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Rhumatisme psoriasique
Revue du Rhumatisme 72 (2005) 878–883 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Conférence d’actualité
Rhumatisme psoriasique Psoriatic arthritis e Philippe Goupille a,b a
Université François-Rabelais de Tours, EA 3853 IPGA (immunopharmacogénétique des anticorps thérapeutiques), Tours, France b Service de rhumatologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours, avenue de la République, 37044 Tours cedex 01, France Reçu le 24 août 2005 ; accepté le 8 septembre 2005 Disponible sur internet le 29 septembre 2005
Résumé Le rhumatisme psoriasique (RP) a certaines caractéristiques qui expliquent, au moins en partie, les difficultés actuelles de prise en charge. On constate actuellement un dynamisme très important autour des problématiques du RP et les nouveautés les plus importantes concernent les domaines de l’épidémiologie, des critères de diagnostic, des outils d’évaluation, de l’évolution et du pronostic et surtout thérapeutique avec les biothérapies. L’utilisation de ces dernières a obligé à mener une réflexion, notamment sur les outils d’évaluation, l’évolution et le pronostic du RP et les paramètres évaluant la réponse au traitement. Les anti-TNF-a sont un progrès considérable dans la prise en charge thérapeutique du RP. À l’exemple de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, nous entrons dans une autre ère de l’évaluation et de la prise en charge du RP. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Rhumatisme psoriasique ; Psoriasis ; Biothérapies Keywords: Psoriatic arthritis; Psoriasis; Biotherapies
1. Introduction Le rhumatisme psoriasique (RP) est classé nosologiquement dans le groupe des spondylarthropathies (SpA), même si les critères de classification de ces dernières lui sont peu applicables et si l’antigène HLA B27 est moins fréquent que dans la spondylarthrite ankylosante (SA) (surtout présent dans les formes avec sacro-iliite) [1]. Souvent présenté selon la classification de Moll et Wright en cinq formes cliniques (atteinte prédominante des interphalangiennes distales (IPD), monoarthrite ou oligoarthrite asymétrique, atteinte axiale, polyarthrite séronégative, arthrites mutilantes) [2], peu utilisable en pratique, il associe fréquemment ces diverses atteintes (atteinte mixte axiale et périphérique, atteinte polyarticulaire et des IPD...), voire d’autres aspects (formes enthésiopathiques pures, atteintes spécifiques du pied...). Il Adresse e-mail : [email protected] (P. Goupille). Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le volume 6, 2005 de Joint Bone Spine. e
1169-8330/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2005.09.001
s’agit avant tout d’un diagnostic clinique, notamment au stade de début sans atteinte structurale, qui repose essentiellement sur l’expérience du praticien qui doit trouver le juste équilibre entre les diagnostics par excès (polyarthrite d’une autre cause associée à un psoriasis banal par exemple) et par défaut (négliger un antécédent personnel ou familial de psoriasis, ne pas prendre en compte le caractère asymétrique ou l’atteinte axiale associée d’une polyarthrite débutante trop rapidement étiquetée polyarthrite rhumatoïde (PR), voire arthrose digitale pour l’atteinte des IPD).
2. Quelles sont les spécificités du RP ? [3] Le RP a certaines caractéristiques qui expliquent, au moins en partie, les difficultés actuelles de prise en charge : • l’absence de critères diagnostiques consensuels. L’autonomie et le concept même de RP furent longtemps controversés, mais de nombreux travaux épidémiologiques et cliniques ont démontré le bien-fondé de son individualisation
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[1]. Malgré tout, la définition et les critères diagnostiques en sont encore peu précis en dépit de nombreuses tentatives de classification et le diagnostic reste à l’appréciation des cliniciens ; • son hétérogénéité clinique ; • le mélange des différentes formes cliniques dans les essais thérapeutiques, notamment anciens, alors que les moyens thérapeutiques utilisés au cours des formes à prédominance axiale ou périphérique diffèrent souvent ; • l’absence de critères spécifiques évaluant l’activité de la maladie et la réponse aux traitements. Si nous disposons pour la PR d’un certain nombre d’indices mesurant l’activité et le retentissement fonctionnel de la maladie (DAS28, ACR 20, 50 et 70, HAQ...), il n’existait pas véritablement d’outil spécifique pour le RP ; • la méconnaissance des facteurs pronostiques permettant de justifier d’une thérapeutique « agressive » d’emblée ; • son évolution habituellement capricieuse imposant la réalisation d’essais thérapeutiques contrôlés pour démontrer l’efficacité d’une molécule ; • l’existence d’une dermatose associée qui peut influencer le choix thérapeutique ; • un faible nombre de données concernant les traitements de fond, cela pouvant s’expliquer par : C sa faible prévalence, probablement sous-estimée et liée à l’absence de critères diagnostiques fiables, qui en fait un « marché peu porteur » ; C son évolution longtemps considérée, à tort ou à raison, comme bénigne et justifiant l’emploi de traitements symptomatiques non spécifiques ; C l’utilisation des traitements de fond employés dans la PR et la SA, par analogie à ces deux maladies auxquelles le RP emprunte des signes cliniques et radiologiques, sans que le besoin de les valider se fasse impérieux.
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nombre d’études. Une étude suédoise, rappelant la prévalence du psoriasis cutané, évaluée à 2–3 % de la population générale, a montré la présence d’arthrites chez 30 % des patients psoriasiques, estimant ainsi de façon grossière la prévalence du RP à environ 1 % de la population [5] ; une étude française visant à estimer la prévalence des SpA par une enquête téléphonique auprès de 9395 personnes, a abouti à un taux standardisé de prévalence pour les SpA de 0,30 % (0,17–0,46), similaire chez les femmes (0,29) et les hommes (0,31), et identique à celui de la PR (0,31 %) [6] ; le taux standardisé de prévalence du RP était, dans cette étude, de 0,19 % (0,08–0,35), probablement sous-estimé en raison de la méthode employée. 3.2. Critères de diagnostic et de classification De nombreux critères diagnostiques, qui sont en fait souvent des critères de classification difficilement applicables à un stade précoce, ont été proposés mais aucun d’entre eux n’a été véritablement validé et n’est utilisé en pratique quotidienne [1]. Récemment, le CASPAR (classification of psoriatic arthritis), réunissant 32 rhumatologues experts du RP et des dermatologues sous la direction de P. Helliwell de Leeds, s’est constitué afin d’actualiser et de valider des critères de classification [7] ; ils ont collecté prospectivement, depuis janvier 2002, les données cliniques, radiologiques et biologiques (typage HLA et dosage des anti-CCP) de patients souffrant de RP ou d’autres arthropathies (objectifs de 600 patients pour chacun des deux groupes) ; le but était de tester sur cette population les performances de plusieurs classifications et d’établir des critères consensuels. Les résultats préliminaires, présentés à l’EULAR 2005, suggèrent que les critères de Vasey et Espinoza sont les plus intéressants [8]. 3.3. Outils d’évaluation
3. Y a-t-il une actualité du RP ? On constate actuellement un dynamisme très important autour des problématiques du RP. En effet, un groupe de réflexion, composé de rhumatologues et de dermatologues, s’est constitué en août 2003 (GRAPPA, Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis), cela ayant été stimulé par l’avènement des biothérapies ; ce travail a abouti à un numéro spécial, consacré au RP, des Annals of the Rheumatic Diseases qui reprenait également les conclusions de la réunion de mai 2004 de l’OMERACT [4]. Les nouveautés les plus importantes concernent les domaines de l’épidémiologie, des critères de diagnostic, des outils d’évaluation, de l’évolution et du pronostic et surtout de la thérapeutique avec les biothérapies. 3.1. Épidémiologie La prévalence exacte du RP est méconnue en raison de l’absence de critères diagnostiques consensuels et du faible
Ce domaine est actuellement en pleine évolution, en grande partie en raison de la nécessité de disposer de critères rigoureux pour évaluer l’activité du RP et la réponse au traitement depuis l’arrivée des biothérapies et on peut penser que, comme dans la PR, cette révolution thérapeutique améliorera considérablement la qualité de la prise en charge du RP. Les différents indices utilisés dans la PR ou la SA ne peuvent être utilisés dans le RP sans validation préalable comme l’indiquent Gladman et al. dans des revues récentes [9,10]. • Mesure de l’activité clinique : l’atteinte articulaire périphérique, comme dans la PR, peut être évaluée avec les critères ACR portant sur 68 articulations pour la douleur et 68 pour le gonflement ; au contraire, le DAS28 ne paraît pas adapté car il n’évalue pas l’atteinte des IPD et des pieds, localisations importantes du RP. S’il n’y a pas de critère validé pour la dactylite ou les tendinites, le score MASES (Maastricht ankylosing spondylitis entheses score) a récemment été proposé pour les enthésopathies, même s’il est peu utilisé en pratique quotidienne [11]. Concernant l’atteinte axiale, les données sont plus complexes car la
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sensibilité des principales mesures utilisées au cours de la SA [manœuvres cliniques d’atteinte des sacro-iliaques, Schöber modifié, distances doigts–sol, menton–sternum, occiput–mur et index BASMI (bath ankylosing spondylitis metrology index)] soulève des questions. Sur le plan cutané, le score habituellement utilisé est le PASI (psoriasis area severity index), valable en cas d’atteinte corporelle d’au moins 3 % et prenant en compte l’érythème, l’induration et l’extension. • Mesure de l’activité biologique : la vitesse de sédimentation et la protéine C-réactive sont utilisées de façon non spécifique, mais ne sont pas augmentées chez tous les patients, notamment dans les formes axiales. • Mesure de la fonction : le score HAQ (health assessment questionnaire), utilisé dans la PR, paraît bien adapté au RP même si des scores spécifiques ont été proposés pour l’atteinte axiale (HAQ-S) ou dermatologique (HAQ-SK) [9]. Le BASFI (bath ankylosing spondylitis functional index) n’a pas été validé dans les spondylarthrites psoriasiques. • Mesure de la qualité de vie : une échelle générique comme le SF-36 serait préférable à l’AIMS non validé dans le RP. • Critères de réponse aux traitements : les critères ACR, souvent modifiés pour porter sur 78 sites pour les articulations douloureuses et 76 pour les articulations tuméfiées (IPD aux mains, IPP et IPD aux pieds) ou la réponse EULAR du DAS ont été utilisés dans certaines études, mais ne sont pas clairement validés, leur interprétation prêtant à discussion ; de ce fait de besoin d’homogénéisation, Clegg et al. ont développé, initialement pour évaluer l’efficacité de la sulfasalazine dans un essai contrôlé, randomisé, des critères de réponse spécifiques au RP, le PsARC (psoriatic arthritis response criteria) (Tableau 1) [12] ; ceux-ci sont devenus quasiment incontournables et apparaissent maintenant fréquemment comme paramètre principal d’évaluation dans les essais thérapeutiques. • Évaluation structurale : Plusieurs méthodes ont été utilisées [13] telles que le score de Sharp modifié par van der Heijde ou un score dérivé spécifique pour le RP prenant en compte en plus les IPD des mains, les MTP et les IP des gros orteils [14,15]. Tableau 1 Critères de réponse PsARC [11] Une réponse PsARC est définie par l’association de : 1 – Une amélioration d’au moins deux des quatre paramètres suivants (dont au moins un des scores articulaires) • Appréciation globale par le médecin (échelle de Lickert de 0 à 5 ; amélioration supérieure ou égale à un point) • Appréciation globale par le patient (échelle de Lickert de 0 à 5 ; amélioration supérieure ou égale à un point) • Nombre d’articulations douloureuses a à la pression ou à la mobilisation (amélioration ≥ 30 %) • Nombre d’articulations gonflées b (amélioration ≥ 30 %) 2 – Aucune aggravation de ces quatre paramètres a b
Sur 78 articulations. Sur 76 articulations.
3.4. Évolution et pronostic Historiquement, le RP a été considéré comme une maladie moins sévère que la PR, mais ces dernières années, plusieurs études sont venues tempérer cette notion [16]. Globalement, on considère actuellement qu’il y a environ 20 % de formes sévères, qu’après deux ans d’évolution 47 % des patients ont au moins une érosion et qu’à dix ans, plus de 50 % ont au moins cinq articulations déformées ; le RP est responsable d’une augmentation de la mortalité, d’un handicap fonctionnel important et d’une altération de la qualité de vie. 3.5. Thérapeutique Comme nous l’avons indiqué, peu de traitements de fond sont disponibles dans cette maladie ; en effet, jusqu’à l’avènement des biothérapies, et même si la sulfasalazine a été la mieux étudiée (cinq essais contrôlés vs placebo) [3], seuls le méthotrexate et, plus récemment, le léflunomide disposaient d’une AMM pour le traitement du RP, sans démontrer, toutefois, une véritable efficacité structurale. Les nouveautés concernent le léflunomide et les biothérapies. • Léflunomide : l’AMM (traitement du RP actif de l’adulte) a été obtenue à la suite d’une importante étude (TOPAS, treatment with leflunomide in psoriatic arthritis) qui a randomisé 188 patients souffrant d’un RP polyarticulaire (au moins trois articulations douloureuses et gonflées) et d’une atteinte cutanée de plus de 3 % de la surface corporelle, soit avec le léflunomide (n = 96 ; dose de charge de 100 mg/jour pendant trois jours puis 20 mg/jour), soit un placebo (n = 92), sur 24 semaines [17]. Le critère principal d’évaluation en intention de traiter était le pourcentage de répondeurs PsARC, les critères secondaires étaient la réponse ACR 20, le PASI, les scores HAQ, SF-36 et DLQI (qualité de vie en dermatologie) ; 58 et 41 patients ont achevé les 24 semaines de traitement, les arrêts pour inefficacité étant de 19,8 et 35,9 %, les arrêts pour effets indésirables de 10 et 2,2 % respectivement pour le léflunomide et le placebo. Les taux de répondeurs PsARC étaient de 58,9 et 29,7 %, les taux de répondeurs ACR de 36,3 et 20 % en faveur du léflunomide (p < 0,0001), l’amélioration des scores HAQ et SF-36 étant également significativement plus importante avec le léflunomide ; sur le plan cutané, les taux de répondeurs PASI 50 % étaient de 30,4 et 18,9 %, avec une amélioration moyenne de 18,9 % sous léflunomide et de 0 % sous placebo, l’amélioration du score DLQI de 12,9 % avec le léflunomide et de 0 % avec le placebo. Les deux effets indésirables plus fréquents avec le léflunomide étaient la diarrhée (24 vs 13 %) et la survenue d’un rash (7,3 vs 3,3 %) ; enfin, le pourcentage de patients ayant des transaminases élevées entre deux et trois fois la normale était de 8,3 % avec le léflunomide et de 0 % avec le placebo. • Biothérapies : à ce jour, deux produits anti-TNF-a ont l’AMM, l’étanercept (traitement du RP actif et évolutif de
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l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur) et l’infliximab (traitement du RP actif et évolutif chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate aux DMARDs), l’adalimumab devant l’obtenir au cours du dernier trimestre 2005. L’utilisation de ces molécules est survenue à la suite de la constatation de la présence de taux élevés de TNF-a dans le liquide synovial et la synovite articulaire au cours du RP, mais également au sein des lésions cutanées de psoriasis. Nous ne détaillerons ici que les principales études. C Étanercept : une étude randomisée, en double insu, contrôlée vs placebo (étanercept : 25 mg × 2/semaine), de 12 semaines chez 60 RP [âge moyen de 45 ans, atteinte périphérique, évolution moyenne de neuf ans, insuffisamment contrôlés par une association AINS, corticothérapie (30 %) et méthotrexate (47 %)] a montré une efficacité remarquable : taux de réponse PsARC de 87 vs 23 %, ACR 20 à 73 vs 13 %, ACR 50 à 50 vs 3 %, amélioration du score d’articulations douloureuses de 75 vs 5 %, d’articulations gonflées de 72 vs 19 %, du HAQ de 83 vs 3 % (différence statistiquement significative pour tous les paramètres) [18]. Sur les 19 patients ayant un psoriasis évaluable dans chaque groupe, on observait une amélioration d’au moins 75 % du PASI chez 26 vs 0 %, une amélioration moyenne du PASI de 46,2 vs 8,7 %, aucun effet indésirable grave n’ayant été observé. L’extension à 24 semaines, en ouvert, chez 58 patients a confirmé ces résultats : PsARC à 82 %, ACR 20 : 74 %, ACR 50 : 56 %, ACR 70 : 30 %, amélioration moyenne du PASI : 62 % [19]. Parmi les 28 patients ayant du méthotrexate, 13 ont diminué la dose et sept ont arrêté ; parmi les 18 ayant une corticothérapie, 12 ont diminué la dose et six ont arrêté. À neuf mois, 28 % des patients n’avaient aucune articulation douloureuse, 42 % aucune articulation gonflée. Aucun effet indésirable grave n’a été observé. Une étude multicentrique de plus grande envergure, randomisée, a comparé sur 24 semaines l’étanercept (n = 101 ; 25 mg × 2/semaine en sous-cutané) au placebo (n = 104) [20]. Les patients (âge moyen de 47,5 ans, nombre moyen d’articulations douloureuses de 21, nombre moyen d’articulations gonflées de 16, durée d’évolution de neuf ans pour le RP, de 19 ans pour le psoriasis) pouvaient poursuivre les AINS ou la corticothérapie (≤ 10 mg/jour) à doses stables ainsi que le méthotrexate (≤ 25 mg/ semaine), les autres traitements de fond étant interrompus. Une amélioration statistiquement significative du critère principal d’évaluation (taux de répondeurs ACR 20) a été observée (50 vs 13 % ; (p < 0,001 en faveur de l’étanercept), de même que pour les scores PsARC, ACR 50 et 70 (p < 0,001 en faveur de l’étanercept), HAQ (p < 0,0001) et PASI (47 vs 0 % en faveur de l’étanercept ; PASI 75, 23 vs 3 %), les réactions au site d’injection étant plus fréquentes avec l’étanercept (36 vs 9 %). Surtout, l’évaluation radiographique à 12 mois (score de Sharp modifié incluant les IPD des
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mains) a montré un arrêt de la détérioration structurale dans le groupe étanercept, qui se poursuivait dans le groupe placebo (p = 0,0001). L’étanercept en monothérapie a également démontré son efficacité sur le plan cutané dans une étude randomisée, en double insu, de 24 semaines chez 652 patients, ayant permis l’AAM dans le psoriasis cutané [21]. Le pourcentage de patients ayant une amélioration d’au moins 75 % du PASI était de 4 % avec le placebo et de 34 % avec l’étanercept (25 mg, deux fois par semaine), et de 49 % dans le groupe recevant l’étanercept à la dose de 50 mg deux fois par semaine (dose d’attaque autorisée dans le psoriasis). C Infliximab : la première étude randomisée, en double insu (IMPACT, infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial) a comparé l’infliximab (perfusions de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6 et 14) au placebo chez 104 patients [22]. Le taux de répondeurs ACR 20 à 16 semaines (critère principal) était de 65 vs 10 % en faveur de l’infliximab, les taux d’ACR 50 et 70 étant de 46 et 29 % sous infliximab et 0 % avec le placebo ; une réponse PASI 75 était obtenue pour 68 % sous infliximab et 0 % sous placebo. À la semaine 50 (tous les patients traités par infliximab, 5 mg/kg toutes les huit semaines, depuis la semaine 16), on observait un maintien de la réponse dans le groupe infliximab, 77 % des patients initialement sous placebo ayant répondu (ACR 20) à l’infliximab. Un deuxième essai randomisé, en double insu (IMPACT 2), a comparé l’infliximab (5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22) au placebo chez 200 patients [23]. À la semaine 14, 58 % des patients traités par infliximab étaient répondeurs ACR 20 vs 11 % avec le placebo, les taux de répondeurs PsARC étant respectivement de 77 et 27 % ; les taux de répondeurs PASI 75 étaient de 64 et 2 % respectivement. Ces résultats se maintenaient à la semaine 24. Une étude randomisée, en double insu, a comparé l’infliximab (3 ou 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6) au placebo chez 249 patients souffrant d’un psoriasis sévère [24]. À la semaine 10, 72 et 88 % des patients traités respectivement par infliximab à 3 et 5 mg/kg, et 6 % de ceux recevant le placebo avaient une amélioration du PASI d’au moins 75 %, les taux de PASI 90 étant respectivement de 58, 46 et 3 %, une réponse étant constatée dès la deuxième semaine. C Adalimumab : des résultats préliminaires ont été présentés récemment à l’EULAR 2005. Une étude randomisée, a comparé l’adalimumab (40 mg toutes les deux semaines) au placebo administrés en double insu pendant 12 semaines (puis tous les patients étaient traités par adalimumab pendant 12 semaines), chez 100 RP (au moins trois articulations douloureuses et gonflées) non répondeurs à un traitement de fond classique [25]. À 12 semaines, les scores ACR 20, 50 et 70 étaient de 39, 25 et 14, et de 16, 2 et 0 % sous adalimumab et placebo respectivement ; à 24 semaines, ces scores étaient de
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64, 43 et 27 % dans le groupe adalimumab, les patients initialement sous placebo devenant répondeurs (57, 37 et 22 %). L’efficacité cutanée était également significativement supérieure sous adalimumab, le nombre d’effets indésirables étant inférieur dans le groupe adalimumab. Une autre étude randomisée, de 24 semaines, comparant l’adalimumab (40 mg toutes les deux semaines) au placebo administré en double insu pendant 24 semaines (puis les patients étaient traités par adalimumab pendant 24 semaines), a évalué l’effet structural de l’adalimumab (Sharp modifié pour le RP : radiographies chez 296 patients aux semaines 0 et 24, 265 à la semaine 48) (étude ADEPT) [26]. À la semaine 24, l’évolution structurale était stoppée dans le groupe adalimumab et se poursuivait sous placebo, l’effet de l’adalimumab se maintenant à 48 semaines. • Tolérance des biothérapies : globalement, le profil de tolérance observé au cours du RP est sensiblement le même qu’au cours de la PR ; il faut, toutefois, noter deux points : C les recommandations de la British Society for Rheumatology attirent l’attention, avant utilisation d’une biothérapie, sur les patients ayant été traités par PUVA thérapie avec une dose cumulée supérieure à 1000 Joules, risquant de développer plus volontiers un cancer cutané [27] ; C l’apparition paradoxale d’un psoriasis chez des patients traités efficacement par anti-TNF-a a été récemment rapportée chez cinq patients (PR sous étanercept ou adalimumab, SA sous infliximab, Behçet sous infliximab) [28] ; quatre avaient une éruption pustuleuse palmoplantaire et des plaques de psoriasis sur d’autres sites, un avait des plaques érythémateuses du cuir chevelu ; trois avaient une atteinte unguéale avec onycholyse, coloration jaune et kératose sous-unguéale et les biopsies cutanées étaient en faveur d’un diagnostic de psoriasis. Ces lésions ont régressé avec un traitement local ou après arrêt de l’anti-TNF-a. D’autres cas d’éruption psoriasiforme ont été rapportés [28]. Recommandations françaises : Les recommandations françaises (CRI/SFR) pour l’utilisation des anti-TNF-a au cours du RP sont les suivantes : RP actif avec au moins trois articulations douloureuses et trois articulations gonflées et un jugement global par le médecin de l’activité supérieur à quatre (EVA de 0 à 10) ; patients en échec d’au moins un des traitements de fond (méthotrexate à 15 mg/semaine, léflunomide à 20 mg/jour ou sulfasalazine à 2 g/jour) [29].
4. Conclusion Nous avons encore beaucoup à apprendre de cette maladie passionnante, mais il ne fait guère de doute que nous entrons dans une autre ère de l’évaluation et de la prise en charge du RP. Celui-ci va suivre le sillon tracé, ces dernières années, par la PR et les SpA, en grande partie grâce à l’avènement de thérapeutiques innovantes et efficaces.
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Conférence d’actualité
Rhumatisme psoriasique Psoriatic arthritis e Philippe Goupille a,b a
Université François-Rabelais de Tours, EA 3853 IPGA (immunopharmacogénétique des anticorps thérapeutiques), Tours, France b Service de rhumatologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours, avenue de la République, 37044 Tours cedex 01, France Reçu le 24 août 2005 ; accepté le 8 septembre 2005 Disponible sur internet le 29 septembre 2005
Résumé Le rhumatisme psoriasique (RP) a certaines caractéristiques qui expliquent, au moins en partie, les difficultés actuelles de prise en charge. On constate actuellement un dynamisme très important autour des problématiques du RP et les nouveautés les plus importantes concernent les domaines de l’épidémiologie, des critères de diagnostic, des outils d’évaluation, de l’évolution et du pronostic et surtout thérapeutique avec les biothérapies. L’utilisation de ces dernières a obligé à mener une réflexion, notamment sur les outils d’évaluation, l’évolution et le pronostic du RP et les paramètres évaluant la réponse au traitement. Les anti-TNF-a sont un progrès considérable dans la prise en charge thérapeutique du RP. À l’exemple de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, nous entrons dans une autre ère de l’évaluation et de la prise en charge du RP. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Rhumatisme psoriasique ; Psoriasis ; Biothérapies Keywords: Psoriatic arthritis; Psoriasis; Biotherapies
1. Introduction Le rhumatisme psoriasique (RP) est classé nosologiquement dans le groupe des spondylarthropathies (SpA), même si les critères de classification de ces dernières lui sont peu applicables et si l’antigène HLA B27 est moins fréquent que dans la spondylarthrite ankylosante (SA) (surtout présent dans les formes avec sacro-iliite) [1]. Souvent présenté selon la classification de Moll et Wright en cinq formes cliniques (atteinte prédominante des interphalangiennes distales (IPD), monoarthrite ou oligoarthrite asymétrique, atteinte axiale, polyarthrite séronégative, arthrites mutilantes) [2], peu utilisable en pratique, il associe fréquemment ces diverses atteintes (atteinte mixte axiale et périphérique, atteinte polyarticulaire et des IPD...), voire d’autres aspects (formes enthésiopathiques pures, atteintes spécifiques du pied...). Il Adresse e-mail : [email protected] (P. Goupille). Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le volume 6, 2005 de Joint Bone Spine. e
1169-8330/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2005.09.001
s’agit avant tout d’un diagnostic clinique, notamment au stade de début sans atteinte structurale, qui repose essentiellement sur l’expérience du praticien qui doit trouver le juste équilibre entre les diagnostics par excès (polyarthrite d’une autre cause associée à un psoriasis banal par exemple) et par défaut (négliger un antécédent personnel ou familial de psoriasis, ne pas prendre en compte le caractère asymétrique ou l’atteinte axiale associée d’une polyarthrite débutante trop rapidement étiquetée polyarthrite rhumatoïde (PR), voire arthrose digitale pour l’atteinte des IPD).
2. Quelles sont les spécificités du RP ? [3] Le RP a certaines caractéristiques qui expliquent, au moins en partie, les difficultés actuelles de prise en charge : • l’absence de critères diagnostiques consensuels. L’autonomie et le concept même de RP furent longtemps controversés, mais de nombreux travaux épidémiologiques et cliniques ont démontré le bien-fondé de son individualisation
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[1]. Malgré tout, la définition et les critères diagnostiques en sont encore peu précis en dépit de nombreuses tentatives de classification et le diagnostic reste à l’appréciation des cliniciens ; • son hétérogénéité clinique ; • le mélange des différentes formes cliniques dans les essais thérapeutiques, notamment anciens, alors que les moyens thérapeutiques utilisés au cours des formes à prédominance axiale ou périphérique diffèrent souvent ; • l’absence de critères spécifiques évaluant l’activité de la maladie et la réponse aux traitements. Si nous disposons pour la PR d’un certain nombre d’indices mesurant l’activité et le retentissement fonctionnel de la maladie (DAS28, ACR 20, 50 et 70, HAQ...), il n’existait pas véritablement d’outil spécifique pour le RP ; • la méconnaissance des facteurs pronostiques permettant de justifier d’une thérapeutique « agressive » d’emblée ; • son évolution habituellement capricieuse imposant la réalisation d’essais thérapeutiques contrôlés pour démontrer l’efficacité d’une molécule ; • l’existence d’une dermatose associée qui peut influencer le choix thérapeutique ; • un faible nombre de données concernant les traitements de fond, cela pouvant s’expliquer par : C sa faible prévalence, probablement sous-estimée et liée à l’absence de critères diagnostiques fiables, qui en fait un « marché peu porteur » ; C son évolution longtemps considérée, à tort ou à raison, comme bénigne et justifiant l’emploi de traitements symptomatiques non spécifiques ; C l’utilisation des traitements de fond employés dans la PR et la SA, par analogie à ces deux maladies auxquelles le RP emprunte des signes cliniques et radiologiques, sans que le besoin de les valider se fasse impérieux.
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nombre d’études. Une étude suédoise, rappelant la prévalence du psoriasis cutané, évaluée à 2–3 % de la population générale, a montré la présence d’arthrites chez 30 % des patients psoriasiques, estimant ainsi de façon grossière la prévalence du RP à environ 1 % de la population [5] ; une étude française visant à estimer la prévalence des SpA par une enquête téléphonique auprès de 9395 personnes, a abouti à un taux standardisé de prévalence pour les SpA de 0,30 % (0,17–0,46), similaire chez les femmes (0,29) et les hommes (0,31), et identique à celui de la PR (0,31 %) [6] ; le taux standardisé de prévalence du RP était, dans cette étude, de 0,19 % (0,08–0,35), probablement sous-estimé en raison de la méthode employée. 3.2. Critères de diagnostic et de classification De nombreux critères diagnostiques, qui sont en fait souvent des critères de classification difficilement applicables à un stade précoce, ont été proposés mais aucun d’entre eux n’a été véritablement validé et n’est utilisé en pratique quotidienne [1]. Récemment, le CASPAR (classification of psoriatic arthritis), réunissant 32 rhumatologues experts du RP et des dermatologues sous la direction de P. Helliwell de Leeds, s’est constitué afin d’actualiser et de valider des critères de classification [7] ; ils ont collecté prospectivement, depuis janvier 2002, les données cliniques, radiologiques et biologiques (typage HLA et dosage des anti-CCP) de patients souffrant de RP ou d’autres arthropathies (objectifs de 600 patients pour chacun des deux groupes) ; le but était de tester sur cette population les performances de plusieurs classifications et d’établir des critères consensuels. Les résultats préliminaires, présentés à l’EULAR 2005, suggèrent que les critères de Vasey et Espinoza sont les plus intéressants [8]. 3.3. Outils d’évaluation
3. Y a-t-il une actualité du RP ? On constate actuellement un dynamisme très important autour des problématiques du RP. En effet, un groupe de réflexion, composé de rhumatologues et de dermatologues, s’est constitué en août 2003 (GRAPPA, Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis), cela ayant été stimulé par l’avènement des biothérapies ; ce travail a abouti à un numéro spécial, consacré au RP, des Annals of the Rheumatic Diseases qui reprenait également les conclusions de la réunion de mai 2004 de l’OMERACT [4]. Les nouveautés les plus importantes concernent les domaines de l’épidémiologie, des critères de diagnostic, des outils d’évaluation, de l’évolution et du pronostic et surtout de la thérapeutique avec les biothérapies. 3.1. Épidémiologie La prévalence exacte du RP est méconnue en raison de l’absence de critères diagnostiques consensuels et du faible
Ce domaine est actuellement en pleine évolution, en grande partie en raison de la nécessité de disposer de critères rigoureux pour évaluer l’activité du RP et la réponse au traitement depuis l’arrivée des biothérapies et on peut penser que, comme dans la PR, cette révolution thérapeutique améliorera considérablement la qualité de la prise en charge du RP. Les différents indices utilisés dans la PR ou la SA ne peuvent être utilisés dans le RP sans validation préalable comme l’indiquent Gladman et al. dans des revues récentes [9,10]. • Mesure de l’activité clinique : l’atteinte articulaire périphérique, comme dans la PR, peut être évaluée avec les critères ACR portant sur 68 articulations pour la douleur et 68 pour le gonflement ; au contraire, le DAS28 ne paraît pas adapté car il n’évalue pas l’atteinte des IPD et des pieds, localisations importantes du RP. S’il n’y a pas de critère validé pour la dactylite ou les tendinites, le score MASES (Maastricht ankylosing spondylitis entheses score) a récemment été proposé pour les enthésopathies, même s’il est peu utilisé en pratique quotidienne [11]. Concernant l’atteinte axiale, les données sont plus complexes car la
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sensibilité des principales mesures utilisées au cours de la SA [manœuvres cliniques d’atteinte des sacro-iliaques, Schöber modifié, distances doigts–sol, menton–sternum, occiput–mur et index BASMI (bath ankylosing spondylitis metrology index)] soulève des questions. Sur le plan cutané, le score habituellement utilisé est le PASI (psoriasis area severity index), valable en cas d’atteinte corporelle d’au moins 3 % et prenant en compte l’érythème, l’induration et l’extension. • Mesure de l’activité biologique : la vitesse de sédimentation et la protéine C-réactive sont utilisées de façon non spécifique, mais ne sont pas augmentées chez tous les patients, notamment dans les formes axiales. • Mesure de la fonction : le score HAQ (health assessment questionnaire), utilisé dans la PR, paraît bien adapté au RP même si des scores spécifiques ont été proposés pour l’atteinte axiale (HAQ-S) ou dermatologique (HAQ-SK) [9]. Le BASFI (bath ankylosing spondylitis functional index) n’a pas été validé dans les spondylarthrites psoriasiques. • Mesure de la qualité de vie : une échelle générique comme le SF-36 serait préférable à l’AIMS non validé dans le RP. • Critères de réponse aux traitements : les critères ACR, souvent modifiés pour porter sur 78 sites pour les articulations douloureuses et 76 pour les articulations tuméfiées (IPD aux mains, IPP et IPD aux pieds) ou la réponse EULAR du DAS ont été utilisés dans certaines études, mais ne sont pas clairement validés, leur interprétation prêtant à discussion ; de ce fait de besoin d’homogénéisation, Clegg et al. ont développé, initialement pour évaluer l’efficacité de la sulfasalazine dans un essai contrôlé, randomisé, des critères de réponse spécifiques au RP, le PsARC (psoriatic arthritis response criteria) (Tableau 1) [12] ; ceux-ci sont devenus quasiment incontournables et apparaissent maintenant fréquemment comme paramètre principal d’évaluation dans les essais thérapeutiques. • Évaluation structurale : Plusieurs méthodes ont été utilisées [13] telles que le score de Sharp modifié par van der Heijde ou un score dérivé spécifique pour le RP prenant en compte en plus les IPD des mains, les MTP et les IP des gros orteils [14,15]. Tableau 1 Critères de réponse PsARC [11] Une réponse PsARC est définie par l’association de : 1 – Une amélioration d’au moins deux des quatre paramètres suivants (dont au moins un des scores articulaires) • Appréciation globale par le médecin (échelle de Lickert de 0 à 5 ; amélioration supérieure ou égale à un point) • Appréciation globale par le patient (échelle de Lickert de 0 à 5 ; amélioration supérieure ou égale à un point) • Nombre d’articulations douloureuses a à la pression ou à la mobilisation (amélioration ≥ 30 %) • Nombre d’articulations gonflées b (amélioration ≥ 30 %) 2 – Aucune aggravation de ces quatre paramètres a b
Sur 78 articulations. Sur 76 articulations.
3.4. Évolution et pronostic Historiquement, le RP a été considéré comme une maladie moins sévère que la PR, mais ces dernières années, plusieurs études sont venues tempérer cette notion [16]. Globalement, on considère actuellement qu’il y a environ 20 % de formes sévères, qu’après deux ans d’évolution 47 % des patients ont au moins une érosion et qu’à dix ans, plus de 50 % ont au moins cinq articulations déformées ; le RP est responsable d’une augmentation de la mortalité, d’un handicap fonctionnel important et d’une altération de la qualité de vie. 3.5. Thérapeutique Comme nous l’avons indiqué, peu de traitements de fond sont disponibles dans cette maladie ; en effet, jusqu’à l’avènement des biothérapies, et même si la sulfasalazine a été la mieux étudiée (cinq essais contrôlés vs placebo) [3], seuls le méthotrexate et, plus récemment, le léflunomide disposaient d’une AMM pour le traitement du RP, sans démontrer, toutefois, une véritable efficacité structurale. Les nouveautés concernent le léflunomide et les biothérapies. • Léflunomide : l’AMM (traitement du RP actif de l’adulte) a été obtenue à la suite d’une importante étude (TOPAS, treatment with leflunomide in psoriatic arthritis) qui a randomisé 188 patients souffrant d’un RP polyarticulaire (au moins trois articulations douloureuses et gonflées) et d’une atteinte cutanée de plus de 3 % de la surface corporelle, soit avec le léflunomide (n = 96 ; dose de charge de 100 mg/jour pendant trois jours puis 20 mg/jour), soit un placebo (n = 92), sur 24 semaines [17]. Le critère principal d’évaluation en intention de traiter était le pourcentage de répondeurs PsARC, les critères secondaires étaient la réponse ACR 20, le PASI, les scores HAQ, SF-36 et DLQI (qualité de vie en dermatologie) ; 58 et 41 patients ont achevé les 24 semaines de traitement, les arrêts pour inefficacité étant de 19,8 et 35,9 %, les arrêts pour effets indésirables de 10 et 2,2 % respectivement pour le léflunomide et le placebo. Les taux de répondeurs PsARC étaient de 58,9 et 29,7 %, les taux de répondeurs ACR de 36,3 et 20 % en faveur du léflunomide (p < 0,0001), l’amélioration des scores HAQ et SF-36 étant également significativement plus importante avec le léflunomide ; sur le plan cutané, les taux de répondeurs PASI 50 % étaient de 30,4 et 18,9 %, avec une amélioration moyenne de 18,9 % sous léflunomide et de 0 % sous placebo, l’amélioration du score DLQI de 12,9 % avec le léflunomide et de 0 % avec le placebo. Les deux effets indésirables plus fréquents avec le léflunomide étaient la diarrhée (24 vs 13 %) et la survenue d’un rash (7,3 vs 3,3 %) ; enfin, le pourcentage de patients ayant des transaminases élevées entre deux et trois fois la normale était de 8,3 % avec le léflunomide et de 0 % avec le placebo. • Biothérapies : à ce jour, deux produits anti-TNF-a ont l’AMM, l’étanercept (traitement du RP actif et évolutif de
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l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur) et l’infliximab (traitement du RP actif et évolutif chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate aux DMARDs), l’adalimumab devant l’obtenir au cours du dernier trimestre 2005. L’utilisation de ces molécules est survenue à la suite de la constatation de la présence de taux élevés de TNF-a dans le liquide synovial et la synovite articulaire au cours du RP, mais également au sein des lésions cutanées de psoriasis. Nous ne détaillerons ici que les principales études. C Étanercept : une étude randomisée, en double insu, contrôlée vs placebo (étanercept : 25 mg × 2/semaine), de 12 semaines chez 60 RP [âge moyen de 45 ans, atteinte périphérique, évolution moyenne de neuf ans, insuffisamment contrôlés par une association AINS, corticothérapie (30 %) et méthotrexate (47 %)] a montré une efficacité remarquable : taux de réponse PsARC de 87 vs 23 %, ACR 20 à 73 vs 13 %, ACR 50 à 50 vs 3 %, amélioration du score d’articulations douloureuses de 75 vs 5 %, d’articulations gonflées de 72 vs 19 %, du HAQ de 83 vs 3 % (différence statistiquement significative pour tous les paramètres) [18]. Sur les 19 patients ayant un psoriasis évaluable dans chaque groupe, on observait une amélioration d’au moins 75 % du PASI chez 26 vs 0 %, une amélioration moyenne du PASI de 46,2 vs 8,7 %, aucun effet indésirable grave n’ayant été observé. L’extension à 24 semaines, en ouvert, chez 58 patients a confirmé ces résultats : PsARC à 82 %, ACR 20 : 74 %, ACR 50 : 56 %, ACR 70 : 30 %, amélioration moyenne du PASI : 62 % [19]. Parmi les 28 patients ayant du méthotrexate, 13 ont diminué la dose et sept ont arrêté ; parmi les 18 ayant une corticothérapie, 12 ont diminué la dose et six ont arrêté. À neuf mois, 28 % des patients n’avaient aucune articulation douloureuse, 42 % aucune articulation gonflée. Aucun effet indésirable grave n’a été observé. Une étude multicentrique de plus grande envergure, randomisée, a comparé sur 24 semaines l’étanercept (n = 101 ; 25 mg × 2/semaine en sous-cutané) au placebo (n = 104) [20]. Les patients (âge moyen de 47,5 ans, nombre moyen d’articulations douloureuses de 21, nombre moyen d’articulations gonflées de 16, durée d’évolution de neuf ans pour le RP, de 19 ans pour le psoriasis) pouvaient poursuivre les AINS ou la corticothérapie (≤ 10 mg/jour) à doses stables ainsi que le méthotrexate (≤ 25 mg/ semaine), les autres traitements de fond étant interrompus. Une amélioration statistiquement significative du critère principal d’évaluation (taux de répondeurs ACR 20) a été observée (50 vs 13 % ; (p < 0,001 en faveur de l’étanercept), de même que pour les scores PsARC, ACR 50 et 70 (p < 0,001 en faveur de l’étanercept), HAQ (p < 0,0001) et PASI (47 vs 0 % en faveur de l’étanercept ; PASI 75, 23 vs 3 %), les réactions au site d’injection étant plus fréquentes avec l’étanercept (36 vs 9 %). Surtout, l’évaluation radiographique à 12 mois (score de Sharp modifié incluant les IPD des
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mains) a montré un arrêt de la détérioration structurale dans le groupe étanercept, qui se poursuivait dans le groupe placebo (p = 0,0001). L’étanercept en monothérapie a également démontré son efficacité sur le plan cutané dans une étude randomisée, en double insu, de 24 semaines chez 652 patients, ayant permis l’AAM dans le psoriasis cutané [21]. Le pourcentage de patients ayant une amélioration d’au moins 75 % du PASI était de 4 % avec le placebo et de 34 % avec l’étanercept (25 mg, deux fois par semaine), et de 49 % dans le groupe recevant l’étanercept à la dose de 50 mg deux fois par semaine (dose d’attaque autorisée dans le psoriasis). C Infliximab : la première étude randomisée, en double insu (IMPACT, infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial) a comparé l’infliximab (perfusions de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6 et 14) au placebo chez 104 patients [22]. Le taux de répondeurs ACR 20 à 16 semaines (critère principal) était de 65 vs 10 % en faveur de l’infliximab, les taux d’ACR 50 et 70 étant de 46 et 29 % sous infliximab et 0 % avec le placebo ; une réponse PASI 75 était obtenue pour 68 % sous infliximab et 0 % sous placebo. À la semaine 50 (tous les patients traités par infliximab, 5 mg/kg toutes les huit semaines, depuis la semaine 16), on observait un maintien de la réponse dans le groupe infliximab, 77 % des patients initialement sous placebo ayant répondu (ACR 20) à l’infliximab. Un deuxième essai randomisé, en double insu (IMPACT 2), a comparé l’infliximab (5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22) au placebo chez 200 patients [23]. À la semaine 14, 58 % des patients traités par infliximab étaient répondeurs ACR 20 vs 11 % avec le placebo, les taux de répondeurs PsARC étant respectivement de 77 et 27 % ; les taux de répondeurs PASI 75 étaient de 64 et 2 % respectivement. Ces résultats se maintenaient à la semaine 24. Une étude randomisée, en double insu, a comparé l’infliximab (3 ou 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6) au placebo chez 249 patients souffrant d’un psoriasis sévère [24]. À la semaine 10, 72 et 88 % des patients traités respectivement par infliximab à 3 et 5 mg/kg, et 6 % de ceux recevant le placebo avaient une amélioration du PASI d’au moins 75 %, les taux de PASI 90 étant respectivement de 58, 46 et 3 %, une réponse étant constatée dès la deuxième semaine. C Adalimumab : des résultats préliminaires ont été présentés récemment à l’EULAR 2005. Une étude randomisée, a comparé l’adalimumab (40 mg toutes les deux semaines) au placebo administrés en double insu pendant 12 semaines (puis tous les patients étaient traités par adalimumab pendant 12 semaines), chez 100 RP (au moins trois articulations douloureuses et gonflées) non répondeurs à un traitement de fond classique [25]. À 12 semaines, les scores ACR 20, 50 et 70 étaient de 39, 25 et 14, et de 16, 2 et 0 % sous adalimumab et placebo respectivement ; à 24 semaines, ces scores étaient de
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64, 43 et 27 % dans le groupe adalimumab, les patients initialement sous placebo devenant répondeurs (57, 37 et 22 %). L’efficacité cutanée était également significativement supérieure sous adalimumab, le nombre d’effets indésirables étant inférieur dans le groupe adalimumab. Une autre étude randomisée, de 24 semaines, comparant l’adalimumab (40 mg toutes les deux semaines) au placebo administré en double insu pendant 24 semaines (puis les patients étaient traités par adalimumab pendant 24 semaines), a évalué l’effet structural de l’adalimumab (Sharp modifié pour le RP : radiographies chez 296 patients aux semaines 0 et 24, 265 à la semaine 48) (étude ADEPT) [26]. À la semaine 24, l’évolution structurale était stoppée dans le groupe adalimumab et se poursuivait sous placebo, l’effet de l’adalimumab se maintenant à 48 semaines. • Tolérance des biothérapies : globalement, le profil de tolérance observé au cours du RP est sensiblement le même qu’au cours de la PR ; il faut, toutefois, noter deux points : C les recommandations de la British Society for Rheumatology attirent l’attention, avant utilisation d’une biothérapie, sur les patients ayant été traités par PUVA thérapie avec une dose cumulée supérieure à 1000 Joules, risquant de développer plus volontiers un cancer cutané [27] ; C l’apparition paradoxale d’un psoriasis chez des patients traités efficacement par anti-TNF-a a été récemment rapportée chez cinq patients (PR sous étanercept ou adalimumab, SA sous infliximab, Behçet sous infliximab) [28] ; quatre avaient une éruption pustuleuse palmoplantaire et des plaques de psoriasis sur d’autres sites, un avait des plaques érythémateuses du cuir chevelu ; trois avaient une atteinte unguéale avec onycholyse, coloration jaune et kératose sous-unguéale et les biopsies cutanées étaient en faveur d’un diagnostic de psoriasis. Ces lésions ont régressé avec un traitement local ou après arrêt de l’anti-TNF-a. D’autres cas d’éruption psoriasiforme ont été rapportés [28]. Recommandations françaises : Les recommandations françaises (CRI/SFR) pour l’utilisation des anti-TNF-a au cours du RP sont les suivantes : RP actif avec au moins trois articulations douloureuses et trois articulations gonflées et un jugement global par le médecin de l’activité supérieur à quatre (EVA de 0 à 10) ; patients en échec d’au moins un des traitements de fond (méthotrexate à 15 mg/semaine, léflunomide à 20 mg/jour ou sulfasalazine à 2 g/jour) [29].
4. Conclusion Nous avons encore beaucoup à apprendre de cette maladie passionnante, mais il ne fait guère de doute que nous entrons dans une autre ère de l’évaluation et de la prise en charge du RP. Celui-ci va suivre le sillon tracé, ces dernières années, par la PR et les SpA, en grande partie grâce à l’avènement de thérapeutiques innovantes et efficaces.
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