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Results of a European randomized trial of Etanidazole combined with radiotherapy in head and neck carcinomas
87
Analyse d’essais cliniques tion, assoc%e aux r6sultats tbCrapeutiques et de toxicite de cette etude, poussent i s’interroger sur i’int&t tions ganglionnaires
&endues.
des irradia-
Une etude italienne
111a
NO, situte a au moins 4 cm de la bouche msophagienne (les tumeurs envahissant une structure de voisinage ttaient classkes T4 et I’atteinte des ganglions m~diastinaux ou coeliaques Nl).
explore cette hypoth&se en comparant chez 73 patients, darts
R~suitats
le cadre d’une association, une irradiition de cl6ture etendue
maiades etaient ineligibles et quatre ont ett? perdus de vue. Sur les 282 patients restants, 139 etaient inclus dam le groupe chirurgie seule et 143 dans le groupe radiochimioth&apie pmopkratoire. Le maul etait de 4 ans et demi. II n’y avait pas de difference de survie globale entre les deux groupes de patients (p = 0,78). La mEdiane de survie globale Ctait de 18,6 mois. La survie sans r&dive &it en revanche am&or& par la radiochi~o~mpie. La mediane de survie sans kcidive &it de 9 mois dam le groupe traite par chirurgie settle et de 20 mois darts Ie groupe train? par l’association de radiochimiotherapie et de chiturgie @ = 0,003). La radiochimiotherapie n’a pas retard6 la survenue de mkastases. 11y avait une augmentation des comphcations postoperatoires dans le groupe qui a recu une radiochimiotherapie sans que cette difference soit significative (32,6 % vs 26,3 %, p = 0,249), en revanche, la difference de mortalite postoperatoire Ctait significative (12,3 % vs 3,6 %, p = 0,012). La frkquence des effets tardifs, qu’il s’agisse d’insuftisance ~sp~to~ ou cardiaque ou de stenose de I’anastomose, etait identique dam les deux groupes de patients.
i une irradiation limitke aux aires ganglionnaires initialement atteintes. t.es auteurs ne retrouvaient
pas de difference en
termes de wrvie sans 6chec ni survie globale. Cette hypoth&se est actuellement etudike 2 plus grande kchelle dans le protocole H8 de 1’European Organisation for Research and Treatment of Cancer.
Rkfkrences
1 Bonfante V, Santoro A, Viviani S, Devizzi L, Zanini M, Sonsini F et al. ABVD plus radiotherapy (subtotal nodal vs involved field) in early stage Hodgkin’s disease [abstract]. Proc Am Sot Clin Oncol 1994: 13 : 373
Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, Tiret E, Mantion G, Ellias D, Lozach P, Oilier JC, Pavy JJ, Mercier M, Sahmoud T NEnglJMed1997;337:161-7
Onze
Commentaires L’analyse de I’etude men&e par 8ossei et al met I’accent sur le risque de mortalite postop&atoire apr&s la radiochimiotherapie. Cette surmortalite a contribue 3 diminuer la survie glo hale des patients qui ont rqu
Anaiyse: f Boolbair @ewice de canc&oiogie, ~p~tai ~enri-condor, Cr&ei, France)
operatoire. p&p&atoire
Cette
etude
une radiochimiothkapie montre
qu’une
de radiothkapie et de ~irnio~~~
liorer le contr6le local et la survie sans &idive
Les r&hats du traitement chirurgical seul ou de la radiotherapie seule des cancers de l’cesophage restent mtkliocres. lusqu’i aujourd’hui, l’analyse des essais de phase III de radiotherapie preopkratoire ou de chimiotherapie pr&op&atoire n’a pas montre de b&Cfice sur la survie par rapport au traitement chirurgical seul. De nombreuses kquipes se sont done toumees vers la r~i~~~o~mpie prkoperatoire-. Cependant, il n’y a eu a ce jour que t&s peu d’etudes randomis& et leurs r&hats sent parfois contradictoires. L’ttude francaise, parue dans le New England Journal of Medicine en juillet 1997, est done particulibrement intbressante. Il s’agit dun essai muticentrique randomist? qui a compare une radiochimiotherapie suivie d’une msophagectomie a une chirurgie seuie, darts le traitement des carcinomes tipidermo’ides de l’aesophage operables.
atteints de carcinome 6pidermoi’de de ksophage.
pr#-
association peut am& des malades C’esi sans
doute la direction qu’il faut suivre pour am6liorer la survie glo bale de ces malades.
Results of a European rando~z~ trial of Etanidazole combined with radiotherapy in bead and neck carcinomas F Eschwege, H Sancho-Gamier, D Chassagne, D Brisgand, M Guerra, EP Malaise, P Bey, L Busutti, L Cionini, T N’Guyen, A Romanini, J Chavaudra, C Hill Inr J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 39 : 275-81
Patients et mkthodes
a in&s 297 patients. La radiothkrapie etait administree en deux sequences de 1 semaine .&pa&es d’un repos de 2 semaines. Chaque sequence delivrait 18,5 Gy en cinq fractions de 3,7 Gy. La chimiotherapie consistait en 80 mg/m2 de cisplatine et Ctait administree I a 2 jours avant le debut de chaque sequence de radiotherapie. La chirurgie Ctait une cesophagectomie avec une gastrectomie proximale. Les malades inclus dam I’essai avaient une tumeur class& T l-2 NO-1 ou T3 L’essai
Anaiyse: A Renard, L Feuvret, JJ Mazeron (Centre des tumeurs, groupe bospita~ierP~ti~-Sal~tr~~re~Paris, France)
La rechute locomgionaie est la principale cause de de&s des patients atteints d’un cancer de la sphere ORL. Cet Cchec est en partie dD a la relative radioresistance des cellules tumorales hypoxiques. Un essai de phase III a montrk une amelioration du controle locortgional apres radiothtrapie associee a du
88
Analyses d’essais cliniques
misonidasole, par comparaison a la radioth~rapie se&e 121. Eschwtge et al viennent de publier les rtSsuitats d’une etude multicen~que random&& comparant une radiothkrapie se&e B une radiothbrapie associde B un analogue du misonidazole, i’ttanidazoie, qui semble mieux toi& que le misonidazole. Materiels et mtQhodes
Trois cent soixante-quatorze patients qui avaient un cancer OFU non metastatique ont Ct&inclus dans cet essai de 1987 g 1990, dans 27 centres europeens. Cent quatre-vingt-sept patients ont Ctt trait& par une irradiation classique de la tumeur primitive et des aires ganglionnaires cervicales de 66 Gy en 33 fractions B 74 Gy en 37 fractions. Cent quatrevingt-sept patients ont Ctb trait& par la m&me irradiation associ&e B de I’ttanidazole & la dose de 2 mg/m*, trois fois par semaine, pendant 5,5 semaines (soit 17 injections au total pour une dose cum&e thkorique de 34 mg/mz). L’Ctanidazole Ctait dblivrk en perfusion de 10-15 tin, 30 a 60 min avant la radiothhrapie. R&&a ts Les caract&istiques des deux populations &aient identiques en
dehors d’un gge plus Cfevkdans le bras avec etanidazole (59 versus 56 ans, p = 0,02 ). L’ktude a &6 interrompue aprks 3 ans car le rythme d’inclusion &it devenu trop ftible. Quake-vingt-dix pour cent des patients ont eu une iffadiation complbte dans chaque groupe. Quatorze doses d’&anidazole, sur les 17 thkoriques, ont et6 administrkes & 82 % des 187 patients. 11a CtC observ6 38 cas de neuropathie pkiptkrique de grade 1, 12 de grade 2 et deux de grade 3 dans ie groupe &anidazoIe et seulement cinq de grade 1 dans le groupe sans Ctanidazole @ < 0,001). Les nauskes, les vomissements et les tspisodes alfergiques ttaient aussi plus frequents avec l’&anidazole. I1 n’y avait pas de difference significative entre les deux groupes en termes de taux de r&mission cornpEte (75 % dans le groupe avec Ctanidazole versus 73 8 dans celui avec radiothtrapie seule), de taux de contile locotigional B 2 ans, de taux de survie sans rechute B 2 ans, et de taux de survie globale (54 % dam les deux groupes).
tes &sultats d’un essai identique de phase ill du Radiition Therapy Oncofogy Group, testant de m&e
I%tanidazole, &aient
tout 5 fait comparabks, tant sur le plan de l’efikaciti! que de la toxic&!, si I’on pwnait en compte I’ensemble de la population trait&
[Il. En rwanche, l’analyse par sow-groupes de cet essai
randomid a conclu que I’association de radiithkapie
classique
et d’etanidazole &tit sup&ieure & la mSme radiii
seule
en termes de taux de contri3le Iocor4gional A 2 ans, chez les patients qui n’avaient pas bad&p&e thii class&e Nl
(NO) ou une ad&opa-
(55 % versus 37 %, p = 403). Cela n’a pas et4
retrow& dans Iksai europken et il a &t4 conclu i I’absence d%k t&Gt & I’&anidazole darts le cadre de la radiothkapie des cancers de la sphke ORL. Cependant, il faut ajouter que I’analyse d’un essai randomii
&nois a con&
1 la supkioriti? de I’asw-
ciation d’une radioth&apie de 62-68 Gy et de nimorazoie sur la radiothkapie seule, pour des cancers du larynx sus-glottique et du pharynx en termes de taux de co&Me
local i 3 ans (31.
Rt!f&ences Lee DL, CosmatosD, Marcia1VA, Fu KK, Rotman M, Cooper JS et al. Results of a RTOG phase III trial (RTOG 85-27) comp~ng r~~otherapy plus Etanidazole versus radiothermy alone for locally advanced head and neck carcinomas. lnf J Radial One01Biol Phys 1995 ; 32 : 567-76 Overgaard 1, Hansen HS, Andersen AP, Hjelm-Hansen M, Jorgensen K, Sandberg E et al. Misonidazole combined with split-course radiotherapy in the treatment of invasive carcinoma of larynx and pharynx. First report from the Dahanca 2 study. Inr J Rudiat Oncol Biol Phys 1989 ; 16 : 1065-g Overgaard J, Hansen HS, Lindelov B, Overgaard M, Jorgensen K, Rusmusson B. Nimoraazole as a hypoxic radiosensitizer in the treatment of supraglottic larynx and pharyngeal carcinoma. First report from the Danish Head and Neck Cancer Study (Dahanca) protocol5-85. Radiorher 01~01 1991 ; 20 (suppl) : 143-9
Analyse d’essais cliniques tion, assoc%e aux r6sultats tbCrapeutiques et de toxicite de cette etude, poussent i s’interroger sur i’int&t tions ganglionnaires
&endues.
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Une etude italienne
111a
NO, situte a au moins 4 cm de la bouche msophagienne (les tumeurs envahissant une structure de voisinage ttaient classkes T4 et I’atteinte des ganglions m~diastinaux ou coeliaques Nl).
explore cette hypoth&se en comparant chez 73 patients, darts
R~suitats
le cadre d’une association, une irradiition de cl6ture etendue
maiades etaient ineligibles et quatre ont ett? perdus de vue. Sur les 282 patients restants, 139 etaient inclus dam le groupe chirurgie seule et 143 dans le groupe radiochimioth&apie pmopkratoire. Le maul etait de 4 ans et demi. II n’y avait pas de difference de survie globale entre les deux groupes de patients (p = 0,78). La mEdiane de survie globale Ctait de 18,6 mois. La survie sans r&dive &it en revanche am&or& par la radiochi~o~mpie. La mediane de survie sans kcidive &it de 9 mois dam le groupe traite par chirurgie settle et de 20 mois darts Ie groupe train? par l’association de radiochimiotherapie et de chiturgie @ = 0,003). La radiochimiotherapie n’a pas retard6 la survenue de mkastases. 11y avait une augmentation des comphcations postoperatoires dans le groupe qui a recu une radiochimiotherapie sans que cette difference soit significative (32,6 % vs 26,3 %, p = 0,249), en revanche, la difference de mortalite postoperatoire Ctait significative (12,3 % vs 3,6 %, p = 0,012). La frkquence des effets tardifs, qu’il s’agisse d’insuftisance ~sp~to~ ou cardiaque ou de stenose de I’anastomose, etait identique dam les deux groupes de patients.
i une irradiation limitke aux aires ganglionnaires initialement atteintes. t.es auteurs ne retrouvaient
pas de difference en
termes de wrvie sans 6chec ni survie globale. Cette hypoth&se est actuellement etudike 2 plus grande kchelle dans le protocole H8 de 1’European Organisation for Research and Treatment of Cancer.
Rkfkrences
1 Bonfante V, Santoro A, Viviani S, Devizzi L, Zanini M, Sonsini F et al. ABVD plus radiotherapy (subtotal nodal vs involved field) in early stage Hodgkin’s disease [abstract]. Proc Am Sot Clin Oncol 1994: 13 : 373
Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, Tiret E, Mantion G, Ellias D, Lozach P, Oilier JC, Pavy JJ, Mercier M, Sahmoud T NEnglJMed1997;337:161-7
Onze
Commentaires L’analyse de I’etude men&e par 8ossei et al met I’accent sur le risque de mortalite postop&atoire apr&s la radiochimiotherapie. Cette surmortalite a contribue 3 diminuer la survie glo hale des patients qui ont rqu
Anaiyse: f Boolbair @ewice de canc&oiogie, ~p~tai ~enri-condor, Cr&ei, France)
operatoire. p&p&atoire
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etude
une radiochimiothkapie montre
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de radiothkapie et de ~irnio~~~
liorer le contr6le local et la survie sans &idive
Les r&hats du traitement chirurgical seul ou de la radiotherapie seule des cancers de l’cesophage restent mtkliocres. lusqu’i aujourd’hui, l’analyse des essais de phase III de radiotherapie preopkratoire ou de chimiotherapie pr&op&atoire n’a pas montre de b&Cfice sur la survie par rapport au traitement chirurgical seul. De nombreuses kquipes se sont done toumees vers la r~i~~~o~mpie prkoperatoire-. Cependant, il n’y a eu a ce jour que t&s peu d’etudes randomis& et leurs r&hats sent parfois contradictoires. L’ttude francaise, parue dans le New England Journal of Medicine en juillet 1997, est done particulibrement intbressante. Il s’agit dun essai muticentrique randomist? qui a compare une radiochimiotherapie suivie d’une msophagectomie a une chirurgie seuie, darts le traitement des carcinomes tipidermo’ides de l’aesophage operables.
atteints de carcinome 6pidermoi’de de ksophage.
pr#-
association peut am& des malades C’esi sans
doute la direction qu’il faut suivre pour am6liorer la survie glo bale de ces malades.
Results of a European rando~z~ trial of Etanidazole combined with radiotherapy in bead and neck carcinomas F Eschwege, H Sancho-Gamier, D Chassagne, D Brisgand, M Guerra, EP Malaise, P Bey, L Busutti, L Cionini, T N’Guyen, A Romanini, J Chavaudra, C Hill Inr J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 39 : 275-81
Patients et mkthodes
a in&s 297 patients. La radiothkrapie etait administree en deux sequences de 1 semaine .&pa&es d’un repos de 2 semaines. Chaque sequence delivrait 18,5 Gy en cinq fractions de 3,7 Gy. La chimiotherapie consistait en 80 mg/m2 de cisplatine et Ctait administree I a 2 jours avant le debut de chaque sequence de radiotherapie. La chirurgie Ctait une cesophagectomie avec une gastrectomie proximale. Les malades inclus dam I’essai avaient une tumeur class& T l-2 NO-1 ou T3 L’essai
Anaiyse: A Renard, L Feuvret, JJ Mazeron (Centre des tumeurs, groupe bospita~ierP~ti~-Sal~tr~~re~Paris, France)
La rechute locomgionaie est la principale cause de de&s des patients atteints d’un cancer de la sphere ORL. Cet Cchec est en partie dD a la relative radioresistance des cellules tumorales hypoxiques. Un essai de phase III a montrk une amelioration du controle locortgional apres radiothtrapie associee a du
88
Analyses d’essais cliniques
misonidasole, par comparaison a la radioth~rapie se&e 121. Eschwtge et al viennent de publier les rtSsuitats d’une etude multicen~que random&& comparant une radiothkrapie se&e B une radiothbrapie associde B un analogue du misonidazole, i’ttanidazoie, qui semble mieux toi& que le misonidazole. Materiels et mtQhodes
Trois cent soixante-quatorze patients qui avaient un cancer OFU non metastatique ont Ct&inclus dans cet essai de 1987 g 1990, dans 27 centres europeens. Cent quatre-vingt-sept patients ont Ctt trait& par une irradiation classique de la tumeur primitive et des aires ganglionnaires cervicales de 66 Gy en 33 fractions B 74 Gy en 37 fractions. Cent quatrevingt-sept patients ont Ctb trait& par la m&me irradiation associ&e B de I’ttanidazole & la dose de 2 mg/m*, trois fois par semaine, pendant 5,5 semaines (soit 17 injections au total pour une dose cum&e thkorique de 34 mg/mz). L’Ctanidazole Ctait dblivrk en perfusion de 10-15 tin, 30 a 60 min avant la radiothhrapie. R&&a ts Les caract&istiques des deux populations &aient identiques en
dehors d’un gge plus Cfevkdans le bras avec etanidazole (59 versus 56 ans, p = 0,02 ). L’ktude a &6 interrompue aprks 3 ans car le rythme d’inclusion &it devenu trop ftible. Quake-vingt-dix pour cent des patients ont eu une iffadiation complbte dans chaque groupe. Quatorze doses d’&anidazole, sur les 17 thkoriques, ont et6 administrkes & 82 % des 187 patients. 11a CtC observ6 38 cas de neuropathie pkiptkrique de grade 1, 12 de grade 2 et deux de grade 3 dans ie groupe &anidazoIe et seulement cinq de grade 1 dans le groupe sans Ctanidazole @ < 0,001). Les nauskes, les vomissements et les tspisodes alfergiques ttaient aussi plus frequents avec l’&anidazole. I1 n’y avait pas de difference significative entre les deux groupes en termes de taux de r&mission cornpEte (75 % dans le groupe avec Ctanidazole versus 73 8 dans celui avec radiothtrapie seule), de taux de contile locotigional B 2 ans, de taux de survie sans rechute B 2 ans, et de taux de survie globale (54 % dam les deux groupes).
tes &sultats d’un essai identique de phase ill du Radiition Therapy Oncofogy Group, testant de m&e
I%tanidazole, &aient
tout 5 fait comparabks, tant sur le plan de l’efikaciti! que de la toxic&!, si I’on pwnait en compte I’ensemble de la population trait&
[Il. En rwanche, l’analyse par sow-groupes de cet essai
randomid a conclu que I’association de radiithkapie
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et d’etanidazole &tit sup&ieure & la mSme radiii
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en termes de taux de contri3le Iocor4gional A 2 ans, chez les patients qui n’avaient pas bad&p&e thii class&e Nl
(NO) ou une ad&opa-
(55 % versus 37 %, p = 403). Cela n’a pas et4
retrow& dans Iksai europken et il a &t4 conclu i I’absence d%k t&Gt & I’&anidazole darts le cadre de la radiothkapie des cancers de la sphke ORL. Cependant, il faut ajouter que I’analyse d’un essai randomii
&nois a con&
1 la supkioriti? de I’asw-
ciation d’une radioth&apie de 62-68 Gy et de nimorazoie sur la radiothkapie seule, pour des cancers du larynx sus-glottique et du pharynx en termes de taux de co&Me
local i 3 ans (31.
Rt!f&ences Lee DL, CosmatosD, Marcia1VA, Fu KK, Rotman M, Cooper JS et al. Results of a RTOG phase III trial (RTOG 85-27) comp~ng r~~otherapy plus Etanidazole versus radiothermy alone for locally advanced head and neck carcinomas. lnf J Radial One01Biol Phys 1995 ; 32 : 567-76 Overgaard 1, Hansen HS, Andersen AP, Hjelm-Hansen M, Jorgensen K, Sandberg E et al. Misonidazole combined with split-course radiotherapy in the treatment of invasive carcinoma of larynx and pharynx. First report from the Dahanca 2 study. Inr J Rudiat Oncol Biol Phys 1989 ; 16 : 1065-g Overgaard J, Hansen HS, Lindelov B, Overgaard M, Jorgensen K, Rusmusson B. Nimoraazole as a hypoxic radiosensitizer in the treatment of supraglottic larynx and pharyngeal carcinoma. First report from the Danish Head and Neck Cancer Study (Dahanca) protocol5-85. Radiorher 01~01 1991 ; 20 (suppl) : 143-9