de patients-années). Deux études épidémiologiques ont été récemment menées et sont contradictoires. Dans une étude de cohorte portant sur des asthmatiques américains, Harrold et al. (congrès de l’ACR 2005) ont montré que l’exposition aux ARLT n’était pas associée à la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss. L’exposition à ces médicaments serait en fait un marqueur de sévérité de l’asthme et ne serait associée au syndrome de Churg et Strauss que de manière indirecte. En revanche, dans une étude de pharmaco-épidémiologie basée sur l’analyse des registres de pharmacovigilance de la US FDA, Du Mouchel et al. ont montré qu’il existait une association forte entre le développement d’un syndrome de Churg et Strauss et la prise d’ARLT, indépendamment de l’utilisation d’autres médicaments antiasthmatiques [5]. Cette approche ne permet naturellement pas d’imputer aux ARLT le développement d’un syndrome de Churg et Strauss.
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Guilpain P, Pagnoux C, Lhote F, Mouthon L, Guillevin L
Conclusion Il apparaît aujourd’hui vraisemblable que la prise d’antileucotriènes intervient dans un contexte d’aggravation de l’asthme liée à l’émergence d’un syndrome de Churg et Strauss, jusqu’ici latent. L’antileucotriène pourrait favoriser le passage du syndrome de Churg et Strauss dans sa phase systémique, en permettant une diminution des doses de corticoïdes nécessaires au contrôle de la maladie asthmatique. Toutefois, un effet indésirable direct du traitement n’est à ce jour ni exclu, ni démontré. Les études épidémiologiques sont limitées par la rareté de la maladie et l’absence de modèle animal de syndrome de Churg et Strauss ne permet pas d’évaluer l’effet des ALRT in vivo. Le clinicien doit donc rester prudent dans la prescription d’ARLT chez les patients asthmatiques [26], en particulier lorsque l’asthme connaît une évolution subite et/ou atypique faisant craindre un syndrome de Churg et Strauss. Un syndrome de
Churg et Strauss survenant sous antileucotriènes doit être traité comme les cas non associés aux antileucotriènes. Le traitement repose sur les corticoïdes par voie systémique, associés dans les cas les plus sévères [29] à un immunosuppresseur comme le cyclophosphamide. L’arrêt de l’antileucotriène doit se discuter mais semble justifié dans la majorité des cas. Chez les patients ayant un syndrome de Churg et Strauss connu, les antileucotriènes devraient de principe être évités, car ils pourraient favoriser les rechutes de la vascularite [25]. Toutefois, chez un certain nombre de patients ayant un syndrome de Churg et Strauss connu, les ARLT peuvent faciliter le contrôle de l’asthme et semblent être bien tolérés. La prescription d’ARLT chez les patients atteints de syndrome de Churg et Strauss ne devrait cependant se faire que dans le cadre d’une prise en charge spécialisée et référente dans le domaine de ce syndrome. Conflits d’intérêts : aucun
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Le syndrome de Churg et Strauss est une vascularite nécrosante systémique touchant les vaisseaux de petit et de moyen calibres qui associe un asthme de révélation tardive, une hyperéosinophilie sanguine et dans environ 40 % des anticorps sériques dirigés contre le cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA). Des cas de syndrome de Churg et Strauss ont été rapportés chez des patients asthmatiques traités par antileucotriènes, en particulier par des antagonistes des récepteurs des cystéinyl leucotriènes (montélukast, zafirlukast ou pranlukast). Dans leur aspect clinique, ces cas ne diffèrent pas de ceux non associés à la prise d’antileucotriènes. La responsabilité directe du médicament semble de moins en mois probable, bien qu’elle n’ait jamais pu être formellement éliminée. Le clinicien doit rester vigilant quant à la prescription d’antileucotriènes chez les patients asthmatiques, en particulier lorsque l’asthme connaît une évolution subite et/ou atypique pouvant faire craindre un syndrome de Churg et Strauss. L’apparition d’un syndrome de Churg et Strauss chez un patient traité par antileucotriènes impose en général l’arrêt de ceux-ci. Chez les patients ayant un syndrome de Churg et Strauss connu, la prescription d’antileucotriènes est une décision relevant d’une équipe spécialisée.
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Churg-Strauss syndrome is a systemic necrotizing vasculitis involving small and medium-sized vessels. Classic features include asthma and hypereosinophilia. Antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA) are detected in about 40% of patients. Churg-Strauss syndrome has been reported in patients receiving leukotriene modifiers for asthma, in particular, leukotriene receptor antagonists (LTRA) (montelukast, zafirlukast or pranlukast). Clinical manifestations cases do not differ in these cases from those in Churg-Strauss syndrome without antileukotriene exposure. It is increasingly less likely that LTRA is the direct cause of this syndrome in those patients, although this hypothesis has not been completely ruled out. In many patients, LTRA treatment is prescribed because of worsening asthma, which is an early sign of ChurgStrauss syndrome. LTRA for asthma patients should be prescribed with great care, especially in cases of atypical or rapidly aggravated asthma. The onset of Churg-Strauss syndrome in patients treated with LTRA usually requires that they stop this treatment. Prescription of LTRA In patients with Churg-Strauss syndrome should be discussed with specialists.
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e syndrome de Churg et Strauss est une vascularite nécrosante systémique touchant principalement les vaisseaux de petit calibre et à un moindre degré les vaisseaux de moyen calibre. Il associe classiquement un asthme de révélation tardive et une hyperéosinophilie sanguine. Des anticorps anticytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) dirigés contre la myéloperoxidase sont détectés dans le sérum d’environ 40 % des malades [1, 2]. La physiopathologie du syndrome de Churg et Strauss n’est pas entièrement élucidée. Même si les ANCA participent chez certains patients au développement de la maladie, le syndrome de Churg et Strauss se distingue des autres vascularites des petits vaisseaux par le rôle pathogène des polynucléaires éosinophiles et de leurs enzymes [3]. Certaines circonstances ont été associées à la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss : vaccination, désensibilisation à des allergènes [4], prise de médicaments utilisés contre l’asthme [5]. Depuis 1998, un certain nombre de cas ont été observés chez des patients asthmatiques traités avec une nouvelle classe thérapeutique, les antileucotriènes [6, 7]. Ces observations posent le problème de la responsabilité éventuelle de ces médicaments dans la survenue du syndrome de Churg et Strauss, qui reste une maladie rare.
Une classe de médicaments antiasthmatiques : les antileucotriènes Les antileucotriènes sont des médicaments qui diminuent les effets des leucotriènes, impliqués dans la pathogénie de l’asthme (résumés dans le tableau I) : bronchospasme, phénomènes inflammatoires, œdème des voies aériennes et augmentation des sécrétions bronchiques. Les leucotriènes dérivent de l’acide arachidonique dégradé par la voie de la 5-lipoxygénase en non-cystéinyl leucotriènes (LTB4) et en cystéinyl leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) (figure 1). Ainsi, 2 types d’antileucotrienes ont été développés :
Glossaire ANCA ARLT GFEV LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 US FDA
anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles antagonistes des récepteurs des leucotriènes Groupe français d’étude des vascularites non-cystéinyl leucotriènes cystéinyl leucotriènes United States Food and Drug Administration
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• les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase (zileuton) qui diminuent la production des LTB4, des LTC4, LTD4 et LTE4 de 70 à 90 % et de l’acide hydroxyeicosatétraénoïque ; • les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT) qui bloquent les récepteurs de type 1 des cystéinyl leucotriènes, d’une manière sélective et compétitive. Les ARLT comprennent le zafirlukast, le montélukast (seul commercialisé en France) et le pranlukast. Les antileucotriènes ont été développés dans une stratégie d’épargne cortisonique. En pratique, ils peuvent parfois se substituer aux corticoïdes systémiques et/ou inhalés ou permettre la diminution des doses de ceux-ci. Ils sont efficaces dans l’asthme d’effort et dans l’asthme léger. Ils peuvent être utilisés : • comme alternative aux corticoïdes inhalés chez les patients ayant un asthme persistant modéré [8] ; • en remplacement d’un traitement par bêta-2 agonistes inhalés de longue durée d’action, en association aux corticoïdes inhalés, chez les patients ayant un asthme modéré persistant [9]. Les ARLT peuvent également être utilisés en association aux bêta-2 agonistes d’action prolongée et aux corticoïdes inhalés. Les ARLT sont bien tolérés, et génèrent peu d’effets secondaires : céphalées (3,7 à 12,9 % des patients), nausées (1,4 à 3,1 %), diarrhées (2,8 %), pharyngites (1,4 à 16 %), douleurs abdominales (2,9 %) [8, 10]. Les interactions médicamenteuses, notamment avec les antivitamines K ou la théophylline, doivent être prises en compte [9]. L’hépatotoxicité était surtout une complication du zileuton, qui a été retiré du marché en juin 2003.
Mise au point
vascularites nécrosantes systémiques associées aux anca
Aspects cliniques Les observations de syndrome de Churg et Strauss lors d’un traitement par antileucotriènes ont concerné toutes les molécules et plus d’une cinquantaine d’observations ont été rapportées dans la littérature avec les ARLT. En revanche, un seul cas a été rapporté avec le zileuton. Plus de 300 cas de syndrome de Churg et Strauss associés à la prise d’ARLT ont été rapportés à la US Food and Drug Administration (US FDA) [5, 11, 12]. Certaines observations permettent d’établir une concordance chronologique entre la prise d’ARLT et le développement du syndrome de Churg et Strauss. Cependant, les délais de survenue de la vascularite sont très variables, de 2 jours à 15 mois suivant l’introduction des ARLT, avec une médiane de 3 mois. Un cas de syndrome de Churg et Strauss est survenu 4 ans après le début du traitement par ARLT [13], ce qui semble être un délai trop long pour attribuer au médicament l’apparition de la vascularite.
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Responsabilité des antileucotriènes dans la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss
Guilpain P, Pagnoux C, Lhote F, Mouthon L, Guillevin L
Ta bl e au I Effets biologiques des leucotriènes Leucotriènes
Types cellulaires
Effets biologiques
Cystéinyl leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4)
Cellules musculaires lisses
Contraction et prolifération
LTB4
Vaisseaux sanguins des voies aériennes
Hyperperméabilité vasculaire
Glandes muqueuses
Hypersécrétion de mucus
Cellules inflammatoires
Chimiotactisme
Fibres nerveuses
Libération d’acétylcholine
Polynucléaires
Chimiotactisme et activation
Fi gure 1 Voies de synthèse des leucotriènes et niveaux d’action des antileucotriènes
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L’aspect clinique ne diffère pas de celui d’un syndrome de Churg et Strauss survenant en dehors d’une prise d’antileucotriènes. Tous les patients des cas rapportés dans la littérature étaient au préalable asthmatiques. Après l’arrêt des ARLT et mise en place d’un traitement adapté, l’évolution est comparable à celle des syndromes de Churg et Strauss survenant en dehors d’une prise d’ARLT. Toutefois, une éosinophilie sanguine plus élevée, un déficit neurologique plus important et une réponse moindre aux corticoïdes seraient observés chez les patients ayant développé un syndrome de Churg et Strauss après prise de pranlukast, sans que l’activité de la vascularite ne soit significativement différente au diagnostic [14].
Mécanismes d’apparition d’un syndrome de Churg et Strauss lors d’un traitement par antileucotriènes : hypothèses Le rôle des antileucotriènes dans le développement du syndrome de Churg et Strauss reste controversé. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette association. Selon la première hypothèse [6, 9], le traitement par antileucotriènes, en permettant une interruption ou une réduction du traitement corticoïde inhalé ou systémique, conduirait à démasquer un syndrome de Churg et Strauss jusqu’alors latent tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2
chez des patients asthmatiques. La réduction des doses de corticoïdes permettrait alors à ces formes incomplètes de syndrome de Churg et Strauss appelées “formes frustes” de passer à une forme systémique et cliniquement parlante [15]. Environ 60 % des cas rapportés dans la littérature ont en effet développé un syndrome de Churg et Strauss lorsque la posologie du traitement corticoïde (systémique ou inhalé) a été diminuée ou lorsque ce traitement a été arrêté, après mise en route des ARLT. L’“accélération” d’un syndrome de Churg et Strauss latent a déjà été constatée avec d’autres médicaments d’épargne cortisonique (bêta-2 agonistes de longue durée d’action, fluticasone inhalée, cromoglycate disodique). Des cas de syndrome de Churg et Strauss ont même été rapportés à l’occasion de l’allégement simple d’un traitement corticoïde prescrit pour un asthme, mais sans que de nouveaux médicaments aient été introduits [15-17]. Selon une deuxième théorie, c’est l’aggravation du syndrome de Churg et Strauss [9] qui conduirait à la prescription d’antileucotriènes. L’exposition médicamenteuse ne serait qu’une “coïncidence”. Les ARLT seraient introduits, alors que le syndrome de Churg et Strauss évolue déjà, afin de contrôler les symptômes de l’asthme. Ils ne seraient toutefois pas en mesure de prévenir l’apparition des signes systémiques de la vascularite. Dans certaines observations, la prescription d’ARLT témoignerait ainsi d’une aggravation de l’asthme, premier signe d’un syndrome de Churg et Strauss émergeant. Chez ces patients, le syndrome de Churg et Strauss peut ainsi survenir alors que la dose de corticoïdes n’a pas été diminuée [18-22]. Il existe une troisième hypothèse, celle d’un effet secondaire propre à ces traitements [9]. Une réaction immunoallergique à l’origine du syndrome de Churg et Strauss semble peu probable, car la nature chimique des ARLT ne favorise pas ce type de réaction [9], contrairement à celle des macrolides, de la carbamazépine ou de la quinine, médicaments qui ont été associés à la survenue de cas de syndrome de Churg et Strauss. En revanche, on peut avancer une hypothèse concernant le mode d’action des ARLT. Ceux-ci, en antagonisant les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) et non LTB4, pourraient entraîner un déséquilibre dans les effets biologiques de ces médiateurs, favorisant l’action de LTB4 [23], qui est un puissant chémoattracteur et facteur d’activation des polynucléaires éosinophiles et neutrophiles. Ainsi, l’utilisation des ARLT pourrait être responsable d’un afflux de ces cellules inflammatoires. Différentes observations cliniques viennent étayer cette hypothèse. Chez certains patients, les symptômes systémiques et l’hyperéosinophilie sont apparus après l’introduction des ARLT [21]. À l’inverse, une diminution de l’éosinophilie sanguine a déjà été observée à l’arrêt des ARLT [24]. De plus, la prise d’antileucotriènes pourrait favoriser les rechutes de la vascularite [25]. La rareté des observations de syndrome de Churg et Strauss sous zileuton, inhibiteur de la synthèse de tous les leucotriènes, y compris du LTB4, viendrait tome 36 > n°5 > mai 2007 > cahier 2
conforter cette théorie séduisante, qui n’a toutefois pas été démontrée. En revanche, d’autres éléments semblent ne pas indiquer de rôle direct des ARLT dans la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss. En effet, dans 2 observations de la littérature [26] et dans quelques autres cas de notre expérience, les ARLT ont été réintroduits sans entraîner d’exacerbation de la vascularite. Dans l’étude de Keogh et al., seulement 2 des 6 patients ayant reçu des ARLT en période de rémission du syndrome de Churg et Strauss ont rechuté [27].
Mise au point
vascularites nécrosantes systémiques associées aux anca
Données épidémiologiques L’exposition aux ARLT chez les patients ayant un syndrome de Churg et Strauss n’est pas exceptionnelle. En effet, l’exposition au montélukast concerne environ 10 % des patients ayant un syndrome de Churg et Strauss et recensés dans la base de données du Groupe français d’étude des vascularites (GFEV) dans les dernières années (données en cours d’analyse et non publiées). De même, dans une étude rétrospective récente portant sur 91 patients atteints de syndrome de Churg et Strauss [27], la prise d’antileucotriène (zafirlukast ou montélukast) concernait 23 patients et précédait le diagnostic chez 16 patients (70 %). En revanche, les données épidémiologiques actuelles ne permettent pas d’attribuer clairement la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss à un traitement par ARLT. En effet, l’incidence annuelle du syndrome de Churg et Strauss aux ÉtatsUnis est de 1,8 à 3,3 cas par million d’habitants dans la population générale [26]. Dans cette même population, l’incidence de l’asthme est de 5 à 7 %. Ainsi, l’incidence du syndrome de Churg et Strauss chez les adultes asthmatiques peut être évaluée à 47 cas par million de patients asthmatiques-années [28]. Chez les asthmatiques prenant des antileucotriènes, l’incidence du syndrome de Churg et Strauss est estimée à 60 cas par million de patients-années [26]. Cette incidence est finalement comparable avec celle observée dans une population traitée par d’autres médicaments antiasthmatiques (64 cas par million de patients-années). Deux études épidémiologiques ont été récemment menées et sont contradictoires. Dans une étude de cohorte portant sur des asthmatiques américains, Harrold et al. (congrès de l’ACR 2005) ont montré que l’exposition aux ARLT n’était pas associée à la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss. L’exposition à ces médicaments serait en fait un marqueur de sévérité de l’asthme et ne serait associée au syndrome de Churg et Strauss que de manière indirecte. En revanche, dans une étude de pharmaco-épidémiologie basée sur l’analyse des registres de pharmacovigilance de la US FDA, Du Mouchel et al. ont montré qu’il existait une association forte entre le développement d’un syndrome de Churg et Strauss et la prise d’ARLT, indépendamment de l’utilisation d’autres médicaments antiasthmatiques [5]. Cette approche ne permet naturellement pas d’imputer aux ARLT le développement d’un syndrome de Churg et Strauss.
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Responsabilité des antileucotriènes dans la survenue d’un syndrome de Churg et Strauss
Guilpain P, Pagnoux C, Lhote F, Mouthon L, Guillevin L
Conclusion Il apparaît aujourd’hui vraisemblable que la prise d’antileucotriènes intervient dans un contexte d’aggravation de l’asthme liée à l’émergence d’un syndrome de Churg et Strauss, jusqu’ici latent. L’antileucotriène pourrait favoriser le passage du syndrome de Churg et Strauss dans sa phase systémique, en permettant une diminution des doses de corticoïdes nécessaires au contrôle de la maladie asthmatique. Toutefois, un effet indésirable direct du traitement n’est à ce jour ni exclu, ni démontré. Les études épidémiologiques sont limitées par la rareté de la maladie et l’absence de modèle animal de syndrome de Churg et Strauss ne permet pas d’évaluer l’effet des ALRT in vivo. Le clinicien doit donc rester prudent dans la prescription d’ARLT chez les patients asthmatiques [26], en particulier lorsque l’asthme connaît une évolution subite et/ou atypique faisant craindre un syndrome de Churg et Strauss. Un syndrome de
Churg et Strauss survenant sous antileucotriènes doit être traité comme les cas non associés aux antileucotriènes. Le traitement repose sur les corticoïdes par voie systémique, associés dans les cas les plus sévères [29] à un immunosuppresseur comme le cyclophosphamide. L’arrêt de l’antileucotriène doit se discuter mais semble justifié dans la majorité des cas. Chez les patients ayant un syndrome de Churg et Strauss connu, les antileucotriènes devraient de principe être évités, car ils pourraient favoriser les rechutes de la vascularite [25]. Toutefois, chez un certain nombre de patients ayant un syndrome de Churg et Strauss connu, les ARLT peuvent faciliter le contrôle de l’asthme et semblent être bien tolérés. La prescription d’ARLT chez les patients atteints de syndrome de Churg et Strauss ne devrait cependant se faire que dans le cadre d’une prise en charge spécialisée et référente dans le domaine de ce syndrome. Conflits d’intérêts : aucun
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