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Rhumatismes inflammatoires induits par les médicaments
Revue du Rhumatisme 71 (2004) 489–497 www.elsevier.com/locate/revrhu
Rhumatismes inflammatoires induits par les médicaments Eric Hachulla a,*, René-Marc Flipo b, François Puisieux c a
Service de médecine interne, hôpital Claude-Huriez, CHRU, 59037 Lille cedex, France Service de rhumatologie, hôpital Roger-Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex, France c Service de gériatrie, hôpital Les Bâteliers, CHRU, 59307 Lille cedex, France
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Reçu et accepté le 29 mars 2004 Disponible sur internet le 11 mai 2004
Mots clés : Arthrite ; Polyarthrite ; Maladie systémique ; Médicaments inducteurs ; pathologie iatrogène Keywords: Arthritis; Polyarthritis; Systemic disease; Drug-induced; Iatrogene; Side-effects
1. Introduction De nombreux médicaments peuvent donner un tableau d’arthrite, qu’il s’agisse de mono-, d’oligo- ou de polyarthrites. La liste est longue et évolutive de telle sorte qu’il faut en fait constamment s’interroger sur l’origine médicamenteuse possible d’une arthrite ou d’un rhumatisme inflammatoire débutant qu’il soit isolé ou accompagné de manifestations systémiques notamment chez le sujet âgé polymédicamenté. Les banques de données, facilement accessibles sur Internet, peuvent aider au diagnostic lorsque le médicament en cause n’a fait l’objet que de quelques publications dans la littérature internationale. Si diurétiques et accès goutteux, bêtabloquants et lupus systémique sont des notions bien connues du corps médical, les arthrites sous interféron alpha ou les vascularites médicamenteuses à ANCA sont moins bien connues. Savoir évoquer l’origine médicamenteuse d’une arthrite, c’est souvent garantir son évolution rapidement favorable après l’arrêt du médicament en cause. Cette revue générale aborde les différents tableaux cliniques d’arthrite isolée ou associée à des manifestations systémiques qui peuvent être induits par des médicaments. L’article qui suit résulte d’une analyse de la littérature utilisant la base de données PubMed en se limitant aux articles publiés entre le 1er janvier 1980 et le 31 juillet 2003. Il utilise d’autre part les informations apportées par la banque de données automatisée sur les médicaments (BIAM) [1] dont la dernière mise à jour remonte au 2 mai 2001. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Hachulla). © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2004.03.007
2. Arthrites et polyarthrites 2.1. Accès de goutte Les accès goutteux constituent sans aucun doute la première cause des rhumatismes inflammatoires induits par les médicaments chez le sujet âgé. Les hyperuricémies d’origine iatrogène sont surtout secondaires aux diurétiques, à l’aspirine à faible dose et à certaines chimiothérapies utilisées dans les syndromes myéloprolifératifs. Tous les diurétiques, à l’exception de l’acide tiénilique et de la spironolactone, peuvent entraîner une hyperuricémie par diminution de l’excrétion tubulaire de l’acide urique. Si le taux d’acide urique sous diurétiques dépasse 100 mg/L ou si survient une crise de goutte, la dose du diurétique peut être diminuée si l’état clinique du patient le permet. Dans le cas contraire, un traitement par allopurinol peut être conseillé. Les hyperuricémies d’origine médicamenteuse résultent habituellement d’une inhibition compétitive au niveau urinaire avec élimination préférentielle du médicament sous forme d’acides faibles à la place de l’acide urique. Il s’agit donc plutôt en théorie d’une indication à mettre en route un agent hyperuraturiant qu’un agent uricofreinateur. Ceci étant, le Desuric® vient d’être retiré du marché et on ne dispose plus actuellement de réel traitement hyperuraturiant. Dans le cadre des comorbidités et des co-prescriptions dont le sujet âgé fait l’objet, il faut mentionner le rôle faiblement mais indiscutablement hyperuraturiant de deux médicaments très fréquemment prescrits chez le sujet âgé, le fénofibrate et le losartan [2]. Les crises de goutte peuvent survenir après plusieurs années de traitement diurétique particulièrement chez la femme âgée [3]. De faibles doses d’aspirine (moins de 2 g/j) sont une autre
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cause classique d’hyperuricémie secondaire [4]. À plus forte dose, l’aspirine augmente l’excrétion tubulaire de l’acide urique et peut abaisser l’uricémie. En cas d’hyperuricémie induite, des tophus et des dépôts d’urate peuvent très rarement survenir en l’absence d’authentique crise de goutte. En se référant à la base de données BIAM [1], 20 médicaments de la pharmacopée sont rapportés comme de potentiels inducteurs de maladie goutteuse (Tableau 1). Les médicaments antituberculeux sont aussi particulièrement incriminés. L’éthambutol peut déclencher des crises de goutte en diminuant l’excrétion urinaire d’acide urique. La pyrazinamide donne volontiers de fortes uricémies et parfois d’authentiques crises de goutte après plusieurs semaines de traitement [5]. La survenue d’une hyperuricémie sous pyrazinamide est un effet attendu, bien souvent le témoin de la bonne observance du traitement et ne nécessite l’utilisation d’un traitement hypouricémiant que si surviennent des crises de goutte. Le fait que l’hyperuricémie induite par la pyrazinamide ne répond que très modestement à l’allopurinol est expliqué par le rôle important que joue la xantine oxydase dans le catabolisme de la pyrazinamide. La ciclosporine entraîne une augmentation du taux d’acide urique chez environ 50 % des patients. Chez les greffés rénaux ou transplantés cardiaques sous ciclosporine surviennent des crises de goutte dans 5 à 30 % des cas [6]. La maladie goutteuse s’installe en moyenne après 18 à 24 mois de traitement [7]. La prise en charge thérapeutique en est difficile avec une contre-indication relative chez les greffés à l’utilisation de l’allopurinol. D’autres médicaments ont été référencés comme pouvant induire une hyperuricémie et dans la banque de données BIAM [1] 71 molécules sont référencées. 2.2. Autres arthrites microcristallines L’injection intra-articulaire de corticoïdes est suivie d’une synovite aiguë cristalline dans 1 à 6 % des cas [7]. La réaction Tableau 1 Liste des principaux médicaments potentiellement inducteurs de maladie goutteuse [1] Chlortalidone Ciclosporine Clopamide Cloréxolone Étacrynique acide Éthambutol dichlorhydrate Filgrastim Furosémide Gemfibrozil Inosiplex Méfruside
Mercaptopurine Méticrane Morinamide chlorhydrate Oméprazole Pyrazinamide Sulfinpyrazone Tiénilique acide
Xipamide Zoxazolamine
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique.
inflammatoire survient dans les deux à 24 heures suivant l’injection du médicament. Le liquide articulaire est riche en leucocytes, parfois d’aspect puriforme, contient des cristaux intra- et extracellulaires dont la nature dépend du corticoïde utilisé. Une analyse bactériologique du liquide articulaire est indispensable pour éliminer un processus septique qui débute habituellement un peu plus tardivement (24 à 48 heures après l’injection) et s’accompagne en général de fièvre et d’hyperleucocytose. L’évolution est en règle favorable dans les 24 à 48 heures sous traitement associant repos, application locale de glace, antalgique voire AINS et, si nécessaire, évacuation du liquide articulaire. Le mécanisme de ces arthrites est assez semblable à celui des arthrites microcristallines avec phagocytose des cristaux de corticoïdes par les cellules synoviales, les cellules mononucléées ou les polynucléaires neutrophiles. 2.3. Arthrites après injection locale d’acide hyaluronique Des réactions articulaires ont été rapportées après injection intra-articulaire d’acide hyaluronique. Une réaction inflammatoire locale s’observe chez 2 à 4 % des patients [8]. La réaction inflammatoire locale s’observe en règle à partir de la 2e injection et survient en quelques heures, en général en moins de 24 heures après l’injection. Le genou est inflammatoire, douloureux et tuméfié. La ponction du liquide synovial ramène un liquide qui peut contenir plusieurs milliers de leucocytes avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles. La culture doit être systématique pour éliminer une arthrite septique. Le traitement nécessite le repos, l’application locale de glace, l’utilisation d’antalgiques voire d’AINS. Dans certains cas, l’injection intra-articulaire de corticoïdes amène un soulagement rapide [9]. Certains auteurs ont déconseillé l’injection intra-articulaire d’acide hyaluronique et dérivés chez les patients ayant des radiographies évoquant l’existence d’une chondrocalcinose, l’injection locale de ces produits pouvant modifier la clairance intra-articulaire des microcristaux et/ou le pH du liquide articulaire provoquant la mobilisation des microcristaux [10]. La survenue d’une arthrite ne compromet cependant pas la bonne efficacité potentielle du médicament. Il n’y a pas de récidive systémique lors des injections ultérieures. Différents mécanismes ont été incriminés : réaction du système immunitaire vis-à-vis d’un des composants injectés, stimulation directe de médiateurs inflammatoires ou migration leucocytaire, précipitation de cristaux de pyrophosphate de calcium, diminution de la clairance du liquide synovial liée à la viscosité du produit luimême, irritation des tissus abarticulaires en cas d’injection non strictement intra-articulaire [8] avec réaction granulomateuse à corps étrangers [11]. 2.4. Autres arthrites et polyarthrites induites En interrogeant la base de données BIAM [1], après avoir exclu les arthrites septiques iatrogènes et les arthrites micro-
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cristallines induites, 32 molécules différentes ont été rapportées comme pouvant entraîner ou déclencher une arthrite ou une polyarthrite (Tableau 2). Le risque de tendinite sous quinolones est aujourd’hui bien connu et reconnu. La fréquence des tendinites du tendon d’Achille est de l’ordre de 1,5 % des prescriptions, celle des ruptures tendineuses de l’ordre de 0,08 % des prescriptions [12]. Après l’âge de 60 ans, le risque relatif de tendinopathies du tendon d’Achille passe de 3,2 (IC 95 % = 2,1–4,9] en cas de traitement par fluoroquinolones seules, à 6,2 (IC 95 % = 3,0–12,8) en cas de coprescription corticoïdefluoroquinolone. Une telle association ne doit donc être faite chez un sujet âgé qu’en cas d’absolue nécessité et que si aucune autre alternative antibiotique n’est possible. L’atteinte articulaire est plus rare et plus marquée avec la péfloxacine qu’avec les autres quinolones. Les articulations touchées sont plus volontiers les poignets, les genoux et les chevilles avec apparition des symptômes dans les deux semaines suivant le début du traitement. Il y a des données expérimentales pour penser que les fluoroquinolones ont un effet délétère sur le collagène et les protéoglycanes du cartilage [13]. Des manifestations articulaires sont observées chez environ 1,3 % des enfants recevant un tel ; traitement, ils sont beaucoup plus rares chez l’adulte (de l’ordre de 0,06 % des prescriptions) [7]. Le risque d’arthropathie induite apparaît très faible chez le sujet âgé. Il n’en est pas de même du risque de tendinopathies. Si les arthralgies avec ou sans myalgies sont les manifestations les plus habituelles, certains patients développent d’authentiques arthrites avec signes inflammatoires locaux et parfois épanchement synovial souvent peu riche en cellules. Il n’y a pas de syndrome inflammatoire biologique d’accompagnement et les radiographies restent normales [7]. 2.4.1. Vaccin anti-hépatite B et autres vaccins Différentes manifestations articulaires inflammatoires ont été rapportées après vaccination contre l’hépatite B [14]. De simples arthralgies sont observées dans moins de 1 % des
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cas, les oligoarthrites ou polyarthrites sont plus rares [15]. Les signes débutent en général une à quatre semaines après la première ou la deuxième injection. Ils disparaissent en quelques semaines ou quelques mois sous AINS [7]. Des cas de polyarthrite rhumatoïde ont été rapportés après vaccination contre l’hépatite B [14], mais il est impossible d’établir une relation de cause à effet directe, coïncidence ou effet déclenchant sur terrain prédisposé ? Le taux de séroconversion étant plus faible chez le sujet âgé et des protocoles renforcés de vaccination étant nécessaires notamment en préhémodialyse [16], des symptômes articulaires associés à cette vaccination méritent d’être connus car le risque de récurrence dépasse 50 % [7] en cas de rappel. L’administration intravésicale de BCG peut être à l’origine de manifestations articulaires. Il s’agit d’un traitement couramment employé dans le cancer de la vessie. Des arthralgies surviennent dans 0,5 à 5 % des cas, d’authentiques arthrites dans 0,4 à 0,8 % des cas [17]. Moins de 30 cas ont été rapportés à ce jour dans la littérature [18]. Le tableau est en général celui d’une arthrite réactionnelle, où dans 60 % des cas l’antigène HLA B27 est retrouvé. Les symptômes débutent quatre à huit semaines après le début du traitement. Les signes articulaires apparaissent en général après la 4e ou la 5e instillation, exceptionnellement plus tardivement. Le tableau clinique est celui d’une oligoarthrite prédominant aux membres inférieurs. Les récidives après readministration intravésicale du BCG sont fréquentes particulièrement sur terrain HLA B27. Le liquide articulaire est inflammatoire et riche en polynucléaires neutrophiles, en culture ou en PCR il n’y a pas de mycobactérie identifiable dans le liquide synovial [19]. L’évolution est habituellement favorable après arrêt de la BCGthérapie et mise sous AINS dans un délai de six mois. Le tableau clinique peut être plus complet à type de syndrome de Fressinger-Leroy-Reiter (FLR) avec conjonctivite, uvéite, dysurie [20]. D’authentiques cas de spondylarthrite ont été rapportés avec sacro-iliite, probablement sur terrain prédisposant ou infraclinique. Un cas de syndrome RS3PE a été rapporté par Mouly et al. [21]. L’évolution a été favorable après mise sous AINS. Plus
Tableau 2 Liste des médicaments pouvant induire ou déclencher une arthrite ou une polyarthrite [1] Aldesleukine (polyarthrite) Ampicilline (arthrite) Clopidogrel sulfate (arthrite aiguë) Cortivazol (arthrite aiguë) Fluorure de sodium (polyarthrite) Interféron alfa 2A (arthrite) Interféron alfa 2A (polyarthrite) Interféron alfa 2B (polyarthrite) Interféron alfa 2B (arthrite) Interféron gamma-1B recombinant (arthrite) Isoniazide (arthrite aiguë) Isoniazide (polyarthrite)
Isotrétinoïne (arthrite aiguë) Kermes (arthrite aiguë) Lithium carbonate (polyarthrite) Lithium gluconate (polyarthrite) Méthylthiouracile (polyarthrite) Miansérine chlorhydrate (arthrite) Norfloxacine (arthrite) Pefloxacine mésilate (arthrite) Propylthiouracile (polyarthrite) Quinidine (polyarthrite) Simvastatine (polyarthrite) Tocaïnide chlorhydrate (polyarthrite)
Triméthoprime (arthrite) Troglitazone (polyarthrite) Vaccin BCG (arthrite aiguë) Vaccin de l’hépatite B (polyarthrite) Vaccin recombinant de l’hépatite B (arthrite aiguë) Vaccin recombinant de l’hépatite B (polyarthrite) Vaccin rubéolique (polyarthrite) Zidovudine (polyarthrite)
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique.
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rarement, le tableau clinique peut prendre le masque d’une polyarthrite rhumatoïde [6]. De rares cas d’arthrite réactionnelle après vaccination antityphoïde ont été rapportés particulièrement sur terrain HLA B27 [7]. 2.4.2. Interférons L’inhibition de la fonction lymphocytaire T suppressive, l’augmentation de la production des immunoglobulines, l’augmentation de la présentation d’autoantigènes restreinte par les antigènes de classe I et II du complexe majeur d’histocompatibilité sont autant de voies possibles pour expliquer les manifestations auto-immunes observées sous interféron [22]. L’interféron alpha est largement employé dans le traitement des hépatites B et C. Il est aussi utilisé dans le traitement de nombreux cancers comme la leucémie myéloïde chronique, certains lymphomes, cancers du rein, mélanomes malins, myélomes multiples notamment. Sous interféron alpha peuvent apparaître différentes pathologies autoimmunes notamment de la glande thyroïde, anémie hémolytique, thrombopénie immunologique, syndrome lupique. Les arthrites constituent un effet indésirable rare. Quelques dizaines de cas ont été rapportés dans la littérature [23]. Le plus souvent il s’agit d’une polyarthrite symétrique, il peut s’agir de simples arthralgies, plus rarement il s’agit d’une mono- ou d’une oligoarthrite. La VS est élevée dans deux tiers des cas, le facteur rhumatoïde est positif dans un tiers des cas, des anticorps antinucléaires sont retrouvés dans trois quart des cas, une hypocomplémentémie est observée dans 10 % des cas. Si les symptômes sont peu sévères, l’interféron peut être maintenu en prescrivant un AINS voire un corticoïde. Si l’interféron est arrêté, l’évolution est favorable dans près de trois quart des cas. Dans certains cas, malgré l’arrêt de l’interféron, un traitement par AINS, corticoïde, voire un traitement de fond est parfois nécessaire. En cas de réintroduction de l’interféron, les signes articulaires réapparaissent dans deux tiers des cas environ. Dans l’observation rapportée par Nesher et al. [23], l’utilisation de prednisone et d’hydroxychloroquine permettait d’éviter les rechutes lors de la réintroduction de l’interféron. Les polyarthrites induites par l’interféron bêta ne concernent que quelques observations, malgré son utilisation large dans la sclérose en plaques (moins d’une dizaine de cas ont été rapportés dans la littérature, parfois sur un terrain génétique prédisposant HLA DR B1*404) [24]. Un cas de spondylarthropathie a été rapporté chez un patient traité par interféron gamma pour un psoriasis [25]. 2.4.3. Rétinoïdes Les rétinoïdes sont largement utilisés dans le traitement du psoriasis. L’acitrétine, métabolite actif de l’étrétinate, est aujourd’hui la seule molécule commercialisée en France. Sa demi-vie d’élimination est de l’ordre de 60 heures (au lieu de
100 jours pour l’étrétinate), son élimination reste assez lente, il faut un peu moins de deux mois pour sa complète élimination [26]. S’il a été rapporté des arthralgies, on ne décrit pas d’authentiques arthrites ou polyarthrites avec cette classe thérapeutique. En revanche, plus classiques sont les hyperostoses vertébrales avec enthésophytes des coudes, genoux, épaules, chevilles notamment lors des utilisations prolongées [6]. De rares cas d’arthrites ont été rapportés avec l’isotrétinoïne, mais ces observations ne seront pas détaillées dans cette revue générale dédiée à la gériatrie, le médicament étant exclusivement réservé aux acnés sévères [27,28]. 2.4.4. Divers Quelques cas de polyarthrite ont été rapportés sous traitement par interleukine-2 prescrit pour cancers métastasés. Deux patients ont développé un tableau de polyarthrite rhumatoïde, un à syndrome de FLR. Des poussées articulaires inflammatoires ont été rapportées sous facteurs de croissance (GCS-F et GM-CSF) donnés dans le traitement du syndrome de Felty [7]. Des cas similaires ont été rapportés avec les sels d’or ou le lithium.
3. Rhumatismes inflammatoires survenant dans le cadre d’une maladie systémique 3.1. Lupus systémique induit La banque de données BIAM [1] référence plus de 100 molécules pouvant être à l’origine d’un syndrome lupique induit. Cela peut aller de la simple apparition d’anticorps antinucléaires jusqu’à un tableau de lupus plus caractérisé. Le diagnostic de lupus induit est difficile à double titre : il est parfois difficile de le différencier cliniquement d’un lupus systémique non induit ; 10 à 15 % des sujets âgés en bonne santé ont des anticorps antinucléaires [29], il ne faut donc pas trop vite conclure à un lupus devant un nouveau symptôme surtout s’il s’agit de manifestations articulaires inflammatoires. La valeur prédictive des anticorps antinucléaires pour le diagnostic de lupus n’est que de 4 % dans une population de sujets âgés de plus de 65 ans [30]. Cette valeur prédictive augmente avec le titre des anticorps, surtout à partir de 1/1000. Le lupus systémique survenant après l’âge de 65 ans est un événement rare (moins de 5 % des lupus systémiques] [31]. Le fait que dans ces formes cliniques la prédominance féminine soit moindre (sex-ratio = 2,1 à 1,83 contre 8 à 10 tout âge confondu) rend le diagnostic de lupus induit chez le sujet âgé encore plus difficile. Malgré ces difficultés, le diagnostic de lupus induit peut être fait s’il répond aux critères suivants [32] : • prise d’un médicament potentiellement inducteur de lupus ; • absence de manifestation clinique de lupus avant la prise du médicament ;
E. Hachulla et al. / Revue du Rhumatisme 71 (2004) 489–497 Tableau 3 Médicaments inducteurs de lupus selon Vergne et al [6] légèrement modifié Médicaments pour lesquels la relation de cause à effet est établie Acébutolol Méthyldopa Carbamazépine Minocycline Chlorpromazine Pénicillamine Etanercept Practolol Hydralazine Procaïnamide a Infliximab Quinidine Isoniazide Sulfasalazine Médicaments qui relèvent du cas clinique ou pour lesquels la relation n’est pas définitivement établie Aminoglutéthimide Leuproréline Pindolol Anthiomaline Lévoméprazine Practolol Aténolol Lithium Prazosine Bétaxolol Lovastatine Primidone Captopril Méphénytoïne Prinolol Chlorprothixène Mésalazine Prométhazine Cinnarazine Méthylthiouracile Propanolol Clobazam Méthysergide Propylthiouracile Clonidine Métoprolol Psoralens Danazol Métrizamide Pyrithioxine Défériprone (L1] Minoxidil Simvastatine Diclofénac Acide nalidixique Sotalol Diltiazem Nitrofurantoïne Spironolactone Disopyramide Nomifensine Streptomycine Enalapril Olsalazine Sulfonamide Éthosuximide Contraceptifs oraux Sulindac Sels d’or Oxprénolol Tétracycline Griséofulvine Oxyphénisatine Thiamazole (méthimazole] Guanoxan p-Aminosalicylate Thionamide Hydrochlorothiazide Pénicilline Timolol collyre Ibuprofène Perphénazine Tolazamide Interféron a et c Phénelzine Triméthadione Interleudine-2 Phénylbutazone Valproate de sodium Labétolol Phénytoïne Vérapamil Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique. Pour une liste plus complète consulter la banque de données BIAM [1]. a Médicaments retirés du marché français
• présence d’anticorps antinucléaires avec au moins un symptôme clinique de lupus systémique ; • rapide amélioration clinique et diminution progressive du titre des anticorps antinucléaires et des autres anomalies immunologiques associées après arrêt du médicament. La disparition des symptômes et des anomalies biologiques varie d’un patient à l’autre et varie d’un médicament à l’autre (cette période va de 3 semaines à 2 ans) [33]. On classe les médicaments inducteurs de lupus en deux grands groupes, ceux pour lesquels la relation est définitivement établie et ceux pour lesquels il n’y a pas de preuve formelle ou que des cas isolés décrits (Tableau 3). Les premiers signes de lupus induit apparaissent en général plusieurs mois après la première administration du médicament. Les mécanismes qui aboutissent à la production
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d’autoanticorps sont complexes. Plusieurs hypothèses sont mises en avant [34]. Certains médicaments pourraient avoir le rôle d’haptène rendant l’ADN antigénique. D’autres médicaments comme la procaïnamide et l’hydralazine augmentent l’activité de l’enzyme poly (ADP-ribose] polymérase dans les cellules T et B. Certains épitopes du nucléosome semblent avoir un rôle majeur comme l’indique la présence d’anticorps anti-H2A-H2B dans le lupus induit par la procaïnamide. L’activation de cette polymérase pourrait entraîner des modifications de la chromatine et notamment des histones. Des modifications de la méthylation de l’ADN peuvent aussi entraîner une autoréactivité. Une diminution de la méthylation de l’ADN des lignées lymphocytaires T CD4 peut entraîner une surexpression du LFA-1 (lymphocyte fonctionassociated antigen 1) (molécule d’adhésion de la famille des intégrines b2 normalement présente à la surface des lymphocytes T intervenant dans la stabilisation de l’interaction aux récepteurs lymphocytaires T avec le CMH de classe II des cellules présentatrices d’antigènes). La surexpression de la LFA-1 favorise l’autoréactivité via l’apoptose des cellules macrophagiques notamment et l’exposition au système immunitaire du matériel chromosomique [35]. Le tableau clinique de lupus induit se caractérise comme chez le sujet âgé par la moindre prédominance féminine (sex-ratio de l’ordre de 1 à 3) [33,36]. Il s’agit en général d’un lupus peu sévère. Les signes articulaires à type d’arthralgies et/ou d’arthrites sont les plus fréquents (80 à 90 % des cas), suivis des myalgies (jusqu’à 50 % des cas), des signes cutanés (25 à 53 % des cas), puis viennent les sérites (pleurésie et péricardite), la fièvre, l’hépatomégalie, la splénomégalie. Il n’y a habituellement ni manifestation neurologique centrale ni atteinte rénale. Concernant les signes cutanés, le rash à type de vespertilio, l’alopécie, le lupus discoïde et les ulcérations muqueuses sont rares. Le plus souvent il s’agit d’un érythème à type de photosensibilité, mais d’autres lésions cutanées non spécifiques ont été rapportées à type de papules, de nodules, de purpura. De rares atteintes rénales ont été rapportées avec la D-pénicillamine, l’hydralazine, le propylthiouracile, la procaïnamide, certains anticonvulsivants et la griséofulvine [33]. Les formes mettant en jeu le pronostic vital sont exceptionnelles [33]. Sur le plan biologique, l’anémie, la leucopénie et la thrombopénie sont rarement observées. La plupart des patients ont des anticorps antinucléaires, de fluorescence homogène ou mouchetée. La présence d’anticorps antihistone (retrouvés chez plus de 80 % des patients ayant un lupus induit) est très évocatrice du diagnostic (en l’absence d’antiDNA natif), mais ils se retrouvent aussi chez 20 % des patients ayant un lupus systémique non induit. Il existe une grande variété d’anticorps antihistone que l’on peut retrouver dans différentes maladies auto-immunes comme l’arthrite juvénile, les hépatites auto-immunes, la cirrhose biliaire primitive, etc. La spécificité anti-H2A-H2B est particulière au lupus induit, notamment à la procaïnamide, à l’hydralazine, à l’isoniazide, à la D-pénicillamine, à l’acébutolol et à la sul-
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fasalazine [6]. S’il n’est pas rare d’observer des anticorps anti-DNA simple brin, il est exceptionnel de retrouver des anticorps anti-DNA double brin, c’est le cas parfois dans les lupus induits par la minocycline, la D-pénicillamine, l’étanercept, l’infliximab et certains bêtabloquants [35,37,38]. Les anticorps anti-Sm, les anticorps anti-SSA ou SSB sont habituellement absents [39]. Des anticorps antiphospholipides peuvent aussi être induits par des médicaments, particulièrement ceux du groupe des phénothiazines et notamment la chlorpromazine. Les anticorps antiphospholipides induits par les médicaments surviennent en général sans signe de lupus associé. D’autres médicaments sont aussi impliqués comme l’hydralazine, la procaïnamide, la quinidine, le valproate de sodium, l’amoxycilline, le propanolol et la streptomycine [40]. Près de 70 % des patients traités par chlorpromazine développent en deux ans et demi un antiprothrombinase. Les accidents thrombotiques associés aux anticorps antiphospholipides induits sont néanmoins exceptionnels [41,42] et ont en général une origine multifactorielle [43]. Le complément sérique est habituellement normal. Chez le sujet âgé, les médicaments les plus souvent en cause, ou qui amènent le plus de discussion, sont les bêtabloquants. Chez les patients âgés traités pour polyarthrite rhumatoïde, les médicaments inducteurs de lupus les plus fréquemment incriminés sont la salazopyrine et les anti-TNF (infliximab et étanercept). Les sels d’or et la D-pénicillamine sont aujourd’hui beaucoup plus rarement employés dans cette indication. Si la minocycline est beaucoup plus largement prescrite dans l’acné chez le sujet jeune, elle est parfois employée comme traitement de fond de la PR [44]. Aucun cas de lupus induit n’a cependant été rapporté à ce jour chez les patients traités pour PR. Une des particularités du lupus induit par la minocycline est la fréquence des hépatites associées (plus de 50 % des cas) et la fréquence des anticorps anti-DNA double brin (40 % des cas) [45]. Concernant les anti-TNF, on observe après six mois de traitement 11 % d’anticorps antinucléaires dans un groupe de patients atteints de PR traités par étanercept. Parfois existent des anti-DNA natif double brin. L’authentique lupus induit est rare tant avec l’étanercept qu’avec l’infliximab. Dans les études cliniques, la fréquence des lupus induits est inférieure à 0,22 % sous infliximab malgré sa large utilisation dans la maladie de Crohn et aujourd’hui dans la PR [46]. L’expérience plus limitée avec l’étanercept montre que 11 % des patients traités développent des anticorps antinucléaires à un titre ≥ 1/40 et que 15 % vont positiver le test de Farr [37]. Malgré cela moins de dix cas d’authentique lupus induit à l’étanercept ont été rapportés dans la littérature. De rares cas de lupus induit ont été rapportés avec l’alpha-interféron utilisé notamment chez le sujet âgé dans certains syndromes myéloprolifératifs. Moins de dix cas ont été rapportés, il n’y a pas de particularité sémiologique au tableau de lupus induit, hormis la possibilité d’une atteinte rénale avec protéinurie. La sévérité du tableau clinique justifiait l’arrêt du traitement [22]. Les symptômes régressent en général quatre à six semaines après l’arrêt du médicament, les anticorps antinucléaires
persistent six à 12 mois, exceptionnellement plusieurs années. Il est rare que des symptômes persistent au-delà de six mois. Pour les arthralgies ou les arthrites, on peut prescrire un AINS voire une corticothérapie, surtout s’il y a une pleuropéricardite associée. Les corticoïdes peuvent être arrêtés après quelques semaines. Parfois un traitement par Plaquenil peut être nécessaire pendant quelques mois. En cas d’exceptionnelle atteinte rénale, le traitement est le même qu’en cas de lupus systémique non induit. La rechute est habituelle en cas de réintroduction du médicament. Récemment De Bandt et al. rapportaient le cas d’un lupus induit à l’infliximab dont l’évolution était favorable après arrêt du médicament et qui ne récidivait pas après mise sous étanercept [37]. Certaines molécules ont été retirées du marché français. La présence isolée d’anticorps antinucléaires sans aucun autre symptôme de lupus induit justifie une surveillance clinique et biologique rapprochée mais n’impose pas l’arrêt du médicament. 3.2. Vascularites induites 3.2.1. Vascularites d’hypersensibilité Sous le terme de vascularite d’hypersensibilité, on sousentend habituellement les vascularites leucocytoclasiques d’origine infectieuse ou médicamenteuse [47]. Si l’expression clinique de ces vascularites est essentiellement cutanée, des signes systémiques, notamment articulaires, sont possibles. Dans la série récemment rapportée par Garcia-Porrua [48], les signes cutanés étaient présents dans 100 % des cas (purpura vasculaire = 78,1 %, rash maculopapuleux = 17,2 %, rash urticarien = 4,7 %). Les lésions purpuriques ont classiquement toutes le même âge. Des manifestations articulaires étaient présentes dans 29,7 % des cas, à type d’arthralgies dans 18,8 % des cas, de monoarthrites dans 3,1 % des cas et d’oligoarthrites dans 7,8 % des cas. Des manifestations viscérales étaient retrouvées dans 15,6 % des cas, digestives ou rénales. L’hyperéosinophilie est rare, de même que l’hypocomplémentémie. À l’examen histologique, l’aspect leucocytoclasique est en fait inconstant, la vascularite est souvent lymphocytaire surtout si la lésion cutanée est biopsiée après quelques jours d’évolution. La présence d’éosinophiles intra- ou périvasculaires n’est pas rare. La nécrose fibrinoïde est très inconstante lorsque la vascularite d’hypersensibilité est d’origine médicamenteuse [49]. Les médicaments antiépileptiques, les médicaments ayant un radical SH, l’allopurinol, les antibiotiques sont les médicaments le plus souvent retrouvés. La liste est en fait bien plus longue, en interrogeant la banque de données BIAM [1], on retrouve 79 molécules incriminées ; la liste est encore plus longue si l’on se réfère à l’excellente mise au point faite sur le sujet par ten Holder et al. [50]. Les principaux médicaments incriminés apparaissent dans l’annexe 1. De rares cas de vascularite d’hypersensibilité ont été rapportés avec l’étanercept et l’infliximab [51]. Le plus souvent les symptômes s’installent dans les une à trois semaines suivant la prise du médicament avec un intervalle qui va de deux heures à neuf
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ans. Il s’agit en général de médicaments de bas poids moléculaire. Le médicament ou son métabolite se fixe le plus souvent sur une protéine formant ainsi un complexe stimulant la synthèse d’anticorps. Parfois le médicament se fixe au composant du complément aboutissant à son activation. D’autres mécanismes peuvent intervenir : interaction avec les lymphocytes T, modification de la fonction leucocytaire, altération de membrane cellulaire, etc. La guérison complète est habituelle à l’arrêt du médicament [52], exceptionnellement un AINS voire une corticothérapie peut être temporairement nécessaire. 3.2.2. Vascularites à ANCA Cela fait maintenant une dizaine d’années que les premiers cas de vascularites associée aux anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) induits par des médicaments ont été rapportés dans la littérature [53]. Le tableau clinique est assez comparable à celui observé en cas de vascularites à ANCA primitives (maladie de Wegener, syndrome de Churg et Strauss, micropolyangéite). Des arthralgies voire des arthrites sont parfois décrites [36,53]. La spécificité des ANCA est le plus souvent dirigée contre la protéinase 3, plus rarement contre la myélopéroxydase. Plus rarement, il s’agit d’anticorps anti-cathépsine G [53]. L’hydralazine, le propylthiourile et dérivés sont les deux médicaments les plus souvent en cause. Les durées des traitements avant les premiers signes cliniques sont en général de plu-
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Tableau 4 Médicaments inducteurs de vascularites à ANCA (d’après Merkel PA, [54]) Hydralazine a Propylthiouracile et dérivés Inhibiteurs des leucotriènes Sulfasalazine Minocycline D-pénicillamine
Ciprofloxacine Phénytoïne Chlozapine Allopurinol
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique. a Non commercialisé en France.
sieurs mois, souvent plusieurs années. Plus rarement, d’autres molécules sont incriminées (Tableau 4), notamment la D-pénicillamine, la sulfasalazine et la minocycline. Le mécanisme par lequel certains médicaments peuvent induire des vascularites à ANCA n’est pas connu. Dans certains cas, le médicament pourrait interagir avec les enzymes du polynucléaire neutrophile les rendant antigéniques [36]. Les patients ayant une vascularite à ANCA induite par les médicaments ont souvent des atteintes viscérales graves justifiant la mise sous corticoïdes voire sous immunosuppresseurs au même titre qu’une vascularite à ANCA idiopathique. L’arrêt du médicament permet en revanche un traitement plus court, habituellement de quelques semaines. Dans les formes moins graves, le simple arrêt du médicament permet une guérison rapide [54,55].
Annexe 1. Principaux médicaments incriminés dans les vascularites d’hypersensibilité d’après Merkel PA [54], légèrement modifié Médicaments antimicrobiens Antibiotiques Chloramphénicol Clindamycine Gentamycine Isoniazide Macrolides a Pénicillines/ b-lactamines Quinolones Rifampicine Sulfonamides a Tétracyclines Vancomycine Antiviraux Acyclovir Zidovudine
Médicaments anticonvulsants / Antiarrhythmiques Amiodarone Carbamazépine Phénytoïne Procaïnamide Quinidine Triméthadione Acide valproïque Diurétiques Chlorthalidone Furosémide Hydrochlorothiazide Spironolactone Autres médicaments cardiovasculaires Acébutolol Atenolol
Antifongiques Griséofulvine Vaccins
Captopril Diltiazem Guanéthidine
Médicaments anticancéreux / Antimétaboliques Allopurinol Azathioprine Busulphan Chlorambucil Colchicine Cyclophosphamide Cytosine arabinoside Lévamisole Melphalan Méthotrexate Rétinoïdes Tamoxifène Facteurs de croissance hématopoïétiques Granulocyte colony-stimulating factor Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Anti-inflammatoires non stéroïdiens Acide acétylsalicylique Diclofénac
Agents psychotropes Amitriptyline Clozapine Cocaïne Diazépam Ectasy Fluoxétine Héroïne Maprotiline Trazodone Médicaments sympathomimétiques Ephédrine Méthamphétamine Phénylpropanolamine Divers Bromide Cimétidine Chlorpropamide Cromolyne Dextran (suite page suivante)
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Annexe 1 (suite) Médicaments antimicrobiens Hépatite A Hépatite B Influenzae Rubella Pneumocoque Smallpox Interférons Alfa, bêta, gamma
Médicaments anticonvulsants / Hydralazine Méthyldopa Nifédipine Anticoagulants / Thrombolytiques Héparine Streptokinase Warfarine
Agents antithyroïdiens Carbimazole Méthimazole Propylthiouracile
Médicaments anticancéreux / Flurbiprofène Ibuprofène Indométhacine Acide méfenamique Phénylbutazone Piroxicam Inhibiteurs des leucotriènes Montelukast
Agents psychotropes Diphénhydramine D-pénicillamine Étanercept Sels d’or Produit de contraste iodé Infliximab Metformine Méfloquine
Pranlukast Zarfirlukast
Phénacétine Potassium iodide Quinine Sulfasalazine Tacrolimus Terbutaline
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique. a Plusieurs médicaments différents de ces classes thérapeutiques ont été incriminés.
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Rhumatismes inflammatoires induits par les médicaments Eric Hachulla a,*, René-Marc Flipo b, François Puisieux c a
Service de médecine interne, hôpital Claude-Huriez, CHRU, 59037 Lille cedex, France Service de rhumatologie, hôpital Roger-Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex, France c Service de gériatrie, hôpital Les Bâteliers, CHRU, 59307 Lille cedex, France
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Reçu et accepté le 29 mars 2004 Disponible sur internet le 11 mai 2004
Mots clés : Arthrite ; Polyarthrite ; Maladie systémique ; Médicaments inducteurs ; pathologie iatrogène Keywords: Arthritis; Polyarthritis; Systemic disease; Drug-induced; Iatrogene; Side-effects
1. Introduction De nombreux médicaments peuvent donner un tableau d’arthrite, qu’il s’agisse de mono-, d’oligo- ou de polyarthrites. La liste est longue et évolutive de telle sorte qu’il faut en fait constamment s’interroger sur l’origine médicamenteuse possible d’une arthrite ou d’un rhumatisme inflammatoire débutant qu’il soit isolé ou accompagné de manifestations systémiques notamment chez le sujet âgé polymédicamenté. Les banques de données, facilement accessibles sur Internet, peuvent aider au diagnostic lorsque le médicament en cause n’a fait l’objet que de quelques publications dans la littérature internationale. Si diurétiques et accès goutteux, bêtabloquants et lupus systémique sont des notions bien connues du corps médical, les arthrites sous interféron alpha ou les vascularites médicamenteuses à ANCA sont moins bien connues. Savoir évoquer l’origine médicamenteuse d’une arthrite, c’est souvent garantir son évolution rapidement favorable après l’arrêt du médicament en cause. Cette revue générale aborde les différents tableaux cliniques d’arthrite isolée ou associée à des manifestations systémiques qui peuvent être induits par des médicaments. L’article qui suit résulte d’une analyse de la littérature utilisant la base de données PubMed en se limitant aux articles publiés entre le 1er janvier 1980 et le 31 juillet 2003. Il utilise d’autre part les informations apportées par la banque de données automatisée sur les médicaments (BIAM) [1] dont la dernière mise à jour remonte au 2 mai 2001. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Hachulla). © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2004.03.007
2. Arthrites et polyarthrites 2.1. Accès de goutte Les accès goutteux constituent sans aucun doute la première cause des rhumatismes inflammatoires induits par les médicaments chez le sujet âgé. Les hyperuricémies d’origine iatrogène sont surtout secondaires aux diurétiques, à l’aspirine à faible dose et à certaines chimiothérapies utilisées dans les syndromes myéloprolifératifs. Tous les diurétiques, à l’exception de l’acide tiénilique et de la spironolactone, peuvent entraîner une hyperuricémie par diminution de l’excrétion tubulaire de l’acide urique. Si le taux d’acide urique sous diurétiques dépasse 100 mg/L ou si survient une crise de goutte, la dose du diurétique peut être diminuée si l’état clinique du patient le permet. Dans le cas contraire, un traitement par allopurinol peut être conseillé. Les hyperuricémies d’origine médicamenteuse résultent habituellement d’une inhibition compétitive au niveau urinaire avec élimination préférentielle du médicament sous forme d’acides faibles à la place de l’acide urique. Il s’agit donc plutôt en théorie d’une indication à mettre en route un agent hyperuraturiant qu’un agent uricofreinateur. Ceci étant, le Desuric® vient d’être retiré du marché et on ne dispose plus actuellement de réel traitement hyperuraturiant. Dans le cadre des comorbidités et des co-prescriptions dont le sujet âgé fait l’objet, il faut mentionner le rôle faiblement mais indiscutablement hyperuraturiant de deux médicaments très fréquemment prescrits chez le sujet âgé, le fénofibrate et le losartan [2]. Les crises de goutte peuvent survenir après plusieurs années de traitement diurétique particulièrement chez la femme âgée [3]. De faibles doses d’aspirine (moins de 2 g/j) sont une autre
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cause classique d’hyperuricémie secondaire [4]. À plus forte dose, l’aspirine augmente l’excrétion tubulaire de l’acide urique et peut abaisser l’uricémie. En cas d’hyperuricémie induite, des tophus et des dépôts d’urate peuvent très rarement survenir en l’absence d’authentique crise de goutte. En se référant à la base de données BIAM [1], 20 médicaments de la pharmacopée sont rapportés comme de potentiels inducteurs de maladie goutteuse (Tableau 1). Les médicaments antituberculeux sont aussi particulièrement incriminés. L’éthambutol peut déclencher des crises de goutte en diminuant l’excrétion urinaire d’acide urique. La pyrazinamide donne volontiers de fortes uricémies et parfois d’authentiques crises de goutte après plusieurs semaines de traitement [5]. La survenue d’une hyperuricémie sous pyrazinamide est un effet attendu, bien souvent le témoin de la bonne observance du traitement et ne nécessite l’utilisation d’un traitement hypouricémiant que si surviennent des crises de goutte. Le fait que l’hyperuricémie induite par la pyrazinamide ne répond que très modestement à l’allopurinol est expliqué par le rôle important que joue la xantine oxydase dans le catabolisme de la pyrazinamide. La ciclosporine entraîne une augmentation du taux d’acide urique chez environ 50 % des patients. Chez les greffés rénaux ou transplantés cardiaques sous ciclosporine surviennent des crises de goutte dans 5 à 30 % des cas [6]. La maladie goutteuse s’installe en moyenne après 18 à 24 mois de traitement [7]. La prise en charge thérapeutique en est difficile avec une contre-indication relative chez les greffés à l’utilisation de l’allopurinol. D’autres médicaments ont été référencés comme pouvant induire une hyperuricémie et dans la banque de données BIAM [1] 71 molécules sont référencées. 2.2. Autres arthrites microcristallines L’injection intra-articulaire de corticoïdes est suivie d’une synovite aiguë cristalline dans 1 à 6 % des cas [7]. La réaction Tableau 1 Liste des principaux médicaments potentiellement inducteurs de maladie goutteuse [1] Chlortalidone Ciclosporine Clopamide Cloréxolone Étacrynique acide Éthambutol dichlorhydrate Filgrastim Furosémide Gemfibrozil Inosiplex Méfruside
Mercaptopurine Méticrane Morinamide chlorhydrate Oméprazole Pyrazinamide Sulfinpyrazone Tiénilique acide
Xipamide Zoxazolamine
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique.
inflammatoire survient dans les deux à 24 heures suivant l’injection du médicament. Le liquide articulaire est riche en leucocytes, parfois d’aspect puriforme, contient des cristaux intra- et extracellulaires dont la nature dépend du corticoïde utilisé. Une analyse bactériologique du liquide articulaire est indispensable pour éliminer un processus septique qui débute habituellement un peu plus tardivement (24 à 48 heures après l’injection) et s’accompagne en général de fièvre et d’hyperleucocytose. L’évolution est en règle favorable dans les 24 à 48 heures sous traitement associant repos, application locale de glace, antalgique voire AINS et, si nécessaire, évacuation du liquide articulaire. Le mécanisme de ces arthrites est assez semblable à celui des arthrites microcristallines avec phagocytose des cristaux de corticoïdes par les cellules synoviales, les cellules mononucléées ou les polynucléaires neutrophiles. 2.3. Arthrites après injection locale d’acide hyaluronique Des réactions articulaires ont été rapportées après injection intra-articulaire d’acide hyaluronique. Une réaction inflammatoire locale s’observe chez 2 à 4 % des patients [8]. La réaction inflammatoire locale s’observe en règle à partir de la 2e injection et survient en quelques heures, en général en moins de 24 heures après l’injection. Le genou est inflammatoire, douloureux et tuméfié. La ponction du liquide synovial ramène un liquide qui peut contenir plusieurs milliers de leucocytes avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles. La culture doit être systématique pour éliminer une arthrite septique. Le traitement nécessite le repos, l’application locale de glace, l’utilisation d’antalgiques voire d’AINS. Dans certains cas, l’injection intra-articulaire de corticoïdes amène un soulagement rapide [9]. Certains auteurs ont déconseillé l’injection intra-articulaire d’acide hyaluronique et dérivés chez les patients ayant des radiographies évoquant l’existence d’une chondrocalcinose, l’injection locale de ces produits pouvant modifier la clairance intra-articulaire des microcristaux et/ou le pH du liquide articulaire provoquant la mobilisation des microcristaux [10]. La survenue d’une arthrite ne compromet cependant pas la bonne efficacité potentielle du médicament. Il n’y a pas de récidive systémique lors des injections ultérieures. Différents mécanismes ont été incriminés : réaction du système immunitaire vis-à-vis d’un des composants injectés, stimulation directe de médiateurs inflammatoires ou migration leucocytaire, précipitation de cristaux de pyrophosphate de calcium, diminution de la clairance du liquide synovial liée à la viscosité du produit luimême, irritation des tissus abarticulaires en cas d’injection non strictement intra-articulaire [8] avec réaction granulomateuse à corps étrangers [11]. 2.4. Autres arthrites et polyarthrites induites En interrogeant la base de données BIAM [1], après avoir exclu les arthrites septiques iatrogènes et les arthrites micro-
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cristallines induites, 32 molécules différentes ont été rapportées comme pouvant entraîner ou déclencher une arthrite ou une polyarthrite (Tableau 2). Le risque de tendinite sous quinolones est aujourd’hui bien connu et reconnu. La fréquence des tendinites du tendon d’Achille est de l’ordre de 1,5 % des prescriptions, celle des ruptures tendineuses de l’ordre de 0,08 % des prescriptions [12]. Après l’âge de 60 ans, le risque relatif de tendinopathies du tendon d’Achille passe de 3,2 (IC 95 % = 2,1–4,9] en cas de traitement par fluoroquinolones seules, à 6,2 (IC 95 % = 3,0–12,8) en cas de coprescription corticoïdefluoroquinolone. Une telle association ne doit donc être faite chez un sujet âgé qu’en cas d’absolue nécessité et que si aucune autre alternative antibiotique n’est possible. L’atteinte articulaire est plus rare et plus marquée avec la péfloxacine qu’avec les autres quinolones. Les articulations touchées sont plus volontiers les poignets, les genoux et les chevilles avec apparition des symptômes dans les deux semaines suivant le début du traitement. Il y a des données expérimentales pour penser que les fluoroquinolones ont un effet délétère sur le collagène et les protéoglycanes du cartilage [13]. Des manifestations articulaires sont observées chez environ 1,3 % des enfants recevant un tel ; traitement, ils sont beaucoup plus rares chez l’adulte (de l’ordre de 0,06 % des prescriptions) [7]. Le risque d’arthropathie induite apparaît très faible chez le sujet âgé. Il n’en est pas de même du risque de tendinopathies. Si les arthralgies avec ou sans myalgies sont les manifestations les plus habituelles, certains patients développent d’authentiques arthrites avec signes inflammatoires locaux et parfois épanchement synovial souvent peu riche en cellules. Il n’y a pas de syndrome inflammatoire biologique d’accompagnement et les radiographies restent normales [7]. 2.4.1. Vaccin anti-hépatite B et autres vaccins Différentes manifestations articulaires inflammatoires ont été rapportées après vaccination contre l’hépatite B [14]. De simples arthralgies sont observées dans moins de 1 % des
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cas, les oligoarthrites ou polyarthrites sont plus rares [15]. Les signes débutent en général une à quatre semaines après la première ou la deuxième injection. Ils disparaissent en quelques semaines ou quelques mois sous AINS [7]. Des cas de polyarthrite rhumatoïde ont été rapportés après vaccination contre l’hépatite B [14], mais il est impossible d’établir une relation de cause à effet directe, coïncidence ou effet déclenchant sur terrain prédisposé ? Le taux de séroconversion étant plus faible chez le sujet âgé et des protocoles renforcés de vaccination étant nécessaires notamment en préhémodialyse [16], des symptômes articulaires associés à cette vaccination méritent d’être connus car le risque de récurrence dépasse 50 % [7] en cas de rappel. L’administration intravésicale de BCG peut être à l’origine de manifestations articulaires. Il s’agit d’un traitement couramment employé dans le cancer de la vessie. Des arthralgies surviennent dans 0,5 à 5 % des cas, d’authentiques arthrites dans 0,4 à 0,8 % des cas [17]. Moins de 30 cas ont été rapportés à ce jour dans la littérature [18]. Le tableau est en général celui d’une arthrite réactionnelle, où dans 60 % des cas l’antigène HLA B27 est retrouvé. Les symptômes débutent quatre à huit semaines après le début du traitement. Les signes articulaires apparaissent en général après la 4e ou la 5e instillation, exceptionnellement plus tardivement. Le tableau clinique est celui d’une oligoarthrite prédominant aux membres inférieurs. Les récidives après readministration intravésicale du BCG sont fréquentes particulièrement sur terrain HLA B27. Le liquide articulaire est inflammatoire et riche en polynucléaires neutrophiles, en culture ou en PCR il n’y a pas de mycobactérie identifiable dans le liquide synovial [19]. L’évolution est habituellement favorable après arrêt de la BCGthérapie et mise sous AINS dans un délai de six mois. Le tableau clinique peut être plus complet à type de syndrome de Fressinger-Leroy-Reiter (FLR) avec conjonctivite, uvéite, dysurie [20]. D’authentiques cas de spondylarthrite ont été rapportés avec sacro-iliite, probablement sur terrain prédisposant ou infraclinique. Un cas de syndrome RS3PE a été rapporté par Mouly et al. [21]. L’évolution a été favorable après mise sous AINS. Plus
Tableau 2 Liste des médicaments pouvant induire ou déclencher une arthrite ou une polyarthrite [1] Aldesleukine (polyarthrite) Ampicilline (arthrite) Clopidogrel sulfate (arthrite aiguë) Cortivazol (arthrite aiguë) Fluorure de sodium (polyarthrite) Interféron alfa 2A (arthrite) Interféron alfa 2A (polyarthrite) Interféron alfa 2B (polyarthrite) Interféron alfa 2B (arthrite) Interféron gamma-1B recombinant (arthrite) Isoniazide (arthrite aiguë) Isoniazide (polyarthrite)
Isotrétinoïne (arthrite aiguë) Kermes (arthrite aiguë) Lithium carbonate (polyarthrite) Lithium gluconate (polyarthrite) Méthylthiouracile (polyarthrite) Miansérine chlorhydrate (arthrite) Norfloxacine (arthrite) Pefloxacine mésilate (arthrite) Propylthiouracile (polyarthrite) Quinidine (polyarthrite) Simvastatine (polyarthrite) Tocaïnide chlorhydrate (polyarthrite)
Triméthoprime (arthrite) Troglitazone (polyarthrite) Vaccin BCG (arthrite aiguë) Vaccin de l’hépatite B (polyarthrite) Vaccin recombinant de l’hépatite B (arthrite aiguë) Vaccin recombinant de l’hépatite B (polyarthrite) Vaccin rubéolique (polyarthrite) Zidovudine (polyarthrite)
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique.
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rarement, le tableau clinique peut prendre le masque d’une polyarthrite rhumatoïde [6]. De rares cas d’arthrite réactionnelle après vaccination antityphoïde ont été rapportés particulièrement sur terrain HLA B27 [7]. 2.4.2. Interférons L’inhibition de la fonction lymphocytaire T suppressive, l’augmentation de la production des immunoglobulines, l’augmentation de la présentation d’autoantigènes restreinte par les antigènes de classe I et II du complexe majeur d’histocompatibilité sont autant de voies possibles pour expliquer les manifestations auto-immunes observées sous interféron [22]. L’interféron alpha est largement employé dans le traitement des hépatites B et C. Il est aussi utilisé dans le traitement de nombreux cancers comme la leucémie myéloïde chronique, certains lymphomes, cancers du rein, mélanomes malins, myélomes multiples notamment. Sous interféron alpha peuvent apparaître différentes pathologies autoimmunes notamment de la glande thyroïde, anémie hémolytique, thrombopénie immunologique, syndrome lupique. Les arthrites constituent un effet indésirable rare. Quelques dizaines de cas ont été rapportés dans la littérature [23]. Le plus souvent il s’agit d’une polyarthrite symétrique, il peut s’agir de simples arthralgies, plus rarement il s’agit d’une mono- ou d’une oligoarthrite. La VS est élevée dans deux tiers des cas, le facteur rhumatoïde est positif dans un tiers des cas, des anticorps antinucléaires sont retrouvés dans trois quart des cas, une hypocomplémentémie est observée dans 10 % des cas. Si les symptômes sont peu sévères, l’interféron peut être maintenu en prescrivant un AINS voire un corticoïde. Si l’interféron est arrêté, l’évolution est favorable dans près de trois quart des cas. Dans certains cas, malgré l’arrêt de l’interféron, un traitement par AINS, corticoïde, voire un traitement de fond est parfois nécessaire. En cas de réintroduction de l’interféron, les signes articulaires réapparaissent dans deux tiers des cas environ. Dans l’observation rapportée par Nesher et al. [23], l’utilisation de prednisone et d’hydroxychloroquine permettait d’éviter les rechutes lors de la réintroduction de l’interféron. Les polyarthrites induites par l’interféron bêta ne concernent que quelques observations, malgré son utilisation large dans la sclérose en plaques (moins d’une dizaine de cas ont été rapportés dans la littérature, parfois sur un terrain génétique prédisposant HLA DR B1*404) [24]. Un cas de spondylarthropathie a été rapporté chez un patient traité par interféron gamma pour un psoriasis [25]. 2.4.3. Rétinoïdes Les rétinoïdes sont largement utilisés dans le traitement du psoriasis. L’acitrétine, métabolite actif de l’étrétinate, est aujourd’hui la seule molécule commercialisée en France. Sa demi-vie d’élimination est de l’ordre de 60 heures (au lieu de
100 jours pour l’étrétinate), son élimination reste assez lente, il faut un peu moins de deux mois pour sa complète élimination [26]. S’il a été rapporté des arthralgies, on ne décrit pas d’authentiques arthrites ou polyarthrites avec cette classe thérapeutique. En revanche, plus classiques sont les hyperostoses vertébrales avec enthésophytes des coudes, genoux, épaules, chevilles notamment lors des utilisations prolongées [6]. De rares cas d’arthrites ont été rapportés avec l’isotrétinoïne, mais ces observations ne seront pas détaillées dans cette revue générale dédiée à la gériatrie, le médicament étant exclusivement réservé aux acnés sévères [27,28]. 2.4.4. Divers Quelques cas de polyarthrite ont été rapportés sous traitement par interleukine-2 prescrit pour cancers métastasés. Deux patients ont développé un tableau de polyarthrite rhumatoïde, un à syndrome de FLR. Des poussées articulaires inflammatoires ont été rapportées sous facteurs de croissance (GCS-F et GM-CSF) donnés dans le traitement du syndrome de Felty [7]. Des cas similaires ont été rapportés avec les sels d’or ou le lithium.
3. Rhumatismes inflammatoires survenant dans le cadre d’une maladie systémique 3.1. Lupus systémique induit La banque de données BIAM [1] référence plus de 100 molécules pouvant être à l’origine d’un syndrome lupique induit. Cela peut aller de la simple apparition d’anticorps antinucléaires jusqu’à un tableau de lupus plus caractérisé. Le diagnostic de lupus induit est difficile à double titre : il est parfois difficile de le différencier cliniquement d’un lupus systémique non induit ; 10 à 15 % des sujets âgés en bonne santé ont des anticorps antinucléaires [29], il ne faut donc pas trop vite conclure à un lupus devant un nouveau symptôme surtout s’il s’agit de manifestations articulaires inflammatoires. La valeur prédictive des anticorps antinucléaires pour le diagnostic de lupus n’est que de 4 % dans une population de sujets âgés de plus de 65 ans [30]. Cette valeur prédictive augmente avec le titre des anticorps, surtout à partir de 1/1000. Le lupus systémique survenant après l’âge de 65 ans est un événement rare (moins de 5 % des lupus systémiques] [31]. Le fait que dans ces formes cliniques la prédominance féminine soit moindre (sex-ratio = 2,1 à 1,83 contre 8 à 10 tout âge confondu) rend le diagnostic de lupus induit chez le sujet âgé encore plus difficile. Malgré ces difficultés, le diagnostic de lupus induit peut être fait s’il répond aux critères suivants [32] : • prise d’un médicament potentiellement inducteur de lupus ; • absence de manifestation clinique de lupus avant la prise du médicament ;
E. Hachulla et al. / Revue du Rhumatisme 71 (2004) 489–497 Tableau 3 Médicaments inducteurs de lupus selon Vergne et al [6] légèrement modifié Médicaments pour lesquels la relation de cause à effet est établie Acébutolol Méthyldopa Carbamazépine Minocycline Chlorpromazine Pénicillamine Etanercept Practolol Hydralazine Procaïnamide a Infliximab Quinidine Isoniazide Sulfasalazine Médicaments qui relèvent du cas clinique ou pour lesquels la relation n’est pas définitivement établie Aminoglutéthimide Leuproréline Pindolol Anthiomaline Lévoméprazine Practolol Aténolol Lithium Prazosine Bétaxolol Lovastatine Primidone Captopril Méphénytoïne Prinolol Chlorprothixène Mésalazine Prométhazine Cinnarazine Méthylthiouracile Propanolol Clobazam Méthysergide Propylthiouracile Clonidine Métoprolol Psoralens Danazol Métrizamide Pyrithioxine Défériprone (L1] Minoxidil Simvastatine Diclofénac Acide nalidixique Sotalol Diltiazem Nitrofurantoïne Spironolactone Disopyramide Nomifensine Streptomycine Enalapril Olsalazine Sulfonamide Éthosuximide Contraceptifs oraux Sulindac Sels d’or Oxprénolol Tétracycline Griséofulvine Oxyphénisatine Thiamazole (méthimazole] Guanoxan p-Aminosalicylate Thionamide Hydrochlorothiazide Pénicilline Timolol collyre Ibuprofène Perphénazine Tolazamide Interféron a et c Phénelzine Triméthadione Interleudine-2 Phénylbutazone Valproate de sodium Labétolol Phénytoïne Vérapamil Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique. Pour une liste plus complète consulter la banque de données BIAM [1]. a Médicaments retirés du marché français
• présence d’anticorps antinucléaires avec au moins un symptôme clinique de lupus systémique ; • rapide amélioration clinique et diminution progressive du titre des anticorps antinucléaires et des autres anomalies immunologiques associées après arrêt du médicament. La disparition des symptômes et des anomalies biologiques varie d’un patient à l’autre et varie d’un médicament à l’autre (cette période va de 3 semaines à 2 ans) [33]. On classe les médicaments inducteurs de lupus en deux grands groupes, ceux pour lesquels la relation est définitivement établie et ceux pour lesquels il n’y a pas de preuve formelle ou que des cas isolés décrits (Tableau 3). Les premiers signes de lupus induit apparaissent en général plusieurs mois après la première administration du médicament. Les mécanismes qui aboutissent à la production
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d’autoanticorps sont complexes. Plusieurs hypothèses sont mises en avant [34]. Certains médicaments pourraient avoir le rôle d’haptène rendant l’ADN antigénique. D’autres médicaments comme la procaïnamide et l’hydralazine augmentent l’activité de l’enzyme poly (ADP-ribose] polymérase dans les cellules T et B. Certains épitopes du nucléosome semblent avoir un rôle majeur comme l’indique la présence d’anticorps anti-H2A-H2B dans le lupus induit par la procaïnamide. L’activation de cette polymérase pourrait entraîner des modifications de la chromatine et notamment des histones. Des modifications de la méthylation de l’ADN peuvent aussi entraîner une autoréactivité. Une diminution de la méthylation de l’ADN des lignées lymphocytaires T CD4 peut entraîner une surexpression du LFA-1 (lymphocyte fonctionassociated antigen 1) (molécule d’adhésion de la famille des intégrines b2 normalement présente à la surface des lymphocytes T intervenant dans la stabilisation de l’interaction aux récepteurs lymphocytaires T avec le CMH de classe II des cellules présentatrices d’antigènes). La surexpression de la LFA-1 favorise l’autoréactivité via l’apoptose des cellules macrophagiques notamment et l’exposition au système immunitaire du matériel chromosomique [35]. Le tableau clinique de lupus induit se caractérise comme chez le sujet âgé par la moindre prédominance féminine (sex-ratio de l’ordre de 1 à 3) [33,36]. Il s’agit en général d’un lupus peu sévère. Les signes articulaires à type d’arthralgies et/ou d’arthrites sont les plus fréquents (80 à 90 % des cas), suivis des myalgies (jusqu’à 50 % des cas), des signes cutanés (25 à 53 % des cas), puis viennent les sérites (pleurésie et péricardite), la fièvre, l’hépatomégalie, la splénomégalie. Il n’y a habituellement ni manifestation neurologique centrale ni atteinte rénale. Concernant les signes cutanés, le rash à type de vespertilio, l’alopécie, le lupus discoïde et les ulcérations muqueuses sont rares. Le plus souvent il s’agit d’un érythème à type de photosensibilité, mais d’autres lésions cutanées non spécifiques ont été rapportées à type de papules, de nodules, de purpura. De rares atteintes rénales ont été rapportées avec la D-pénicillamine, l’hydralazine, le propylthiouracile, la procaïnamide, certains anticonvulsivants et la griséofulvine [33]. Les formes mettant en jeu le pronostic vital sont exceptionnelles [33]. Sur le plan biologique, l’anémie, la leucopénie et la thrombopénie sont rarement observées. La plupart des patients ont des anticorps antinucléaires, de fluorescence homogène ou mouchetée. La présence d’anticorps antihistone (retrouvés chez plus de 80 % des patients ayant un lupus induit) est très évocatrice du diagnostic (en l’absence d’antiDNA natif), mais ils se retrouvent aussi chez 20 % des patients ayant un lupus systémique non induit. Il existe une grande variété d’anticorps antihistone que l’on peut retrouver dans différentes maladies auto-immunes comme l’arthrite juvénile, les hépatites auto-immunes, la cirrhose biliaire primitive, etc. La spécificité anti-H2A-H2B est particulière au lupus induit, notamment à la procaïnamide, à l’hydralazine, à l’isoniazide, à la D-pénicillamine, à l’acébutolol et à la sul-
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fasalazine [6]. S’il n’est pas rare d’observer des anticorps anti-DNA simple brin, il est exceptionnel de retrouver des anticorps anti-DNA double brin, c’est le cas parfois dans les lupus induits par la minocycline, la D-pénicillamine, l’étanercept, l’infliximab et certains bêtabloquants [35,37,38]. Les anticorps anti-Sm, les anticorps anti-SSA ou SSB sont habituellement absents [39]. Des anticorps antiphospholipides peuvent aussi être induits par des médicaments, particulièrement ceux du groupe des phénothiazines et notamment la chlorpromazine. Les anticorps antiphospholipides induits par les médicaments surviennent en général sans signe de lupus associé. D’autres médicaments sont aussi impliqués comme l’hydralazine, la procaïnamide, la quinidine, le valproate de sodium, l’amoxycilline, le propanolol et la streptomycine [40]. Près de 70 % des patients traités par chlorpromazine développent en deux ans et demi un antiprothrombinase. Les accidents thrombotiques associés aux anticorps antiphospholipides induits sont néanmoins exceptionnels [41,42] et ont en général une origine multifactorielle [43]. Le complément sérique est habituellement normal. Chez le sujet âgé, les médicaments les plus souvent en cause, ou qui amènent le plus de discussion, sont les bêtabloquants. Chez les patients âgés traités pour polyarthrite rhumatoïde, les médicaments inducteurs de lupus les plus fréquemment incriminés sont la salazopyrine et les anti-TNF (infliximab et étanercept). Les sels d’or et la D-pénicillamine sont aujourd’hui beaucoup plus rarement employés dans cette indication. Si la minocycline est beaucoup plus largement prescrite dans l’acné chez le sujet jeune, elle est parfois employée comme traitement de fond de la PR [44]. Aucun cas de lupus induit n’a cependant été rapporté à ce jour chez les patients traités pour PR. Une des particularités du lupus induit par la minocycline est la fréquence des hépatites associées (plus de 50 % des cas) et la fréquence des anticorps anti-DNA double brin (40 % des cas) [45]. Concernant les anti-TNF, on observe après six mois de traitement 11 % d’anticorps antinucléaires dans un groupe de patients atteints de PR traités par étanercept. Parfois existent des anti-DNA natif double brin. L’authentique lupus induit est rare tant avec l’étanercept qu’avec l’infliximab. Dans les études cliniques, la fréquence des lupus induits est inférieure à 0,22 % sous infliximab malgré sa large utilisation dans la maladie de Crohn et aujourd’hui dans la PR [46]. L’expérience plus limitée avec l’étanercept montre que 11 % des patients traités développent des anticorps antinucléaires à un titre ≥ 1/40 et que 15 % vont positiver le test de Farr [37]. Malgré cela moins de dix cas d’authentique lupus induit à l’étanercept ont été rapportés dans la littérature. De rares cas de lupus induit ont été rapportés avec l’alpha-interféron utilisé notamment chez le sujet âgé dans certains syndromes myéloprolifératifs. Moins de dix cas ont été rapportés, il n’y a pas de particularité sémiologique au tableau de lupus induit, hormis la possibilité d’une atteinte rénale avec protéinurie. La sévérité du tableau clinique justifiait l’arrêt du traitement [22]. Les symptômes régressent en général quatre à six semaines après l’arrêt du médicament, les anticorps antinucléaires
persistent six à 12 mois, exceptionnellement plusieurs années. Il est rare que des symptômes persistent au-delà de six mois. Pour les arthralgies ou les arthrites, on peut prescrire un AINS voire une corticothérapie, surtout s’il y a une pleuropéricardite associée. Les corticoïdes peuvent être arrêtés après quelques semaines. Parfois un traitement par Plaquenil peut être nécessaire pendant quelques mois. En cas d’exceptionnelle atteinte rénale, le traitement est le même qu’en cas de lupus systémique non induit. La rechute est habituelle en cas de réintroduction du médicament. Récemment De Bandt et al. rapportaient le cas d’un lupus induit à l’infliximab dont l’évolution était favorable après arrêt du médicament et qui ne récidivait pas après mise sous étanercept [37]. Certaines molécules ont été retirées du marché français. La présence isolée d’anticorps antinucléaires sans aucun autre symptôme de lupus induit justifie une surveillance clinique et biologique rapprochée mais n’impose pas l’arrêt du médicament. 3.2. Vascularites induites 3.2.1. Vascularites d’hypersensibilité Sous le terme de vascularite d’hypersensibilité, on sousentend habituellement les vascularites leucocytoclasiques d’origine infectieuse ou médicamenteuse [47]. Si l’expression clinique de ces vascularites est essentiellement cutanée, des signes systémiques, notamment articulaires, sont possibles. Dans la série récemment rapportée par Garcia-Porrua [48], les signes cutanés étaient présents dans 100 % des cas (purpura vasculaire = 78,1 %, rash maculopapuleux = 17,2 %, rash urticarien = 4,7 %). Les lésions purpuriques ont classiquement toutes le même âge. Des manifestations articulaires étaient présentes dans 29,7 % des cas, à type d’arthralgies dans 18,8 % des cas, de monoarthrites dans 3,1 % des cas et d’oligoarthrites dans 7,8 % des cas. Des manifestations viscérales étaient retrouvées dans 15,6 % des cas, digestives ou rénales. L’hyperéosinophilie est rare, de même que l’hypocomplémentémie. À l’examen histologique, l’aspect leucocytoclasique est en fait inconstant, la vascularite est souvent lymphocytaire surtout si la lésion cutanée est biopsiée après quelques jours d’évolution. La présence d’éosinophiles intra- ou périvasculaires n’est pas rare. La nécrose fibrinoïde est très inconstante lorsque la vascularite d’hypersensibilité est d’origine médicamenteuse [49]. Les médicaments antiépileptiques, les médicaments ayant un radical SH, l’allopurinol, les antibiotiques sont les médicaments le plus souvent retrouvés. La liste est en fait bien plus longue, en interrogeant la banque de données BIAM [1], on retrouve 79 molécules incriminées ; la liste est encore plus longue si l’on se réfère à l’excellente mise au point faite sur le sujet par ten Holder et al. [50]. Les principaux médicaments incriminés apparaissent dans l’annexe 1. De rares cas de vascularite d’hypersensibilité ont été rapportés avec l’étanercept et l’infliximab [51]. Le plus souvent les symptômes s’installent dans les une à trois semaines suivant la prise du médicament avec un intervalle qui va de deux heures à neuf
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ans. Il s’agit en général de médicaments de bas poids moléculaire. Le médicament ou son métabolite se fixe le plus souvent sur une protéine formant ainsi un complexe stimulant la synthèse d’anticorps. Parfois le médicament se fixe au composant du complément aboutissant à son activation. D’autres mécanismes peuvent intervenir : interaction avec les lymphocytes T, modification de la fonction leucocytaire, altération de membrane cellulaire, etc. La guérison complète est habituelle à l’arrêt du médicament [52], exceptionnellement un AINS voire une corticothérapie peut être temporairement nécessaire. 3.2.2. Vascularites à ANCA Cela fait maintenant une dizaine d’années que les premiers cas de vascularites associée aux anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) induits par des médicaments ont été rapportés dans la littérature [53]. Le tableau clinique est assez comparable à celui observé en cas de vascularites à ANCA primitives (maladie de Wegener, syndrome de Churg et Strauss, micropolyangéite). Des arthralgies voire des arthrites sont parfois décrites [36,53]. La spécificité des ANCA est le plus souvent dirigée contre la protéinase 3, plus rarement contre la myélopéroxydase. Plus rarement, il s’agit d’anticorps anti-cathépsine G [53]. L’hydralazine, le propylthiourile et dérivés sont les deux médicaments les plus souvent en cause. Les durées des traitements avant les premiers signes cliniques sont en général de plu-
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Tableau 4 Médicaments inducteurs de vascularites à ANCA (d’après Merkel PA, [54]) Hydralazine a Propylthiouracile et dérivés Inhibiteurs des leucotriènes Sulfasalazine Minocycline D-pénicillamine
Ciprofloxacine Phénytoïne Chlozapine Allopurinol
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique. a Non commercialisé en France.
sieurs mois, souvent plusieurs années. Plus rarement, d’autres molécules sont incriminées (Tableau 4), notamment la D-pénicillamine, la sulfasalazine et la minocycline. Le mécanisme par lequel certains médicaments peuvent induire des vascularites à ANCA n’est pas connu. Dans certains cas, le médicament pourrait interagir avec les enzymes du polynucléaire neutrophile les rendant antigéniques [36]. Les patients ayant une vascularite à ANCA induite par les médicaments ont souvent des atteintes viscérales graves justifiant la mise sous corticoïdes voire sous immunosuppresseurs au même titre qu’une vascularite à ANCA idiopathique. L’arrêt du médicament permet en revanche un traitement plus court, habituellement de quelques semaines. Dans les formes moins graves, le simple arrêt du médicament permet une guérison rapide [54,55].
Annexe 1. Principaux médicaments incriminés dans les vascularites d’hypersensibilité d’après Merkel PA [54], légèrement modifié Médicaments antimicrobiens Antibiotiques Chloramphénicol Clindamycine Gentamycine Isoniazide Macrolides a Pénicillines/ b-lactamines Quinolones Rifampicine Sulfonamides a Tétracyclines Vancomycine Antiviraux Acyclovir Zidovudine
Médicaments anticonvulsants / Antiarrhythmiques Amiodarone Carbamazépine Phénytoïne Procaïnamide Quinidine Triméthadione Acide valproïque Diurétiques Chlorthalidone Furosémide Hydrochlorothiazide Spironolactone Autres médicaments cardiovasculaires Acébutolol Atenolol
Antifongiques Griséofulvine Vaccins
Captopril Diltiazem Guanéthidine
Médicaments anticancéreux / Antimétaboliques Allopurinol Azathioprine Busulphan Chlorambucil Colchicine Cyclophosphamide Cytosine arabinoside Lévamisole Melphalan Méthotrexate Rétinoïdes Tamoxifène Facteurs de croissance hématopoïétiques Granulocyte colony-stimulating factor Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Anti-inflammatoires non stéroïdiens Acide acétylsalicylique Diclofénac
Agents psychotropes Amitriptyline Clozapine Cocaïne Diazépam Ectasy Fluoxétine Héroïne Maprotiline Trazodone Médicaments sympathomimétiques Ephédrine Méthamphétamine Phénylpropanolamine Divers Bromide Cimétidine Chlorpropamide Cromolyne Dextran (suite page suivante)
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Annexe 1 (suite) Médicaments antimicrobiens Hépatite A Hépatite B Influenzae Rubella Pneumocoque Smallpox Interférons Alfa, bêta, gamma
Médicaments anticonvulsants / Hydralazine Méthyldopa Nifédipine Anticoagulants / Thrombolytiques Héparine Streptokinase Warfarine
Agents antithyroïdiens Carbimazole Méthimazole Propylthiouracile
Médicaments anticancéreux / Flurbiprofène Ibuprofène Indométhacine Acide méfenamique Phénylbutazone Piroxicam Inhibiteurs des leucotriènes Montelukast
Agents psychotropes Diphénhydramine D-pénicillamine Étanercept Sels d’or Produit de contraste iodé Infliximab Metformine Méfloquine
Pranlukast Zarfirlukast
Phénacétine Potassium iodide Quinine Sulfasalazine Tacrolimus Terbutaline
Le niveau d’imputabilité de chacun de ces médicaments peut être variable, se référer à chaque médicament individuellement avant de prendre une décision thérapeutique. a Plusieurs médicaments différents de ces classes thérapeutiques ont été incriminés.
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