Retinoblastoma



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Retinoblastoma I. Aerts, L. Lumbroso-Le Rouic, M. Gauthier-Villars, H.-J. Brisse, X. Sastre-Garau, F. Doz El retinoblastoma es el tumor maligno intraocular más frecuente en la infancia. Su incidencia es de 1/15.000 nacimientos. En alrededor del 60% de los casos, el tumor es unilateral, con una mediana de nos: la mayoría de estas formas son hereditarias. En el 40% edad en el momento del diagnóstico de 2 a˜ de los casos, el tumor es bilateral y siempre hereditario, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1 a˜ no. El retinoblastoma hereditario constituye un síndrome de predisposición genética al cáncer: una persona portadora de una mutación constitucional del gen RB1 presenta un riesgo mayor del 90% de desarrollar un retinoblastoma y, además, está expuesta al riesgo de un tumor secundario. Los dos signos reveladores más frecuentes son la leucocoria y el estrabismo. El estudio del fondo de ojo permite el diagnóstico y las pruebas de imagen pueden contribuir a él. El tratamiento de los pacientes debe tener en cuenta varios factores: el potencial visual, el carácter posiblemente hereditario de la afección y el riesgo vital. En los países industrializados, su pronóstico es bueno, pues más del 95% de los ni˜ nos se curan; sin embargo, los pacientes con una forma hereditaria de retinoblastoma corren el riesgo de desarrollar cánceres secundarios y, por tanto, de tener una esperanza de vida menor. En los países pobres, el diagnóstico suele ser demasiado tardío y a menudo no se dispone de medios terapéuticos, por lo que el retinoblastoma suele ser mortal. En las formas unilaterales, suele ser necesaria la enucleación y el tratamiento adyuvante está indicado dependiendo de los factores de riesgo histológicos. El tratamiento conservador para al menos un ojo es posible en la mayoría de las formas bilaterales: crioterapia, láser, braquiterapia con disco de yodo, termoquimioterapia. Las indicaciones de radioterapia externa se limitan en la actualidad a los tumores voluminosos con diseminación vítrea o a las recidivas, debido a los efectos tardíos, como los sarcomas secundarios en el territorio irradiado. Son precisos un seguimiento a largo plazo y una información precoz de los pacientes y de su familia sobre los riesgos de transmisión y de tumores secundarios. © 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Cáncer infantil; Retinoblastoma; Enucleación; Hipertermia; Quimioterapia neoadyuvante; Tumor secundario

Plan ■

Introducción Genética

2 2

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Diagnóstico Circunstancias del descubrimiento Diagnóstico positivo y diferencial

2 2 2

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Estudio de extensión Estudio de extensión intraocular Estudio de extensión locorregional Estudio de extensión a distancia

2 2 3 3

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Tratamiento Principios generales Retinoblastoma unilateral Retinoblastoma bilateral

4 4 4 5

EMC - Pediatría Volume 49 > n◦ 1 > marzo 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(14)67014-1

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Seguimiento y resultados terapéuticos Formas localizadas Formas con afectación extraocular

6 6 7

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Información genética a las familias y a los pacientes no con un progenitor afectado por un Riesgo para un ni˜ retinoblastoma Riesgo en la fratría de un hermano con retinoblastoma

7

Conclusión

7

■

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E – 4-120-A-20  Retinoblastoma

 Introducción El retinoblastoma es el tumor maligno ocular más frecuente en la infancia. Su incidencia es de 1/15.000-1/20.000 nacimientos, con una proporción varones/mujeres de 1,5/1. En alrededor del 60% de los casos, el tumor es unilateral, la mediana de edad en el nos y la mayoría de estas formas momento del diagnóstico es de 2 a˜ no son hereditarias; en el 40% de los casos, el tumor es bilateral y siempre hereditario, con una mediana de edad en el momento no [1] . del diagnóstico de 1 a˜

Genética El retinoblastoma es un modelo de desarrollo tumoral por defecto de antioncogén. El gen RB1, que fue el primer gen supresor na un tumoral sospechado [2] y después identificado [3] , desempe˜ papel fundamental en la regulación del ciclo celular. Se sitúa en el brazo largo del cromosoma 13 (banda 13q1.4) y posee 27 exones. El desarrollo de un retinoblastoma se relaciona con la inactivación necesaria (pero probablemente no suficiente) de los dos alelos nos predispuesdel gen RB1, por mutación o deleción. En los ni˜ tos (portadores de formas familiares, bilaterales, pero también en el 10% de las formas unilaterales), el primer acontecimiento es constitucional y todas las células del organismo portan el alelo mutado. La segunda alteración es adquirida y está presente sólo en nos (la mayoría de las formas las células tumorales; en los otros ni˜ unilaterales), estos dos acontecimientos son somáticos y adquiridos a nivel de una célula retiniana. Estos datos confirman la hipótesis propuesta por Knudson en 1975. Hay que destacar que el 90% de los retinoblastomas son formas esporádicas, mientras que las formas familiares (al menos dos casos en la familia) sólo suponen el 10%: la transmisión de estas últimas es autosómica dominante, con una penetrancia elevada, superior al 90% y ha quedado claro que la mayoría de las formas hereditarias se deben a neomutaciones. El análisis genético se basa en pruebas moleculares sofisticadas: • la búsqueda directa de una mutación constitucional del gen RB1 a partir de una muestra de sangre [4–7] . En la mayoría de los casos, son mutaciones puntuales o, en ocasiones, deleciones. En pocas ocasiones se identifica una reorganización compleja del gen en el brazo largo del cromosoma 13, asociado a un retraso psicomotor y pondoestatural e incluso a un síndrome malformativo [8] ; • la búsqueda directa de las dos mutaciones somáticas del gen RB1 consideradas las responsables del retinoblastoma cuando se ha realizado una enucleación. Después se realiza una prueba constitucional para buscar la presencia de una de las dos alteraciones; • la identificación indirecta (cuando no se identifica ninguna alteración del gen RB1) de marcadores intragénicos o que flanno afectado; quean el gen RB1 comunes en los familiares del ni˜ • el estudio de la pérdida de alelo en las células tumorales. El gen RB1 suprime el tumor de forma pleiótropa. Su alteración nos de vida a una rara predispone también en los 5 primeros a˜ afectación ectópica intracraneal de las células fotorreceptoras de la glándula pineal (retinoblastoma trilateral) [9, 10] , cuyo pronóstico es pésimo, así como a otros cánceres primarios cuyo riesgo relativo nos [11] . de aparición secundaria se ha estimado en 13 a los 35 a˜ Estos segundos tumores son sobre todo sarcomas óseos y de los tejidos blandos [12] , con una mayor frecuencia que llega al 30-50% nos en las series históricas de pacientes irradiados [13–15] . a los 20 a˜

Figura 1. Leucocoria. Circunstancia del descubrimiento frecuente: un reflejo en blanco en la pupila indica la localización del tumor.

incluso si no se observa en la exploración física. El estrabismo, que traduce una mala visión, se vuelve constante con rapidez y no se debe confundir con un espasmo de acomodación fisiológico del lactante. En muchos casos, los progenitores refieren estos síntomas, pero no son tenidos en cuenta por los médicos; sólo se observan de forma retrospectiva cuando el diagnóstico de retinoblastoma se establece definitivamente varios meses después. Sin embargo, una consideración precoz de estos síntomas puede permitir el diagnóstico en un momento en el que el volumen tumoral intraocular es menor y/o la morbilidad de los tratamientos puede reducirse. El diagnóstico de retinoblastoma también se puede establecer durante una detección sistemática familiar [16] o en un fondo de ojo que se efectúa por un síndrome malformativo que asocia un retraso pondoestatural y psicomotor, junto con una anomalía citogenética identificada que afecta a la región 13q14 [8] . Otras circunstancias del diagnóstico son menos habituales y suelen corresponder a formas evolucionadas en las que los síntomas iniciales se han pasado por alto en ocasiones: signos inflamatorios locales, buftalmos, anisocoria, heterocromía iridiana, exoftalmos.

Diagnóstico positivo y diferencial El diagnóstico suele establecerse mediante la exploración del fondo de ojo (FO) bajo anestesia general (AG) en un medio especializado (Fig. 2). Se observa un aspecto característico de na de una dilatación angiotumor blanquecino, que se acompa˜ matosa de los vasos (forma endofítica), a menudo implantado en el polo posterior de la retina. En ocasiones, puede ser difícil visualizar los tumores si existe un desprendimiento de retina (forma exofítica) o una hemorragia vítrea. El diagnóstico puede ser complejo sólo en estas formas infrecuentes con un aspecto atípico en el fondo de ojo: los principales diagnósticos diferenciales son la enfermedad de Coats (afectación retiniana unilateral, más frecuente en varones, con telangiectasias y exudados subretinanos de aspecto amarillento), la infestación ocular por Toxocara nos mayores), la canis (en un contexto epidemiológico y en ni˜ persistencia de un vítreo primitivo y algunas formas de uveítis que pueden simular las raras formas infiltrantes difusas de retinoblastoma. Varias pruebas radiológicas [17] , como la ecografía (realizada idealmente durante el FO bajo AG) y la resonancia magnética (RM) pueden contribuir al diagnóstico (Fig. 2), al mostrar una masa endoocular tisular vascularizada, que contiene microcalcificaciones en el 90% de los casos.

 Estudio de extensión Estudio de extensión intraocular

 Diagnóstico Circunstancias del descubrimiento (Fig. 1) Hay dos signos reveladores especialmente frecuentes: la leucocoria y el estrabismo. La leucocoria es el signo de alerta en más del 50% de los casos; al principio, sólo se identifica en determinados ángulos de visión y en ciertas condiciones de iluminación, pero se observa claramente en las fotografías con flash: un reflejo pupilar anómalo referido por los progenitores debe alertar al médico

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Se realiza mediante FO bajo AG, idealmente con oftalmoscopia indirecta con casco de Schepens y una lupa que permita visualizar toda la retina desde el polo posterior hasta la zona más anterior u ora serrata. Esta exploración, completada con la ecografía, precisa la uni o bilateralidad de las lesiones, el número de tumores, su situación en la retina, su relación con la papila del nervio óptico y la mácula, sus dimensiones en diámetro y en grosor, así como la existencia de una invasión localizada o difusa del vítreo. En la actualidad, esta evaluación se completa en un medio especializado con las EMC - Pediatría

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B

A

C

Figura 2. Exploración diagnóstica. El fondo de ojo muestra el tumor blanquecino (A). Se observa en la ecografía (B, corte axial) y la RM (C, secuencia sagital potenciada en T2) en forma de una masa tisular que contiene microcalcificaciones (forma exofítica con desprendimiento de retina). Cuadro 1. Clasificación de Reese-Ellsworth. Grupo I

Tumor único o múltiple inferior a 4 dp, detrás del ecuador del ojo

Grupo II

Tumor único o múltiple, de 4-10 dp, detrás del ecuador del ojo

Grupo III

Tumor aislado superior a 10 dp, detrás del ecuador del ojo y/o cualquier tumor situado delante del ecuador del ojo

Grupo IV

Tumores múltiples, algunos de los cuales son superiores a 10 dp y tumor que llega a la ora serrata

Grupo V

Tumores que invaden más de la mitad de la retina y/o con diseminación en el vítreo

dp: diámetro papilar, equivalente a 1,5-1,75 mm.

fotografías del FO mediante una cámara digitalizada que permite el registro y el seguimiento de los datos clínicos. El número de tumores es difícil de precisar en ocasiones en las formas intraoculares extensas. El grado de invasión retiniana se precisa según la clasificación de Reese (Cuadro 1) [18] . Desde la década de 2000, se utiliza la International Retinoblastoma Classification, debido al desarrollo de otras técnicas de tratamiento conservador distintas a la radioterapia (Cuadro 2) [19] . La clasificación de Reese-Ellsworth se creó para prever la probabilidad de éxito de un tratamiento conservador por radioterapia externa, cuyas indicaciones son infrecuentes en la actualidad.

Cuadro 2. International Retinoblastoma Classification. Grupo A

Peque˜ nos tumores alejados de la fóvea y del nervio óptico

Peque˜ nos tumores retinianos inferiores a 3 mm de diámetro: - situados a más de 3 mm de la fóvea o del nervio óptico - sin invasión del vítreo - sin desprendimiento de retina asociado

Grupo B

Todos los demás tumores exclusivamente retinianos

Tumores retinianos que abarcan menos del 50% del ojo: - sin invasión del vítreo - con desprendimiento de retina menor de 5 mm alrededor de la base tumoral

Grupo C

Invasiones localizadas del vítreo o invasiones prerretinianas

Tumores que ocupan menos del 66% del globo: - invasión vítrea mínima localizada - presencia de fragmentos prerretinianos localizados - desprendimiento de retina más extenso que en el grupo B - ausencia de masa subretiniana

Grupo D

Invasión vítrea o subretiniana difusa

Invasión vítrea masiva o subretiniana Masa subretiniana o intravítrea Desprendimiento de retina Glaucoma por cierre del ángulo

Grupo E

Factor de mal pronóstico para la conservación ocular

Masas tumorales que ocupan más de dos tercios del globo, sin potencial visual O afectación del segmento anterior o del cuerpo ciliar O glaucoma neovascular, hemorragia intravítrea, hifema, atrofia del globo ocular o aspecto de seudotumor inflamatorio

Estudio de extensión locorregional Se basa en la RM, que es necesaria casi siempre, salvo en el caso nos tumores uni o bilaterales a distancia de la papila, de peque˜ que suelen diagnosticarse en el contexto del cribado. La RM es la técnica más sensible, pero requiere anestesia general (o sedano, ción profunda) para asegurar la inmovilidad completa del ni˜ así como un protocolo adecuado a esta enfermedad [20] . Aunque es infrecuente en la actualidad, la extensión radiológica al nervio óptico retrolaminar debe buscarse con atención, sobre todo en los tumores que afecten a la papila, porque modifica la estrategia terapéutica [21] . Es posible individualizar la extensión extraescleral, pero la precisión de la RM para predecir la invasión coroidea aún es imperfecta. Además de la invasión orbitaria, la RM permite buscar posibles extensiones ganglionares, una posible extensión meníngea (sobre todo en caso de extensión al nervio óptico) y verificar la ausencia de tumor neuroectodérmico primario en la región pineal o supraselar [10] .

Estudio de extensión a distancia En la actualidad, se utiliza una clasificación internacional que integra la extensión locorregional y a distancia (Cuadro 3) [22] . El estudio de extensión en busca de metástasis es inútil en la mayoría de los retinoblastomas. En la actualidad, se realiza en las formas con afectación extrarretiniana, comprobada mediante el estudio EMC - Pediatría

histológico de la pieza de enucleación, o en las formas con afectación extraocular de entrada, que se han vuelto excepcionales en los países económicamente desarrollados. En estos casos, se

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realiza un estudio citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR) y un estudio citológico e histológico de la médula ósea. Por último, la gammagrafía ósea y la resonancia magnética del eje espinal sólo se llevan a cabo en los casos de afectación orbitaria y/o de metástasis ganglionares (pretraguianas o cervicales) y/o a distancia.

de reducir el riesgo de segundo tumor. Las indicaciones, la realización, la evaluación y el seguimiento de estos tratamientos obligan a llevarlos a cabo en un medio onco-oftalmológico pluridisciplinario especializado [1] .

Retinoblastoma unilateral (Fig. 3)

 Tratamiento

Enucleación

Principios generales Las indicaciones de los distintos tratamientos (cirugía, radioterapia, quimioterapia) y de sus combinaciones se establecen en función del estudio de extensión inicial. Se establecen con el triple objetivo de garantizar la mejor tasa de curación de este cáncer, de minimizar las secuelas visuales y estéticas posteriores, así como Cuadro 3. Clasificación internacional de los retinoblastomas. Estadio 0

Tratamiento conservador

Estadio I

Enucleación, resección microscópica completa

Estadio II

Enucleación, resección microscópica incompleta

Estadio III

Extensión regional: - afectación de los tejidos blandos orbitarios - extensión ganglionar cervical o pretrágica

Estadio IV

Enfermedad metastásica: - metástasis hematógenas, sin afectación del SNC - metástasis del SNC con o sin otra afectación locorregional o metastásica

SNC: sistema nervioso central.

Enfermedad intraocular ± Invasión del vítreo

En la mayoría de las formas unilaterales (afectaciones intraoculares extensas que afectan a una parte considerable de la retina, que suele estar totalmente desprendida, con invasión de la cavidad vítrea) no hay posibilidad de tratamiento conservador, y la indicación de la enucleación es obligatoria [23] , aunque en la actualidad esto es controvertido desde la aparición de las técnicas de inyección intraarterial de melfalán [24] . Sin embargo, en algunos casos la extensión local del tumor (buftalmos, afectación del nervio óptico) hace que la cirugía sea peligrosa y que sólo pueda realizarse después de una quimioterapia neoadyuvante de reducción tumoral [25] . Los criterios de calidad de enucleación son los siguientes: • sección del nervio óptico a un nivel lo más posterior posible en la cavidad orbitaria; • ausencia de ruptura del globo ocular; • colocación de un implante orbitario, en la mayoría de los casos actualmente de hidroxiapatita natural, lo que limita el riesgo de rechazo y permite una mejor movilidad subsiguiente de la prótesis [26] ; • toma de muestras tumorales en asociación con el anatomopatólogo para los estudios genéticos que pueden proporcionar una información genética muy valiosa de los pacientes y de su familia.

Evaluación onco-oftalmológica especializada para determinar la indicación de un tratamiento conservador en uno de los casos siguientes: – cribado de un retinoblastoma familiar – edad joven del paciente – tumor pequeño – ausencia de afectación del polo posterior – retinoblastoma multifocal

Enucleación por un cirujano cualificado: – resección de una porción suficiente del nervio óptico intraorbitario – implante

Tratamiento conservador

Estudio histológico por un anatomopatólogo cualificado: – muestra tumoral – estudio de todo el ojo

Invasión microscópica extraescleral Invasión de la superficie de sección del nervio óptico

Invasión coroidea masiva ± Invasión retrolaminar del nervio óptico ± Invasión del segmento anterior

Invasión coroidea menor o ausente Invasión del nervio óptico prelaminar, intralaminar o ausente

Quimioterapia Radioterapia orbitaria

Quimioterapia

Ausencia de tratamiento adyuvante

Figura 3.

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Árbol de decisiones. Tratamiento del retinoblastoma unilateral.

EMC - Pediatría

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Figura 4. Árbol de decisiones. Tratamiento del retinoblastoma bilateral.

Evaluación onco-oftalmológica especializada

Enfermedad extendida a los dos ojos

Intento de tratamiento conservador bilateral Quimioterapia inicial (debe discutirse)

Según la respuesta tumoral y la evolución de un posible desprendimiento de retina

Afectación muy asimétrica

Enucleación del ojo más afectado (± tras quimioterapia inicial)

Tratamiento conservador del ojo menos afectado

Tratamiento conservador bilateral

Tratamiento conservador bilateral

Enucleación unilateral Tratamiento conservador contralateral

Criterios de riesgo histológicos Los objetivos del análisis histológico son confirmar el diagnóstico de retinoblastoma, evaluar la calidad de la respuesta tumoral a una posible quimioterapia primaria e identificar los factores de riesgo de recidiva local o de extensión metastásica. Este análisis se basa en el estudio de toda la pieza de enucleación, que debe incluirse en parafina en su totalidad. El único diagnóstico diferencial que se encuentra en la práctica es el del meduloepitelioma. Los dos factores principales de riesgo histológico son la infiltración masiva de la coroides (las células tumorales alcanzan el tejido escleral) y, sobre todo, la infiltración del nervio óptico. Desde este punto de vista, la localización del tumor respecto a la lámina cribosa es esencial y los cortes histológicos deben ser de una calidad irreprochable. La infiltración tumoral del nervio óptico más allá de la lámina cribosa (infiltración poslaminar) es un factor de riesgo reconocido. Otro aspecto del estudio histológico es el análisis de las vainas meníngeas y de la superficie de sección terminal del nervio óptico [27] . La determinación de los factores de riesgo histológicos orienta las indicaciones de los tratamientos adyuvantes [28, 29] .

Indicaciones y modalidades de los tratamientos adyuvantes Consenso terapéutico En las situaciones de alto y de bajo riesgo, existe un consenso terapéutico: • tratamiento adyuvante mediante radioterapia de la cavidad orbitaria y quimioterapia convencional en el grupo de alto riesgo; • ausencia de indicación de un tratamiento adyuvante según la mayoría de los autores en el grupo de bajo riesgo. Sin embargo, en las formas de alto riesgo, el papel de la quimioterapia intensiva con soporte de células madre hematopoyéticas no está claramente definido [30] . Las indicaciones, que no se basan en ningún estudio aleatorizado, están sujetas a una controversia mucho mayor en los grupos de riesgo intermedio en caso de afectación coroidea masiva aislada [29, 31, 32] . En cambio, en la actualidad se recomienda en caso de afectación retrolaminar del nervio óptico. Quimioterapias citotóxicas activas e indicaciones de radioterapia Son las mismas que las utilizadas en el tratamiento de otros tumores neuroectodérmicos y cuya eficacia se ha demostrado en las formas extraoculares de retinoblastoma [33] : agentes alquilantes (ciclofosfamida), alcaloides de la vinca (vincristina), derivados del EMC - Pediatría

Enfermedad poco extendida en cada ojo

platino (carboplatino), epipodofilotoxinas (etopósido), inhibidor de la topoisomerasa 1 (topotecán) y antraciclinas (adriamicina). Las indicaciones de radioterapia orbitaria tras enucleación, aplicada en la mayoría de las ocasiones por vía anterior, son ahora infrecuentes. Si la superficie de sección está invadida, algunos autores han propuesto una extensión de la radioterapia a las vías ópticas o incluso al encéfalo, pero sus secuelas neuroendocrinas nos muy peque˜ nos hacen que en la y neurocognitivas en los ni˜ actualidad no se acepten estas indicaciones. Asimismo, las secuelas orbitopalpebrales de la radioterapia orbitaria con dificultades considerables de adaptación protésica han hecho que se desarrolle con éxito una braquiterapia orbitaria con yodo 125 [34] .

Indicaciones de los tratamientos conservadores Son menos frecuentes y requieren una evaluación oncooftalmológica especializada: • tumor poco voluminoso detectado en una persona de riesgo nos muy peque˜ nos, que conlleva un riesgo elevado de o en ni˜ bilateralización posterior [35] ; • tumor que respeta la mácula y la papila, y que permite pensar en la conservación de la visión; no tumor accesible a tratamientos conservadores sin • peque˜ radioterapia externa y que permite plantear la conservación ocular, incluso con visión reducida o nula.

Retinoblastoma bilateral En estas formas se plantea sistemáticamente, al menos en un lado, la indicación de los tratamientos conservadores. Estas indicaciones dependen del número de tumores, de su situación respecto a la mácula y a la papila, de la existencia de un desprendimiento total o parcial de la retina, de la presencia de invasión vítrea y del espacio prerretiniano, de la edad en el momento del diagnóstico y de la existencia de antecedentes familiares de retinoblastoma.

Modalidades de tratamientos conservadores (Figs. 4 y 5) Hasta la década de 1990, el tratamiento conservador de referencia era la radioterapia externa, que permitía una tasa elevada de conservación ocular [36, 37] a costa de muchas secuelas estéticas (depresión temporal), oftalmológicas (retinopatía, cataratas), endocrinas (déficit de hormona de crecimiento) y de la potenciación del riesgo de sarcoma secundario en el campo de irradiación [11, 12, 15] . Por ello, se investigaron alternativas a pesar de los progresos de las técnicas de radioterapia [38] .

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E – 4-120-A-20  Retinoblastoma

En cada etapa, evaluación onco-oftalmológica especializada

Figura 5. Árbol de decisones. Tratamiento conservador del retinoblastoma.

Para cada tumor, decisión inicial según: – su tamaño – su localización – la existencia de una invasión vítrea y/o prerretiniana

Polo posterior

Diámetro de 2-9 mm

Diámetro < 2 mm

Termoquimioterapia

Quimioterapia

Tumor(es) voluminoso(s) ± Invasión del vítreo

Tumor periférico

La radioterapia externa aún puede estar indicada

Crioterapia Braquiterapia (disco de yodo o de rutenio)

• Las primeras técnicas se desarrollaron para los tumores a distancia de la mácula y de la papila, por delante del ecuador del ojo. La crioterapia permite tratar los tumores de 2-3 mm de diámetro y de grosor, sin invasión vítrea. Los tumores más voluminosos (hasta 15 mm de diámetro) con invasión vítrea localizada o que han resistido a las sesiones de crioterapia son accesibles a la braquiterapia intersticial [39] con disco de yodo, rutenio o radio, después de haber abandonado los primeros discos de cobalto que proporcionaban, al igual que la irradiación externa, una dosis notable en la pared muscular y ósea de la órbita. • Para los tumores situados detrás del ecuador del ojo, la termoquimioterapia, basada en datos experimentales e introducida en el tratamiento del retinoblastoma en 1994 por L. Murphree [40] , se ha convertido en el primer tratamiento de los tumores del polo posterior y permite cada vez con más frecuencia evitar la radioterapia externa [41–43] . Combina los efectos sinérgicos de la hipertermia tumoral (termoterapia transpupilar) y del carboplatino y puede controlar tumores de hasta 10 mm de diámetro sin invasión del vítreo. La perfusión de carboplatino por vía venosa se realiza 2 horas antes del tratamiento con láser efectuado bajo no del spot del láser, su potencia y la anestesia general. El tama˜ duración de la exposición se ajustan en función del diámetro tumoral y de la evolución local bajo tratamiento. En principio, nos, se realiza una segunda sesión salvo para los tumores peque˜ de láser el 8.◦ día, sin quimioterapia, y la secuencia siguiente tiene lugar 3 semanas después. • Estos diversos tratamientos locales deben precederse en ocasiones de una fase de quimioterapia primaria denominada neoadyuvante [43, 44] , cuyos objetivos son hacer que los tumores oculares sean accesibles a otro tratamiento conservador distinto a la radioterapia externa y mejorar el pronóstico visual al favorecer la reaplicación retiniana y al permitir la liberación de un espacio de retina sano entre el tumor y la papila y/o la mácula. nos es El sistema usado con más frecuencia en los últimos a˜ la combinación de etopósido y de carboplatino, en ocasiones con vincristina y carboplatino [42] , basado en su gran eficacia en los retinoblastomas con una afectación extraocular orbitaria o metastásica [24, 45] . Sin embargo, debido a que no existe un seguimiento prolongado que demuestre la eficacia a largo plazo del tratamiento con quimioterapia exclusiva, la quimioterapia neoadyuvante debe plantearse en combinación con los tratamientos locales conservadores. Su beneficio es evidente cuando permite la conservación ocular evitando la radioterapia externa. Cuando ésta es inevitable, hay que pensar en la potenciación del riesgo de tumor secundario en el campo de irradiación.

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nos, la mejora de las técnicas de cateterismo • Desde hace varios a˜ arterial ha permitido proponer la administración de quimioterapia directamente en la arteria oftálmica [24, 46] . Esta técnica permite inyectar varias moléculas, en la mayoría de los casos melfalán, y parece mostrar resultados interesantes respecto al control tumoral y a la conservación ocular. Se puede producir una toxicidad de tipo isquemia retiniana y es preciso un seguimiento más prolongado para establecer el lugar que ocupa esta técnica en el tratamiento conservador del retinoblastoma [47] . • En algunos casos excepcionales, la quimioterapia puede administrarse en inyecciones perioculares o intravítreas [48] . Por el momento, se trata de métodos en fase de evaluación. La estrategia terapéutica en el retinoblastoma bilateral se resume en las Figuras 4 y 5.

 Seguimiento y resultados terapéuticos Formas localizadas Seguimiento oftalmológico Después de una enucleación, una recidiva orbitaria puede manifestarse muy pronto por la expulsión de la prótesis. El fondo de nos) permite controlar el aspecto de las ojo (bajo AG hasta los 4 a˜ cicatrices retinianas, la progresión vítrea y la aparición de nuevos tumores [49] , a menudo periféricos. Esta observación, en coordinación con los equipos que tratan la discapacidad visual, resume la vigilancia de los ojos conservados: primero mensual durante los nos, con un espaciamiento progresivo hasta reados primeros a˜ lizar una exploración trimestral, que se mantiene después más tiempo, incluso en las formas unilaterales, debido a que el riesgo de bilateralización tardía es escaso, pero no nulo [35] . Si existen dificultades de accesibilidad del FO, de hemorragia del vítreo, o cataratas, hay que asegurarse de la ausencia de progresión tumoral mediante ecografía o RM antes de un posible procedimiento endoocular. Por último, la progresión secundaria y/o las complicaciones oculares graves pueden hacer que sea necesario realizar una enucleación tardía.

Seguimiento pediátrico En los países económicamente desarrollados, el riesgo de afectación extraocular es muy bajo en la actualidad, debido a un diagnóstico más precoz y a la estrategia de los tratamientos adyuvantes adaptados a los criterios de riesgo histológico. El EMC - Pediatría

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pronóstico vital ya apenas se ve amenazado, salvo por la aparición en las formas hereditaria de otros cánceres de pronóstico muy negativo [11, 12, 15, 50, 51] , cuya incidencia debería disminuir con la reducción de las indicaciones de radioterapia. El pronóstico visual depende de la conservación ocular, del volumen tumoral inicial, de la relación de los tumores con la mácula y la papila, así como de los efectos secundarios de los tratamientos: en la actualidad parece más alentador con las técnicas modernas que después de la radioterapia externa [52] .

Formas con afectación extraocular Estas formas, que se han vuelto excepcionales en los países económicamente desarrollados, siguen siendo las más frecuentes en el momento del diagnóstico en los países con baja renta per cápita [45, 53] . Gracias a un uso mejor de la quimioterapia convencional o a su intensificación, se han logrado progresos terapéuticos considerables en las formas extraoculares [30, 33, 54, 55] (órbita, médula ósea y/o tejido óseo). Sin embargo, la afectación del sistema nervioso central (SNC) sigue teniendo un pronóstico sombrío a pesar de los distintos intentos de escalada terapéutica.

 Información genética a las familias y a los pacientes La consulta genética tiene como objetivo, en estrecha colaboración con los equipos clínicos, responder a las preguntas referentes a los diversos riesgos (modalidades de transmisión de la predispono afectado, aparición de un segundo sición, nacimiento de otro ni˜ nos con riesgo. El genecáncer) y guiar el seguimiento de los ni˜ tista se basa en las pruebas moleculares citadas previamente, que se orientan por el análisis de la anamnesis personal y familiar no afectado, sin omitir la exploración del fondo de ojo de del ni˜ los progenitores y de la fratría, en busca de retinomas (lesiones tumorales que han involucionado espontáneamente). Las formas multifocales de retinoblastoma sin antecedentes familiares se relacionan en la mayoría de los casos con una neomutación aparecida en los gametos de uno de los progenitores. Se puede esquematizar el significado de las pruebas, sin reducir la diversidad de las situaciones.

Riesgo para un ni˜ no con un progenitor afectado por un retinoblastoma • Si se ha identificado una alteración constitucional del gen RB1 en el progenitor afectado, se acepta que existe un riesgo del 50% de transmitir esta alteración a cada uno de los hijos. Un ni˜ no que fuese portador de esta alteración tendría un riesgo cercano al 100% de desarrollar un retinoblastoma. En este caso, se no y un recomienda realizar una prueba genética al nacer el ni˜ primer fondo de ojo durante la primera semana de vida. Esta no es portador de la alteración vigilancia se continuará si el ni˜ del gen RB1 identificada en el progenitor. También pueden plantearse las opciones del diagnóstico prenatal y del diagnóstico preimplantación. • Si no se ha identificado ninguna alteración constitucional del gen RB1 en el progenitor afectado, no es posible descartar por completo la presencia de una predisposición y se recomienda no desde el período neonauna vigilancia oftalmológica del ni˜ tal.

no no tiene alelos en común con la hermana suspenderse si el ni˜ o hermano afectado, si no es portador del alelo no perdido a nivel tumoral o, por último, si no es portador de una alteración no afectado. del gen RB1 identificada en el ni˜ • En la mayoría de las afectaciones unilaterales unifocales, sin antecedentes familiares, el riesgo es muy bajo (menor del 1%), pero en estos casos también se recomienda la vigilanno cia oftalmológica. Podrá suspenderse igualmente si el ni˜ no comparte alelos con la hermana o hermano afectado o si no es portador del alelo no perdido a nivel tumoral. Por último, cuando se ha podido realizar un estudio somático de RB1 y ha permitido identificar las dos alteraciones de los dos alelos de RB1 consideradas como responsables del retinoblasno de toma (si ninguna de ellas se ha identificado en el ni˜ forma constitucional), se puede concluir que estas alteraciones se han producido de forma poscigótica. En este caso, no no existe un sobrerriesgo de retinoblastoma para la fratría del ni˜ afectado [56] .

 Conclusión El retinoblastoma es un tumor maligno embrionario infrenos muy peque˜ nos y cuyo diagnóstico, cuente, que afecta a ni˜ si se realiza cuando aparecen los primeros síntomas (leucocoria y estrabismo), que aún se pasan por alto con demasiada frecuencia, permitiría a los equipos multidisciplinarios especializados plantear, en la mayoría de los casos, indicaciones de tratamientos lo más conservadores posibles y escoger, entre los tratamientos conservadores, los que tengan los menores efectos secundarios. Aunque la curación es la norma en los países económicamente desarrollados, la enfermedad aún expone a secuelas y a riesgos constitucionales: enucleación (que es una mutilación grave del ojo), deformaciones faciales tras la radioterapia (que cada vez se usa menos), discapacidad visual uni o bilateral o segundo tumor en las formas hereditarias. En los países con baja renta per cápita, las formas extraoculares siguen siendo frecuentes y su pronóstico es peor porque el acceso a los tratamientos activos mediante quimio y radioterapia es limitado. Sin embargo, la mayor frecuencia del uso de las nuevas estrategias conservadoras, que evitan la radioterapia externa y que combinan la quimioterapia neoadyuvante y los tratamientos oftalmológicos dirigidos permite esperar una mejora sustancial de nos curados, aunque los riesgos terapéula calidad de vida de los ni˜ ticos y la predisposición constitucional a la aparición de segundos tumores no son totalmente evitables en las formas hereditarias de retinoblastoma. Junto a la indicación del diagnóstico prenatal en las formas familiares (que ahora está bien establecida) y a pesar de los límites del análisis genético, cada vez es mayor el número de casos no familiares en los que es posible realizar una detección directa o indirecta de las pérdidas de alelos y perfeccionar así la información genética.

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Riesgo en la fratría de un hermano con retinoblastoma

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• Cuando existen al menos dos casos en la familia, el riesgo de predisposición en la fratría es del 50%. • Ante un caso bilateral o multifocal, sin antecedentes familiares, el riesgo es bajo (menor del 5%) y la vigilancia (trimestral nos y después semestral hasta los 4 a˜ nos) sólo puede hasta los 2 a˜

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I. Aerts ([email protected]). Département d’oncologie pédiatrique, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France. L. Lumbroso-Le Rouic. Service d’ophtalmologie, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France. M. Gauthier-Villars. Unité de génétique oncologique, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France. H.-J. Brisse. Département d’imagerie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France. X. Sastre-Garau. Département de biologie des tumeurs, laboratoire d’anatomopathologie, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France. F. Doz. Département d’oncologie pédiatrique, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France. Université Paris-Descartes, Sorbonne, 12, rue de l’École-de-Médecine 75006 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Aerts I, Lumbroso-Le Rouic L, Gauthier-Villars M, Brisse HJ, Sastre-Garau X, Doz F. Retinoblastoma. EMC - Pediatría 2014;49(1):1-9 [Artículo E – 4-120-A-20].

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