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Riesgo oncológico de la obesidad
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Riesgo oncológico de la obesidad 117.313
Manuel Ángel Gargallo-Fernández Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Virgen de la Torre. Hospital Gregorio Marañón. Madrid. España
En este artículo se presenta una actualización de la evidencia científica disponible sobre la vinculación de la obesidad con la aparición o la mortalidad por cáncer. De forma casi unánime, los grandes estudios epidemiológicos han coincidido en que la obesidad tiene un riesgo oncológico, fundamentalmente para cierto tipo de cánceres. Las diversas teorías fisiopatológicas que se han postulado para explicar esta asociación van desde simples causas mecánicas o dietéticas hasta genéticas o inmunológicas, pasando por el papel que puedan desempeñar factores hormonales o productos de secreción del adipocito. Además, la obesidad puede tener un papel en el pronóstico de ciertos cánceres, por lo que la repercusión final de la obesidad en la mortalidad por cáncer puede llegar, en ciertas poblaciones, hasta el 20%. Por tanto, entendiendo la obesidad como un agente cancerígeno más, su prevención debe incluirse entre las medidas a adoptar en la lucha contra el cáncer. Palabras clave: Obesidad. Sobrepeso. Cáncer. Prevención del cáncer. Mortalidad por obesidad. Comorbilidades de la obesidad.
Oncologic risk of obesity This article presents an update of scientific evidence about the relation of obesity with the incidence or mortality by cancer. Almost all large epidemiological studies agree about the oncological risk of obesity, especially with regard to some types of cancers. Different physiopathological theories to explain this association have been proposed, from simple mechanical or dietetical causes to genetic or immunologic factors, including a possible role of hormones or adipocyte humoral factors. Moreover, obesity can play a role in the prognosis of certain cancers. Prevention of obesity must be included among the strategies to fight cancer.
en varones en comparación a los no obesos, pudiéndose diferenciar una serie de neoplasias concretas con un aumento significativo de su índice de mortalidad (fig. 1). Posteriormente han ido apareciendo en la bibliografía médica múltiples estudios que, aunque de menor magnitud y limitándose a investigar la vinculación de un tipo concreto de neoplasia con el exceso de peso, han ido reafirmando la predisposición de los obesos a desarrollar ciertos tipos de cáncer6,7. En 1994 se realizó otro importante trabajo en Dinamarca8 en el que se comparó la incidencia de cáncer en los informes de alta hospitalaria de 43.965 obesos con los datos de la población general. El resultado fue un aumento del 16% en la incidencia global de cáncer en los obesos en relación con la tasa nacional, así como un aumento del riesgo relativo (RR) para una serie de tipo de cáncer (fig. 2). 6 5,4
5,5 5
4,7
4,5 4
3,6
3,5 3 2,5
Key words: Obesity. Overweight. Cancer. Cancer prevention. Obesity mortality. Obesity comorbility.
1,5
Junto al ampliamente documentado aumento del riesgo sanitario de los individuos obesos en comparación con los normopeso1,2, últimamente está recibiendo una especial atención el riesgo que confiere la obesidad en la aparición de casos de cáncer y en la mortalidad por este motivo3,4. Sin embargo, ésta no es una observación reciente; hace ya más de 25 años que disponemos de uno de los primeros grandes trabajos que han estudiado esta relación5. Se trataba de un estudio prospectivo realizado por la Sociedad Americana del Cáncer en el que se efectuó un seguimiento de 13 años de 750.000 personas (varones y mujeres), extraídos de la población general y con edades comprendidas entre 30 y 90 años. Se estratificó la muestra según porcentaje de peso corporal (en relación con la media para edad y sexo) y, durante el período de seguimiento, se registraron todas las muertes de cada grupo, prestando especial atención a las muertes por cáncer; a partir de estos datos se calculó el índice de mortalidad de cada categoría de peso corporal. Como resultado se pudo observar que el grupo con un peso corporal igual o superior al 140% de la media tenía un índice de mortalidad por cáncer de 1,55 en mujeres y de 1,33 Correspondencia: Dr. M.A. Gargallo-Fernández. Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Virgen de la Torre. Padre Claret, 21. 28002 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 24-5-2005; aceptado para su publicación el 17-6-2005.
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2,4
2
1
1,5
1,6
1,7
1,3
Próstata Mama Ovario Colon Cérvix Vesícula Útero Endometrio
Fig. 1. Índice de mortalidad por cáncer en personas con obesidad frente a personas con normopeso. (Tomada de Lew y Garfinkel 5). Sólo en varones.
2,2 2
2 1,9
1,9
1,8 1,7
1,4 1,3
1,2
1,2
1,2
1 Mama
Colon Próstata Páncreas Esófago Hígado Útero
Fig. 2. Incidencia de cáncer en población con obesidad frente a la población general. (Tomada de Moller et al 8.)
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Todos estos datos, junto con los de otros trabajos, fueron recogidos por la Organización Mundial de la Salud en su informe «Obesity preventing and managing the global epidemic»9, en el que se establece un mayor riesgo de los obesos para presentar ciertos tipos de cáncer y se diferencian 2 grandes grupos: los que denomina hormonodependientes (endometrio, ovario, mama, cérvix y próstata) y los que cataloga como gastrointestinal-hepático-renal (colon-recto, vesícula biliar, páncreas, hígado y riñón). Panorama actual Esta década está siendo muy fructífera en lo que se refiere a la publicación de grandes estudios poblacionales sobre el riesgo oncológico de la obesidad. Por un lado, se han publicado 2 trabajos de método similar, uno realizado en Suecia y otro en el marco de la Administración de Veteranos de los EE.UU. En ambos casos se llevaba a cabo un seguimiento de los individuos dados de alta con el diagnóstico de obesidad, y la incidencia de cáncer durante ese seguimiento se comparaba con la de la población general. Obviamente, el diseño de estos estudios presenta aspectos muy criticables. En primer lugar, la inclusión de un individuo en el grupo de obesidad dependía de que su médico hubiera decido recoger este diagnóstico en el informe de alta y no lo hubiera omitido entre otros diagnósticos más propios del proceso que había determinado el ingreso. Además, el grado de obesidad no estaba cuantificado y los pacientes no habían sido medidos de forma homogénea. La población de obesos estudiada se limitaba a los que tenían ya trastornos previos, puesto que habían tenido un ingreso hospitalario. Por último, la cuantificación de la incidencia de cáncer dependía de que se hubiera comunicado esta neoplasia al Registro Nacional del Cáncer, en el caso sueco, o el paciente hubiera reingresado por cáncer en un hospital de la Administración de Veteranos, en el estudio estadounidense; en ambos casos había grandes posibilidades de pérdida de seguimiento. A pesar de todo lo anterior, hay que reconocer que estos trabajos destacan por su largo período de seguimiento y, en el estudio estadounidense, por el impresionante volumen de individuos reclutados. Globalmente sus resultados vienen a corroborar los datos de estudios previos y aportan datos específicos sobre ciertos tipos de neoplasias. En el estudio sueco, tras 25 años de seguimiento a 28.129 individuos diagnosticados de obesidad10, se encontró un aumento del 33% en los casos de cáncer en población obesa (un 25% en varones y un 37% en mujeres). Dentro del conjunto de neoplasias, los obesos mostraban una mayor incidencia para los cánceres expuestos en la tabla 1. El trabajo realizado por la Administración de Veteranos11 sólo incluía a varones, si bien reunió a un total de 3.668.486 blancos y 832.214 negros con un período máximo de seguimiento de 27 años. La incidencia global de cáncer apenas estaba aumentada, pero sí se describió una mayor incidencia de determinados tipos de cánceres, sin diferencias entre negros y blancos, excepto para el de hígado y tercio inferior de esófago, que sólo se vinculaban a la obesidad en el caso de los blancos. Este trabajo, dado el elevado número de participantes, mostró una influencia significativa de la obesidad en la aparición de ciertos cánceres no descritos habitualmente, tales como cáncer de tiroides, cáncer adrenal, cáncer de mama en el varón, leucemia linfática crónica, leucemia mieloide crónica y cáncer del tejido conectivo. También la elevada muestra de este trabajo permitió a los investigadores crear unos subgrupos sin diabetes mellitus,
TABLA 1 Incidencia de distintos tipos de neoplasias en individuos obesos en comparación con la población general (Suecia)10 Neoplasia
RR
IC
Linfomas tipo Hodgkin (V) Endometrio Intestino delgado Renal Laringe Tejido conectivo Vesícula biliar Linfomas no hodgkinianos (M) Páncreas Cerebro Cérvix uterino Colon Ovario Vejiga
3,3 2,9 2,8 2,3 2,1 1,9 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,3 1,2 1,2
1,4-6,5 2,5-3,4 1,6-4,5 1,8-2,8 1,1-3,5 1,1-3,0 1,1-2,3 1,2-2,1 1,1-1,9 1,2-1,9 1,1-1,9 1,1-1,5 1,1-1,5 1,0-1,6
M: sólo mujeres; V: sólo varones; RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza.
TABLA 2 Incidencia de cáncer en obesos frente a individuos con normopeso (Canadá)12 Neoplasia
Riñón Mieloma múltiple Ovario Colon Leucemia Mama Recto Páncreas Linfomas no hodgkinianos Próstata
RR
IC
2,74 2,06 1,95 1,93 1,61 1,66 1,65 1,51 1,46 1,27
2,30-3,25 1,46-2,89 1,44-2,64 1,61-2,31 1,32-1,96 1,33-2,06 1,36-2,00 1,19-1,92 1,24-1,72 1,09-1,47
RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza.
hipertensión arterial o alcoholismo, al objeto de valorar si estos procesos médicos, frecuentemente asociados a la obesidad, podrían condicionar su vinculación con ciertos tipos de cáncer. Se pudo comprobar que la relación de la obesidad con el cáncer de hígado o de esófago se mantenía en los obesos no alcohólicos, que la ausencia de diabetes mellitus no modificaba la relación con el cáncer de páncreas o de hígado y que tampoco la presencia de hipertensión era la causante de la influencia sobre el cáncer de riñón. Junto a los trabajos anteriores, también destaca un trabajo canadiense12 en el que, en lugar del planteamiento habitual de comparar la incidencia de cáncer en obesos e individuos de peso normal se realizó el análisis inverso: estudiar la incidencia de obesidad en casos de cáncer frente a personas libres de cáncer. Con este fin se determinó el índice de masa corporal (IMC) de 21.022 casos de cáncer frente al de 5.039 sujetos control (entre 20 y 76 años), y se encontró que la obesidad suponía un RR de padecer cualquier tipo de cáncer de 1,34 (intervalo de confianza [IC], 1,22-1,48), con especial vinculación para algunos tipos concretos (tabla 2). La aportación más reciente a esta lista de estudios es el publicado este mismo año y realizado en Japón13. Metodológicamente sigue el esquema tanto del trabajo original de la Sociedad Americana del Cáncer de 1979 como del publicado en 2003 (que se comenta más adelante). En una muestra de 27.539 sujetos sin cáncer de ambos sexos y mayores de 40 años se determinó el IMC y se efectuó un seguimiento de 9 años durante los cuales se registraron la incidencia de casos de cáncer y el tipo de éste. El resultado fue, en mujeres, un RR de aparición de cáncer de 1,47 (IC, 1,062,05) comparando el grupo de IMC de 30 kg/m2 o más con el grupo con normopeso; fundamentalmente los cánceres Med Clin (Barc). 2006;126(7):270-6
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Vesícula
1,76 (1,06-2,94)
Colon-Recto
1,84 (1,39-2,41)
Estómago
1,94 (1,21-3,13)
Páncreas*
2,61 (1,27-5,35) 4,52 (2,94-6,29)
Hígado 1
2
3 RR (IC)
4
5
Fig. 3. Riesgo relativo (RR) de mortalidad por cáncer en varones obesos. Cánceres con p < 0,05 y RR con intervalo de confianza (IC) > 1.*En no fumadores. (Tomada de Calle et al 14.)
eran de endometrio, vesícula biliar, mama en posmenopáusicas y colorrectal. En varones la relación entre cáncer y obesidad sólo se observó en no fumadores. Finalmente, dentro de los estudios que han aparecido en este siglo, el trabajo más relevante, tanto por el tamaño de la muestra como por su carácter prospectivo, larga duración y riguroso seguimiento, es el citado anteriormente realizado por la Sociedad Americana del Cáncer14 en 2003, que va a ser a partir de ahora el trabajo de referencia. En este caso se registró la mortalidad por cáncer durante 16 años de 900.000 adultos estadounidenses, libres de cáncer al comienzo del estudio, y se relacionó esta mortalidad con el IMC al inicio del estudio. De esta forma se calculó el RR de mortalidad por cáncer de los sujetos que tenían un IMC aumentado (mayor de 25 kg/m2) frente a los que se encontraban entre 18,5 y 25. Los resultados se diferenciaron según sexo, grado de obesidad y tipo de cáncer. Los datos que arroja este estudio vienen a confirmar los resultados de trabajos anteriores. La mortalidad global por cáncer, al cabo de 16 años, de los sujetos con obesidad mórbida (IMC > 40 kg/m2) es un 52% mayor en varones (RR = 1,52; IC, 1,13-2,05) y un 62% mayor en mujeres (RR = 1,62; IC, 1,40-1,87) en comparación con los varones o mujeres de
Ovario
peso normal. En el varón obeso (fig. 3) los cánceres con mayor mortalidad que en el varón con normopeso fueron los de esófago, estómago, colon-recto, hígado, vesícula biliar, páncreas, riñón, linfoma no hodgkiniano, mieloma, leucemia y próstata. En la mujer obesa (fig. 4) se observó mayor riesgo de mortalidad para los cánceres de esófago, colon-recto, hígado, vesícula biliar, páncreas, riñón, linfoma no hodgkiniano, mieloma, ovario, mama, cuello uterino y endometrio. Los investigadores incluso separan una submuestra de sujetos no fumadores, al objeto de obviar la influencia carcinogenética del tabaco en ciertas neoplasias, con lo que encuentran un mayor refuerzo de la relación entre obesidad y mortalidad por cáncer. De esta forma, el incremento del riesgo de las obesas mórbidas pasa a ser de un 62% en la población general obesa a un 88% (RR =1,88; IC, 1,56-2,27) en las obesas no fumadoras, y en los obesos tipo 2 (IMC entre 35 y 39 kg/m2), de un 20 (RR = 1,20; IC, 1,08-1,34) a un 31% (RR = 1,31; IC, 1,01-1,70). También el RR de mortalidad por ciertos cánceres que carecía de significación estadística en la población general, como el de esófago en la mujer o el de páncreas en el varón, presenta una vinculación claramente significativa en la muestra de los no fumadores. Con los datos de este estudio, junto con los de otros trabajos, podemos establecer ya una imagen actual de nuestros conocimientos sobre los tipos de cáncer asociados a la obesidad (tabla 3). Dentro de ellos existiría un serie de cánceres que presentan un riesgo alto de aparición en sujetos con obesidad (RR = 2,1-10), otros con un riesgo moderado (RR ≤ 2) y, por último, una serie de ellos cuya asociación no está suficientemente clara. Repercusión de la obesidad en la mortalidad global por cáncer Dentro de esta observación epidemiológica, no sólo es importante determinar cuál es el riesgo de los obesos de morir de un cáncer, sino que también se plantea la pregunta inversa: ¿cuántas de las muertes por cáncer son achacables a la obesidad? Los datos de la bibliografía en este sentido son el resultado de cálculos indirectos. En el reciente trabajo de la Sociedad Americana del Cáncer, se realizó basándose en las cifras de prevalencia de obesidad en EE.UU., muy superiores a las de España, una esti-
1,51 (1,12-2,02)
Linfoma no hodgkiniano
1,95 (1,39-2,72)
Mama
2,12 (1,41-3,19)
Vesícula
2,13 (1,56-2,90)
Esófago*
2,64 (1,36-5,12)
Páncreas
2,76 (1,74-4,36) 3,2 (1,77-5,78)
Cérvix
4,75 (2,50-9,04)
Riñón
6,25 (3,75-10,42)
Útero 1
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3
4 RR (IC)
5
6
7
Fig. 4. Riesgo relativo (RR) de mortalidad por cáncer en mujeres obesas. Cánceres con p < 0,05 y RR con intervalo de confianza (IC) > 1. *En no fumadoras. (Tomada de Calle et al 14.)
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TABLA 3 Fracción atribuible a la obesidad de las muertes por cáncer en EE.UU.14 Mujeres Varones
Globalmente
No fumador
14,3% 4,2%
19,8% 14,2%
TABLA 4 Panorama actual sobre riesgo relativo de cáncer en obesidad RR < 2
Colon Mama (M) Vesícula (M) Páncreas
RR = 2-10
Dudoso
Estómago (V) Uterino Riñón Esófago Hígado (V > M)
Próstata Ovario Hematológicos
V: sólo varones; M: sólo mujeres; V > M: mayor vinculación en varones que en mujeres. R: riesgo relativo.
mación para el conjunto de la población y otra para los no fumadores. Según podemos ver en la tabla 4, de todas las muertes por cáncer en la población estadounidense no fumadora, la obesidad es la causa de una de cada 5, en el caso de las mujeres, y de una de cada 7 entre los varones. En el ámbito europeo, en 2003 se realizó una estimación similar15, basándose en los datos de la Comunidad Europea de prevalencia de exceso de peso y mortalidad por cáncer, y se calculó en un 20% (uno de cada 5) la fracción atribuible a la obesidad de la mortalidad por cáncer; esta cifra era similar a la del estudio estadounidense, si bien incluía tanto la obesidad como el sobrepeso. Las valoraciones existentes sobre incidencia, en lugar de mortalidad, arrojan cifras más moderadas. En el estudio canadiense previamente comentado12, los autores estimaban que la obesidad era la causa, en Canadá, del 4,4% (RR = 1,44; IC, 1,97-6,89) de los cánceres en el varón y del 6,4% (RR = 1,54; IC, 3,11-7,75) en mujeres. En el caso del trabajo realizado en Japón13 se calculaba que la obesidad y el sobrepeso eran las causas del 4,5% de todos los cánceres de la mujer y del 6,2% de las no fumadoras, mientras que en el varón no encontraban repercusión en la muestra global y sólo en los no fumadores, en que suponían un 3,7%. Comienzo del efecto oncogénico de la obesidad Otro aspecto importante es cuál es el momento de aparición del carácter carcinogénico de la obesidad. Según trabajos recientes este efecto podría establecerse desde edades muy tempranas. Así se desprende de los resultados publicados por Okasha et al16, que realizaron un seguimiento a más de 10.000 estudiantes de la Universidad de Glasgow (8.335 varones y 2.340 mujeres) durante un período medio de 41 años. El riesgo de mortalidad por cánceres no asociados al tabaquismo al final del estudio se relacionaba con el IMC que presentaban ya desde el comienzo del estudio. Por cada aumento de 5 puntos en el IMC inicial, el riesgo se incrementaba 1,36 (IC, 1,02-1,82) en los varones y 1,80 (IC, 1,13-2,86) en las mujeres. Comparando los cuartiles de IMC inferiores y superiores, en los sujetos con IMC aumentado el mayor riesgo de mortalidad era por cáncer de mama o próstata. Conclusiones similares se desprenden del Nurses’ Health Study, donde las enfermeras con un IMC a los 18 años igual o superior a 20 kg/m2 tenían el doble de riesgo de desarrollar cáncer de ovario en los 20 años siguientes respecto a aquellas con un IMC inferior a 2017.
Parece, por tanto, que el riesgo cancerígeno asociado a la obesidad pudiera desarrollarse desde fases muy tempranas del exceso de peso. Factores que modifican esta asociación La relación de la obesidad: con ciertos tipos de cáncer no se mantiene constante en todos los casos, sino que hay ciertas circunstancias que pueden condicionarla. A continuación se pasa revista a los factores que pueden modificarla. Tipo de obesidad Como hemos visto hasta ahora, la relación de los diferentes tipos de cáncer con la obesidad se ha establecido midiendo el IMC, pero también se ha planteado si, al igual que otras comorbilidades, este riesgo se vinculara al tipo de obesidad (abdominal o gluteofemoral). Esta relación con el tipo de obesidad se ha descrito para el cáncer de mama en posmenopáusicas. Según demuestra un reciente metaanálisis18, el riesgo de cáncer de mama en posmenopáusicas se asocia al aumento de la circunferencia abdominal. El cáncer de colon también parece presentar una incidencia variable según el patrón de distribución de la grasa. En algunos estudios19 este tipo de cáncer se relacionaría con la obesidad global en el caso de los varones, sin relación con un patrón determinado, mientras que en las mujeres estaría vinculado con el aumento de la relación circunferencia abdominal-circunferencia pelviana independientemente del IMC. Sin embargo, otro estudio realizado en la población de Framingham encuentra, globalmente, tanto en varones como en mujeres, una mayor relación de este tipo de cáncer con la circunferencia abdominal que con la obesidad global20. Factores raciales El trabajo que más ha estudiado (prácticamente el único que lo ha hecho) la posible influencia racial en la predisposición a la aparición del cáncer en la obesidad es el descrito previamente de la Administración de Veteranos11, que comparó a 3.668.486 obesos blancos y a 832.214 obesos de raza negra. Únicamente encontraron diferencias en la incidencia de cáncer del tercio inferior de esófago y de hígado, que estaba aumentada en los obesos blancos y disminuida en negros. Por otro lado, en la reciente publicación sobre población japonesa13, llama la atención la ausencia de relación sobre obesidad y cáncer en el conjunto de los varones (sólo se observa en el grupo de no fumadores), lo que contrastaría con los resultados de estudios realizados en individuos caucásicos. Estado menstrual La influencia de la obesidad en el desarrollo de un cáncer puede variar según la situación menstrual de la mujer. El típico ejemplo de esta situación es el cáncer de mama en la mujer; en el que generalmente se acepta que la obesidad favorece su aparición en las posmenopáusicas, mientras que en las premenopáusicas puede ser incluso un factor de protección. No hay, sin embargo, unanimidad en la bibliografía médica sobre esta observación. El trabajo de Morimoto et al21 puede explicar esta falta de coincidencia, ya que se estudió por separado a las mujeres que recibían tratamiento hormonal sustitutivo. El tratamiento estrogénico, potencialmente causante de cáncer de mama, anulaba las diMed Clin (Barc). 2006;126(7):270-6
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ferencias en este tipo de cáncer entre obesas y no obesas; sin embargo, en mujeres sin tratamiento, las posmenopáusicas obesas presentaban un riesgo de cáncer de mama mucho mayor que las mujeres con normopeso (RR = 2,52; IC, 1,62-3,93). Por lo tanto, el hecho de que un gran número de posmenopáusicas reciba tratamiento estrogénico podría confundir los resultados de algunos estudios que investigaban la incidencia de cáncer de mama en obesas. También el cáncer colorrectal podría modificar su aparición en la mujer obesa dependiendo del estado menstrual. Diversos estudios han publicado una mayor incidencia de este tumor en obesas, en comparación con mujeres con IMC normal, fundamentalmente en edades jóvenes y, además, esta diferencia iba desapareciendo con la edad22,23. En un trabajo prospectivo se investigó esta asociación, pero diferenciando la muestra global en 2 subgrupos: pre y posmenopáusicas24. Se confirmó que la mujer obesa premenopáusica presentaba el doble de riesgo de tener este tipo de cáncer; sin embargo, no había relación con la obesidad en la posmenopausia. Parece, por tanto, que la diferencia observada entre obesas jóvenes y maduras se debe no tanto a la edad, sino a la existencia de un ovario funcionante. Los autores explicaban estos hallazgos partiendo de la idea de que los estrógenos tienen un papel protector para el desarrollo de este tipo de cáncer. En las mujeres premenopáusicas esta protección sería independiente de la presencia o no de obesidad, ya que los valores de estrógenos son suficientes en todos los casos. En las premenopáusicas prevalecería el carácter carcinogénico de la resistencia insulínica, asociada a la obesidad, con aumento de factor de crecimiento insulínico I (IGF-I) y otros factores de crecimiento locales. Por el contrario, las posmenopáusicas obesas se beneficiarían de la fuente de estrógenos que supone el tejido adiposo frente a su carencia absoluta en las posmenopáusicas con normopeso; esta protección compensaría el efecto perjudicial de la obesidad mediado por la resistencia insulínica. Etiopatogenia Desde las primeras observaciones de la relación entre cáncer y obesidad, se plantearon hipótesis que pudieran explicar esta relación, que inicialmente se antojaba sorprendente. Como es fácil suponer, no debe de haber una causa común para todos los casos, sino que cada tipo de cáncer asociado a la obesidad probablemente responda a diferentes mecanismos dentro de las múltiples circunstancias biológicas que concurren en la obesidad. Además, es muy probable que diversos de estos mecanismos coexistan en muchos casos25. Con todas estas reservas vamos a esquematizar las hipótesis planteadas. Etiología hormonal Al comprobar que muchos cánceres asociados a la obesidad tenían una dependencia hormonal (mama, endometrio, próstata) se consideró el diferente perfil de hormonas sexuales que caracterizaba a la obesidad. Efectivamente, el tejido adiposo es una gran fuente de estrógenos en la mujer obesa al aromatizar los andrógenos circulantes, con lo que se convertirían en la única fuente de estrógenos en la mujer posmenopáusica obesa, que se diferencia de esta forma de la posmenopáusica no obesa. Ya se ha comentado esta circunstancia en relación con el mayor riesgo de cáncer de mama en este grupo de mujeres. Pero no son los estrógenos las únicas hormonas con diferentes valores en la obesidad. La resistencia insulínica típica de la obesidad, fundamentalmente abdominal, propicia un au-
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mento de los valores circulantes de insulina y de IGF-I. Es conocido que estos factores favorecen la proliferación y el crecimiento celulares, por lo que la resistencia insulínica del obeso podría contribuir al efecto carcinogénico de la obesidad26. Causas higiénico-dietéticas Se han descrito como favorecedores del desarrollo del cáncer colorrectal determinados hábitos dietéticos (ingesta de carne roja, grasas saturadas, azúcares y alcohol), así como la inactividad física y el consumo de gran cantidad de calorías totales, de forma independiente del IMC27. También para el cáncer de endometrio, el sedentarismo y una dieta hipercalórica conferían un aumento del RR en algunos estudios prospectivos28. Por lo tanto, podríamos suponer que unos determinados hábitos higiénico-dietéticos, que sabemos favorecen el desarrollo de la obesidad, también, de forma independiente, tendrían un efecto cancerígeno para cierto tipo de neoplasias. Es decir, la asociación entre obesidad y cáncer no sería una relación causa-efecto, sino diferentes consecuencias de un factor originario común. Productos de secreción del adipocito (leptina) Puesto que el rasgo típico de la obesidad, desde el punto de vista anatomopatológico, es el aumento del tejido adiposo, no sería lógico olvidar los factores humorales que, hoy día, sabemos que produce este tejido a la hora de buscar una explicación patogénica a la predisposición al cáncer. Dentro de estos productos de secreción, el primero y más característico es la leptina, por lo que hay ya múltiples trabajos que estudian su relación con el cáncer, fundamentalmente con el de mama. Como consecuencia de estas investigaciones, hoy sabemos que la leptina, al actuar sobre factores de transcripción como el NFκB (factor nuclear κB), es capaz de favorecer tanto el crecimiento tumoral del cáncer de mama como la aparición de metástasis y, por otro lado, también puede comportarse como un inductor de la actividad de la aromatasa aumentando las concentraciones estrogénicas29-31. También, aunque en menor medida, se ha publicado que la leptina tiene efectos sobre otro tipo de cánceres. En concreto, se ha descrito la relación entre los valores de leptina y el grado tumoral del cáncer de próstata32,33, y se ha observado un aumento de valores de leptina en el cáncer de colon del varón34,35 hasta el punto de proponerla como un marcador tumoral. Algunos trabajos han descrito que la leptina estimula el crecimiento de las células malignas de adenocarcinoma de esófago36 y otros han planteado una posible relación con el cáncer de endometrio37. Con todos estos datos, quizá en un futuro los tratamientos oncológicos de todo este tipo de neoplasias contemplen la inhibición de la leptina. Otros productos de secreción del adipocito también están siendo objeto de estudio. Ya hay, por ejemplo, algunos trabajos que encuentran una relación inversa entre los valores de adiponectina y el desarrollo de cáncer de endometrio38 o de cáncer de mama39,40. De cualquier forma, a medida que se vaya caracterizando más ampliamente la función endocrina del tejido adiposo, los datos que vayan surgiendo arrojarán más luz sobre el efecto cancerígeno de la obesidad. Teoría inmunológica Dentro de este abanico de teorías que estamos revisando, se ha incorporado recientemente la influencia de ciertos rasgos de la población leucocitaria que caracterizan al obeso. En este campo se ha descrito, en la obesidad mórbida,
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una sobreexpresión de CD95 en linfocitos T junto con una expresión reducida de L-selectina (CD62)41, que condicionaría una situación de facilitación inmunológica tanto para el desarrollo de infecciones como para la aparición de cánceres. Su vinculación con la obesidad quedó establecida al observar que a los 12 meses de la cirugía bariátrica, tras la consiguiente pérdida de peso, este fenotipo de linfocitos se normalizaba y no presentaba diferencias frente al grupo control con normopeso41. Etiología genética En algunos casos se ha apuntado la posibilidad de que algunos determinados polimorfismos de ciertos receptores hormonales pudieran favorecer tanto la aparición de obesidad como la de cáncer de mama posmenopáusico42. El receptor de la progesterona y el coactivador del receptor de hormonas esteroideas (AIB 1) median el efecto del IGF-I, insulina y estrógenos; los genes de estos receptores presentan polimorfismos asociados al cáncer de mama. Por otro lado, estos mismos genes presentan determinados patrones genéticos que confieren una odds ratio de 2,22 (IC, 1,253,93) para el desarrollo de obesidad. Podría tratarse de un origen genético común tanto para el desarrollo de la obesidad como el del cáncer de mama. Causas mecánicas La obesidad, fundamentalmente abdominal, puede producir reflujo gástrico y dar lugar a un esófago de Barrett. Esta circunstancia podría predisponer al desarrollo de adenocarcinoma esofágico43. Otros mecanismos Finalmente, en algunos tipos de cáncer pueden concurrir circunstancias concretas. Por ejemplo, en el caso del cáncer de vesícula biliar, probablemente la mayor predisposición a la litiasis biliar del obeso favorecería este tipo de neoplasia. En el caso del carcinoma hepático, el desarrollo de un hígado graso no alcohólico propiciado por la obesidad podría ser el paso previo a la aparición de una cirrosis hepática y subsiguiente carcinoma hepático44. Pronóstico Como se ha expuesto al comentar los estudios citados inicialmente, la relación de la obesidad con el cáncer se ha establecido la mayoría de las veces no en términos de incidencia o prevalencia, sino en mortalidad por cáncer. Este tipo de análisis lleva a plantear un claro interrogante: ¿la enfermedad cancerosa, en general, es más frecuente en los obesos o es que el cáncer es más mortal en este tipo de población? Para intentar dar respuesta a esta cuestión, algunos investigadores han analizado las posibles diferencias en la evolución o pronóstico del cáncer en los obesos. Nuevamente, donde más se ha estudiado este aspecto ha sido en el cáncer de mama, y se ha podido comprobar que las obesas con este tipo de cáncer tienen mayor mortalidad, un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico y una peor respuesta al tratamiento quimioterapéutico31, aunque no todos los trabajos coinciden en esta observación45. Curiosamente, este efecto nocivo de la obesidad sobre la evolución del cáncer de mama se observa tanto en pre como en posmenopáusicas, a diferencia de lo que ocurre con la incidencia, que es mayor en posmenopáusicas.
El cáncer de próstata no muestra una asociación con la obesidad en todos los trabajos y, de hecho, en el reciente estudio de la Sociedad Americana del Cáncer los resultados de RR están en el límite de la significación estadística; incluso algunos estudios apuntan a la obesidad como un factor de protección frente a esta neoplasia46. Sin embargo, sí hay coincidencia en varios trabajos que observan un grado más avanzado del tumor en pacientes obesos y un peor pronóstico en comparación a varones no obesos47,48. Parece, por tanto, que al menos ciertos tipos de neoplasias no sólo son más frecuentes en el obeso, sino también más mortales. Prevención Con los datos expuestos no resulta exagerado considerar la obesidad un agente cancerígeno más, para añadir a los tradicionalmente conocidos. Por lo tanto, no debe extrañarnos que la prevención de la obesidad se incluya dentro de las medidas a adoptar en la lucha contra el cáncer. Así lo entendió la Agencia Internacional para la Investigación en el Cáncer (IARC), que en su informe de 200249 concluye que «existe evidencia suficiente para establecer el control del peso como medio para prevenir el cáncer de colon, cáncer de mama (posmenopáusicas), cáncer de endometrio, cáncer de riñón y adenocarcinoma de esófago». Incluso cuantifica el posible efecto de esta prevención al establecer que «globalmente la inactividad física y el exceso de peso son responsables del 25 al 30% de todos los cánceres de: colon, mama, endometrio, riñón y esófago». Si esta prevención en la aparición de la obesidad fracasa, la pregunta obvia es si resultaría útil adelgazar para revertir el riesgo de cáncer. Aunque es lógico suponer que esto sea así, no hay demasiadas evidencias que permitan asegurarlo; en su informe, la IARC establece que no se pueden alcanzar conclusiones en este sentido debido a la escasez de datos en la bibliografía. El estudio de Iowa50 señala que las mujeres obesas se podrían liberar de este riesgo adelgazando, aunque sus resultados están en el límite de la significación estadística. En este trabajo, las mujeres que habían perdido al menos 10 kg durante un seguimiento de 7 años presentaban una disminución del riesgo para cualquier tipo de cáncer (RR = 0,89, IC, 0,79-1,00), para cáncer de mama (RR = 0,81; IC, 0,66-1,00), y para cánceres relacionados con la obesidad (RR = 0,86; IC, 0,74-1,01). Conclusiones En resumen, el riesgo oncológico de la obesidad ha dejado hace tiempo de ser una teoría o una hipótesis para convertirse en una evidencia científica. Esta vinculación está demostrada fundamentalmente para el cáncer de mama en posmenopáusicas, el cáncer de colon, endometrio, vejiga urinaria, riñón, esófago, hígado y páncreas. Así pues, dentro de las clásicas comorbilidades de la obesidad (diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, etc.), aunque con una incidencia mucho menor, debemos incluir también el cáncer. El mecanismo patogénico probablemente será múltiple y diferente según el tipo de neoplasia. Entre estos mecanismos, la modificación del perfil estrogénico de la mujer obesa, la resistencia insulínica y los propios factores humorales secretados por el adipocito se perfilan como grandes causas de esta vinculación. Por otro lado, desde el punto de vista oncológico, el control del exceso de peso debe incluirse entre las medidas a adoptar en la prevención del cáncer. Med Clin (Barc). 2006;126(7):270-6
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Riesgo oncológico de la obesidad 117.313
Manuel Ángel Gargallo-Fernández Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Virgen de la Torre. Hospital Gregorio Marañón. Madrid. España
En este artículo se presenta una actualización de la evidencia científica disponible sobre la vinculación de la obesidad con la aparición o la mortalidad por cáncer. De forma casi unánime, los grandes estudios epidemiológicos han coincidido en que la obesidad tiene un riesgo oncológico, fundamentalmente para cierto tipo de cánceres. Las diversas teorías fisiopatológicas que se han postulado para explicar esta asociación van desde simples causas mecánicas o dietéticas hasta genéticas o inmunológicas, pasando por el papel que puedan desempeñar factores hormonales o productos de secreción del adipocito. Además, la obesidad puede tener un papel en el pronóstico de ciertos cánceres, por lo que la repercusión final de la obesidad en la mortalidad por cáncer puede llegar, en ciertas poblaciones, hasta el 20%. Por tanto, entendiendo la obesidad como un agente cancerígeno más, su prevención debe incluirse entre las medidas a adoptar en la lucha contra el cáncer. Palabras clave: Obesidad. Sobrepeso. Cáncer. Prevención del cáncer. Mortalidad por obesidad. Comorbilidades de la obesidad.
Oncologic risk of obesity This article presents an update of scientific evidence about the relation of obesity with the incidence or mortality by cancer. Almost all large epidemiological studies agree about the oncological risk of obesity, especially with regard to some types of cancers. Different physiopathological theories to explain this association have been proposed, from simple mechanical or dietetical causes to genetic or immunologic factors, including a possible role of hormones or adipocyte humoral factors. Moreover, obesity can play a role in the prognosis of certain cancers. Prevention of obesity must be included among the strategies to fight cancer.
en varones en comparación a los no obesos, pudiéndose diferenciar una serie de neoplasias concretas con un aumento significativo de su índice de mortalidad (fig. 1). Posteriormente han ido apareciendo en la bibliografía médica múltiples estudios que, aunque de menor magnitud y limitándose a investigar la vinculación de un tipo concreto de neoplasia con el exceso de peso, han ido reafirmando la predisposición de los obesos a desarrollar ciertos tipos de cáncer6,7. En 1994 se realizó otro importante trabajo en Dinamarca8 en el que se comparó la incidencia de cáncer en los informes de alta hospitalaria de 43.965 obesos con los datos de la población general. El resultado fue un aumento del 16% en la incidencia global de cáncer en los obesos en relación con la tasa nacional, así como un aumento del riesgo relativo (RR) para una serie de tipo de cáncer (fig. 2). 6 5,4
5,5 5
4,7
4,5 4
3,6
3,5 3 2,5
Key words: Obesity. Overweight. Cancer. Cancer prevention. Obesity mortality. Obesity comorbility.
1,5
Junto al ampliamente documentado aumento del riesgo sanitario de los individuos obesos en comparación con los normopeso1,2, últimamente está recibiendo una especial atención el riesgo que confiere la obesidad en la aparición de casos de cáncer y en la mortalidad por este motivo3,4. Sin embargo, ésta no es una observación reciente; hace ya más de 25 años que disponemos de uno de los primeros grandes trabajos que han estudiado esta relación5. Se trataba de un estudio prospectivo realizado por la Sociedad Americana del Cáncer en el que se efectuó un seguimiento de 13 años de 750.000 personas (varones y mujeres), extraídos de la población general y con edades comprendidas entre 30 y 90 años. Se estratificó la muestra según porcentaje de peso corporal (en relación con la media para edad y sexo) y, durante el período de seguimiento, se registraron todas las muertes de cada grupo, prestando especial atención a las muertes por cáncer; a partir de estos datos se calculó el índice de mortalidad de cada categoría de peso corporal. Como resultado se pudo observar que el grupo con un peso corporal igual o superior al 140% de la media tenía un índice de mortalidad por cáncer de 1,55 en mujeres y de 1,33 Correspondencia: Dr. M.A. Gargallo-Fernández. Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Virgen de la Torre. Padre Claret, 21. 28002 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 24-5-2005; aceptado para su publicación el 17-6-2005.
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2,4
2
1
1,5
1,6
1,7
1,3
Próstata Mama Ovario Colon Cérvix Vesícula Útero Endometrio
Fig. 1. Índice de mortalidad por cáncer en personas con obesidad frente a personas con normopeso. (Tomada de Lew y Garfinkel 5). Sólo en varones.
2,2 2
2 1,9
1,9
1,8 1,7
1,4 1,3
1,2
1,2
1,2
1 Mama
Colon Próstata Páncreas Esófago Hígado Útero
Fig. 2. Incidencia de cáncer en población con obesidad frente a la población general. (Tomada de Moller et al 8.)
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Todos estos datos, junto con los de otros trabajos, fueron recogidos por la Organización Mundial de la Salud en su informe «Obesity preventing and managing the global epidemic»9, en el que se establece un mayor riesgo de los obesos para presentar ciertos tipos de cáncer y se diferencian 2 grandes grupos: los que denomina hormonodependientes (endometrio, ovario, mama, cérvix y próstata) y los que cataloga como gastrointestinal-hepático-renal (colon-recto, vesícula biliar, páncreas, hígado y riñón). Panorama actual Esta década está siendo muy fructífera en lo que se refiere a la publicación de grandes estudios poblacionales sobre el riesgo oncológico de la obesidad. Por un lado, se han publicado 2 trabajos de método similar, uno realizado en Suecia y otro en el marco de la Administración de Veteranos de los EE.UU. En ambos casos se llevaba a cabo un seguimiento de los individuos dados de alta con el diagnóstico de obesidad, y la incidencia de cáncer durante ese seguimiento se comparaba con la de la población general. Obviamente, el diseño de estos estudios presenta aspectos muy criticables. En primer lugar, la inclusión de un individuo en el grupo de obesidad dependía de que su médico hubiera decido recoger este diagnóstico en el informe de alta y no lo hubiera omitido entre otros diagnósticos más propios del proceso que había determinado el ingreso. Además, el grado de obesidad no estaba cuantificado y los pacientes no habían sido medidos de forma homogénea. La población de obesos estudiada se limitaba a los que tenían ya trastornos previos, puesto que habían tenido un ingreso hospitalario. Por último, la cuantificación de la incidencia de cáncer dependía de que se hubiera comunicado esta neoplasia al Registro Nacional del Cáncer, en el caso sueco, o el paciente hubiera reingresado por cáncer en un hospital de la Administración de Veteranos, en el estudio estadounidense; en ambos casos había grandes posibilidades de pérdida de seguimiento. A pesar de todo lo anterior, hay que reconocer que estos trabajos destacan por su largo período de seguimiento y, en el estudio estadounidense, por el impresionante volumen de individuos reclutados. Globalmente sus resultados vienen a corroborar los datos de estudios previos y aportan datos específicos sobre ciertos tipos de neoplasias. En el estudio sueco, tras 25 años de seguimiento a 28.129 individuos diagnosticados de obesidad10, se encontró un aumento del 33% en los casos de cáncer en población obesa (un 25% en varones y un 37% en mujeres). Dentro del conjunto de neoplasias, los obesos mostraban una mayor incidencia para los cánceres expuestos en la tabla 1. El trabajo realizado por la Administración de Veteranos11 sólo incluía a varones, si bien reunió a un total de 3.668.486 blancos y 832.214 negros con un período máximo de seguimiento de 27 años. La incidencia global de cáncer apenas estaba aumentada, pero sí se describió una mayor incidencia de determinados tipos de cánceres, sin diferencias entre negros y blancos, excepto para el de hígado y tercio inferior de esófago, que sólo se vinculaban a la obesidad en el caso de los blancos. Este trabajo, dado el elevado número de participantes, mostró una influencia significativa de la obesidad en la aparición de ciertos cánceres no descritos habitualmente, tales como cáncer de tiroides, cáncer adrenal, cáncer de mama en el varón, leucemia linfática crónica, leucemia mieloide crónica y cáncer del tejido conectivo. También la elevada muestra de este trabajo permitió a los investigadores crear unos subgrupos sin diabetes mellitus,
TABLA 1 Incidencia de distintos tipos de neoplasias en individuos obesos en comparación con la población general (Suecia)10 Neoplasia
RR
IC
Linfomas tipo Hodgkin (V) Endometrio Intestino delgado Renal Laringe Tejido conectivo Vesícula biliar Linfomas no hodgkinianos (M) Páncreas Cerebro Cérvix uterino Colon Ovario Vejiga
3,3 2,9 2,8 2,3 2,1 1,9 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,3 1,2 1,2
1,4-6,5 2,5-3,4 1,6-4,5 1,8-2,8 1,1-3,5 1,1-3,0 1,1-2,3 1,2-2,1 1,1-1,9 1,2-1,9 1,1-1,9 1,1-1,5 1,1-1,5 1,0-1,6
M: sólo mujeres; V: sólo varones; RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza.
TABLA 2 Incidencia de cáncer en obesos frente a individuos con normopeso (Canadá)12 Neoplasia
Riñón Mieloma múltiple Ovario Colon Leucemia Mama Recto Páncreas Linfomas no hodgkinianos Próstata
RR
IC
2,74 2,06 1,95 1,93 1,61 1,66 1,65 1,51 1,46 1,27
2,30-3,25 1,46-2,89 1,44-2,64 1,61-2,31 1,32-1,96 1,33-2,06 1,36-2,00 1,19-1,92 1,24-1,72 1,09-1,47
RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza.
hipertensión arterial o alcoholismo, al objeto de valorar si estos procesos médicos, frecuentemente asociados a la obesidad, podrían condicionar su vinculación con ciertos tipos de cáncer. Se pudo comprobar que la relación de la obesidad con el cáncer de hígado o de esófago se mantenía en los obesos no alcohólicos, que la ausencia de diabetes mellitus no modificaba la relación con el cáncer de páncreas o de hígado y que tampoco la presencia de hipertensión era la causante de la influencia sobre el cáncer de riñón. Junto a los trabajos anteriores, también destaca un trabajo canadiense12 en el que, en lugar del planteamiento habitual de comparar la incidencia de cáncer en obesos e individuos de peso normal se realizó el análisis inverso: estudiar la incidencia de obesidad en casos de cáncer frente a personas libres de cáncer. Con este fin se determinó el índice de masa corporal (IMC) de 21.022 casos de cáncer frente al de 5.039 sujetos control (entre 20 y 76 años), y se encontró que la obesidad suponía un RR de padecer cualquier tipo de cáncer de 1,34 (intervalo de confianza [IC], 1,22-1,48), con especial vinculación para algunos tipos concretos (tabla 2). La aportación más reciente a esta lista de estudios es el publicado este mismo año y realizado en Japón13. Metodológicamente sigue el esquema tanto del trabajo original de la Sociedad Americana del Cáncer de 1979 como del publicado en 2003 (que se comenta más adelante). En una muestra de 27.539 sujetos sin cáncer de ambos sexos y mayores de 40 años se determinó el IMC y se efectuó un seguimiento de 9 años durante los cuales se registraron la incidencia de casos de cáncer y el tipo de éste. El resultado fue, en mujeres, un RR de aparición de cáncer de 1,47 (IC, 1,062,05) comparando el grupo de IMC de 30 kg/m2 o más con el grupo con normopeso; fundamentalmente los cánceres Med Clin (Barc). 2006;126(7):270-6
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Vesícula
1,76 (1,06-2,94)
Colon-Recto
1,84 (1,39-2,41)
Estómago
1,94 (1,21-3,13)
Páncreas*
2,61 (1,27-5,35) 4,52 (2,94-6,29)
Hígado 1
2
3 RR (IC)
4
5
Fig. 3. Riesgo relativo (RR) de mortalidad por cáncer en varones obesos. Cánceres con p < 0,05 y RR con intervalo de confianza (IC) > 1.*En no fumadores. (Tomada de Calle et al 14.)
eran de endometrio, vesícula biliar, mama en posmenopáusicas y colorrectal. En varones la relación entre cáncer y obesidad sólo se observó en no fumadores. Finalmente, dentro de los estudios que han aparecido en este siglo, el trabajo más relevante, tanto por el tamaño de la muestra como por su carácter prospectivo, larga duración y riguroso seguimiento, es el citado anteriormente realizado por la Sociedad Americana del Cáncer14 en 2003, que va a ser a partir de ahora el trabajo de referencia. En este caso se registró la mortalidad por cáncer durante 16 años de 900.000 adultos estadounidenses, libres de cáncer al comienzo del estudio, y se relacionó esta mortalidad con el IMC al inicio del estudio. De esta forma se calculó el RR de mortalidad por cáncer de los sujetos que tenían un IMC aumentado (mayor de 25 kg/m2) frente a los que se encontraban entre 18,5 y 25. Los resultados se diferenciaron según sexo, grado de obesidad y tipo de cáncer. Los datos que arroja este estudio vienen a confirmar los resultados de trabajos anteriores. La mortalidad global por cáncer, al cabo de 16 años, de los sujetos con obesidad mórbida (IMC > 40 kg/m2) es un 52% mayor en varones (RR = 1,52; IC, 1,13-2,05) y un 62% mayor en mujeres (RR = 1,62; IC, 1,40-1,87) en comparación con los varones o mujeres de
Ovario
peso normal. En el varón obeso (fig. 3) los cánceres con mayor mortalidad que en el varón con normopeso fueron los de esófago, estómago, colon-recto, hígado, vesícula biliar, páncreas, riñón, linfoma no hodgkiniano, mieloma, leucemia y próstata. En la mujer obesa (fig. 4) se observó mayor riesgo de mortalidad para los cánceres de esófago, colon-recto, hígado, vesícula biliar, páncreas, riñón, linfoma no hodgkiniano, mieloma, ovario, mama, cuello uterino y endometrio. Los investigadores incluso separan una submuestra de sujetos no fumadores, al objeto de obviar la influencia carcinogenética del tabaco en ciertas neoplasias, con lo que encuentran un mayor refuerzo de la relación entre obesidad y mortalidad por cáncer. De esta forma, el incremento del riesgo de las obesas mórbidas pasa a ser de un 62% en la población general obesa a un 88% (RR =1,88; IC, 1,56-2,27) en las obesas no fumadoras, y en los obesos tipo 2 (IMC entre 35 y 39 kg/m2), de un 20 (RR = 1,20; IC, 1,08-1,34) a un 31% (RR = 1,31; IC, 1,01-1,70). También el RR de mortalidad por ciertos cánceres que carecía de significación estadística en la población general, como el de esófago en la mujer o el de páncreas en el varón, presenta una vinculación claramente significativa en la muestra de los no fumadores. Con los datos de este estudio, junto con los de otros trabajos, podemos establecer ya una imagen actual de nuestros conocimientos sobre los tipos de cáncer asociados a la obesidad (tabla 3). Dentro de ellos existiría un serie de cánceres que presentan un riesgo alto de aparición en sujetos con obesidad (RR = 2,1-10), otros con un riesgo moderado (RR ≤ 2) y, por último, una serie de ellos cuya asociación no está suficientemente clara. Repercusión de la obesidad en la mortalidad global por cáncer Dentro de esta observación epidemiológica, no sólo es importante determinar cuál es el riesgo de los obesos de morir de un cáncer, sino que también se plantea la pregunta inversa: ¿cuántas de las muertes por cáncer son achacables a la obesidad? Los datos de la bibliografía en este sentido son el resultado de cálculos indirectos. En el reciente trabajo de la Sociedad Americana del Cáncer, se realizó basándose en las cifras de prevalencia de obesidad en EE.UU., muy superiores a las de España, una esti-
1,51 (1,12-2,02)
Linfoma no hodgkiniano
1,95 (1,39-2,72)
Mama
2,12 (1,41-3,19)
Vesícula
2,13 (1,56-2,90)
Esófago*
2,64 (1,36-5,12)
Páncreas
2,76 (1,74-4,36) 3,2 (1,77-5,78)
Cérvix
4,75 (2,50-9,04)
Riñón
6,25 (3,75-10,42)
Útero 1
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Fig. 4. Riesgo relativo (RR) de mortalidad por cáncer en mujeres obesas. Cánceres con p < 0,05 y RR con intervalo de confianza (IC) > 1. *En no fumadoras. (Tomada de Calle et al 14.)
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TABLA 3 Fracción atribuible a la obesidad de las muertes por cáncer en EE.UU.14 Mujeres Varones
Globalmente
No fumador
14,3% 4,2%
19,8% 14,2%
TABLA 4 Panorama actual sobre riesgo relativo de cáncer en obesidad RR < 2
Colon Mama (M) Vesícula (M) Páncreas
RR = 2-10
Dudoso
Estómago (V) Uterino Riñón Esófago Hígado (V > M)
Próstata Ovario Hematológicos
V: sólo varones; M: sólo mujeres; V > M: mayor vinculación en varones que en mujeres. R: riesgo relativo.
mación para el conjunto de la población y otra para los no fumadores. Según podemos ver en la tabla 4, de todas las muertes por cáncer en la población estadounidense no fumadora, la obesidad es la causa de una de cada 5, en el caso de las mujeres, y de una de cada 7 entre los varones. En el ámbito europeo, en 2003 se realizó una estimación similar15, basándose en los datos de la Comunidad Europea de prevalencia de exceso de peso y mortalidad por cáncer, y se calculó en un 20% (uno de cada 5) la fracción atribuible a la obesidad de la mortalidad por cáncer; esta cifra era similar a la del estudio estadounidense, si bien incluía tanto la obesidad como el sobrepeso. Las valoraciones existentes sobre incidencia, en lugar de mortalidad, arrojan cifras más moderadas. En el estudio canadiense previamente comentado12, los autores estimaban que la obesidad era la causa, en Canadá, del 4,4% (RR = 1,44; IC, 1,97-6,89) de los cánceres en el varón y del 6,4% (RR = 1,54; IC, 3,11-7,75) en mujeres. En el caso del trabajo realizado en Japón13 se calculaba que la obesidad y el sobrepeso eran las causas del 4,5% de todos los cánceres de la mujer y del 6,2% de las no fumadoras, mientras que en el varón no encontraban repercusión en la muestra global y sólo en los no fumadores, en que suponían un 3,7%. Comienzo del efecto oncogénico de la obesidad Otro aspecto importante es cuál es el momento de aparición del carácter carcinogénico de la obesidad. Según trabajos recientes este efecto podría establecerse desde edades muy tempranas. Así se desprende de los resultados publicados por Okasha et al16, que realizaron un seguimiento a más de 10.000 estudiantes de la Universidad de Glasgow (8.335 varones y 2.340 mujeres) durante un período medio de 41 años. El riesgo de mortalidad por cánceres no asociados al tabaquismo al final del estudio se relacionaba con el IMC que presentaban ya desde el comienzo del estudio. Por cada aumento de 5 puntos en el IMC inicial, el riesgo se incrementaba 1,36 (IC, 1,02-1,82) en los varones y 1,80 (IC, 1,13-2,86) en las mujeres. Comparando los cuartiles de IMC inferiores y superiores, en los sujetos con IMC aumentado el mayor riesgo de mortalidad era por cáncer de mama o próstata. Conclusiones similares se desprenden del Nurses’ Health Study, donde las enfermeras con un IMC a los 18 años igual o superior a 20 kg/m2 tenían el doble de riesgo de desarrollar cáncer de ovario en los 20 años siguientes respecto a aquellas con un IMC inferior a 2017.
Parece, por tanto, que el riesgo cancerígeno asociado a la obesidad pudiera desarrollarse desde fases muy tempranas del exceso de peso. Factores que modifican esta asociación La relación de la obesidad: con ciertos tipos de cáncer no se mantiene constante en todos los casos, sino que hay ciertas circunstancias que pueden condicionarla. A continuación se pasa revista a los factores que pueden modificarla. Tipo de obesidad Como hemos visto hasta ahora, la relación de los diferentes tipos de cáncer con la obesidad se ha establecido midiendo el IMC, pero también se ha planteado si, al igual que otras comorbilidades, este riesgo se vinculara al tipo de obesidad (abdominal o gluteofemoral). Esta relación con el tipo de obesidad se ha descrito para el cáncer de mama en posmenopáusicas. Según demuestra un reciente metaanálisis18, el riesgo de cáncer de mama en posmenopáusicas se asocia al aumento de la circunferencia abdominal. El cáncer de colon también parece presentar una incidencia variable según el patrón de distribución de la grasa. En algunos estudios19 este tipo de cáncer se relacionaría con la obesidad global en el caso de los varones, sin relación con un patrón determinado, mientras que en las mujeres estaría vinculado con el aumento de la relación circunferencia abdominal-circunferencia pelviana independientemente del IMC. Sin embargo, otro estudio realizado en la población de Framingham encuentra, globalmente, tanto en varones como en mujeres, una mayor relación de este tipo de cáncer con la circunferencia abdominal que con la obesidad global20. Factores raciales El trabajo que más ha estudiado (prácticamente el único que lo ha hecho) la posible influencia racial en la predisposición a la aparición del cáncer en la obesidad es el descrito previamente de la Administración de Veteranos11, que comparó a 3.668.486 obesos blancos y a 832.214 obesos de raza negra. Únicamente encontraron diferencias en la incidencia de cáncer del tercio inferior de esófago y de hígado, que estaba aumentada en los obesos blancos y disminuida en negros. Por otro lado, en la reciente publicación sobre población japonesa13, llama la atención la ausencia de relación sobre obesidad y cáncer en el conjunto de los varones (sólo se observa en el grupo de no fumadores), lo que contrastaría con los resultados de estudios realizados en individuos caucásicos. Estado menstrual La influencia de la obesidad en el desarrollo de un cáncer puede variar según la situación menstrual de la mujer. El típico ejemplo de esta situación es el cáncer de mama en la mujer; en el que generalmente se acepta que la obesidad favorece su aparición en las posmenopáusicas, mientras que en las premenopáusicas puede ser incluso un factor de protección. No hay, sin embargo, unanimidad en la bibliografía médica sobre esta observación. El trabajo de Morimoto et al21 puede explicar esta falta de coincidencia, ya que se estudió por separado a las mujeres que recibían tratamiento hormonal sustitutivo. El tratamiento estrogénico, potencialmente causante de cáncer de mama, anulaba las diMed Clin (Barc). 2006;126(7):270-6
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ferencias en este tipo de cáncer entre obesas y no obesas; sin embargo, en mujeres sin tratamiento, las posmenopáusicas obesas presentaban un riesgo de cáncer de mama mucho mayor que las mujeres con normopeso (RR = 2,52; IC, 1,62-3,93). Por lo tanto, el hecho de que un gran número de posmenopáusicas reciba tratamiento estrogénico podría confundir los resultados de algunos estudios que investigaban la incidencia de cáncer de mama en obesas. También el cáncer colorrectal podría modificar su aparición en la mujer obesa dependiendo del estado menstrual. Diversos estudios han publicado una mayor incidencia de este tumor en obesas, en comparación con mujeres con IMC normal, fundamentalmente en edades jóvenes y, además, esta diferencia iba desapareciendo con la edad22,23. En un trabajo prospectivo se investigó esta asociación, pero diferenciando la muestra global en 2 subgrupos: pre y posmenopáusicas24. Se confirmó que la mujer obesa premenopáusica presentaba el doble de riesgo de tener este tipo de cáncer; sin embargo, no había relación con la obesidad en la posmenopausia. Parece, por tanto, que la diferencia observada entre obesas jóvenes y maduras se debe no tanto a la edad, sino a la existencia de un ovario funcionante. Los autores explicaban estos hallazgos partiendo de la idea de que los estrógenos tienen un papel protector para el desarrollo de este tipo de cáncer. En las mujeres premenopáusicas esta protección sería independiente de la presencia o no de obesidad, ya que los valores de estrógenos son suficientes en todos los casos. En las premenopáusicas prevalecería el carácter carcinogénico de la resistencia insulínica, asociada a la obesidad, con aumento de factor de crecimiento insulínico I (IGF-I) y otros factores de crecimiento locales. Por el contrario, las posmenopáusicas obesas se beneficiarían de la fuente de estrógenos que supone el tejido adiposo frente a su carencia absoluta en las posmenopáusicas con normopeso; esta protección compensaría el efecto perjudicial de la obesidad mediado por la resistencia insulínica. Etiopatogenia Desde las primeras observaciones de la relación entre cáncer y obesidad, se plantearon hipótesis que pudieran explicar esta relación, que inicialmente se antojaba sorprendente. Como es fácil suponer, no debe de haber una causa común para todos los casos, sino que cada tipo de cáncer asociado a la obesidad probablemente responda a diferentes mecanismos dentro de las múltiples circunstancias biológicas que concurren en la obesidad. Además, es muy probable que diversos de estos mecanismos coexistan en muchos casos25. Con todas estas reservas vamos a esquematizar las hipótesis planteadas. Etiología hormonal Al comprobar que muchos cánceres asociados a la obesidad tenían una dependencia hormonal (mama, endometrio, próstata) se consideró el diferente perfil de hormonas sexuales que caracterizaba a la obesidad. Efectivamente, el tejido adiposo es una gran fuente de estrógenos en la mujer obesa al aromatizar los andrógenos circulantes, con lo que se convertirían en la única fuente de estrógenos en la mujer posmenopáusica obesa, que se diferencia de esta forma de la posmenopáusica no obesa. Ya se ha comentado esta circunstancia en relación con el mayor riesgo de cáncer de mama en este grupo de mujeres. Pero no son los estrógenos las únicas hormonas con diferentes valores en la obesidad. La resistencia insulínica típica de la obesidad, fundamentalmente abdominal, propicia un au-
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mento de los valores circulantes de insulina y de IGF-I. Es conocido que estos factores favorecen la proliferación y el crecimiento celulares, por lo que la resistencia insulínica del obeso podría contribuir al efecto carcinogénico de la obesidad26. Causas higiénico-dietéticas Se han descrito como favorecedores del desarrollo del cáncer colorrectal determinados hábitos dietéticos (ingesta de carne roja, grasas saturadas, azúcares y alcohol), así como la inactividad física y el consumo de gran cantidad de calorías totales, de forma independiente del IMC27. También para el cáncer de endometrio, el sedentarismo y una dieta hipercalórica conferían un aumento del RR en algunos estudios prospectivos28. Por lo tanto, podríamos suponer que unos determinados hábitos higiénico-dietéticos, que sabemos favorecen el desarrollo de la obesidad, también, de forma independiente, tendrían un efecto cancerígeno para cierto tipo de neoplasias. Es decir, la asociación entre obesidad y cáncer no sería una relación causa-efecto, sino diferentes consecuencias de un factor originario común. Productos de secreción del adipocito (leptina) Puesto que el rasgo típico de la obesidad, desde el punto de vista anatomopatológico, es el aumento del tejido adiposo, no sería lógico olvidar los factores humorales que, hoy día, sabemos que produce este tejido a la hora de buscar una explicación patogénica a la predisposición al cáncer. Dentro de estos productos de secreción, el primero y más característico es la leptina, por lo que hay ya múltiples trabajos que estudian su relación con el cáncer, fundamentalmente con el de mama. Como consecuencia de estas investigaciones, hoy sabemos que la leptina, al actuar sobre factores de transcripción como el NFκB (factor nuclear κB), es capaz de favorecer tanto el crecimiento tumoral del cáncer de mama como la aparición de metástasis y, por otro lado, también puede comportarse como un inductor de la actividad de la aromatasa aumentando las concentraciones estrogénicas29-31. También, aunque en menor medida, se ha publicado que la leptina tiene efectos sobre otro tipo de cánceres. En concreto, se ha descrito la relación entre los valores de leptina y el grado tumoral del cáncer de próstata32,33, y se ha observado un aumento de valores de leptina en el cáncer de colon del varón34,35 hasta el punto de proponerla como un marcador tumoral. Algunos trabajos han descrito que la leptina estimula el crecimiento de las células malignas de adenocarcinoma de esófago36 y otros han planteado una posible relación con el cáncer de endometrio37. Con todos estos datos, quizá en un futuro los tratamientos oncológicos de todo este tipo de neoplasias contemplen la inhibición de la leptina. Otros productos de secreción del adipocito también están siendo objeto de estudio. Ya hay, por ejemplo, algunos trabajos que encuentran una relación inversa entre los valores de adiponectina y el desarrollo de cáncer de endometrio38 o de cáncer de mama39,40. De cualquier forma, a medida que se vaya caracterizando más ampliamente la función endocrina del tejido adiposo, los datos que vayan surgiendo arrojarán más luz sobre el efecto cancerígeno de la obesidad. Teoría inmunológica Dentro de este abanico de teorías que estamos revisando, se ha incorporado recientemente la influencia de ciertos rasgos de la población leucocitaria que caracterizan al obeso. En este campo se ha descrito, en la obesidad mórbida,
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una sobreexpresión de CD95 en linfocitos T junto con una expresión reducida de L-selectina (CD62)41, que condicionaría una situación de facilitación inmunológica tanto para el desarrollo de infecciones como para la aparición de cánceres. Su vinculación con la obesidad quedó establecida al observar que a los 12 meses de la cirugía bariátrica, tras la consiguiente pérdida de peso, este fenotipo de linfocitos se normalizaba y no presentaba diferencias frente al grupo control con normopeso41. Etiología genética En algunos casos se ha apuntado la posibilidad de que algunos determinados polimorfismos de ciertos receptores hormonales pudieran favorecer tanto la aparición de obesidad como la de cáncer de mama posmenopáusico42. El receptor de la progesterona y el coactivador del receptor de hormonas esteroideas (AIB 1) median el efecto del IGF-I, insulina y estrógenos; los genes de estos receptores presentan polimorfismos asociados al cáncer de mama. Por otro lado, estos mismos genes presentan determinados patrones genéticos que confieren una odds ratio de 2,22 (IC, 1,253,93) para el desarrollo de obesidad. Podría tratarse de un origen genético común tanto para el desarrollo de la obesidad como el del cáncer de mama. Causas mecánicas La obesidad, fundamentalmente abdominal, puede producir reflujo gástrico y dar lugar a un esófago de Barrett. Esta circunstancia podría predisponer al desarrollo de adenocarcinoma esofágico43. Otros mecanismos Finalmente, en algunos tipos de cáncer pueden concurrir circunstancias concretas. Por ejemplo, en el caso del cáncer de vesícula biliar, probablemente la mayor predisposición a la litiasis biliar del obeso favorecería este tipo de neoplasia. En el caso del carcinoma hepático, el desarrollo de un hígado graso no alcohólico propiciado por la obesidad podría ser el paso previo a la aparición de una cirrosis hepática y subsiguiente carcinoma hepático44. Pronóstico Como se ha expuesto al comentar los estudios citados inicialmente, la relación de la obesidad con el cáncer se ha establecido la mayoría de las veces no en términos de incidencia o prevalencia, sino en mortalidad por cáncer. Este tipo de análisis lleva a plantear un claro interrogante: ¿la enfermedad cancerosa, en general, es más frecuente en los obesos o es que el cáncer es más mortal en este tipo de población? Para intentar dar respuesta a esta cuestión, algunos investigadores han analizado las posibles diferencias en la evolución o pronóstico del cáncer en los obesos. Nuevamente, donde más se ha estudiado este aspecto ha sido en el cáncer de mama, y se ha podido comprobar que las obesas con este tipo de cáncer tienen mayor mortalidad, un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico y una peor respuesta al tratamiento quimioterapéutico31, aunque no todos los trabajos coinciden en esta observación45. Curiosamente, este efecto nocivo de la obesidad sobre la evolución del cáncer de mama se observa tanto en pre como en posmenopáusicas, a diferencia de lo que ocurre con la incidencia, que es mayor en posmenopáusicas.
El cáncer de próstata no muestra una asociación con la obesidad en todos los trabajos y, de hecho, en el reciente estudio de la Sociedad Americana del Cáncer los resultados de RR están en el límite de la significación estadística; incluso algunos estudios apuntan a la obesidad como un factor de protección frente a esta neoplasia46. Sin embargo, sí hay coincidencia en varios trabajos que observan un grado más avanzado del tumor en pacientes obesos y un peor pronóstico en comparación a varones no obesos47,48. Parece, por tanto, que al menos ciertos tipos de neoplasias no sólo son más frecuentes en el obeso, sino también más mortales. Prevención Con los datos expuestos no resulta exagerado considerar la obesidad un agente cancerígeno más, para añadir a los tradicionalmente conocidos. Por lo tanto, no debe extrañarnos que la prevención de la obesidad se incluya dentro de las medidas a adoptar en la lucha contra el cáncer. Así lo entendió la Agencia Internacional para la Investigación en el Cáncer (IARC), que en su informe de 200249 concluye que «existe evidencia suficiente para establecer el control del peso como medio para prevenir el cáncer de colon, cáncer de mama (posmenopáusicas), cáncer de endometrio, cáncer de riñón y adenocarcinoma de esófago». Incluso cuantifica el posible efecto de esta prevención al establecer que «globalmente la inactividad física y el exceso de peso son responsables del 25 al 30% de todos los cánceres de: colon, mama, endometrio, riñón y esófago». Si esta prevención en la aparición de la obesidad fracasa, la pregunta obvia es si resultaría útil adelgazar para revertir el riesgo de cáncer. Aunque es lógico suponer que esto sea así, no hay demasiadas evidencias que permitan asegurarlo; en su informe, la IARC establece que no se pueden alcanzar conclusiones en este sentido debido a la escasez de datos en la bibliografía. El estudio de Iowa50 señala que las mujeres obesas se podrían liberar de este riesgo adelgazando, aunque sus resultados están en el límite de la significación estadística. En este trabajo, las mujeres que habían perdido al menos 10 kg durante un seguimiento de 7 años presentaban una disminución del riesgo para cualquier tipo de cáncer (RR = 0,89, IC, 0,79-1,00), para cáncer de mama (RR = 0,81; IC, 0,66-1,00), y para cánceres relacionados con la obesidad (RR = 0,86; IC, 0,74-1,01). Conclusiones En resumen, el riesgo oncológico de la obesidad ha dejado hace tiempo de ser una teoría o una hipótesis para convertirse en una evidencia científica. Esta vinculación está demostrada fundamentalmente para el cáncer de mama en posmenopáusicas, el cáncer de colon, endometrio, vejiga urinaria, riñón, esófago, hígado y páncreas. Así pues, dentro de las clásicas comorbilidades de la obesidad (diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, etc.), aunque con una incidencia mucho menor, debemos incluir también el cáncer. El mecanismo patogénico probablemente será múltiple y diferente según el tipo de neoplasia. Entre estos mecanismos, la modificación del perfil estrogénico de la mujer obesa, la resistencia insulínica y los propios factores humorales secretados por el adipocito se perfilan como grandes causas de esta vinculación. Por otro lado, desde el punto de vista oncológico, el control del exceso de peso debe incluirse entre las medidas a adoptar en la prevención del cáncer. Med Clin (Barc). 2006;126(7):270-6
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