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Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique
G Model CANRAD-3409; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS Cancer/Radiothérapie xxx (2016) xxx–xxx
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Mise au point
Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique Cardiovascular risks with prostate cancer hormonal treatment: rationale for a department of oncocardiology I. Latorzeff a,∗,b , G. Ploussard c , J. Guillotreau d , F. Jonca e , P. Labarthe f , G. Rollin g , J.-B. Beauval h , A. Pathak b,i a
Groupe Oncorad-Garonne, service d’oncologie-radiothérapie, clinique Pasteur, bâtiment Atrium, 1, rue de la Petite-Vitesse, 31300 Toulouse, France Groupe Oncorad-Garonne, unité d’oncocardiologie, clinique Pasteur, bâtiment Atrium, 1, rue de la Petite-Vitesse, 31300 Toulouse, France c Service d’urologie, clinique Saint-Jean-du-Languedoc, 20, route de Revel, 31400 Toulouse, France d Service d’urologie, clinique Pasteur, 45, avenue de Lombez, 31300 Toulouse, France e Service d’urologie, clinique Ambroise-Paré, 387, route de Saint-Simon, 31100 Toulouse, France f Service d’urologie, clinique des Cèdres, château d’Alliez, 31700 Cornebarrieu, France g Service d’urologie, clinique d’Occitanie, 20, avenue Bernard-IV, 31600 Muret, France h Service d’urologie, andrologie et transplantation rénale, CHU Rangueil, 1, avenue du Professeur-Jean-Poulhès, TSA 50032, 31059 Toulouse cedex 9, France i Service de cardiologie, clinique Pasteur, 45, avenue de Lombez, 31300 Toulouse, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ 2015 Rec¸u le 20 decembre Rec¸u sous la forme révisée ´ 2016 le 19 fevrier ´ Accepté le 24 fevrier 2016 Mots clés : Risque cardiovasculaire Cancer de la prostate Hormonothérapie Unité oncocardiologie
r é s u m é Le cancer de la prostate, le plus fréquent des cancers chez l’homme, est un adénocarcinome sensible, dans plus de 80 % des cas, à la castration chimique, en raison de son hormonodépendance. L’hormonothérapie androgénosuppressive est le traitement des formes évoluées du cancer et peut être associée à la radiothérapie en évoluée. Le choix thérapeutique, pluridisciplinaire, est fondé sur l’âge et les maladies associées du patient, et le stade clinique. L’impact de l’hormonothérapie confère au patient des effets secondaires variés et ceux cardiovasculaires sont maintenant mieux connus. Les mécanismes responsables de cette cardiotoxicité sont à la fois directs et indirects par effets métaboliques thermogéniques. L’analyse de ces effets cliniques ou biologiques, leurs corrélations au type d’hormonothérapie utilisé et les précautions possibles de prescription seront détaillés dans cette synthèse de la littérature. La collaboration du cancérologue ou de l’urologue avec le cardiologue devient nécessaire et l’existence d’une unité d’oncocardiologie pourrait améliorer l’évaluation de la balance bénéfice–risque et la tolérance du traitement. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous © 2016 Societ ´ ´ droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Cardiovascular risk Prostate cancer Hormonal treatment Unit of oncocardiology
Prostate cancer, the most frequent cancer in man, is an adenocarcinoma sensible to chemical castration in more than 80% of cases due to its hormonal dependency. Androgen deprivation is the treatment for advanced cancer and can be associated with radiotherapy locally or in locally advanced situations. Multidisciplinary therapeutic choice depends on patient age and co-morbidities and clinical stage. The impact of hormonal treatment confers varied side effects and cardiovascular effects are now better known. Responsible mechanisms of this cardiotoxicity are at the same time direct but also indirect by metabolic thermogenic effects. Analysis of these clinical or biological effects, their correlations to the used type of hormonal treatment and the possible precautions of prescription will be detailed in this analysis of the literature. The collaboration of the oncologist or the urologist with the cardiologist becomes necessary
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Latorzeff). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2016 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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and the existence of a unit of oncocardiology could improve the evaluation of the risk–benefit balance and the tolerance of the treatment. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2016 Societ rights reserved.
1. De la physiologie à la physiopathologie, pourquoi les traitements anti-androgènes augmentent le risque cardiovasculaire ? L’administration des hormonothérapies pour suppression androgénique est associée à une modification athérogène du profil métabolique et lipidique. Ainsi, on observe un profil lipidique identique que l’on rencontre chez des patients atteints d’un syndrome métabolique, ou syndrome X, à savoir une élévation du cholestérol total, de sa fraction low density lipoproteins (LDL) native mais aussi oxydée ainsi que des triglycérides plasmatiques augmentés en association avec une réduction du high density lipoproteins–cholestérol (HDL) (fraction protectrice). Ce profil accroît le stress oxydant, promeut l’inflammation vasculaire et la prolifération des cellules musculaires lisses, rendant compte d’une dysfonction endothéliale. Ces éléments font le lit des lésions d’athérosclérose et expliquent en partie l’augmentation du risque cardiovasculaire et des évènements enregistrés dans les cohortes de patients traités par suppression androgénique pour un cancer de la prostate [1]. À côté de ces effets attendus, la classe des hormonothérapies se caractérise par des effets indirects qui contribuent également à majorer le risque cardiovasculaire. Ainsi, les effets sur le métabolisme protéique (les hormonothérapies s’opposent à l’anabolisme protéique et entraînent parfois des tableaux de cachexie) ou sur l’hématopoïèse (ils favorisent l’apparition d’une anémie) sont autant de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire supplémentaires. Les hormonothérapies ont également des effets vasculaires qui potentialisent les mécanismes décrits ci-dessus. Ainsi, ils stimulent la formation de fibrinogène avec un effet procoagulant, augmentent l’épaisseur de l’intima média, ces effets vasculaires s’ajoutent à la dysfonction endothéliale existante. En touchant l’ensemble des tuniques vasculaires, les hormonothérapies ont un effet vasculotoxique prévisible. Au-delà des effets vasculaires, la castration induit des modifications cardiaques délétères. Ainsi, chez l’animal on observe une augmentation significative de la masse ventriculaire gauche mais également une tachycardie et une élévation de la noradrénaline plasmatique, un marqueur reconnu de l’hyperactivité sympathique qui préfigure l’évolution vers l’insuffisance cardiaque [2], mais aussi une majoration de la fibrose et de l’apoptose cardiaque. La diminution de la testostérone circulante est d’ailleurs associée à une réduction des capacités à l’effort des sujets insuffisants cardiaque [3] ; cette observation souligne l’importance du rôle trophique de la voie de signalisation régulée par les androgènes au niveau cardiaque. Ces données expérimentales expliquent en partie pourquoi on retrouve une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaire avec les agonistes mais les données de la littérature restent discordantes selon la méthode de castration et la méthodologie des essais. Les données expérimentales suggèrent là aussi des pistes d’explication. Ainsi, les agonistes stimulent les lymphocytes T dits « helper », cette activation induit la libération de cytokines pro-inflammatoires, qui par un phénomène de feedback accentue la prolifération de ces même cellules (cercle vicieux d’auto-aggravation de ce phénomène pro-inflammatoire). On sait que l’activation de cette voie accentue le risque de
rupture de plaque d’athérosclérose par un phénomène proinflammatoire et de nécrose in situ. Cela pourrait en partie expliquer les évènements cliniques notamment le risque précoce, peu de temps après l’instauration d’une suppression androgénique médicamenteuse. À l’inverse, les antagoniste de la gonadotropinreleasing hormone (GnRH), luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) bloquent cette voie pro-inflammatoire de l’interleukine (IL)-2 et n’entraîneraient pas ces effets inflammatoires proartérioscléreux [4,5]. Récemment, Hopmans et al. ont proposé une approche expérimentale comparant les antagonistes de la GnRH aux agonistes et à la castration chirurgicale [6]. Il ont montré que l’antagoniste n’augmentait pas la quantité de tissu adipeux (absence d’augmentation de la taille et du nombre d’adipocyte) ni la sécrétion d’insuline ou la glycémie à jeun. L’analyse de la taille des plaques d’athérome et en leur sein, de la zone de nécrose, montraient une réaction moins importante chez les souris exposées à l’antagoniste vis-à-vis de ce qui était induit par l’agoniste ou la castratation chirurgicale. Ainsi, les données expérimentales confirment que la castration entraîne par des effets directs et indirects (majoration des facteurs de risque) des effets cardiovasculaires qui vont promouvoir l’athérosclérose. Ces effets potentialisent les méfaits des facteurs de risque d’événement cardiovasculaire traditionnels mais aussi ceux des traitements associés dans le contexte d’un cancer de la prostate (radiothérapie, hormonothérapie ou chimiothérapie) sur un terrain fragile (âge, insuffisance rénale). Tout cela concourt à augmenter le risque cardiovasculaire. Il existe une différence qui demande confirmation sur le plan du risque d’événement cardiovasculaire en fonction du mode de castration. Ces données justifient une évaluation du risque cardiovasculaire chez les patients avant prise en charge par une hormonothérapie, un suivi adapté et une réévaluation de la balance bénéfice–risque en cas de facteur de risque d’événement cardiovasculaire préexistant.
2. Effets cardiovasculaires de l’hormonothérapie en clinique La suppression androgénique dans le cancer de la prostate s’effectue par castration chirurgicale (orchidectomie ou pulpectomie bilatérale), anti-androgènes, agonistes ou antagoniste de la GnRH. Elle est indiquée en cas de cancer de la prostate métastatique, et au stade localisé en association avec la radiothérapie. Si cette association est recommandée dans la prise en charge des patients porteurs d’un cancer de la prostate à haut risque, le prescripteur doit connaître les effets secondaires du traitement hormonal, informer les patients de ces effets et adapter la prescription chez les sujets à risque de toxicité augmentée [7]. L’instauration d’un traitement hormonal peut provoquer des bouffées de chaleur, des troubles de l’humeur et des fonctions cognitives, une anémie, un risque d’ostéoporose et de fractures osseuses, une obésité et un syndrome métabolique avec sarcopénie et insulinorésistance, une impuissance sexuelle, de la fatigue, des altérations du bilan glucidique et lipidique, du diabète et un retentissement cardiovasculaire [7,8]. Ainsi, l’état général du patient, son âge, les traitements en cours et ses antécédents doivent être appréciés avant de décider de cette prescription thérapeutique.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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2.1. Âge du patient L’épidémiologie du cancer de la prostate montre que les patients âgés sont plus à risque de cancer de la prostate de haut grade et donc de décès par cancer que les patients jeunes [9]. Ces patients entre 70 et 85 ans peuvent avoir une espérance de vie de 8 à 20 ans dans les meilleurs profils [10]. Dans tous les essais rapportés, l’âge médian des patients inclus étaient de 70 ans mais avec des écarts de 65 à 75 ans pour l’essai de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22863 contre 43 à 87 ans pour celui du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 92-02 et 47 à 83 ans pour celui de l’EORTC 22961. Ces données sont informatives, néanmoins les patients inclus dans les essais cliniques étaient sélectionnés et leurs caractéristiques ne se reflètent pas dans la population générale. L’âge impacte notre décision de traitement. Ainsi, une étude de registre a montré que les patients de plus de 75 ans atteints d’un cancer de la prostate localisé avaient plus de risque de recevoir un traitement conservatif par hormones seules, alors qu’ils avaient un risque plus important de maladie de haut grade [11]. Dans cette étude, l’âge n’était pas un facteur pronostique de la mortalité par cancer. Selon les résultats des trois études randomisées comparant l’hormonothérapie à l’hormonoradiothérapie, on peut se demander si cette attitude reste optimale en 2016, avec un risque de traitement insuffisant car l’intérêt du contrôle local a été démontré [12–14]. Dans une étude sur 206 patients, dont des patients atteints de cancer à haut risque, de plus de 75 ans en bon état général candidats à une hormonoradiothérapie, pour les patients présentant zéro à un critère de maladie associée (score ACE-27, Adult Comorbidity Evaluation27) l’hormonothérapie s’avérait bénéfique en termes survie globale. En revanche, la probabilité s’inversait pour les patients atteints de maladies associées modérées à sévères, dès 6 mois de traitement appliqué [15]. Ces données avaient déjà été retrouvées dans la comparaison de radiothérapie contre hormonradiothérapie courte sur l’ensemble de la population où l’adjonction d’une hormonothérapie ne donnait pas de gain en survie dans cette population par rapport à la radiothérapie seule [16]. L’âge n’est donc pas un critère suffisant seul pour fixer un seuil de prescription mais a son importance si on associe le statut cardiovasculaire avant traitement. Dans une publication sur la cohorte Prostate Cancer Outcomes Study (PCOS) chez 3526 patients atteints de cancer non métastatique débutant une hormonothérapie et à risque de diabète ou d’évènement cardiovasculaire, le traitement hormonal n’augmentait ni l’un ni l’autre de ces deux risques chez les patients de moins de 70 ans. Le risque de diabète était significativement majoré en cas de longue durée d’hormonothérapie et en cas d’âge de plus de 76 ans à l’instauration de l’hormonothérapie. Ces deux risques augmentaient de fac¸on importante en cas de maladies associées retrouvées avant le début du traitement, ce qui recommanderait une vigilance renforcée avec surveillance des patients de 75 ans et plus devant démarrer une hormonothérapie [17].
2.2. Statut cardiovasculaire et métabolique L’hormonothérapie hypoandrogénique entraîne l’apparition d’altérations des lipides, une insulinorésistance et un risque de diabète qui peut être augmenté en cas d’obésité initiale ou acquise, avec le risque de développer un syndrome métabolique [18]. Le risque cardiovasculaire peut donc être augmenté soit en morbidité par augmentation des facteurs de risque cardiovasculaire mais potentiellement en mortalité directe. Les études de registres ont constaté une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde et d’arythmies cardiaques ventriculaires (hazard ratio [HR] : 1,11–1,16) chez les patients recevant une hormonothérapie par agoniste de la GnRH mais pas chez ceux
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traités par orchidectomie [19–22]. Le risque d’apparition d’un diabète était trois fois supérieur au risque cardiovasculaire et il se manifestait très précocement (1–4 mois) dès la première prise de traitement [20]. De même, un excès de risque cardiologique a été rapporté après l’administration d’agoniste de la GnRH. Les risques d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde, de mort subite ou d’attaque étaient significativement augmentés dans cette population du service de santé des vétérans américains [21]. Ces données ont été confirmées sur méta-analyses, avec une série de huit études observationnelles, et il a été mis en évidence un risque d’évènements cardiologiques augmentés, fatal ou non, en rapport avec la prise d’un traitement hormonal mais dépendant de son type [23]. Le risque relatif d’infarctus fatal était de 1,57 et non fatal de 1,51 avec les agonistes de la GnRH alors que le risque relatif d’évènement non fatal cardiaque était de 1,44 pour l’orchidectomie et 1,21 pour les anti-androgènes [23]. En rajoutant le blocage androgénique complet dans l’analyse, une méta-analyse de six études observationnelles a montré les mêmes conclusions avec les agonistes seuls ou combinés aux anti-androgènes par rapport à l’orchidectomie ou aux anti-androgènes seuls [24]. Ces résultats contrastaient avec les publications des essais randomisés d’homonoradiothérapie dans lesquelles il n’était pas démontré d’augmentation du risque d’évènement cardiovasculaire en analyse post hoc, alors que la prescription thérapeutique s’étalait de quatre mois à trois ans d’hormonothérapie par agoniste de la GnRH [25–28]. Une méta-analyse de huit essais randomisés incluant de la radiothérapie ou de la chirurgie n’a pas montré de différence en mortalité cardiovasculaire significative [29]. La différence non significative de ces études pourrait être due aux conditions de recueil dans ces bases de données non prévues pour collecter ces évènements et l’impact potentiel de l’hormonothérapie sur des patients en forme qui constituent principalement la majorité des inclusions dans ces essais. En effet, il semble utile de rappeler que la base du traitement de ces patients atteints de cancer à haut risque repose sur l’hormonoradiothérapie [25,26] et que le traitement hormonal reste primordial au contrôle tumoral comme l’atteste l’étude sur registre de la British Columbia Université [30]. Sur 5948 patients traités par irradiation, 1933 ne n’ont pas rec¸u d’hormonothérapie, 674 patients en ont rec¸u six mois et 3341 plus de six mois. L’analyse de la mortalité cumulée a retrouvé 2,6 %, 2,1 % et 1,4 % d’incidence de décès de cause cardiovasculaire respectivement dans les trois groupes de patients. La différence était significativement observée uniquement en comparant le groupe sans hormonothérapie et le groupe recevant une hormonothérapie de longue durée, témoignant plutôt de la sélection des patients que de la prise ou de la durée du traitement [30]. Il semble nécessaire de connaître les antécédents cardiovasculaires des patients car les risques de morbidité et mortalité en dépendent et ces risques apparaissent rapidement [20]. Dans l’étude du Dana Farber Cancer Institute, les patients atteints de cancer à haut risque avaient un avantage de survie globale avec six mois d’hormonothérapie, associée à une radiothérapie de 70 Gy, uniquement si le score ACE-27 était de grade 0 ou 1 (à 7 ans, 88,9 % contre 51,2 %, p = 0,007) [15]. De même, dans une étude avec une hormonothérapie courte néoadjuvante à une curiethérapie, sur 5000 patients suivis au moins huit ans, le risque de décès de toute cause augmentait avec l’emploi d’une hormonothérapie courte si les patients avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus [31]. Dans une population similaire, avec une radiothérapie et une hormonothérapie néoadjuvante de quatre mois suivie 4,1 ans, il y avait un excès de risque de mortalité de toutes causes chez des patients ayant des antécédents d’altération coronarienne avec insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde. Ce risque était diminué en cas de procédure de revascularisation (angioplastie avec stent ou pontage coronarien) réalisée [32]. Ainsi, en 2010, la
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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Food and Drug Administration (FDA) américaine a émis un message d’alerte sur le risque augmenté de diabète et d’accident cardiovasculaire chez les patients traités avec des agonistes de la GnRH [33] et les sociétés savantes de cardiologie, d’urologie et de d’oncologie radiothérapie ont publié un document commun informant sur les liens entre traitement hormonal et évènement cardiovasculaire [10]. Dernièrement, une étude sur 41 362 patients du registre suédois traités entre 2006 et 2012, par agoniste de la GnRH avec ou sans anti-androgènes (26 959 patients), orchidectomie (3747 patients) ou anti-androgènes seuls (10 656 patients), a recherché, en comparaison à une cohorte de 187 785 patients sans cancer de la prostate, l’association entre hormonothérapie et risques cardiovasculaires [34]. L’analyse a retrouvé une augmentation du risque d’évènement cardiovasculaire pour les patients sous agoniste de la GnRH (HR : 1,21) et après orchidectomie (HR : 1,16) mais pas avec les anti-androgènes (HR : 0,87). Les patients sans antécédent cardiovasculaire sous agoniste de la LH-RH avaient un risque d’évènement cardiaque sans décès (HR : 1,19) comme ceux après orchidectomie (HR : 1,13), et ce risque augmentait pour les patients ayant rec¸u un traitement par statine sous agoniste de la GnRH (HR : 1,20). Le risque a également été recherché dans les deux ans précèdent ou suivant la prise du traitement hormonal. Le risque augmentait d’un HR de 1,15 avant le traitement à 1,20 après le début du traitement par agoniste de la GnRH, comme pour les patients après orchidectomie (HR avant chirurgie de 0,96 contre 1,14 après orchidectomie) mais pas si le traitement était à base d’anti-androgènes. Également, les patients avec deux ou plus évènements cardiovasculaires dans leurs antécédents, dont le dernier dans l’année avant traitement, avaient un risque élevé de complications cardiovasculaires dans les six mois suivant début du traitement, quelle que soit la castration utilisée (HR du 1er évènement depuis le début de l’hormonothérapie : 1,6 pour les anti-androgènes, 1,91 pour les agonistes de la GnRH et 1,79 en cas d’orchidectomie). Ce niveau de risque diminuait pour les patients sous anti-androgènes ou agoniste de la GnRH mais pas pour ceux après orchidectomie, qui conservaient un risque élevé dans les six à douze mois suivant la castration. Les patients sans antécédent ou ayant été atteints d’un évènement cardiovasculaire dans l’année précédant le début de l’hormonothérapie ne voyaient le risque de complication augmenté avec la durée de celle-ci [34]. L’hormonothérapie du cancer de la prostate s’est enrichie de l’arrivée dans l’arsenal de l’antagoniste de la GnRH, le degarelix. Cette molécule entraîne une diminution très rapide de la sécrétion de testostérone sans produire de mécanisme de flare-up initialement [35]. En outre, l’effet hormonal de la molécule résulte en une diminution complète du taux de LH (hormone lutéinisante) comme les agonistes de la GnRH mais aussi une suppression de la sécrétion de hormone folliculo-stimulante (FSH) de fac¸on plus prononcée et persistante dans le temps (suppression de 88,5 % de la sécrétion de base) qu’avec les agonistes de la GnRH [36]. La FSH se lie par des récepteurs spécifiques sur les cellules du cancer de la prostate et agit comme un facteur de prolifération cellulaire. En cas de résistance à la castration, la FSH chez des patients traités par agoniste de la GnRH est augmentée dans le cytoplasme des cellules tumorales et pourrait représenter une voie d’échappement thérapeutique par une production autocrine [37]. Il a également été retrouvé une action angiogénique de la FSH car il a été démontré qu’il existait des récepteurs de la FSH sur les cellules endothéliales tumorales et du stroma avoisinant dans plusieurs types de cancer [38]. Cette action inhibitrice de la FSH expliquerait une partie de l’effet plus protecteur vasculaire de l’antagoniste de la GnRH et dans un modèle préclinique, une castration par antagoniste chez la souris générait une baisse significativement plus importante de la FSH, et atténuait le gain de poids et la taille des plaques lipidiques,
comparativement à une castration chirurgicale ou par agonistes [6]. Ce traitement a montré un gain, dans une analyse groupée de cinq études prospectives randomisées, chez des patients atteints d’un cancer de la prostate de tout stade n’ayant jamais rec¸u d’hormonothérapie recevant un traitement par antagoniste ou agonistes en injections mensuelles, du traitement en termes de survie globale (p = 0,023) de l’antagoniste par rapport aux agonistes de la GnRH, principalement par diminution du risque de décès de cause cardiovasculaire [39]. Dans une autre analyse groupée de neuf études randomisées avec une durée de traitement de 22 mois en médiane, l’utilisation du degarelix n’induisait pas d’augmentation du risque cardiovasculaire dans la population globale et chez les patients sans antécédent avant le début de l’hormonothérapie. Il existait en revanche un risque plus élevé pour les patients ayant des antécédents cardiovasculaires avant [40]. Enfin, dans une comparaison d’agonistes et d’antagoniste de la GnRH, avec des durées d’administration d’hormones de 3, 7 ou 12 mois, basée sur une analyse post hoc de six études prospectives randomisée avec 2328 patients traités soit en situation d’échappement biochimique après traitement local, soit en situation métastatique, il a été retrouvé 30 % d’évènements cardiovasculaires, dont 11 % d’ischémies cardiaques, 8 % de maladies coronariennes, 7 % d’infarctus du myocarde et 3 % d’accidents vasculaires cérébraux [41]. Quarante-deux patients étaient décédés après la première année de traitement. Le risque de premier évènement cardiovasculaire ou de décès était diminué de 40 % à 1 an en faveur du degarelix (p = 0,02). Cette différence était surtout constatée chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires, avec 11,8 % de décès ou de complications cardiovasculaires chez ceux sous agonistes de la GnRH contre 8 % pour ceux sous degarelix (p = 0,002)[41]. L’analyse de ces résultats, en l’absence de bras contrôle sans hormonothérapie, ne démontre qu’une diminution du risque d’évènement cardiovasculaire avec le traitement par antagoniste de la GnRH, dans cette population de 56 % (Tableau 1). Finalement, il existe un risque de complication cardiovasculaire augmenté chez les patients recevant une hormonothérapie à base d’agonistes de la GnRH ou après orchidectomie et ce risque se manifeste dès les premiers six mois de traitement. Il reste présent avec l’utilisation de l’antagoniste de la GnRH mais semble atténué. Ce risque est majeur chez les patients connus pour des évènements cardiovasculaires avant le début du traitement. Il n’est pas significatif avec les anti-androgènes au-delà des six mois, même dans cette population de malades. Il est donc recommandé de suivre les patients périodiquement avec un examen clinique, une prise de la tension artérielle et un dosage du profil lipidique et de la glycémie dans les six mois et une fois par an ensuite [16,42]. Il est reconnu que la pratique d’une activité physique régulière (exercices d’aérobic et l’entraînement à la résistance et l’effort) influence la répartition de la masse maigre corporelle, améliore les performances physiques et cardiorespiratoires, la force musculaire, la qualité de vie du patient et son bien être, diminue la fatigue et la tension artérielle [43]. Il n’a pas été mis en évidence de modification des facteurs de risque biologiques (lipides, glycémie) dans ces études mais le stress et la tension artérielle peuvent être diminués par l’exercice physique [43]. L’information du patient sur les effets secondaires (insulinorésistance, dyslipidémie ou obésité) est importante [44]. Le cardiologue devient donc un partenaire de la prescription d’hormonothérapie, qui reste le traitement de référence du cancer de la prostate, surtout chez des patients à risque de complications. Le développement d’une unité oncocardiologique permettrait d’améliorer le dépistage précoce des facteurs de risque ou de maladies cardiovasculaires, une optimisation de la balance bénéfice-risque de ces traitements et de réaliser un suivi et une surveillance des risques cardiovasculaires chez ces patients traités.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
G Model
ARTICLE IN PRESS
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Tableau 1 Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : résultats des études de registres de morbimortalité cardiovasculaire. Études
Nombre de patients
Suivi médian
Traitements
Morbidité cardiovasculaire hazard ratio ajusté (IC 95 %)
Mortalité cardiovasculaire hazard ratio ajusté (IC 95 %)
SEER/Medicare [20]
73 196
Non précisé
Avec ou sans hormonothérapie
Mort subite 1,16 (1,05–1,27)
SEER/Medicare [19]
22 816
4,6 ans
Veteran Administration System [21]
37 443
2,6 ans
Avec ou sans hormonothérapie Avec ou sans hormonothérapie
Maladie coronarienne 1,16 (1,10–1,21) Infarctus myocarde 1,11 (1,01–1,21) 1,20 (1,15–1,21)
Mort subite 1,35 (1,18–1,54)
Registre suédois [34]
41 362
7,5 ans
Avec ou sans hormonothérapie
Maladie coronarienne 1,19 (1,10–1,28) Infarctus myocarde 1,28 (1,08–1,52) 1,21 (1,18–1,25)
7,6 à 13,2 ans
Hormonothérapie et irradiation ou chirurgie comparé à irradiation ou chirurgie seule
Meta-analyse de huit essais [29]
4141
Non précisé
Non précisé
Mortalité cardiovasculaire 1,06 (1,01–1,11) Mortalité cardiovasculaire 0,93 (0,79–1,10)
SEER : Surveillance, Epidemiology, and End Results Program ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.
3. Conclusion L’amélioration de la connaissance de la toxicité cardiovasculaire de la suppression androgénique dans la prise en charge du cancer de la prostate rend de plus en plus nécessaire l’évaluation du risque cardiovasculaire lors de la mise en route du traitement et dans le suivi. Pour les patients avec plus de deux facteurs de risque l’association thérapeutique renforcée soit par chimiothérapie soit par nouvelles hormonothérapies est en cours d’évaluation. La modulation de la durée de l’hormonothérapie peut se discuter selon les antécédents cardiovasculaires du patient, la dose de radiothérapie réalisée et le choix du patient. Une information sur la toxicité cardiovasculaire du traitement hormonal délivré est obligatoire comme le suivi cardiovasculaire du patient et le type d’hormonothérapie peut être adapté aux antécédents du patient. Des fiches d’information patient existent, développées par les sociétés savantes, et permettent de sensibiliser patients et prescripteurs à ce risque. Dans le contexte de maladies associées cardiovasculaires connues, l’utilisation du degarelix diminue le risque d’évènement cardiovasculaire par rapport aux agonistes de la GnRH. Ces éléments soulignent l’importance de la personnalisation des traitements pour optimiser la balance bénéfice–risque et minimiser le risque de cardiotoxicité dans le suivi du patient traité. La mise en place d’unité oncocardiologique apparaît comme une solution multidisciplinaire d’avenir au service de ces patients. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Traish AM, Abdou R, Kypreos KE. Androgen deficiency and atherosclerosis: the lipid link. Vascul Pharmacol 2009;51:303–13. [2] Han Y, Fu L, Sun W, Cao J, Xie R, Zhou P, et al. Neuroprotective effects of testosterone upon cardiac sympathetic function in rats with induced heart failure. Eur J Pharmacol 2009;619:68–74. [3] Jankowska EA, Filippatos G, Ponikowska B, Borodulin-Nadzieja L, Anker SD, Banasiak W, et al. Reduction in circulating testosterone relates to exercise capacity in men with chronic heart failure. J Card Fail 2009;15:442–50. [4] Chen HF, Jeung EB, Stephenson M, Leung PC. Human peripheral blood mononuclear cells express gonadotropin-releasing hormone (GnRH), GnRH receptor, and interleukin-2 receptor gamma-chain messenger ribonucleic acids that are regulated by GnRH in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:743–50. [5] Tanriverdi F, Gonzalez-Martinez D, Hu Y, Kelestimur F, Bouloux PM. GnRH-I and GnRH-II have differential modulatory effects on human peripheral blood mononuclear cell proliferation and interleukin-2 receptor gamma-chain mRNA expression in healthy males. Clin Exp Immunol 2005;142:103–10.
[6] Hopmans SN, Duivenvoorden WC, Werstuck GH, Klotz L, Pinthus JH. GnRH antagonist associates with less adiposity and reduced characteristics of metabolic syndrome and atherosclerosis compared with orchiectomy and GnRH agonist in a preclinical mouse model. Urol Oncol 2014;32:1126–34. [7] Isbarn H, Boccon-Gibod L, Carroll PR, Montorsi F, Schulman C, Smith MR, et al. Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer: consider both benefits and risks. Eur Urol 2009;55:62–75. [8] Taylor LG, Canfield SE, Du XL. Review of major adverse effects of androgendeprivation therapy in men with prostate cancer. Cancer 2009;115:2388–99. [9] Shao YH, Demissie K, Shih W, Mehta AR, Stein MN, Roberts CB, et al. Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2009;101:1280–3. [10] Levine GN, D’Amico AV, Berger P, Clark PE, Eckel RH, Keating NL, et al. Androgendeprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology. Circulation 2010;121:833–40. [11] Bechis SK, Carroll PR, Cooperberg MR. Impact of age at diagnosis on prostate cancer treatment and survival. J Clin Oncol 2011;29:235–41. [12] Mottet N, Peneau M, Mazeron JJ, Molinie V, Richaud P. Addition of radiotherapy to long-term androgen deprivation in locally advanced prostate cancer: an open randomised phase 3 trial. Eur Urol 2012;62:213–9. [13] Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009;373:301–8 [Erratum in: Lancet 2009;373:1174]. [14] Warde P, Mason M, Ding K, Kirkbride P, Brundage M, Cowan R, et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2011;378:2104–11. [15] D’Amico AV, Chen MH, Renshaw A, Loffredo M, Kantoff PW. Long-term followup of a randomized trial of radiation with or without androgen deprivation therapy for localized prostate cancer. JAMA 2015;314:1291–3. [16] D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 2008;299:289–95. [17] Morgans AK, Fan KH, Koyama T, Albertsen PC, Goodman M, Hamilton AS, et al. Influence of age on incident diabetes and cardiovascular disease in prostate cancer survivors receiving androgen deprivation therapy. J Urol 2015;193:1226–31. [18] Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2013;189:S34–42. [19] Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Urologic Diseases in America Project. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110:1493–500. [20] Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24:4448–56. [21] Keating NL, O’Malley AJ, Freedland SJ. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2010;102:39–46. [22] Gandaglia G, Sun M, Popa I, Schiffmann J, Abdollah F, Trinh QD, et al. The impact of androgen-deprivation therapy (ADT) on the risk of cardiovascular (CV) events in patients with non-metastatic prostate cancer: a populationbased study. BJU Int 2014;114:E82–9. [23] Bosco C, Bosnyak Z, Malmberg A, Adolfsson J, Keating NL, Van Hemelrijck M. Quantifying observational evidence for risk of fatal and nonfatal cardiovascular disease following androgen deprivation therapy for prostate cancer: a metaanalysis. Eur Urol 2015;68:386–96.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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ARTICLE IN PRESS I. Latorzeff et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2016) xxx–xxx
[24] Zhao J, Zhu S, Sun L, Meng F, Zhao L, Zhao Y, et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer is associated with cardiovascular morbidity and mortality: a meta-analysis of population-based observational studies. PLoS One 2014;9:e107516. [25] Roach M, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008;26:585–91. [26] Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, Van den Bergh AC, Oddens J, Poortmans PM, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360:2516–27. [27] Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, et al. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92-02. Eur Urol 2008;54:816–23. [28] Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, et al. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG 85-31. J Clin Oncol 2008;27:92–9. [29] Nguyen PL, Je Y, Schutz FA, Hoffman KE, Hu JC, Parekh A, et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2011;306:2359–66. [30] Kim J, Vaid M, Tyldesley S, Woods R, Pickles T. Population-based study of cardiovascular mortality among patients with prostate cancer treated with radical external beam radiation therapy with and without adjuvant androgen deprivation therapy at the British Columbia Cancer Agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:742–50. [31] Nanda A, Chen MH, Moran BJ, Braccioforte MH, D’Amico AV. Cardiovascular comorbidity and mortality in men with prostate cancer treated with brachytherapy-based radiation with or without hormonal therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:e209–15, http://dx.doi.org/10.1016/ j.ijrobp.2012.11.039 [Epub 2013 Jan 16]. [32] Nguyen PL, Chen MH, Goldhaber SZ, Martin NE, Beard CJ, Dosoretz DE, et al. Coronary revascularization and mortality in men with congestive heart failure or prior myocardial infarction who receive androgen deprivation. Cancer 2011;117:406–13. [33] Sheperd J. FDA drug safety podcast for healthcare professionals: update to ongoing safety review of GnRH agonists and notification to manufacturers of GnRH agonists to add new safety information to labeling regarding increased
[34]
[35]
[36] [37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
risk of diabetes and certain cardiovascular diseases [podcast 10/20/2010]. Silver Spring MD: Food and Drug Administration; 2010 [Disponible en ligne à l’adresse : http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ ucm230464.htm]. O’Farrell S, Garmo H, Holmberg L, Adolfsson J, Stattin P, Van Hemelrijck M. Risk and timing of cardiovascular disease after androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2015;33:1243–51. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, openlabel, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102:1531–8. Van Poppel H, Klotz L. Gonadotropin-releasing hormone: an update review of the antagonists versus agonists. Int J Urol 2012;19:594–601. Ben-Josef E, Yang SY, Ji TH, Bidart JM, Garde SV, Chopra DP, et al. Hormonerefractory prostate cancer cells express functional follicle-stimulating hormone receptor (FSHR). J Urol 1999;161:970–6. Radu A, Pichon C, Camparo P, Antoine M, Allory Y, Couvelard A, et al. Expression of follicle-stimulating hormone receptor in tumor blood vessels. N Engl J Med 2010;363:1621–30. Klotz L, Miller K, Crawford ED, Shore N, Tombal B, Karup C, et al. Disease control outcomes from analysis of pooled individual patient data from five comparative randomised clinical trials of degarelix versus luteinising hormone-releasing hormone agonists. Eur Urol 2014;66:1101–8. Smith MR, Klotz L, van der Meulen E, Colli E, Tankó LB. Gonadotropin-releasing hormone blockers and cardiovascular disease risk: analysis of prospective clinical trials of degarelix. J Urol 2011;186:1835–42. Albertsen PC, Klotz L, Tombal B, Grady J, Olesen TK, Nilsson J. Cardiovascular morbidity associated with gonadotropin releasing hormone agonists and an antagonist. Eur Urol 2014;65:565–73. Salomon L, Bastide C, Beuzeboc P, Cormier L, Fromont G, Hennequin C, et al. Recommandations en onco-urologie 2013 du CCAFU: cancer de la prostate. Prog Urol 2013;23:S69–101. Gardner JR, Livingston PM, Fraser SF. Effects of exercise on treatment-related adverse effects for patients with prostate cancer receiving androgendeprivation therapy: a systematic review. J Clin Oncol 2014;32:335–46. Quero L, Hennequin C. Medical treatment for biochemical relapse after radiotherapy. Cancer Radiother 2014;18:540–4.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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Mise au point
Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique Cardiovascular risks with prostate cancer hormonal treatment: rationale for a department of oncocardiology I. Latorzeff a,∗,b , G. Ploussard c , J. Guillotreau d , F. Jonca e , P. Labarthe f , G. Rollin g , J.-B. Beauval h , A. Pathak b,i a
Groupe Oncorad-Garonne, service d’oncologie-radiothérapie, clinique Pasteur, bâtiment Atrium, 1, rue de la Petite-Vitesse, 31300 Toulouse, France Groupe Oncorad-Garonne, unité d’oncocardiologie, clinique Pasteur, bâtiment Atrium, 1, rue de la Petite-Vitesse, 31300 Toulouse, France c Service d’urologie, clinique Saint-Jean-du-Languedoc, 20, route de Revel, 31400 Toulouse, France d Service d’urologie, clinique Pasteur, 45, avenue de Lombez, 31300 Toulouse, France e Service d’urologie, clinique Ambroise-Paré, 387, route de Saint-Simon, 31100 Toulouse, France f Service d’urologie, clinique des Cèdres, château d’Alliez, 31700 Cornebarrieu, France g Service d’urologie, clinique d’Occitanie, 20, avenue Bernard-IV, 31600 Muret, France h Service d’urologie, andrologie et transplantation rénale, CHU Rangueil, 1, avenue du Professeur-Jean-Poulhès, TSA 50032, 31059 Toulouse cedex 9, France i Service de cardiologie, clinique Pasteur, 45, avenue de Lombez, 31300 Toulouse, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ´ 2015 Rec¸u le 20 decembre Rec¸u sous la forme révisée ´ 2016 le 19 fevrier ´ Accepté le 24 fevrier 2016 Mots clés : Risque cardiovasculaire Cancer de la prostate Hormonothérapie Unité oncocardiologie
r é s u m é Le cancer de la prostate, le plus fréquent des cancers chez l’homme, est un adénocarcinome sensible, dans plus de 80 % des cas, à la castration chimique, en raison de son hormonodépendance. L’hormonothérapie androgénosuppressive est le traitement des formes évoluées du cancer et peut être associée à la radiothérapie en évoluée. Le choix thérapeutique, pluridisciplinaire, est fondé sur l’âge et les maladies associées du patient, et le stade clinique. L’impact de l’hormonothérapie confère au patient des effets secondaires variés et ceux cardiovasculaires sont maintenant mieux connus. Les mécanismes responsables de cette cardiotoxicité sont à la fois directs et indirects par effets métaboliques thermogéniques. L’analyse de ces effets cliniques ou biologiques, leurs corrélations au type d’hormonothérapie utilisé et les précautions possibles de prescription seront détaillés dans cette synthèse de la littérature. La collaboration du cancérologue ou de l’urologue avec le cardiologue devient nécessaire et l’existence d’une unité d’oncocardiologie pourrait améliorer l’évaluation de la balance bénéfice–risque et la tolérance du traitement. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous © 2016 Societ ´ ´ droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Cardiovascular risk Prostate cancer Hormonal treatment Unit of oncocardiology
Prostate cancer, the most frequent cancer in man, is an adenocarcinoma sensible to chemical castration in more than 80% of cases due to its hormonal dependency. Androgen deprivation is the treatment for advanced cancer and can be associated with radiotherapy locally or in locally advanced situations. Multidisciplinary therapeutic choice depends on patient age and co-morbidities and clinical stage. The impact of hormonal treatment confers varied side effects and cardiovascular effects are now better known. Responsible mechanisms of this cardiotoxicity are at the same time direct but also indirect by metabolic thermogenic effects. Analysis of these clinical or biological effects, their correlations to the used type of hormonal treatment and the possible precautions of prescription will be detailed in this analysis of the literature. The collaboration of the oncologist or the urologist with the cardiologist becomes necessary
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Latorzeff). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2016 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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and the existence of a unit of oncocardiology could improve the evaluation of the risk–benefit balance and the tolerance of the treatment. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2016 Societ rights reserved.
1. De la physiologie à la physiopathologie, pourquoi les traitements anti-androgènes augmentent le risque cardiovasculaire ? L’administration des hormonothérapies pour suppression androgénique est associée à une modification athérogène du profil métabolique et lipidique. Ainsi, on observe un profil lipidique identique que l’on rencontre chez des patients atteints d’un syndrome métabolique, ou syndrome X, à savoir une élévation du cholestérol total, de sa fraction low density lipoproteins (LDL) native mais aussi oxydée ainsi que des triglycérides plasmatiques augmentés en association avec une réduction du high density lipoproteins–cholestérol (HDL) (fraction protectrice). Ce profil accroît le stress oxydant, promeut l’inflammation vasculaire et la prolifération des cellules musculaires lisses, rendant compte d’une dysfonction endothéliale. Ces éléments font le lit des lésions d’athérosclérose et expliquent en partie l’augmentation du risque cardiovasculaire et des évènements enregistrés dans les cohortes de patients traités par suppression androgénique pour un cancer de la prostate [1]. À côté de ces effets attendus, la classe des hormonothérapies se caractérise par des effets indirects qui contribuent également à majorer le risque cardiovasculaire. Ainsi, les effets sur le métabolisme protéique (les hormonothérapies s’opposent à l’anabolisme protéique et entraînent parfois des tableaux de cachexie) ou sur l’hématopoïèse (ils favorisent l’apparition d’une anémie) sont autant de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire supplémentaires. Les hormonothérapies ont également des effets vasculaires qui potentialisent les mécanismes décrits ci-dessus. Ainsi, ils stimulent la formation de fibrinogène avec un effet procoagulant, augmentent l’épaisseur de l’intima média, ces effets vasculaires s’ajoutent à la dysfonction endothéliale existante. En touchant l’ensemble des tuniques vasculaires, les hormonothérapies ont un effet vasculotoxique prévisible. Au-delà des effets vasculaires, la castration induit des modifications cardiaques délétères. Ainsi, chez l’animal on observe une augmentation significative de la masse ventriculaire gauche mais également une tachycardie et une élévation de la noradrénaline plasmatique, un marqueur reconnu de l’hyperactivité sympathique qui préfigure l’évolution vers l’insuffisance cardiaque [2], mais aussi une majoration de la fibrose et de l’apoptose cardiaque. La diminution de la testostérone circulante est d’ailleurs associée à une réduction des capacités à l’effort des sujets insuffisants cardiaque [3] ; cette observation souligne l’importance du rôle trophique de la voie de signalisation régulée par les androgènes au niveau cardiaque. Ces données expérimentales expliquent en partie pourquoi on retrouve une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaire avec les agonistes mais les données de la littérature restent discordantes selon la méthode de castration et la méthodologie des essais. Les données expérimentales suggèrent là aussi des pistes d’explication. Ainsi, les agonistes stimulent les lymphocytes T dits « helper », cette activation induit la libération de cytokines pro-inflammatoires, qui par un phénomène de feedback accentue la prolifération de ces même cellules (cercle vicieux d’auto-aggravation de ce phénomène pro-inflammatoire). On sait que l’activation de cette voie accentue le risque de
rupture de plaque d’athérosclérose par un phénomène proinflammatoire et de nécrose in situ. Cela pourrait en partie expliquer les évènements cliniques notamment le risque précoce, peu de temps après l’instauration d’une suppression androgénique médicamenteuse. À l’inverse, les antagoniste de la gonadotropinreleasing hormone (GnRH), luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) bloquent cette voie pro-inflammatoire de l’interleukine (IL)-2 et n’entraîneraient pas ces effets inflammatoires proartérioscléreux [4,5]. Récemment, Hopmans et al. ont proposé une approche expérimentale comparant les antagonistes de la GnRH aux agonistes et à la castration chirurgicale [6]. Il ont montré que l’antagoniste n’augmentait pas la quantité de tissu adipeux (absence d’augmentation de la taille et du nombre d’adipocyte) ni la sécrétion d’insuline ou la glycémie à jeun. L’analyse de la taille des plaques d’athérome et en leur sein, de la zone de nécrose, montraient une réaction moins importante chez les souris exposées à l’antagoniste vis-à-vis de ce qui était induit par l’agoniste ou la castratation chirurgicale. Ainsi, les données expérimentales confirment que la castration entraîne par des effets directs et indirects (majoration des facteurs de risque) des effets cardiovasculaires qui vont promouvoir l’athérosclérose. Ces effets potentialisent les méfaits des facteurs de risque d’événement cardiovasculaire traditionnels mais aussi ceux des traitements associés dans le contexte d’un cancer de la prostate (radiothérapie, hormonothérapie ou chimiothérapie) sur un terrain fragile (âge, insuffisance rénale). Tout cela concourt à augmenter le risque cardiovasculaire. Il existe une différence qui demande confirmation sur le plan du risque d’événement cardiovasculaire en fonction du mode de castration. Ces données justifient une évaluation du risque cardiovasculaire chez les patients avant prise en charge par une hormonothérapie, un suivi adapté et une réévaluation de la balance bénéfice–risque en cas de facteur de risque d’événement cardiovasculaire préexistant.
2. Effets cardiovasculaires de l’hormonothérapie en clinique La suppression androgénique dans le cancer de la prostate s’effectue par castration chirurgicale (orchidectomie ou pulpectomie bilatérale), anti-androgènes, agonistes ou antagoniste de la GnRH. Elle est indiquée en cas de cancer de la prostate métastatique, et au stade localisé en association avec la radiothérapie. Si cette association est recommandée dans la prise en charge des patients porteurs d’un cancer de la prostate à haut risque, le prescripteur doit connaître les effets secondaires du traitement hormonal, informer les patients de ces effets et adapter la prescription chez les sujets à risque de toxicité augmentée [7]. L’instauration d’un traitement hormonal peut provoquer des bouffées de chaleur, des troubles de l’humeur et des fonctions cognitives, une anémie, un risque d’ostéoporose et de fractures osseuses, une obésité et un syndrome métabolique avec sarcopénie et insulinorésistance, une impuissance sexuelle, de la fatigue, des altérations du bilan glucidique et lipidique, du diabète et un retentissement cardiovasculaire [7,8]. Ainsi, l’état général du patient, son âge, les traitements en cours et ses antécédents doivent être appréciés avant de décider de cette prescription thérapeutique.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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2.1. Âge du patient L’épidémiologie du cancer de la prostate montre que les patients âgés sont plus à risque de cancer de la prostate de haut grade et donc de décès par cancer que les patients jeunes [9]. Ces patients entre 70 et 85 ans peuvent avoir une espérance de vie de 8 à 20 ans dans les meilleurs profils [10]. Dans tous les essais rapportés, l’âge médian des patients inclus étaient de 70 ans mais avec des écarts de 65 à 75 ans pour l’essai de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22863 contre 43 à 87 ans pour celui du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 92-02 et 47 à 83 ans pour celui de l’EORTC 22961. Ces données sont informatives, néanmoins les patients inclus dans les essais cliniques étaient sélectionnés et leurs caractéristiques ne se reflètent pas dans la population générale. L’âge impacte notre décision de traitement. Ainsi, une étude de registre a montré que les patients de plus de 75 ans atteints d’un cancer de la prostate localisé avaient plus de risque de recevoir un traitement conservatif par hormones seules, alors qu’ils avaient un risque plus important de maladie de haut grade [11]. Dans cette étude, l’âge n’était pas un facteur pronostique de la mortalité par cancer. Selon les résultats des trois études randomisées comparant l’hormonothérapie à l’hormonoradiothérapie, on peut se demander si cette attitude reste optimale en 2016, avec un risque de traitement insuffisant car l’intérêt du contrôle local a été démontré [12–14]. Dans une étude sur 206 patients, dont des patients atteints de cancer à haut risque, de plus de 75 ans en bon état général candidats à une hormonoradiothérapie, pour les patients présentant zéro à un critère de maladie associée (score ACE-27, Adult Comorbidity Evaluation27) l’hormonothérapie s’avérait bénéfique en termes survie globale. En revanche, la probabilité s’inversait pour les patients atteints de maladies associées modérées à sévères, dès 6 mois de traitement appliqué [15]. Ces données avaient déjà été retrouvées dans la comparaison de radiothérapie contre hormonradiothérapie courte sur l’ensemble de la population où l’adjonction d’une hormonothérapie ne donnait pas de gain en survie dans cette population par rapport à la radiothérapie seule [16]. L’âge n’est donc pas un critère suffisant seul pour fixer un seuil de prescription mais a son importance si on associe le statut cardiovasculaire avant traitement. Dans une publication sur la cohorte Prostate Cancer Outcomes Study (PCOS) chez 3526 patients atteints de cancer non métastatique débutant une hormonothérapie et à risque de diabète ou d’évènement cardiovasculaire, le traitement hormonal n’augmentait ni l’un ni l’autre de ces deux risques chez les patients de moins de 70 ans. Le risque de diabète était significativement majoré en cas de longue durée d’hormonothérapie et en cas d’âge de plus de 76 ans à l’instauration de l’hormonothérapie. Ces deux risques augmentaient de fac¸on importante en cas de maladies associées retrouvées avant le début du traitement, ce qui recommanderait une vigilance renforcée avec surveillance des patients de 75 ans et plus devant démarrer une hormonothérapie [17].
2.2. Statut cardiovasculaire et métabolique L’hormonothérapie hypoandrogénique entraîne l’apparition d’altérations des lipides, une insulinorésistance et un risque de diabète qui peut être augmenté en cas d’obésité initiale ou acquise, avec le risque de développer un syndrome métabolique [18]. Le risque cardiovasculaire peut donc être augmenté soit en morbidité par augmentation des facteurs de risque cardiovasculaire mais potentiellement en mortalité directe. Les études de registres ont constaté une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde et d’arythmies cardiaques ventriculaires (hazard ratio [HR] : 1,11–1,16) chez les patients recevant une hormonothérapie par agoniste de la GnRH mais pas chez ceux
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traités par orchidectomie [19–22]. Le risque d’apparition d’un diabète était trois fois supérieur au risque cardiovasculaire et il se manifestait très précocement (1–4 mois) dès la première prise de traitement [20]. De même, un excès de risque cardiologique a été rapporté après l’administration d’agoniste de la GnRH. Les risques d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde, de mort subite ou d’attaque étaient significativement augmentés dans cette population du service de santé des vétérans américains [21]. Ces données ont été confirmées sur méta-analyses, avec une série de huit études observationnelles, et il a été mis en évidence un risque d’évènements cardiologiques augmentés, fatal ou non, en rapport avec la prise d’un traitement hormonal mais dépendant de son type [23]. Le risque relatif d’infarctus fatal était de 1,57 et non fatal de 1,51 avec les agonistes de la GnRH alors que le risque relatif d’évènement non fatal cardiaque était de 1,44 pour l’orchidectomie et 1,21 pour les anti-androgènes [23]. En rajoutant le blocage androgénique complet dans l’analyse, une méta-analyse de six études observationnelles a montré les mêmes conclusions avec les agonistes seuls ou combinés aux anti-androgènes par rapport à l’orchidectomie ou aux anti-androgènes seuls [24]. Ces résultats contrastaient avec les publications des essais randomisés d’homonoradiothérapie dans lesquelles il n’était pas démontré d’augmentation du risque d’évènement cardiovasculaire en analyse post hoc, alors que la prescription thérapeutique s’étalait de quatre mois à trois ans d’hormonothérapie par agoniste de la GnRH [25–28]. Une méta-analyse de huit essais randomisés incluant de la radiothérapie ou de la chirurgie n’a pas montré de différence en mortalité cardiovasculaire significative [29]. La différence non significative de ces études pourrait être due aux conditions de recueil dans ces bases de données non prévues pour collecter ces évènements et l’impact potentiel de l’hormonothérapie sur des patients en forme qui constituent principalement la majorité des inclusions dans ces essais. En effet, il semble utile de rappeler que la base du traitement de ces patients atteints de cancer à haut risque repose sur l’hormonoradiothérapie [25,26] et que le traitement hormonal reste primordial au contrôle tumoral comme l’atteste l’étude sur registre de la British Columbia Université [30]. Sur 5948 patients traités par irradiation, 1933 ne n’ont pas rec¸u d’hormonothérapie, 674 patients en ont rec¸u six mois et 3341 plus de six mois. L’analyse de la mortalité cumulée a retrouvé 2,6 %, 2,1 % et 1,4 % d’incidence de décès de cause cardiovasculaire respectivement dans les trois groupes de patients. La différence était significativement observée uniquement en comparant le groupe sans hormonothérapie et le groupe recevant une hormonothérapie de longue durée, témoignant plutôt de la sélection des patients que de la prise ou de la durée du traitement [30]. Il semble nécessaire de connaître les antécédents cardiovasculaires des patients car les risques de morbidité et mortalité en dépendent et ces risques apparaissent rapidement [20]. Dans l’étude du Dana Farber Cancer Institute, les patients atteints de cancer à haut risque avaient un avantage de survie globale avec six mois d’hormonothérapie, associée à une radiothérapie de 70 Gy, uniquement si le score ACE-27 était de grade 0 ou 1 (à 7 ans, 88,9 % contre 51,2 %, p = 0,007) [15]. De même, dans une étude avec une hormonothérapie courte néoadjuvante à une curiethérapie, sur 5000 patients suivis au moins huit ans, le risque de décès de toute cause augmentait avec l’emploi d’une hormonothérapie courte si les patients avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus [31]. Dans une population similaire, avec une radiothérapie et une hormonothérapie néoadjuvante de quatre mois suivie 4,1 ans, il y avait un excès de risque de mortalité de toutes causes chez des patients ayant des antécédents d’altération coronarienne avec insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde. Ce risque était diminué en cas de procédure de revascularisation (angioplastie avec stent ou pontage coronarien) réalisée [32]. Ainsi, en 2010, la
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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Food and Drug Administration (FDA) américaine a émis un message d’alerte sur le risque augmenté de diabète et d’accident cardiovasculaire chez les patients traités avec des agonistes de la GnRH [33] et les sociétés savantes de cardiologie, d’urologie et de d’oncologie radiothérapie ont publié un document commun informant sur les liens entre traitement hormonal et évènement cardiovasculaire [10]. Dernièrement, une étude sur 41 362 patients du registre suédois traités entre 2006 et 2012, par agoniste de la GnRH avec ou sans anti-androgènes (26 959 patients), orchidectomie (3747 patients) ou anti-androgènes seuls (10 656 patients), a recherché, en comparaison à une cohorte de 187 785 patients sans cancer de la prostate, l’association entre hormonothérapie et risques cardiovasculaires [34]. L’analyse a retrouvé une augmentation du risque d’évènement cardiovasculaire pour les patients sous agoniste de la GnRH (HR : 1,21) et après orchidectomie (HR : 1,16) mais pas avec les anti-androgènes (HR : 0,87). Les patients sans antécédent cardiovasculaire sous agoniste de la LH-RH avaient un risque d’évènement cardiaque sans décès (HR : 1,19) comme ceux après orchidectomie (HR : 1,13), et ce risque augmentait pour les patients ayant rec¸u un traitement par statine sous agoniste de la GnRH (HR : 1,20). Le risque a également été recherché dans les deux ans précèdent ou suivant la prise du traitement hormonal. Le risque augmentait d’un HR de 1,15 avant le traitement à 1,20 après le début du traitement par agoniste de la GnRH, comme pour les patients après orchidectomie (HR avant chirurgie de 0,96 contre 1,14 après orchidectomie) mais pas si le traitement était à base d’anti-androgènes. Également, les patients avec deux ou plus évènements cardiovasculaires dans leurs antécédents, dont le dernier dans l’année avant traitement, avaient un risque élevé de complications cardiovasculaires dans les six mois suivant début du traitement, quelle que soit la castration utilisée (HR du 1er évènement depuis le début de l’hormonothérapie : 1,6 pour les anti-androgènes, 1,91 pour les agonistes de la GnRH et 1,79 en cas d’orchidectomie). Ce niveau de risque diminuait pour les patients sous anti-androgènes ou agoniste de la GnRH mais pas pour ceux après orchidectomie, qui conservaient un risque élevé dans les six à douze mois suivant la castration. Les patients sans antécédent ou ayant été atteints d’un évènement cardiovasculaire dans l’année précédant le début de l’hormonothérapie ne voyaient le risque de complication augmenté avec la durée de celle-ci [34]. L’hormonothérapie du cancer de la prostate s’est enrichie de l’arrivée dans l’arsenal de l’antagoniste de la GnRH, le degarelix. Cette molécule entraîne une diminution très rapide de la sécrétion de testostérone sans produire de mécanisme de flare-up initialement [35]. En outre, l’effet hormonal de la molécule résulte en une diminution complète du taux de LH (hormone lutéinisante) comme les agonistes de la GnRH mais aussi une suppression de la sécrétion de hormone folliculo-stimulante (FSH) de fac¸on plus prononcée et persistante dans le temps (suppression de 88,5 % de la sécrétion de base) qu’avec les agonistes de la GnRH [36]. La FSH se lie par des récepteurs spécifiques sur les cellules du cancer de la prostate et agit comme un facteur de prolifération cellulaire. En cas de résistance à la castration, la FSH chez des patients traités par agoniste de la GnRH est augmentée dans le cytoplasme des cellules tumorales et pourrait représenter une voie d’échappement thérapeutique par une production autocrine [37]. Il a également été retrouvé une action angiogénique de la FSH car il a été démontré qu’il existait des récepteurs de la FSH sur les cellules endothéliales tumorales et du stroma avoisinant dans plusieurs types de cancer [38]. Cette action inhibitrice de la FSH expliquerait une partie de l’effet plus protecteur vasculaire de l’antagoniste de la GnRH et dans un modèle préclinique, une castration par antagoniste chez la souris générait une baisse significativement plus importante de la FSH, et atténuait le gain de poids et la taille des plaques lipidiques,
comparativement à une castration chirurgicale ou par agonistes [6]. Ce traitement a montré un gain, dans une analyse groupée de cinq études prospectives randomisées, chez des patients atteints d’un cancer de la prostate de tout stade n’ayant jamais rec¸u d’hormonothérapie recevant un traitement par antagoniste ou agonistes en injections mensuelles, du traitement en termes de survie globale (p = 0,023) de l’antagoniste par rapport aux agonistes de la GnRH, principalement par diminution du risque de décès de cause cardiovasculaire [39]. Dans une autre analyse groupée de neuf études randomisées avec une durée de traitement de 22 mois en médiane, l’utilisation du degarelix n’induisait pas d’augmentation du risque cardiovasculaire dans la population globale et chez les patients sans antécédent avant le début de l’hormonothérapie. Il existait en revanche un risque plus élevé pour les patients ayant des antécédents cardiovasculaires avant [40]. Enfin, dans une comparaison d’agonistes et d’antagoniste de la GnRH, avec des durées d’administration d’hormones de 3, 7 ou 12 mois, basée sur une analyse post hoc de six études prospectives randomisée avec 2328 patients traités soit en situation d’échappement biochimique après traitement local, soit en situation métastatique, il a été retrouvé 30 % d’évènements cardiovasculaires, dont 11 % d’ischémies cardiaques, 8 % de maladies coronariennes, 7 % d’infarctus du myocarde et 3 % d’accidents vasculaires cérébraux [41]. Quarante-deux patients étaient décédés après la première année de traitement. Le risque de premier évènement cardiovasculaire ou de décès était diminué de 40 % à 1 an en faveur du degarelix (p = 0,02). Cette différence était surtout constatée chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires, avec 11,8 % de décès ou de complications cardiovasculaires chez ceux sous agonistes de la GnRH contre 8 % pour ceux sous degarelix (p = 0,002)[41]. L’analyse de ces résultats, en l’absence de bras contrôle sans hormonothérapie, ne démontre qu’une diminution du risque d’évènement cardiovasculaire avec le traitement par antagoniste de la GnRH, dans cette population de 56 % (Tableau 1). Finalement, il existe un risque de complication cardiovasculaire augmenté chez les patients recevant une hormonothérapie à base d’agonistes de la GnRH ou après orchidectomie et ce risque se manifeste dès les premiers six mois de traitement. Il reste présent avec l’utilisation de l’antagoniste de la GnRH mais semble atténué. Ce risque est majeur chez les patients connus pour des évènements cardiovasculaires avant le début du traitement. Il n’est pas significatif avec les anti-androgènes au-delà des six mois, même dans cette population de malades. Il est donc recommandé de suivre les patients périodiquement avec un examen clinique, une prise de la tension artérielle et un dosage du profil lipidique et de la glycémie dans les six mois et une fois par an ensuite [16,42]. Il est reconnu que la pratique d’une activité physique régulière (exercices d’aérobic et l’entraînement à la résistance et l’effort) influence la répartition de la masse maigre corporelle, améliore les performances physiques et cardiorespiratoires, la force musculaire, la qualité de vie du patient et son bien être, diminue la fatigue et la tension artérielle [43]. Il n’a pas été mis en évidence de modification des facteurs de risque biologiques (lipides, glycémie) dans ces études mais le stress et la tension artérielle peuvent être diminués par l’exercice physique [43]. L’information du patient sur les effets secondaires (insulinorésistance, dyslipidémie ou obésité) est importante [44]. Le cardiologue devient donc un partenaire de la prescription d’hormonothérapie, qui reste le traitement de référence du cancer de la prostate, surtout chez des patients à risque de complications. Le développement d’une unité oncocardiologique permettrait d’améliorer le dépistage précoce des facteurs de risque ou de maladies cardiovasculaires, une optimisation de la balance bénéfice-risque de ces traitements et de réaliser un suivi et une surveillance des risques cardiovasculaires chez ces patients traités.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
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Tableau 1 Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : résultats des études de registres de morbimortalité cardiovasculaire. Études
Nombre de patients
Suivi médian
Traitements
Morbidité cardiovasculaire hazard ratio ajusté (IC 95 %)
Mortalité cardiovasculaire hazard ratio ajusté (IC 95 %)
SEER/Medicare [20]
73 196
Non précisé
Avec ou sans hormonothérapie
Mort subite 1,16 (1,05–1,27)
SEER/Medicare [19]
22 816
4,6 ans
Veteran Administration System [21]
37 443
2,6 ans
Avec ou sans hormonothérapie Avec ou sans hormonothérapie
Maladie coronarienne 1,16 (1,10–1,21) Infarctus myocarde 1,11 (1,01–1,21) 1,20 (1,15–1,21)
Mort subite 1,35 (1,18–1,54)
Registre suédois [34]
41 362
7,5 ans
Avec ou sans hormonothérapie
Maladie coronarienne 1,19 (1,10–1,28) Infarctus myocarde 1,28 (1,08–1,52) 1,21 (1,18–1,25)
7,6 à 13,2 ans
Hormonothérapie et irradiation ou chirurgie comparé à irradiation ou chirurgie seule
Meta-analyse de huit essais [29]
4141
Non précisé
Non précisé
Mortalité cardiovasculaire 1,06 (1,01–1,11) Mortalité cardiovasculaire 0,93 (0,79–1,10)
SEER : Surveillance, Epidemiology, and End Results Program ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.
3. Conclusion L’amélioration de la connaissance de la toxicité cardiovasculaire de la suppression androgénique dans la prise en charge du cancer de la prostate rend de plus en plus nécessaire l’évaluation du risque cardiovasculaire lors de la mise en route du traitement et dans le suivi. Pour les patients avec plus de deux facteurs de risque l’association thérapeutique renforcée soit par chimiothérapie soit par nouvelles hormonothérapies est en cours d’évaluation. La modulation de la durée de l’hormonothérapie peut se discuter selon les antécédents cardiovasculaires du patient, la dose de radiothérapie réalisée et le choix du patient. Une information sur la toxicité cardiovasculaire du traitement hormonal délivré est obligatoire comme le suivi cardiovasculaire du patient et le type d’hormonothérapie peut être adapté aux antécédents du patient. Des fiches d’information patient existent, développées par les sociétés savantes, et permettent de sensibiliser patients et prescripteurs à ce risque. Dans le contexte de maladies associées cardiovasculaires connues, l’utilisation du degarelix diminue le risque d’évènement cardiovasculaire par rapport aux agonistes de la GnRH. Ces éléments soulignent l’importance de la personnalisation des traitements pour optimiser la balance bénéfice–risque et minimiser le risque de cardiotoxicité dans le suivi du patient traité. La mise en place d’unité oncocardiologique apparaît comme une solution multidisciplinaire d’avenir au service de ces patients. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Traish AM, Abdou R, Kypreos KE. Androgen deficiency and atherosclerosis: the lipid link. Vascul Pharmacol 2009;51:303–13. [2] Han Y, Fu L, Sun W, Cao J, Xie R, Zhou P, et al. Neuroprotective effects of testosterone upon cardiac sympathetic function in rats with induced heart failure. Eur J Pharmacol 2009;619:68–74. [3] Jankowska EA, Filippatos G, Ponikowska B, Borodulin-Nadzieja L, Anker SD, Banasiak W, et al. Reduction in circulating testosterone relates to exercise capacity in men with chronic heart failure. J Card Fail 2009;15:442–50. [4] Chen HF, Jeung EB, Stephenson M, Leung PC. Human peripheral blood mononuclear cells express gonadotropin-releasing hormone (GnRH), GnRH receptor, and interleukin-2 receptor gamma-chain messenger ribonucleic acids that are regulated by GnRH in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:743–50. [5] Tanriverdi F, Gonzalez-Martinez D, Hu Y, Kelestimur F, Bouloux PM. GnRH-I and GnRH-II have differential modulatory effects on human peripheral blood mononuclear cell proliferation and interleukin-2 receptor gamma-chain mRNA expression in healthy males. Clin Exp Immunol 2005;142:103–10.
[6] Hopmans SN, Duivenvoorden WC, Werstuck GH, Klotz L, Pinthus JH. GnRH antagonist associates with less adiposity and reduced characteristics of metabolic syndrome and atherosclerosis compared with orchiectomy and GnRH agonist in a preclinical mouse model. Urol Oncol 2014;32:1126–34. [7] Isbarn H, Boccon-Gibod L, Carroll PR, Montorsi F, Schulman C, Smith MR, et al. Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer: consider both benefits and risks. Eur Urol 2009;55:62–75. [8] Taylor LG, Canfield SE, Du XL. Review of major adverse effects of androgendeprivation therapy in men with prostate cancer. Cancer 2009;115:2388–99. [9] Shao YH, Demissie K, Shih W, Mehta AR, Stein MN, Roberts CB, et al. Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2009;101:1280–3. [10] Levine GN, D’Amico AV, Berger P, Clark PE, Eckel RH, Keating NL, et al. Androgendeprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology. Circulation 2010;121:833–40. [11] Bechis SK, Carroll PR, Cooperberg MR. Impact of age at diagnosis on prostate cancer treatment and survival. J Clin Oncol 2011;29:235–41. [12] Mottet N, Peneau M, Mazeron JJ, Molinie V, Richaud P. Addition of radiotherapy to long-term androgen deprivation in locally advanced prostate cancer: an open randomised phase 3 trial. Eur Urol 2012;62:213–9. [13] Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009;373:301–8 [Erratum in: Lancet 2009;373:1174]. [14] Warde P, Mason M, Ding K, Kirkbride P, Brundage M, Cowan R, et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2011;378:2104–11. [15] D’Amico AV, Chen MH, Renshaw A, Loffredo M, Kantoff PW. Long-term followup of a randomized trial of radiation with or without androgen deprivation therapy for localized prostate cancer. JAMA 2015;314:1291–3. [16] D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 2008;299:289–95. [17] Morgans AK, Fan KH, Koyama T, Albertsen PC, Goodman M, Hamilton AS, et al. Influence of age on incident diabetes and cardiovascular disease in prostate cancer survivors receiving androgen deprivation therapy. J Urol 2015;193:1226–31. [18] Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2013;189:S34–42. [19] Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Urologic Diseases in America Project. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110:1493–500. [20] Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24:4448–56. [21] Keating NL, O’Malley AJ, Freedland SJ. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2010;102:39–46. [22] Gandaglia G, Sun M, Popa I, Schiffmann J, Abdollah F, Trinh QD, et al. The impact of androgen-deprivation therapy (ADT) on the risk of cardiovascular (CV) events in patients with non-metastatic prostate cancer: a populationbased study. BJU Int 2014;114:E82–9. [23] Bosco C, Bosnyak Z, Malmberg A, Adolfsson J, Keating NL, Van Hemelrijck M. Quantifying observational evidence for risk of fatal and nonfatal cardiovascular disease following androgen deprivation therapy for prostate cancer: a metaanalysis. Eur Urol 2015;68:386–96.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015
G Model CANRAD-3409; No. of Pages 6 6
ARTICLE IN PRESS I. Latorzeff et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2016) xxx–xxx
[24] Zhao J, Zhu S, Sun L, Meng F, Zhao L, Zhao Y, et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer is associated with cardiovascular morbidity and mortality: a meta-analysis of population-based observational studies. PLoS One 2014;9:e107516. [25] Roach M, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008;26:585–91. [26] Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, Van den Bergh AC, Oddens J, Poortmans PM, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360:2516–27. [27] Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, et al. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92-02. Eur Urol 2008;54:816–23. [28] Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, et al. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG 85-31. J Clin Oncol 2008;27:92–9. [29] Nguyen PL, Je Y, Schutz FA, Hoffman KE, Hu JC, Parekh A, et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2011;306:2359–66. [30] Kim J, Vaid M, Tyldesley S, Woods R, Pickles T. Population-based study of cardiovascular mortality among patients with prostate cancer treated with radical external beam radiation therapy with and without adjuvant androgen deprivation therapy at the British Columbia Cancer Agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:742–50. [31] Nanda A, Chen MH, Moran BJ, Braccioforte MH, D’Amico AV. Cardiovascular comorbidity and mortality in men with prostate cancer treated with brachytherapy-based radiation with or without hormonal therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:e209–15, http://dx.doi.org/10.1016/ j.ijrobp.2012.11.039 [Epub 2013 Jan 16]. [32] Nguyen PL, Chen MH, Goldhaber SZ, Martin NE, Beard CJ, Dosoretz DE, et al. Coronary revascularization and mortality in men with congestive heart failure or prior myocardial infarction who receive androgen deprivation. Cancer 2011;117:406–13. [33] Sheperd J. FDA drug safety podcast for healthcare professionals: update to ongoing safety review of GnRH agonists and notification to manufacturers of GnRH agonists to add new safety information to labeling regarding increased
[34]
[35]
[36] [37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
risk of diabetes and certain cardiovascular diseases [podcast 10/20/2010]. Silver Spring MD: Food and Drug Administration; 2010 [Disponible en ligne à l’adresse : http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ ucm230464.htm]. O’Farrell S, Garmo H, Holmberg L, Adolfsson J, Stattin P, Van Hemelrijck M. Risk and timing of cardiovascular disease after androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2015;33:1243–51. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, openlabel, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102:1531–8. Van Poppel H, Klotz L. Gonadotropin-releasing hormone: an update review of the antagonists versus agonists. Int J Urol 2012;19:594–601. Ben-Josef E, Yang SY, Ji TH, Bidart JM, Garde SV, Chopra DP, et al. Hormonerefractory prostate cancer cells express functional follicle-stimulating hormone receptor (FSHR). J Urol 1999;161:970–6. Radu A, Pichon C, Camparo P, Antoine M, Allory Y, Couvelard A, et al. Expression of follicle-stimulating hormone receptor in tumor blood vessels. N Engl J Med 2010;363:1621–30. Klotz L, Miller K, Crawford ED, Shore N, Tombal B, Karup C, et al. Disease control outcomes from analysis of pooled individual patient data from five comparative randomised clinical trials of degarelix versus luteinising hormone-releasing hormone agonists. Eur Urol 2014;66:1101–8. Smith MR, Klotz L, van der Meulen E, Colli E, Tankó LB. Gonadotropin-releasing hormone blockers and cardiovascular disease risk: analysis of prospective clinical trials of degarelix. J Urol 2011;186:1835–42. Albertsen PC, Klotz L, Tombal B, Grady J, Olesen TK, Nilsson J. Cardiovascular morbidity associated with gonadotropin releasing hormone agonists and an antagonist. Eur Urol 2014;65:565–73. Salomon L, Bastide C, Beuzeboc P, Cormier L, Fromont G, Hennequin C, et al. Recommandations en onco-urologie 2013 du CCAFU: cancer de la prostate. Prog Urol 2013;23:S69–101. Gardner JR, Livingston PM, Fraser SF. Effects of exercise on treatment-related adverse effects for patients with prostate cancer receiving androgendeprivation therapy: a systematic review. J Clin Oncol 2014;32:335–46. Quero L, Hennequin C. Medical treatment for biochemical relapse after radiotherapy. Cancer Radiother 2014;18:540–4.
Pour citer cet article : Latorzeff I, et al. Risques cardiovasculaires avec les hormonothérapies pour cancer de la prostate : rationnel pour une unité oncocardiologique. Cancer Radiother (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.02.015