- Email: [email protected]
Riesgo vascular e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
07 301-303 EDIT 28944
3/3/04
15:26
Página 301
EDITORIAL
Riesgo vascular e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
60.276
Fernando Dronda Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
La aterosclerosis incrementa el riesgo cardiovascular y la posibilidad de desarrollar un infarto agudo de miocardio (IAM) o un ictus. En la población general, los factores clásicos de riesgo cardiovascular son bien conocidos desde hace décadas. El llamado «síndrome metabólico» o asociación de diversos factores de riesgo aumenta de forma significativa la probabilidad de desarrollar un acontecimiento vascular. Más de un 20% de la población general norteamericana cumple criterios de padecer «síndrome metabólico»1. Su frecuencia se incrementó paralelamente al aumento ponderal1. En España, un estudio reciente publicado reveló la importante asociación existente entre cardiopatía isquémica y «síndrome metabólico», tanto en población femenina como masculina2. Más de un 40% de los pacientes estudiados con cardiopatía isquémica cumplían criterios de «síndrome metabólico»2. Las elevaciones de los triglicéridos y del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) también incrementan el riesgo de cardiopatía isquémica. La hipertrigliceridemia, a través de un incremento de la viscosidad plasmática, puede contribuir de forma independiente a un mayor riesgo de enfermedad vascular sintomática3,4. Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) presentan con frecuencia alteraciones morfológicas y metabólicas (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia insulínica, diabetes), inducidas en cierta medida por los nuevos tratamientos de combinación. Poco después de que se comenzase a utilizar estos tratamientos con inhibidores de la proteasa se comunicaron en la bibliografía casos de complicaciones vasculares (ictus e IAM) en pacientes jóvenes infectados por el VIH-15-8. La relación temporal con la aparición de estos nuevos fármacos llevó a pensar en una cierta causalidad entre ambos hechos. En la actualidad el potencial incremento del riesgo cardiovascular constituye un motivo de preocupación. A los hábitos de vida de los pacientes que suponen un mayor riesgo (tabaquismo, consumo de cocaína, dieta aterogénica, sedentarismo), hay que sumar la alta frecuencia con que desarrollan dislipemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia), intolerancia hidrocarbonada y alteraciones morfológicas corporales (lipodistrofia), en parte inducidas por los nuevos tratamientos. Un amplio estudio observacional con más de 17.800 pacientes infectados por el VIH, procedentes de tres continentes ha revelado que un 25% tiene edades que suponen riesgo cardiovascular, más de un 50% presenta hábito tabáquico, el 8%, hipertensión arterial, el 2,5%, diabetes mellitus y un 25%, alteraciones morfológicas compatibles con lipodistrofia9. La dislipemia se presentó
Correspondencia: Dr. F. Dronda. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. de Colmenar, Km 9,1. 28034 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 1-9-2003; aceptado para su publicación el 30-9-2003.
35
con frecuencia, aunque los porcentajes variaron según la pauta antirretroviral recibida por el paciente9. Todos estos hechos han originado que tanto a escala internacional10 como nacional11 se hayan elaborado recomendaciones para un mejor manejo de dichas alteraciones que con tanta frecuencia aparecen en los pacientes con infección crónica por el VIH-1 y que reciben los nuevos tratamientos combinados. Las dislipemias en los pacientes infectados por el VIH son producidas con frecuencia por elevaciones del colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad (cVLDL). Existen dos enfermedades congénitas de los lípidos (hiperlipemia combinada familiar e hipertrigliceridemia familiar) que cursan también con elevaciones del cVLDL. En un reciente trabajo alemán, se intentó dilucidar el perfil lipídico y el riesgo cardiovascular de un amplio grupo de pacientes infectados por el VIH (n = 184), con y sin tratamientos antirretrovirales, en comparación con pacientes sin el VIH con hiperlipemia combinada familiar (n = 10) o hipertrigliceridemia familiar (n = 14)12. Mediante un exhaustivo estudio de las lipoproteínas se determinaron el colesterol total, cLDL, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos totales, apolipoproteína A1, apolipoproteína B y cVLDL. Los pacientes con hiperlipemia combinada familiar, que cursan con elevaciones de apolipoproteína B, tienen un elevado riesgo vascular en contraste con aquellos con hipertrigliceridemia familiar (apolipoproteína B normal), cuyo riesgo es reducido12. El 61% de los pacientes infectados por el VIH tuvieron dislipemia, que en tres cuartas partes de los casos fue del tipo IV de Fredrickson (cVLDL alto con cLDL normal). Este patrón lipídico no difirió del que presentaban los pacientes con hipertrigliceridemia familiar (bajo riesgo vascular)12. Por tanto, se plantea la duda de si las alteraciones lipídicas, tan frecuentemente observadas en los pacientes infectados por el VIH que reciben tratamientos combinados, son suficientemente aterogénicas para incrementar el riesgo cardiovascular. Estudios correctamente diseñados, y con seguimiento a largo plazo, deben aclarar dichos interrogantes. Ante la carencia de ensayos clínicos y la dificultad para realizarlos se han publicado amplios estudios clínicos de cohortes, de naturaleza retrospectiva y diseños diversos, que ofrecen resultados contradictorios sobre el riesgo vascular de la población infectada por el VIH. Existen estudios que apoyan que el riesgo vascular está aumentado por los nuevos tratamientos. En este número de MEDICINA CLÍNICA, Jericó et al13 describen 16 episodios de enfermedad cardiovascular sintomática en población infectada por el VIH que recibió tratamiento con inhibidores de la proteasa, en los últimos 4 años. Doce episodios correspondieron a cardiopatía isquémica. El 50% de los pacientes cumplían criterios de «síndrome metabólico». La cohorte americana del HIV Outpatient Study (HOPS)14 se compone de más de 5.600 pacientes infectados por el VIH, procedentes de 8 ciudades norteamericanas, reclutados entre 1993 y 2002. Solamente se diagnosticaron dos episodios de IAM en la época inicial, Med Clin (Barc) 2004;122(8):301-3
301
07 301-303 EDIT 28944
3/3/04
15:26
Página 302
DRONDA F. RIESGO VASCULAR E INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1
antes de disponer de los nuevos tratamientos, mientras que se detectaron 19 casos desde la introducción de los tratamientos combinados. La incidencia de IAM se incrementó tras 1996, fecha en que se introdujeron los inhibidores de la proteasa. Tras ajustar por los diferentes factores de riesgo clásicos, se concluye que los inhibidores de la proteasa incrementan el riesgo cardiovascular más de 6 veces14. El estudio multicéntrico DAD15 ha incluido a más de 23.000 pacientes infectados por el VIH procedentes de tres continentes (Europa, Australia y América), en un intento de aclarar si el riesgo cardiovascular está realmente aumentado en estos pacientes. En un análisis preliminar completado en febrero de 2002 se detectaron 129 IAM (36 fatales), con una incidencia global baja de 3,5 episodios por 1.000 pacientes/año. Se ha objetivado que por cada año de recibir los nuevos tratamientos de combinación se incrementa el riesgo vascular en un 26% (riesgo relativo = 1,26; intervalo de confianza del 95%, 1,12-1,41), alcanzando una incidencia de 6,4 episodios por 1.000 pacientes/año cuando el tratamiento se recibe durante más de 6 años15. Se ha planteado que el riesgo vascular puede estar mediatizado por los factores de riesgo clásicos: el progresivo incremento de la edad media de los pacientes infectados por el VIH-1 y la coexistencia de múltiples factores de riesgo. Además la polimedicación que reciben dificulta la estimación del efecto directo que los nuevos tratamientos pudieran tener sobre dicho riesgo. En el trabajo presentado en este número de MEDICINA CLÍNICA, se comunica una prevalencia del 1,1% de enfermedad cardiovascular sintomática dentro de una cohorte de cerca de 1.500 pacientes que recibieron tratamientos combinados que incluían inhibidores de la proteasa, desde 199913. La media de factores de riesgo vascular fue superior a 3. En un estudio de casos y controles realizado en la Universidad de San Luis (EE.UU.), se detectaron 16 episodios de cardiopatía isquémica en pacientes infectados por el VIH en un año16. Estos pacientes presentaron una media de 3 factores clásicos de riesgo, en comparación con una media de 1 en los controles (n = 32). No se apreciaron diferencias respecto al tiempo de exposición a los nuevos tratamientos, y se destaca que la hipertensión arterial y la dislipemia podrían ser factores más fuertemente implicados en el desarrollo de cardiopatía isquémica que los actuales tratamientos antirretrovirales16. En un estudio realizado en nuestro entorno17, la frecuencia de factores de riesgo clásicos fue también elevada, aunque inferior a la hallada por Jericó et al13. Debe destacarse que, a pesar de que 5 de nuestros pacientes iniciaron su primera pauta antirretroviral potente después de haber desarrollado la complicación vascular, la evolución clínica fue favorable y la mortalidad fue significativamente inferior en los últimos tiempos, en comparación con la primera mitad de la década de los noventa17. Existen estudios que apoyan que el riesgo vascular está estable o ha disminuido en los tiempos actuales. Una amplísima cohorte de pacientes infectados por el VIH, atendidos en los diversos centros de veteranos norteamericanos y seguidos durante más de 8 años (1993-2001), ha permitido valorar la incidencia de IAM y/o ictus y su importancia como motivo de ingreso hospitalario o muerte18. El estudio fue retrospectivo e incluyó a 36.766 pacientes infectados por el VIH. La mortalidad por cualquier causa disminuyó desde 21,3 por 100 pacientes/año (1995) a 5 por 100 pacientes/año (2001). La incidencia de ingresos por acontecimientos vasculares también descendió entre 1995 y 2001 desde 1,7 por 100 pacientes/año a 0,9 por 100 pacientes/año, y todo ello independientemente de la pauta antirretroviral prescrita (inhibidores de la proteasa o de la retrotranscriptasa no análogos) o el tiempo de exposición a los nuevos tratamientos (< 2, 2-4 o
302
Med Clin (Barc) 2004;122(8):301-3
> 4 años)18. Otro estudio de una cohorte italiana, evaluada en diferentes períodos (1989-1995; n = 544 pacientes; 1996-1998, n = 382; 1999-2001, n = 600), mostró la progresiva reducción de acontecimientos vasculares desde el 12,3 al 1,7% entre el primer y el último período, así como una disminución significativa de la mortalidad cardíaca desde el 3,1 al 0,7%, respectivamente19; todo ello a pesar de producirse el esperado incremento del colesterol total sanguíneo en los pacientes que recibieron los nuevos tratamientos combinados19. No se ha incrementado la incidencia de ingresos por IAM, antes o después de la introducción de los inhibidores de la proteasa, en una cohorte (Kaiser Permanente, California) con más de 4.300 varones infectados por el VIH, seguidos durante 6 años y medio20. En la comparación con un grupo similar de pacientes no infectados por el VIH, sí se objetivó una mayor incidencia de cardiopatía isquémica (6,7 en los casos frente a 4,1 episodios por 1.000 pacientes/año en el grupo control; p = 0,003). Se especula que factores proinflamatorios o de otro tipo, implicados en la patogenia de la infección crónica por el VIH-1, podrían explicar dichas diferencias20. Otros autores han postulado que el desarrollo de lipodistrofia, y su tipo morfológico, influye en la posibilidad de sufrir cardiopatía isquémica: los pacientes infectados por el VIH con lipoatrofia tienen un mayor riesgo vascular estimado a los 10 años que aquellos con tipos mixtos o con predominio de la lipohipertrofia21. No se demostró que la utilización de inhibidores de la proteasa incrementara el riesgo cardiovascular21. Un trabajo recientemente publicado destaca que el incremento del riesgo se produce en grupos etarios jóvenes (varones de menos de 34 años, mujeres de edad inferior a 44 años), pero no en otros rangos de edades. Todo ello apunta a que probablemente deban considerarse de forma más selectiva las características de la población estudiada y depurar de forma adecuada los múltiples factores de confusión que asocian los pacientes infectados por el VIH a la hora de estimar el riesgo cardiovascular. De todo lo expuesto, y tras analizar los diversos resultados contradictorios sobre el riesgo de los pacientes infectados por el VIH de padecer complicaciones vasculares13-22, se podría concluir que no está clara la implicación de los nuevos tratamientos combinados en el incremento del riesgo vascular en la población infectada por el VIH. Existen datos metabólicos, morfológicos y clínicos que justifican la preocupación existente, pero probablemente se precise un mayor período de observación, y controlar el efecto de los otros factores de riesgo clásico, para depurar el posible efecto deletéreo que los nuevos tratamientos pudieran tener sobre el riesgo cardiovascular en esta población.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, Heymsfield SB. The metabolic syndrome. Prevalence and associated risk factor findings in the US population from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427-36. 2. Hernández-Mijares A, Riera-Fortuny C, Solá-Izquierdo E, Oliver-Oliver MJ, Martínez-Triguero ML, Morillas-Ariño C, et al. Prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con cardiopatía isquémica. Med Clin (Barc) 2003;121:204-8. 3. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovascul Risk 1996;3:213-9. 4. Rosenson RS, Shott S, Lu L, Tangney CC. Hypertriglyceridemia and other factors associated with plasma viscosity. Am J Med 2001;110: 488-92. 5. Henry K, Melroe H, Huebsch J, Hermundson J, Levine C, Swensen L, et al. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1328.
36
07 301-303 EDIT 28944
3/3/04
15:26
Página 303
DRONDA F. RIESGO VASCULAR E INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1
6. Behrens G, Schmidt H, Meyer, Stoll M, Schmidt RE. Vascular complications associated with the use of HIV protease inhibitors [letter I. Lancet 1998;351:1958. 7. Gallet B, Pulik M, Genet P, Chedin P, Hitgen M. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998; 351: 1958-9. 8. Vittecoq D, Escaut L, Monsuez JJ. Vascular complications associated with the use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1959. 9. Friis-Møller N, Weber R, Reiss P, Thiébaut R, Kirk O, D’Arminio Monforte A, et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients-association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS 2003;17:1179-93. 10. Dubé MP, Sprecher D, Henry WK, Aberg JA, Torriani FJ, Hodis HN, et al. Preliminary guidelines for the evaluation and management of dyslipemia in adults infected with human immunodeficiency virus and receiving antiretroviral therapy: Recommendations of the adult AIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease Focus Group. Clin Infect Dis 2000;31:1216-24. 11. Martínez E, Fernández-Miranda C, Conget I, Moreno S, Santamaría JM, Boix V, et al. Actitud ante las alteraciones metabólicas y de distribución de la grasa corporal en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben tratamiento antirretroviral. En: Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Documentos de Consenso de GESIDA. Terapia antirretroviral y enfermedades asociadas al VIH (20002002). Madrid: Doyma, 2002; p. 157-71. 12. Mauss S, Stechel J, Willers R, Schmutz G, Berger F, Richter WO. Differentiating hyperlipidaemia associated with antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:189-94. 13. Jericó C, Knobel H, Carmona A, Sorli ML, López-Colomés JL, Pedro-Botet J. Enfermedad cardiovascular sintomática en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben tratamiento antirretroviral. Med Clin (Barc) 2003;122:298-300.
37
14. Holmberg SD, Moorman AC, Williamson JM, Tong TC, Ward DJ, Wood KC, et al. Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1. Lancet 2002;360:1747-8. 15. Friis-Møller N, Weber R, D’Arminio Monforte A, El Sadr W, Reiss P, Dabis F, et al. Exposure to HAART is associated with an increased risk of myocardial infarction: the DAD study. En: Programs and Abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2003, February; Boston 2003 [abstract 130]. 16. David MH, Hornung R, Fichtembaum CJ. Ischemic cardiovascular disease in persons with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2002;34:98-102. 17. Dronda F, Moreno S, Pérez-Elías MJ, Casado JL, Antela A, Moreno A. Vascular disease in HIV-infected patients: a comparative study of two different therapeutic periods (1994-1997 versus 1998-2000). AIDS 2002;16:1971-4. 18. Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, Chang SW, Louis TA. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003;348:702-10. 19. Torre D, Pugliese A, Orofino G. Effect of highly active antiretroviral therapy on ischemic cardiovascular disease in patients with HIV-1 infection. Clin Infect Dis 2002;35:631-2. 20. Klein D, Hurley I. Hospitalizations for coronary heart disease and myocardial infarction among men with HIV-1 infection: additional follow-up. Programs and Abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2003, February, Boston [abstract 747]. 21. Hadigan C, Meigs JB, Wilson PWF, D`Agostino RB, Davis B, Basgoz N, et al. Prediction of coronary heart disease risk in HIV-infected patients with fat redistribution. Clin Infect Dis 2003;36:909-16. 22. Currier JS, Taylor A, Boyd F, Dezii CM, Kawabata H, Burtcel B, et al. Coronary Heart Disease in HIV-Infected Individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33:506-12.
Med Clin (Barc) 2004;122(8):301-3
303
3/3/04
15:26
Página 301
EDITORIAL
Riesgo vascular e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
60.276
Fernando Dronda Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
La aterosclerosis incrementa el riesgo cardiovascular y la posibilidad de desarrollar un infarto agudo de miocardio (IAM) o un ictus. En la población general, los factores clásicos de riesgo cardiovascular son bien conocidos desde hace décadas. El llamado «síndrome metabólico» o asociación de diversos factores de riesgo aumenta de forma significativa la probabilidad de desarrollar un acontecimiento vascular. Más de un 20% de la población general norteamericana cumple criterios de padecer «síndrome metabólico»1. Su frecuencia se incrementó paralelamente al aumento ponderal1. En España, un estudio reciente publicado reveló la importante asociación existente entre cardiopatía isquémica y «síndrome metabólico», tanto en población femenina como masculina2. Más de un 40% de los pacientes estudiados con cardiopatía isquémica cumplían criterios de «síndrome metabólico»2. Las elevaciones de los triglicéridos y del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) también incrementan el riesgo de cardiopatía isquémica. La hipertrigliceridemia, a través de un incremento de la viscosidad plasmática, puede contribuir de forma independiente a un mayor riesgo de enfermedad vascular sintomática3,4. Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) presentan con frecuencia alteraciones morfológicas y metabólicas (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia insulínica, diabetes), inducidas en cierta medida por los nuevos tratamientos de combinación. Poco después de que se comenzase a utilizar estos tratamientos con inhibidores de la proteasa se comunicaron en la bibliografía casos de complicaciones vasculares (ictus e IAM) en pacientes jóvenes infectados por el VIH-15-8. La relación temporal con la aparición de estos nuevos fármacos llevó a pensar en una cierta causalidad entre ambos hechos. En la actualidad el potencial incremento del riesgo cardiovascular constituye un motivo de preocupación. A los hábitos de vida de los pacientes que suponen un mayor riesgo (tabaquismo, consumo de cocaína, dieta aterogénica, sedentarismo), hay que sumar la alta frecuencia con que desarrollan dislipemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia), intolerancia hidrocarbonada y alteraciones morfológicas corporales (lipodistrofia), en parte inducidas por los nuevos tratamientos. Un amplio estudio observacional con más de 17.800 pacientes infectados por el VIH, procedentes de tres continentes ha revelado que un 25% tiene edades que suponen riesgo cardiovascular, más de un 50% presenta hábito tabáquico, el 8%, hipertensión arterial, el 2,5%, diabetes mellitus y un 25%, alteraciones morfológicas compatibles con lipodistrofia9. La dislipemia se presentó
Correspondencia: Dr. F. Dronda. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. de Colmenar, Km 9,1. 28034 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 1-9-2003; aceptado para su publicación el 30-9-2003.
35
con frecuencia, aunque los porcentajes variaron según la pauta antirretroviral recibida por el paciente9. Todos estos hechos han originado que tanto a escala internacional10 como nacional11 se hayan elaborado recomendaciones para un mejor manejo de dichas alteraciones que con tanta frecuencia aparecen en los pacientes con infección crónica por el VIH-1 y que reciben los nuevos tratamientos combinados. Las dislipemias en los pacientes infectados por el VIH son producidas con frecuencia por elevaciones del colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad (cVLDL). Existen dos enfermedades congénitas de los lípidos (hiperlipemia combinada familiar e hipertrigliceridemia familiar) que cursan también con elevaciones del cVLDL. En un reciente trabajo alemán, se intentó dilucidar el perfil lipídico y el riesgo cardiovascular de un amplio grupo de pacientes infectados por el VIH (n = 184), con y sin tratamientos antirretrovirales, en comparación con pacientes sin el VIH con hiperlipemia combinada familiar (n = 10) o hipertrigliceridemia familiar (n = 14)12. Mediante un exhaustivo estudio de las lipoproteínas se determinaron el colesterol total, cLDL, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos totales, apolipoproteína A1, apolipoproteína B y cVLDL. Los pacientes con hiperlipemia combinada familiar, que cursan con elevaciones de apolipoproteína B, tienen un elevado riesgo vascular en contraste con aquellos con hipertrigliceridemia familiar (apolipoproteína B normal), cuyo riesgo es reducido12. El 61% de los pacientes infectados por el VIH tuvieron dislipemia, que en tres cuartas partes de los casos fue del tipo IV de Fredrickson (cVLDL alto con cLDL normal). Este patrón lipídico no difirió del que presentaban los pacientes con hipertrigliceridemia familiar (bajo riesgo vascular)12. Por tanto, se plantea la duda de si las alteraciones lipídicas, tan frecuentemente observadas en los pacientes infectados por el VIH que reciben tratamientos combinados, son suficientemente aterogénicas para incrementar el riesgo cardiovascular. Estudios correctamente diseñados, y con seguimiento a largo plazo, deben aclarar dichos interrogantes. Ante la carencia de ensayos clínicos y la dificultad para realizarlos se han publicado amplios estudios clínicos de cohortes, de naturaleza retrospectiva y diseños diversos, que ofrecen resultados contradictorios sobre el riesgo vascular de la población infectada por el VIH. Existen estudios que apoyan que el riesgo vascular está aumentado por los nuevos tratamientos. En este número de MEDICINA CLÍNICA, Jericó et al13 describen 16 episodios de enfermedad cardiovascular sintomática en población infectada por el VIH que recibió tratamiento con inhibidores de la proteasa, en los últimos 4 años. Doce episodios correspondieron a cardiopatía isquémica. El 50% de los pacientes cumplían criterios de «síndrome metabólico». La cohorte americana del HIV Outpatient Study (HOPS)14 se compone de más de 5.600 pacientes infectados por el VIH, procedentes de 8 ciudades norteamericanas, reclutados entre 1993 y 2002. Solamente se diagnosticaron dos episodios de IAM en la época inicial, Med Clin (Barc) 2004;122(8):301-3
301
07 301-303 EDIT 28944
3/3/04
15:26
Página 302
DRONDA F. RIESGO VASCULAR E INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1
antes de disponer de los nuevos tratamientos, mientras que se detectaron 19 casos desde la introducción de los tratamientos combinados. La incidencia de IAM se incrementó tras 1996, fecha en que se introdujeron los inhibidores de la proteasa. Tras ajustar por los diferentes factores de riesgo clásicos, se concluye que los inhibidores de la proteasa incrementan el riesgo cardiovascular más de 6 veces14. El estudio multicéntrico DAD15 ha incluido a más de 23.000 pacientes infectados por el VIH procedentes de tres continentes (Europa, Australia y América), en un intento de aclarar si el riesgo cardiovascular está realmente aumentado en estos pacientes. En un análisis preliminar completado en febrero de 2002 se detectaron 129 IAM (36 fatales), con una incidencia global baja de 3,5 episodios por 1.000 pacientes/año. Se ha objetivado que por cada año de recibir los nuevos tratamientos de combinación se incrementa el riesgo vascular en un 26% (riesgo relativo = 1,26; intervalo de confianza del 95%, 1,12-1,41), alcanzando una incidencia de 6,4 episodios por 1.000 pacientes/año cuando el tratamiento se recibe durante más de 6 años15. Se ha planteado que el riesgo vascular puede estar mediatizado por los factores de riesgo clásicos: el progresivo incremento de la edad media de los pacientes infectados por el VIH-1 y la coexistencia de múltiples factores de riesgo. Además la polimedicación que reciben dificulta la estimación del efecto directo que los nuevos tratamientos pudieran tener sobre dicho riesgo. En el trabajo presentado en este número de MEDICINA CLÍNICA, se comunica una prevalencia del 1,1% de enfermedad cardiovascular sintomática dentro de una cohorte de cerca de 1.500 pacientes que recibieron tratamientos combinados que incluían inhibidores de la proteasa, desde 199913. La media de factores de riesgo vascular fue superior a 3. En un estudio de casos y controles realizado en la Universidad de San Luis (EE.UU.), se detectaron 16 episodios de cardiopatía isquémica en pacientes infectados por el VIH en un año16. Estos pacientes presentaron una media de 3 factores clásicos de riesgo, en comparación con una media de 1 en los controles (n = 32). No se apreciaron diferencias respecto al tiempo de exposición a los nuevos tratamientos, y se destaca que la hipertensión arterial y la dislipemia podrían ser factores más fuertemente implicados en el desarrollo de cardiopatía isquémica que los actuales tratamientos antirretrovirales16. En un estudio realizado en nuestro entorno17, la frecuencia de factores de riesgo clásicos fue también elevada, aunque inferior a la hallada por Jericó et al13. Debe destacarse que, a pesar de que 5 de nuestros pacientes iniciaron su primera pauta antirretroviral potente después de haber desarrollado la complicación vascular, la evolución clínica fue favorable y la mortalidad fue significativamente inferior en los últimos tiempos, en comparación con la primera mitad de la década de los noventa17. Existen estudios que apoyan que el riesgo vascular está estable o ha disminuido en los tiempos actuales. Una amplísima cohorte de pacientes infectados por el VIH, atendidos en los diversos centros de veteranos norteamericanos y seguidos durante más de 8 años (1993-2001), ha permitido valorar la incidencia de IAM y/o ictus y su importancia como motivo de ingreso hospitalario o muerte18. El estudio fue retrospectivo e incluyó a 36.766 pacientes infectados por el VIH. La mortalidad por cualquier causa disminuyó desde 21,3 por 100 pacientes/año (1995) a 5 por 100 pacientes/año (2001). La incidencia de ingresos por acontecimientos vasculares también descendió entre 1995 y 2001 desde 1,7 por 100 pacientes/año a 0,9 por 100 pacientes/año, y todo ello independientemente de la pauta antirretroviral prescrita (inhibidores de la proteasa o de la retrotranscriptasa no análogos) o el tiempo de exposición a los nuevos tratamientos (< 2, 2-4 o
302
Med Clin (Barc) 2004;122(8):301-3
> 4 años)18. Otro estudio de una cohorte italiana, evaluada en diferentes períodos (1989-1995; n = 544 pacientes; 1996-1998, n = 382; 1999-2001, n = 600), mostró la progresiva reducción de acontecimientos vasculares desde el 12,3 al 1,7% entre el primer y el último período, así como una disminución significativa de la mortalidad cardíaca desde el 3,1 al 0,7%, respectivamente19; todo ello a pesar de producirse el esperado incremento del colesterol total sanguíneo en los pacientes que recibieron los nuevos tratamientos combinados19. No se ha incrementado la incidencia de ingresos por IAM, antes o después de la introducción de los inhibidores de la proteasa, en una cohorte (Kaiser Permanente, California) con más de 4.300 varones infectados por el VIH, seguidos durante 6 años y medio20. En la comparación con un grupo similar de pacientes no infectados por el VIH, sí se objetivó una mayor incidencia de cardiopatía isquémica (6,7 en los casos frente a 4,1 episodios por 1.000 pacientes/año en el grupo control; p = 0,003). Se especula que factores proinflamatorios o de otro tipo, implicados en la patogenia de la infección crónica por el VIH-1, podrían explicar dichas diferencias20. Otros autores han postulado que el desarrollo de lipodistrofia, y su tipo morfológico, influye en la posibilidad de sufrir cardiopatía isquémica: los pacientes infectados por el VIH con lipoatrofia tienen un mayor riesgo vascular estimado a los 10 años que aquellos con tipos mixtos o con predominio de la lipohipertrofia21. No se demostró que la utilización de inhibidores de la proteasa incrementara el riesgo cardiovascular21. Un trabajo recientemente publicado destaca que el incremento del riesgo se produce en grupos etarios jóvenes (varones de menos de 34 años, mujeres de edad inferior a 44 años), pero no en otros rangos de edades. Todo ello apunta a que probablemente deban considerarse de forma más selectiva las características de la población estudiada y depurar de forma adecuada los múltiples factores de confusión que asocian los pacientes infectados por el VIH a la hora de estimar el riesgo cardiovascular. De todo lo expuesto, y tras analizar los diversos resultados contradictorios sobre el riesgo de los pacientes infectados por el VIH de padecer complicaciones vasculares13-22, se podría concluir que no está clara la implicación de los nuevos tratamientos combinados en el incremento del riesgo vascular en la población infectada por el VIH. Existen datos metabólicos, morfológicos y clínicos que justifican la preocupación existente, pero probablemente se precise un mayor período de observación, y controlar el efecto de los otros factores de riesgo clásico, para depurar el posible efecto deletéreo que los nuevos tratamientos pudieran tener sobre el riesgo cardiovascular en esta población.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, Heymsfield SB. The metabolic syndrome. Prevalence and associated risk factor findings in the US population from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427-36. 2. Hernández-Mijares A, Riera-Fortuny C, Solá-Izquierdo E, Oliver-Oliver MJ, Martínez-Triguero ML, Morillas-Ariño C, et al. Prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con cardiopatía isquémica. Med Clin (Barc) 2003;121:204-8. 3. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovascul Risk 1996;3:213-9. 4. Rosenson RS, Shott S, Lu L, Tangney CC. Hypertriglyceridemia and other factors associated with plasma viscosity. Am J Med 2001;110: 488-92. 5. Henry K, Melroe H, Huebsch J, Hermundson J, Levine C, Swensen L, et al. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1328.
36
07 301-303 EDIT 28944
3/3/04
15:26
Página 303
DRONDA F. RIESGO VASCULAR E INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1
6. Behrens G, Schmidt H, Meyer, Stoll M, Schmidt RE. Vascular complications associated with the use of HIV protease inhibitors [letter I. Lancet 1998;351:1958. 7. Gallet B, Pulik M, Genet P, Chedin P, Hitgen M. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998; 351: 1958-9. 8. Vittecoq D, Escaut L, Monsuez JJ. Vascular complications associated with the use of HIV protease inhibitors [letter]. Lancet 1998;351:1959. 9. Friis-Møller N, Weber R, Reiss P, Thiébaut R, Kirk O, D’Arminio Monforte A, et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients-association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS 2003;17:1179-93. 10. Dubé MP, Sprecher D, Henry WK, Aberg JA, Torriani FJ, Hodis HN, et al. Preliminary guidelines for the evaluation and management of dyslipemia in adults infected with human immunodeficiency virus and receiving antiretroviral therapy: Recommendations of the adult AIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease Focus Group. Clin Infect Dis 2000;31:1216-24. 11. Martínez E, Fernández-Miranda C, Conget I, Moreno S, Santamaría JM, Boix V, et al. Actitud ante las alteraciones metabólicas y de distribución de la grasa corporal en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben tratamiento antirretroviral. En: Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Documentos de Consenso de GESIDA. Terapia antirretroviral y enfermedades asociadas al VIH (20002002). Madrid: Doyma, 2002; p. 157-71. 12. Mauss S, Stechel J, Willers R, Schmutz G, Berger F, Richter WO. Differentiating hyperlipidaemia associated with antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:189-94. 13. Jericó C, Knobel H, Carmona A, Sorli ML, López-Colomés JL, Pedro-Botet J. Enfermedad cardiovascular sintomática en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben tratamiento antirretroviral. Med Clin (Barc) 2003;122:298-300.
37
14. Holmberg SD, Moorman AC, Williamson JM, Tong TC, Ward DJ, Wood KC, et al. Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1. Lancet 2002;360:1747-8. 15. Friis-Møller N, Weber R, D’Arminio Monforte A, El Sadr W, Reiss P, Dabis F, et al. Exposure to HAART is associated with an increased risk of myocardial infarction: the DAD study. En: Programs and Abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2003, February; Boston 2003 [abstract 130]. 16. David MH, Hornung R, Fichtembaum CJ. Ischemic cardiovascular disease in persons with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2002;34:98-102. 17. Dronda F, Moreno S, Pérez-Elías MJ, Casado JL, Antela A, Moreno A. Vascular disease in HIV-infected patients: a comparative study of two different therapeutic periods (1994-1997 versus 1998-2000). AIDS 2002;16:1971-4. 18. Bozzette SA, Ake CF, Tam HK, Chang SW, Louis TA. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2003;348:702-10. 19. Torre D, Pugliese A, Orofino G. Effect of highly active antiretroviral therapy on ischemic cardiovascular disease in patients with HIV-1 infection. Clin Infect Dis 2002;35:631-2. 20. Klein D, Hurley I. Hospitalizations for coronary heart disease and myocardial infarction among men with HIV-1 infection: additional follow-up. Programs and Abstracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2003, February, Boston [abstract 747]. 21. Hadigan C, Meigs JB, Wilson PWF, D`Agostino RB, Davis B, Basgoz N, et al. Prediction of coronary heart disease risk in HIV-infected patients with fat redistribution. Clin Infect Dis 2003;36:909-16. 22. Currier JS, Taylor A, Boyd F, Dezii CM, Kawabata H, Burtcel B, et al. Coronary Heart Disease in HIV-Infected Individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33:506-12.
Med Clin (Barc) 2004;122(8):301-3
303