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Sarcoidosis y otras enfermedades
ACTUALIZACIÓN
Sarcoidosis y otras enfermedades V. Sobradillo Peña Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España.
Definición La sarcoidosis es un desorden multisistémico de causa desconocida. Afecta con frecuencia a adultos jóvenes y de mediana edad. Suele presentar adenopatías bilaterales, infiltrados pulmonares, lesiones oculares y en la piel. Puede afectar el hígado, el bazo, los nódulos linfáticos, las glándulas salivares, el corazón, el sistema nervioso, los músculos, los huesos y otros órganos que pueden estar alterados. El diagnóstico se establece cuando el patrón clínico radiológico está soportado por la evidencia histológica de granulomas no caseosos y células epiteliales. Deben descartarse el granuloma de origen desconocido y las reacciones locales. Se observan con frecuencia hechos inmunológicos como la hipersensibilidad tardía y en lugar de la enfermedad una respuesta inmune Th-1. Se pueden encontrar complejos inmunes circulando con signos de hiperactividad1. El curso de la enfermedad es variable, puede ser asintomático con resolución espontánea o progresar con fallo orgánico llegando incluso a la muerte2-4.
Epidemiología La incidencia y prevalencia de la sarcoidosis son muy variables en la distintas zonas geográficas5-7. En ello influye el nivel de sospecha de la enfermedad, ya que a menudo cursa de forma asintomática. Las tasas de incidencia y prevalencia son mayores en países nórdicos (Suecia, Finlandia y Noruega) y Estados Unidos con tasas de 20-80 por 100.000 habitantes. En España, datos epidemiológicos retrospectivos señalan una incidencia de 1,36 casos por 100.000 habitantes y año. El estudio auspiciado por la SEPAR8 en el año 2004 en toda España situaba la incidencia de la sarcoidosis por detrás de la enfermedad pulmonar intersticial idiopática (EPII) con un porcentaje del 14,5%. Algunos países asiáticos presentan prevalencias más bajas de sarcoidosis, como Japón (1/100.000 habitantes)9. La edad de mayor prevalencia está entre los 20-50 años, pero seguramente la edad de comienzo más frecuente está entre los 30-40 años. Las formas de comienzo insidiosocrónico inciden en edades más avanzadas. La sarcoidosis que 4474
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PUNTOS CLAVE Concepto. La sarcoidosis es un desorden multisistémico de causa desconocida. Afecta a adultos jóvenes y de mediana edad. Con frecuencia presenta adenopatías bilaterales, infiltrados pulmonares, lesiones oculares y en la piel. Diagnóstico. Se establece cuando el patrón clínico radiológico está soportado por la evidencia histológica de granulomas no caseosos y células epiteliales. Manifestaciones clínicas. La sarcoidosis puede presentarse de dos formas: una aguda, que se manifiesta por adenopatías hiliares bilaterales, artritis, eritema nudoso y otra crónica de comienzo insidioso donde predominan los síntomas de afectación pulmonar, el síndrome general es menos frecuente. El 40% de los casos de sarcoidosis cursan de forma asintomática. Tomografía axial computarizada de alta resolución. La TACAR es mucho más sensible que la radiografía de tórax y posibilita no sólo detectar adenopatías no visibles en la radiografía de tórax, sino valorar la distribución de la afectación parenquimatosa de la sarcoidosis, lo que permite un diagnóstico preciso. Exploración funcional respiratoria. Los pacientes con sarcoidosis pueden tener una función pulmonar normal, incluso con alteraciones radiológicas, o pueden mostrar restricción, obstrucción, alteración del intercambio gaseoso o una combinación de estas alteraciones. Fibrobroncoscopia. La fibrobroncoscopia con biopsia transbronquial es el método de elección en pacientes con sospecha de sarcoidosis pulmonar. Parámetros de laboratorio. Los niveles séricos de ECA se encuentran elevados en el 30-80% de los enfermos con sarcoidosis y puede ser un marcador de la carga total de granulomas. Se han descrito falsos positivos en menos del 20% de pacientes con otras enfermedades pulmonares. Tratamiento. Las dosis son variables pero las más habituales son prednisona entre 20 y 40 mg al día o su equivalente durante 1-2 meses, que posteriormente se disminuye de forma progresiva. Si la dosis es superior, debido a que la enfermedad empeora o a que presente efectos secundarios, debemos pensar en agentes citotóxicos e inmunomoduladores. El metotrexato o la azatioprina son los más habituales.
SARCOIDOSIS Y OTRAS ENFERMEDADES
cursa con eritema nodoso es claramente más frecuente en las mujeres (3:1). La población afroamericana de Estados Unidos es más susceptible a la sarcoidosis, con una mayor prevalencia y gravedad. Además, se ha sugerido que la sarcoidosis presenta una mayor gravedad en la población de raza negra, mientras que en los caucasianos es más frecuente que se presente de forma asintomática10. Se han identificado varias observaciones de agrupación familiar significativa, con un máximo de un 10% de casos entre los familiares, que sería marcadamente superior a la de la población general. La observación aún más llamativa es que la sarcoidosis familiar tiene una prevalencia parecida para consanguíneos y no consanguíneos. Esto definitivamente sugeriría una causa transmisible de mayor peso que la genética, y se están realizando muchos esfuerzos de investigación en este sentido. El análisis del antígeno leucocitario humano (HLA) en las familias afectadas sugiere que la herencia es poligénica11,12. A diferencia de muchas enfermedades que afectan al pulmón, la sarcoidosis es más frecuente en los no fumadores, hecho que está poco explicado.
Etiología y patogenia A pesar de los avances que se han producido en el conocimiento de la sarcoidosis desde su descripción inicial, la causa de esta enfermedad continúa siendo desconocida. En la actualidad se piensa que se origina como consecuencia de la interrelación entre una predisposición genética del huésped con uno o más agentes ambientales específicos. Shürmann13 et al encontraron una relación con una sección en el seno del complejo mayor de histocompatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6. Varios alelos conferirían susceptibilidad (HLA, DR11, 12, 13, 14, 15, 17) y otros, por el contrario, parecían ser protectores (HLA, DR, DR4, y tal vez HLA, DQ, 0202). Sin embargo, los polimorfismos del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) podrían determinar la forma clínica o la gravedad de la enfermedad. Otros polimorfismos, como la enzima conversora de la angiotensina (ECA), se han vinculado con la susceptibilidad y la cronicidad de las lesiones14. La disminución de la inmunidad celular cutánea inespecífica, también unos marcadores de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares [ANA]) positivos y la hipergammaglobulinemia15 sugerirían un posible factor causal inmunológico. El reconocimiento del predominio de los linfocitos CD4 sobre los CD8 en el lavado broncoalveolar (LBA) favoreció el estudio de la vertiente inmunológica de la sarcoidosis, y algunas citocinas se han asociado a un mejor o peor pronóstico.
Anatomía patológica La sarcoidosis es una enfermedad generalizada que puede afectar a cualquier órgano del cuerpo humano y se expresa con el mismo tipo de lesión elemental, el granuloma sarcoideo no necrotizante. Los órganos afectados con mayor frecuencia son los pulmones, junto con los ganglios mediastínicos. Probablemente los pulmones están afectados en el 100% de los casos, aunque la distribución, el tamaño y otros facto-
Fig. 1. Imagen macroscópica de sarcoidosis pulmonar en la que destacan adenopatías hiliares, bilaterales y paratraqueales.
res condicionan que la afectación pueda comprobarse en la pieza biópsica o con las técnicas de imagen. El granuloma sarcoideo es un granuloma no necrotizante cuyo aspecto es el mismo sea cual sea el órgano afectado. Está formado por un apelotonamiento de células de origen histiocitario, unidas por algunas células multinucleadas gigantes tipo Langhans y algunos linfocitos u otras células inflamatorias. En algunos casos pueden existir pequeños focos de necrosis central que elevan la sospecha de infección. Los granulomas afectan al intersticio más que al interior de los alveolos. Su distribución más característica se encuentra a lo largo de las vías linfáticas, los haces broncoalveolares, los septos interlobulares y recubriendo la pleura. Aunque una estrecha hilera de células inflamatorias crónicas rodea los granulomas, usualmente las células no se extienden para producir una neumonía intersticial significativa. En algunos casos los granulomas se sitúan alrededor de las arteriolas y las vénulas deformándolas sin ocluirlas, por lo que puede inducir a pensar en vasculitis. En la figura 1 se muestra un pulmón con una imagen compatible de sarcoidosis en la que se observan adenopatías bilaterales en la zona hiliar y en la paratraqueal.
Manifestaciones clínicas Aunque en la sarcoidosis prácticamente cualquier órgano puede verse afectado, suele predominar la afectación pulmonar16. En general, un cuadro con tos, disnea, hiperreactividad bronquial o dolor torácico son los síntomas más frecuentes. Pueden aparecer también síntomas inespecíficos como fiebre, no TABLA 1 muy alta, anorexia, pérdida de Clínica de la sarcoidosis peso, astenia y malestar general. Pulmón 95% La sarcoidosis se presenta de dos Nariz y senos 2-18% formas (tabla 1): una aguda que se Sistema linfático 50% manifesta por adenopatías hiliares Hígado < 10% bilaterales, artritis y eritema nudoOjos 20-35% so y otra crónica de comienzo inPiel 25% sidioso donde predominan los sínSistema nervioso < 10% tomas de afectación pulmonar, el 30% asintomáticos síndrome general es menos freMedicine. 2010;10(65):4474-81
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III) TABLA 2
Sarcoidosis pulmonar: radiografía de tórax en el diagnóstico Estadio
Hallazgos
Frecuencia %
0
Radiografía de tórax normal
5-10
I
Adenopatías hiliares bilaterales sin compromiso parenquimatoso
40-60
II
Adenopatías hiliares bilaterales con compromiso parenquimatoso
20-35
III
Compromiso parenquimatoso sin adenopatías hiliares
10
IV
Fibrosis
10
cuente. A pesar de todo, el 50% de los casos de sarcoidosis cursan de forma asintomática y la enfermedad es detectada incidentalmente por anomalías en la radiografía de tórax17,18. La evolución de la enfermedad es heterogénea, pudiendo ocurrir una remisión espontánea en casi dos tercios de los pacientes. En un 10-30% puede adoptar un curso crónico. Los casos de enfermedad aguda tienen una mayor probabilidad de resolución espontánea y un mejor pronóstico que los de inicio insidioso, en los que la evolución hacia la cronicidad es más probable. La mortalidad de la sarcoidosis fluctúa entre el 1 y 5%, atribuyéndose en Estados Unidos el 87% de las muertes a complicaciones pulmonares19,20.
Radiología de tórax Ha demostrado que en más del 90% de los pacientes con sarcoidosis hay afectación torácica. Cursan cinco estadios radiológicos de cambios intratorácicos recogidos en la tabla 2. La tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) es mucho más sensible que la radiografía de tórax. Permite valorar la distribución de la afectación parenquimatosa de la sarcoidosis y detectar las adenopatías que no son visibles en la radiografía de tórax. La afectación parenquimatosa puede ser muy variada. En general, cursa con un patrón intersticial de diverso grosor y/o nódulos de tamaño pequeño en profusión variable, de predominio apical y central, característicamente variado y asimétrico. Líneas de mayor a menor grosor que confluyen en los hilios, patrón pseudomiliar, áreas de patrón alveolar apicales o periféricos que pueden confundirse con tuberculosis, conglomerados (pseudosilicóticos), aplanamiento (apical y más central), pleural, cardiomegalia, ampollas, mieloma, ganglios calcificados en cáscara de huevo e hilios desdibujados son algunas de las formas o signos que puede presentar la sarcoidosis21. La afectación ganglionar se detecta mejor en la TACAR que en la radiología convencional y aún más si el estudio se realiza con contraste intravenoso (fig. 2).
Existe alguna anomalía en las pruebas de función pulmonar en un 20%, aproximadamente, de los pacientes con sarcoidosis estadio I y en el 40-80% de los pacientes con afectación parenquimatosa (estadio II, III y IV). La alteración más característica es un defecto restrictivo con disminución de los volúmenes pulmonares. La capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) es la más sensible de los parámetros de función pulmonar. Cuando la radiografía de tórax es normal, la capa_ cidad vital forzada (FVC) se encuentra disminuida en un 15-20% de los enfermos y la DLCO en un 25-45%. La oxigenación se encuentra preservada hasta fases avanzadas de la enfermedad. Con frecuencia el paciente con sarcoidosis tiene una obstrucción en el 30-50% de los casos. La obstrucción puede deberse a varios mecanismos que incluyen afectación de la pared bronquial por lesiones granulomatosas o fibróticas, fibrosis peribronquiolar, compresión extrínseca por adenopatías, enfermedad de la pequeña vía aérea e hiperreactividad bronquial. Viskum22 y Vestbo detectaron un mayor riesgo de mortalidad en los pacientes con sarcoidosis que tenían una relación del volumen espiratorio máximo en el primer segundo [FEV1]/ FVC inferior al 70% del valor de referencia, en comparación con los pacientes con FEV/FVC superior al 70%. En la sarcoidosis pulmonar puede haber también hiperreactividad bronquial con prueba positiva, cuyo mecanismo no está del todo aclarado, pero parece reflejar la presencia de inflamación granulomatosa en la mucosa bronquial. Se ha detectado en 48 de 80 pacientes con sarcoidosis hiperreactividad bronquial, lo que supone un número elevado de pacientes con obstrucción bronquial. Otra de las alteraciones que puede aparecer en los pacientes con sarcoidosis y contribuir a la disnea y a la limitación al ejercicio es la afectación funcional respiratoria con aumento de la resistencia de los músculos inspiratorios23. La presencia de desaturación durante el ejercicio se correlaciona con la reducción de la DLCO y es poco frecuente en pacientes con estadio I radiológico o con DLCO conservada. De todas formas, ni los volúmenes pulmonares ni los flujos espiratorios guardan relación con los parámetros de intercambio gaseoso durante el ejercicio. En los casos más graves, el test de marcha de 6 minutos es útil para proporcionar datos cuantitativos adicionales. En el momento actual, no existen criterios validados de respuesta al tratamiento o mejoría. La mayoría de los autores definen como significativo un incremento de la FVC superior al 10-15% o de la DLCO superior al 20%.
Sistema linfático El engrosamiento generalizado de las adenopatías de pequeño tamaño no dolorosas y de las rodaderas es frecuente (1520%). Sólo de manera excepcional las adenopatías adquieren un tamaño alarmante.
Pruebas funcionales respiratorias Los pacientes con sarcoidosis pueden tener una función pulmonar normal, incluso con alteraciones radiológicas, o pueden mostrar restricción, obstrucción, alteración del intercambio gaseoso o una combinación de estas alteraciones16. 4476
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Piel Debe tenerse en cuenta que su biopsia no es útil, ya que no es una lesión típica de la sarcoidosis, incluso cuando existen
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B
C
D
Fig. 2. A. Radiología de tórax en la que se ven adenopatías hiliares bilaterales y adenopatías en la región paratraqueal (estadio I). B. Tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) que permite ver un patrón intersticial en todo el parénquima pulmonar derecho. C. Afectación de TACAR que muestra un patrón intersticial reticular en ambos pulmones. D. Afectación de TACAR que muestra una fibrosis bilateral en una sarcoidosis muy evolucionada (estadio IV).
infiltrados pseudogranulomatosos24. El lupus pernio acompaña a las formas crónicas; se asienta sobre todo en la nariz y puede extenderse a la mucosa nasal, las mejillas, los labios y los pabellones. Siempre que se sospeche sarcoidosis y no tengamos diagnóstico deberíamos consultar al dermatólogo, pues una biopsia de piel a tiempo puede ahorrar muchas molestias a los pacientes.
Sistema nervioso La afectación es rara (inferior al 5%). Los nervios craneales son los más afectados, sobre todo el facial. La combinación de manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), el periférico, el medular e incluso el músculo en un paciente puede hacer sospechar sarcoidosis. La diabetes insípida es una manifestación de sarcoidosis y puede dar lugar a confusión con el granuloma eosinófilo.
Oftálmicos La afectación oftálmica se ve entre un 10 y un 15%. La uveítis es propia de las fases subagudas pero también se observa en las crónicas (fig. 3). Los pequeños nódulos conjuntivales son frecuentes y susceptibles de biopsia por ser relativamente accesibles. Las formas crónicas de iridociclitis pueden ser el problema principal del paciente.
Corazón La cardiopatía suele tener una frecuencia inferior al 5%, pero en series necrópsicas es mayor. El haber sido descrita como causa de muerte súbita en jóvenes plantea un grave problema. Se puede ver miocardiopatía dilatada o restrictiMedicine. 2010;10(65):4474-81
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)
Sistema endocrino-metabólico El tiroides puede afectarse histológicamente y mostrar nódulos detectables por ecografía. La sarcoidosis rara vez provoca hipotiroidismo, lo mismo que afecta poco las glándulas suprarrenales. La hipercalcemia, que rara vez es sintomática (astenia, poliuria) es frecuente, pero su causa no está relacionada con afectación de las paratiroides sino con un aumento de la absorción de la vitamina D.
Parámetros de laboratorio
Fig. 3. Fundoscopia que muestra nódulos sarcoideos.
va, insuficiencias valvulares por afectación de músculo papilar y pericarditis. De todas formas, las manifestaciones más frecuentes son el bloqueo A-V parcial y los bloqueos de rama y arritmias no trascendentes. Las coronarias no se afectan.
Hígado La afectación hepática es tan frecuente (50-80%) que la biopsia hepática llegó a utilizarse como método diagnóstico. Con ecografía o tomografía axial computarizada (TAC) se han descrito acumulaciones de granulomas pseudotumorales.
Esplenomegalia Está presente entre un 5-10% de los casos y rara vez es la principal manifestación. Aunque puede verse afectación granulomatosa de la médula ósea, la afectación de las series hematológicas por infiltración granulomatosa es rara.
Sistema musculoesquelético Las artralgias en las formas subagudas pueden estar presentes casi en un 50% de los casos. Es típica la afectación periarticular de los tobillos, con una tumefacción parecida a la de la perostitis paraneoplásica. La afectación granulomatosa de músculo es frecuente.
Riñón y sistema excretor urinario La manifestación más importante sería la nefropatía intersticial o la nefrocalcinosis y puede ser causa de insuficiencia renal. 4478
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Es recomendable realizar una analítica de sangre y orina rutinaria para excluir hipercalcemia y afectación hepática, renal o hematológica. Los niveles séricos de ECA se encuentran elevados en el 60-80% de los enfermos con sarcoidosis y puede ser un marcador de la carga total de granulomas25. Se han descrito falsos positivos en menos del 20% de los pacientes con otras enfermedades pulmonares. Sin embargo, los valores de la ECA pueden ser normales en pacientes con sarcoidosis activa. De todas formas, la ECA no debe utilizarse como único dato para tomar decisiones terapéuticas. Los niveles séricos del receptor soluble de la IL-2 parecen ser un marcador útil en la valoración de la gravedad y actividad de la sarcoidosis. La PPD (Mantoux) es negativa, lo que apoya la idea de que estemos ante una sarcoidosis.
Fibrobroncoscopia El diagnóstico histológico de la sarcoidosis se basa en la detección de los granulomas sarcoideos no caseificantes característicos. La fibrobroncoscopia (FBC) con biopsia transbronquial (BTB) es el método diagnóstico de elección en los pacientes con sospecha de sarcoidosis pulmonar, con una sensibilidad del 60-90%, siendo menor en los casos de estadio 0 radiológico. Se recomienda tomar biopsias de la mucosa bronquial, ya que se detectan granulomas en un 40-60% de los casos, aunque la mucosa sea de aspecto normal26. Cuando existen alteraciones endoscópicas de la mucosa, como edema o hipervascularización, la sensibilidad puede alcanzar el 90%. Si existen adenopatías mediastínicas, la punción-aspiración es diagnóstica en el 60-90% de los enfermos. La ecobroncoscopia ha cambiado el futuro de la técnica para detectar adenopatías con unas complicaciones mínimas. Con la FBC se realiza el LBA de una manera sencilla y fácil. En la sarcoidosis el LBA tiene un incremento del número de linfocitos activados (linfocitos T CD4), macrófagos alveolares, citocinas y mediadores proinflamatorios. Se encuentra linfocitosis en más del 85% de los pacientes con sarcoidosis pulmonar, mientras que el número de granulocitos suele ser normal o estar disminuido. En el 50% de los pacientes la relación CD4/CD8 está aumentada. En fases avanzadas de la enfermedad puede haber un aumento de los neutrófilos, de los mastocitos o de ambos. En los casos en que con distintos métodos no se consigue el diagnóstico estaría indicada la biopsia abierta pulmonar o de las adenopatías mediastínicas, utilizando técnicas mínima-
SARCOIDOSIS Y OTRAS ENFERMEDADES
mente invasivas como la minitoracotomía o la videotoracoscopia. Sarcoidosis en tratamiento con prednisona
Tratamiento La sarcoidosis puede seguir un curso clínico de tres vías, teniendo en cuenta que cada vía tiene la suma de dos o más patologías27. 1. La enfermedad aguda se resuelve, desde el momento del diagnóstico, en un plazo de 2 a 5 años. 2. La enfermedad crónica necesita más de 5 años de tratamiento desde el diagnóstico. 3. La enfermedad refractaria es una enfermedad crónica que empeora a pesar de un tratamiento sistémico adecuado.
Disminuir la prednisona a < 10 mg/día Respuesta clínica favorable
Sí
No
Continuar con prednisona
Agente citotóxico Metotrexato Azatioprina Leflunomide
Respuesta a un agente único
No
Sí
Añadir un segundo medicamento citotóxico
Bajar la prednisona
Estrategias de tratamiento Considerar añadir infliximab
Enfermedad aguda Durante los primeros 2-5 años desFig. 4. Algoritmo terapéutico de la sarcoidosis crónica. pués del diagnóstico se considera que el paciente padece una enfermedad aguda. Existen algunos datos clínicos que hacen sospechar vado en algún estudio una ligera mejoría de los síntomas29. Estos medicamentos pueden ser útiles para controlar la tos y una enfermedad crónica pero la especificidad no es total. Por la hiperreactividad bronquial. lo tanto, es apropiado no aceptar que la cronicidad es inevitable, por lo que hay que esperar el paso del tiempo. Un porEnfermedad crónica centaje significativo de estos pacientes no tiene síntomas graEn un estudio sobre la sarcoidosis realizado en Estados Unives para requerir una terapia. En un reciente protocolo de dos un tercio seguían el tratamiento 2 años después del diagpacientes nuevos diagnosticados de sarcoidosis en los Estados nóstico. En otros estudios los datos indican que la enfermeUnidos se comprobó que sólo la mitad de los enfermos estaba dad crónica puede afectar al 10-30% de los pacientes30. Este recibiendo tratamiento en los primeros 6 meses del diagnós28 grupo de enfermos representa un problema evidente, ya que tico . De los que no recibían tratamiento en los primeros 6 meses, únicamente el 10% asistía a una revisión a los 2 años. no solamente deben cuidar la respuesta al tratamiento, sino Por tanto, un enfermo que no tenga síntomas tiene buenas también la toxicidad de los fármacos. posibilidades de no tener que recibir tratamiento. Un problema que no está resuelto es la dosis que se debe Uno de los puntos clave es tomar la decisión de tratar la utilizar en la sarcoidosis. Si el fármaco es la prednisona, enfermedad y cuándo comenzar el tratamiento. Por lo gene10 mg al día es una dosis razonable, si es superior debido a ral, se acepta que los corticoides son efectivos en pacientes que la enfermedad empeora o a que presenta efectos secuncon enfermedad activa y sintomática. darios, debemos pensar en agentes citotóxicos e inmunomoLa enfermedad pulmonar es la manifestación más freduladores (fig. 4). Se han obtenido respuestas favorables con cuente de la sarcoidosis y los síntomas respiratorios son la metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, antimaláricos (clocausa más habitual para poner tratamiento. Para los pacientes roquina, hidroxicloroquina) y moduladores de las citocinas. que tienen un órgano con afectación grave (cardiaco, neuroEn pacientes con enfermedad progresiva refractaria a cortilógico etc.) o una enfermedad multiorgánica, los corticoides coesteroides puede indicarse un tratamiento con azatioprina por vía general son la primera elección del tratamiento. por vía oral en dosis de 100-150 mg al día, o con metotrexaLas dosis son variables, pero las más habituales son predto en dosis de 15-25 mg una vez por semana por vía oral. nisona entre 20 y 40 mg al día o su equivalente durante 1-2 Estos fármacos pueden utilizarse en lugar de los corticoestemeses, que posteriormente se disminuye de forma progreroides o asociados a ellos. siva. Por lo general, se recomienda mantener el tratamiento Enfermedad refractaria durante al menos 12 meses. Es la enfermedad crónica que empeora a pesar de un trataRespecto a los corticoides inhalados, existen pocos estumiento sistémico adecuado. Es en este caso donde tenemos dios sobre la eficacia de su acción. Únicamente se ha obserMedicine. 2010;10(65):4474-81
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)
que utilizar un tratamiento no esteroideo, metotrexato o azatioprina, dos de los fármacos más utilizados. Si no tenemos una buena evolución emplearemos fármacos diferentes, generalmente aplicados en protocolos.
Otras enfermedades granulomatosas intratorácicas Aunque la sarcoidosis es la enfermedad granulomatosa no caseosa por excelencia, cuando el médico se encuentra con una biopsia pulmonar granulomatosa precisará de apoyo en diversas técnicas para el diagnóstico diferencial. Las enfermedades más frecuentes son las infecciosas, como la tuberculosis, las micobacterias ambientales, las micosis y las parasitosis, la neumoconiosis como la beriliosis, menos conocida en el momento actual, las reacciones por fármacos o terapias, las vasculitis granulomatosas, el granuloma eosinófilo o la histiocitosis X por célula de Langerhans.
Beriliosis La beriliosis crónica31 imita totalmente la saroidosis, puesto que puede afectar órganos casi reservados a la sarcoidosis, como parótidas o miocardio. Se adquiere por el trabajo en las minas o por uso industrial. Cursa con fibrosis pulmonar y afectación ganglionar simultánea e incluso con lesiones cutáneas. Es más frecuente que la sarcoidosis y produce crepitantes, acropaquias y predominio basal de las lesiones. El diagnóstico requiere determinación de berilio aumentado, en orina o tejido, donde es difícil de detectar. En su patogenia puede influir un componente inmunológico que en algunos casos responde a corticosteroides y evoluciona a una insuficiencia respiratoria crónica irreversible. Existe una forma aguda de beriliosis con rinitis y lesiones cutáneas ulceradas que no se confunde con la sarcoidosis.
Enfermedad pulmonar por células de Langerhans, histiocitosis X o granuloma de pulmón La forma localizada en el pulmón es propia de adultos jóvenes, su relación con la forma multiorgánica del niño y poliorgánica del adulto no está bien determinada, y se caracteriza por una proliferación intersticial y/o alveolar anormal de células de Langerhans. Cuando en el adulto afecta a otros órganos suelen ser los huesos, la neurohipófisis, la piel y los ganglios linfáticos. La forma localizada afecta sobre todo a adultos jóvenes entre 20-40 años, con un gran predominio de grandes fumadores. Es rara y constituye alrededor del 5% de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. La etiología es desconocida, aunque se especula con sustancias que estimulan la reacción de las células dendríticas. La anatomía patológica muestra una proliferación anormal de las células de Langerhans32, sobre todo en bronquio4480
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los terminales que luego se constituyen en nódulos de 1 a 5 mm con la participación de células plasmáticas, linfocitos, fibroblastos, macrófagos pigmentados y eosinófilos. Presenta un predominio en los lóbulos superiores. Las formas más avanzadas tienen grandes bronquiectasias de tracción y gran desestructuración pulmonar. Tiene un diagnóstico difícil, aunque puede sospecharse por tinciones S-100 y CD1 en las células del lavado bronquial. La forma de presentación más habitual es el neumotórax, aunque esto sólo ocurre en un 15% de los casos. Por este motivo, debe obtenerse una TACAR que muestre los micronódulos de predominio en los lóbulos superiores que son de seguridad cuando presentan cavitación central. Las formas avanzadas simulan el enfisema bulloso. La forma clínica de presentación es la tos persistente o la disnea de esfuerzo. Cuando coexiste la participación ósea la asociación es muy orientativa. En las mujeres debe diferenciarse de una linfangioleiomatosis, que se da en mujeres que han dado a luz recientemente, y del enfisema centrolobulillar del fumador. En cuanto al tratamiento debe eliminarse el tabaco, utilizando si es necesario medios adicionales, como los parches de nicotina, bupropión y Champix®, con buenos resultados y que pueden ayudar a estabilizar la evolución. Las formas evolutivas deben tratarse con un corticoide sistémico que sólo estabiliza la enfermedad. El neumotórax debe tratarse con pleurodesis por su gran tendencia a buscar la repetición. La hipertensión arterial y la insuficiencia respiratoria deben tratarse de forma estándar.
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Sarcoidosis y otras enfermedades V. Sobradillo Peña Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España.
Definición La sarcoidosis es un desorden multisistémico de causa desconocida. Afecta con frecuencia a adultos jóvenes y de mediana edad. Suele presentar adenopatías bilaterales, infiltrados pulmonares, lesiones oculares y en la piel. Puede afectar el hígado, el bazo, los nódulos linfáticos, las glándulas salivares, el corazón, el sistema nervioso, los músculos, los huesos y otros órganos que pueden estar alterados. El diagnóstico se establece cuando el patrón clínico radiológico está soportado por la evidencia histológica de granulomas no caseosos y células epiteliales. Deben descartarse el granuloma de origen desconocido y las reacciones locales. Se observan con frecuencia hechos inmunológicos como la hipersensibilidad tardía y en lugar de la enfermedad una respuesta inmune Th-1. Se pueden encontrar complejos inmunes circulando con signos de hiperactividad1. El curso de la enfermedad es variable, puede ser asintomático con resolución espontánea o progresar con fallo orgánico llegando incluso a la muerte2-4.
Epidemiología La incidencia y prevalencia de la sarcoidosis son muy variables en la distintas zonas geográficas5-7. En ello influye el nivel de sospecha de la enfermedad, ya que a menudo cursa de forma asintomática. Las tasas de incidencia y prevalencia son mayores en países nórdicos (Suecia, Finlandia y Noruega) y Estados Unidos con tasas de 20-80 por 100.000 habitantes. En España, datos epidemiológicos retrospectivos señalan una incidencia de 1,36 casos por 100.000 habitantes y año. El estudio auspiciado por la SEPAR8 en el año 2004 en toda España situaba la incidencia de la sarcoidosis por detrás de la enfermedad pulmonar intersticial idiopática (EPII) con un porcentaje del 14,5%. Algunos países asiáticos presentan prevalencias más bajas de sarcoidosis, como Japón (1/100.000 habitantes)9. La edad de mayor prevalencia está entre los 20-50 años, pero seguramente la edad de comienzo más frecuente está entre los 30-40 años. Las formas de comienzo insidiosocrónico inciden en edades más avanzadas. La sarcoidosis que 4474
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PUNTOS CLAVE Concepto. La sarcoidosis es un desorden multisistémico de causa desconocida. Afecta a adultos jóvenes y de mediana edad. Con frecuencia presenta adenopatías bilaterales, infiltrados pulmonares, lesiones oculares y en la piel. Diagnóstico. Se establece cuando el patrón clínico radiológico está soportado por la evidencia histológica de granulomas no caseosos y células epiteliales. Manifestaciones clínicas. La sarcoidosis puede presentarse de dos formas: una aguda, que se manifiesta por adenopatías hiliares bilaterales, artritis, eritema nudoso y otra crónica de comienzo insidioso donde predominan los síntomas de afectación pulmonar, el síndrome general es menos frecuente. El 40% de los casos de sarcoidosis cursan de forma asintomática. Tomografía axial computarizada de alta resolución. La TACAR es mucho más sensible que la radiografía de tórax y posibilita no sólo detectar adenopatías no visibles en la radiografía de tórax, sino valorar la distribución de la afectación parenquimatosa de la sarcoidosis, lo que permite un diagnóstico preciso. Exploración funcional respiratoria. Los pacientes con sarcoidosis pueden tener una función pulmonar normal, incluso con alteraciones radiológicas, o pueden mostrar restricción, obstrucción, alteración del intercambio gaseoso o una combinación de estas alteraciones. Fibrobroncoscopia. La fibrobroncoscopia con biopsia transbronquial es el método de elección en pacientes con sospecha de sarcoidosis pulmonar. Parámetros de laboratorio. Los niveles séricos de ECA se encuentran elevados en el 30-80% de los enfermos con sarcoidosis y puede ser un marcador de la carga total de granulomas. Se han descrito falsos positivos en menos del 20% de pacientes con otras enfermedades pulmonares. Tratamiento. Las dosis son variables pero las más habituales son prednisona entre 20 y 40 mg al día o su equivalente durante 1-2 meses, que posteriormente se disminuye de forma progresiva. Si la dosis es superior, debido a que la enfermedad empeora o a que presente efectos secundarios, debemos pensar en agentes citotóxicos e inmunomoduladores. El metotrexato o la azatioprina son los más habituales.
SARCOIDOSIS Y OTRAS ENFERMEDADES
cursa con eritema nodoso es claramente más frecuente en las mujeres (3:1). La población afroamericana de Estados Unidos es más susceptible a la sarcoidosis, con una mayor prevalencia y gravedad. Además, se ha sugerido que la sarcoidosis presenta una mayor gravedad en la población de raza negra, mientras que en los caucasianos es más frecuente que se presente de forma asintomática10. Se han identificado varias observaciones de agrupación familiar significativa, con un máximo de un 10% de casos entre los familiares, que sería marcadamente superior a la de la población general. La observación aún más llamativa es que la sarcoidosis familiar tiene una prevalencia parecida para consanguíneos y no consanguíneos. Esto definitivamente sugeriría una causa transmisible de mayor peso que la genética, y se están realizando muchos esfuerzos de investigación en este sentido. El análisis del antígeno leucocitario humano (HLA) en las familias afectadas sugiere que la herencia es poligénica11,12. A diferencia de muchas enfermedades que afectan al pulmón, la sarcoidosis es más frecuente en los no fumadores, hecho que está poco explicado.
Etiología y patogenia A pesar de los avances que se han producido en el conocimiento de la sarcoidosis desde su descripción inicial, la causa de esta enfermedad continúa siendo desconocida. En la actualidad se piensa que se origina como consecuencia de la interrelación entre una predisposición genética del huésped con uno o más agentes ambientales específicos. Shürmann13 et al encontraron una relación con una sección en el seno del complejo mayor de histocompatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6. Varios alelos conferirían susceptibilidad (HLA, DR11, 12, 13, 14, 15, 17) y otros, por el contrario, parecían ser protectores (HLA, DR, DR4, y tal vez HLA, DQ, 0202). Sin embargo, los polimorfismos del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) podrían determinar la forma clínica o la gravedad de la enfermedad. Otros polimorfismos, como la enzima conversora de la angiotensina (ECA), se han vinculado con la susceptibilidad y la cronicidad de las lesiones14. La disminución de la inmunidad celular cutánea inespecífica, también unos marcadores de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares [ANA]) positivos y la hipergammaglobulinemia15 sugerirían un posible factor causal inmunológico. El reconocimiento del predominio de los linfocitos CD4 sobre los CD8 en el lavado broncoalveolar (LBA) favoreció el estudio de la vertiente inmunológica de la sarcoidosis, y algunas citocinas se han asociado a un mejor o peor pronóstico.
Anatomía patológica La sarcoidosis es una enfermedad generalizada que puede afectar a cualquier órgano del cuerpo humano y se expresa con el mismo tipo de lesión elemental, el granuloma sarcoideo no necrotizante. Los órganos afectados con mayor frecuencia son los pulmones, junto con los ganglios mediastínicos. Probablemente los pulmones están afectados en el 100% de los casos, aunque la distribución, el tamaño y otros facto-
Fig. 1. Imagen macroscópica de sarcoidosis pulmonar en la que destacan adenopatías hiliares, bilaterales y paratraqueales.
res condicionan que la afectación pueda comprobarse en la pieza biópsica o con las técnicas de imagen. El granuloma sarcoideo es un granuloma no necrotizante cuyo aspecto es el mismo sea cual sea el órgano afectado. Está formado por un apelotonamiento de células de origen histiocitario, unidas por algunas células multinucleadas gigantes tipo Langhans y algunos linfocitos u otras células inflamatorias. En algunos casos pueden existir pequeños focos de necrosis central que elevan la sospecha de infección. Los granulomas afectan al intersticio más que al interior de los alveolos. Su distribución más característica se encuentra a lo largo de las vías linfáticas, los haces broncoalveolares, los septos interlobulares y recubriendo la pleura. Aunque una estrecha hilera de células inflamatorias crónicas rodea los granulomas, usualmente las células no se extienden para producir una neumonía intersticial significativa. En algunos casos los granulomas se sitúan alrededor de las arteriolas y las vénulas deformándolas sin ocluirlas, por lo que puede inducir a pensar en vasculitis. En la figura 1 se muestra un pulmón con una imagen compatible de sarcoidosis en la que se observan adenopatías bilaterales en la zona hiliar y en la paratraqueal.
Manifestaciones clínicas Aunque en la sarcoidosis prácticamente cualquier órgano puede verse afectado, suele predominar la afectación pulmonar16. En general, un cuadro con tos, disnea, hiperreactividad bronquial o dolor torácico son los síntomas más frecuentes. Pueden aparecer también síntomas inespecíficos como fiebre, no TABLA 1 muy alta, anorexia, pérdida de Clínica de la sarcoidosis peso, astenia y malestar general. Pulmón 95% La sarcoidosis se presenta de dos Nariz y senos 2-18% formas (tabla 1): una aguda que se Sistema linfático 50% manifesta por adenopatías hiliares Hígado < 10% bilaterales, artritis y eritema nudoOjos 20-35% so y otra crónica de comienzo inPiel 25% sidioso donde predominan los sínSistema nervioso < 10% tomas de afectación pulmonar, el 30% asintomáticos síndrome general es menos freMedicine. 2010;10(65):4474-81
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III) TABLA 2
Sarcoidosis pulmonar: radiografía de tórax en el diagnóstico Estadio
Hallazgos
Frecuencia %
0
Radiografía de tórax normal
5-10
I
Adenopatías hiliares bilaterales sin compromiso parenquimatoso
40-60
II
Adenopatías hiliares bilaterales con compromiso parenquimatoso
20-35
III
Compromiso parenquimatoso sin adenopatías hiliares
10
IV
Fibrosis
10
cuente. A pesar de todo, el 50% de los casos de sarcoidosis cursan de forma asintomática y la enfermedad es detectada incidentalmente por anomalías en la radiografía de tórax17,18. La evolución de la enfermedad es heterogénea, pudiendo ocurrir una remisión espontánea en casi dos tercios de los pacientes. En un 10-30% puede adoptar un curso crónico. Los casos de enfermedad aguda tienen una mayor probabilidad de resolución espontánea y un mejor pronóstico que los de inicio insidioso, en los que la evolución hacia la cronicidad es más probable. La mortalidad de la sarcoidosis fluctúa entre el 1 y 5%, atribuyéndose en Estados Unidos el 87% de las muertes a complicaciones pulmonares19,20.
Radiología de tórax Ha demostrado que en más del 90% de los pacientes con sarcoidosis hay afectación torácica. Cursan cinco estadios radiológicos de cambios intratorácicos recogidos en la tabla 2. La tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) es mucho más sensible que la radiografía de tórax. Permite valorar la distribución de la afectación parenquimatosa de la sarcoidosis y detectar las adenopatías que no son visibles en la radiografía de tórax. La afectación parenquimatosa puede ser muy variada. En general, cursa con un patrón intersticial de diverso grosor y/o nódulos de tamaño pequeño en profusión variable, de predominio apical y central, característicamente variado y asimétrico. Líneas de mayor a menor grosor que confluyen en los hilios, patrón pseudomiliar, áreas de patrón alveolar apicales o periféricos que pueden confundirse con tuberculosis, conglomerados (pseudosilicóticos), aplanamiento (apical y más central), pleural, cardiomegalia, ampollas, mieloma, ganglios calcificados en cáscara de huevo e hilios desdibujados son algunas de las formas o signos que puede presentar la sarcoidosis21. La afectación ganglionar se detecta mejor en la TACAR que en la radiología convencional y aún más si el estudio se realiza con contraste intravenoso (fig. 2).
Existe alguna anomalía en las pruebas de función pulmonar en un 20%, aproximadamente, de los pacientes con sarcoidosis estadio I y en el 40-80% de los pacientes con afectación parenquimatosa (estadio II, III y IV). La alteración más característica es un defecto restrictivo con disminución de los volúmenes pulmonares. La capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) es la más sensible de los parámetros de función pulmonar. Cuando la radiografía de tórax es normal, la capa_ cidad vital forzada (FVC) se encuentra disminuida en un 15-20% de los enfermos y la DLCO en un 25-45%. La oxigenación se encuentra preservada hasta fases avanzadas de la enfermedad. Con frecuencia el paciente con sarcoidosis tiene una obstrucción en el 30-50% de los casos. La obstrucción puede deberse a varios mecanismos que incluyen afectación de la pared bronquial por lesiones granulomatosas o fibróticas, fibrosis peribronquiolar, compresión extrínseca por adenopatías, enfermedad de la pequeña vía aérea e hiperreactividad bronquial. Viskum22 y Vestbo detectaron un mayor riesgo de mortalidad en los pacientes con sarcoidosis que tenían una relación del volumen espiratorio máximo en el primer segundo [FEV1]/ FVC inferior al 70% del valor de referencia, en comparación con los pacientes con FEV/FVC superior al 70%. En la sarcoidosis pulmonar puede haber también hiperreactividad bronquial con prueba positiva, cuyo mecanismo no está del todo aclarado, pero parece reflejar la presencia de inflamación granulomatosa en la mucosa bronquial. Se ha detectado en 48 de 80 pacientes con sarcoidosis hiperreactividad bronquial, lo que supone un número elevado de pacientes con obstrucción bronquial. Otra de las alteraciones que puede aparecer en los pacientes con sarcoidosis y contribuir a la disnea y a la limitación al ejercicio es la afectación funcional respiratoria con aumento de la resistencia de los músculos inspiratorios23. La presencia de desaturación durante el ejercicio se correlaciona con la reducción de la DLCO y es poco frecuente en pacientes con estadio I radiológico o con DLCO conservada. De todas formas, ni los volúmenes pulmonares ni los flujos espiratorios guardan relación con los parámetros de intercambio gaseoso durante el ejercicio. En los casos más graves, el test de marcha de 6 minutos es útil para proporcionar datos cuantitativos adicionales. En el momento actual, no existen criterios validados de respuesta al tratamiento o mejoría. La mayoría de los autores definen como significativo un incremento de la FVC superior al 10-15% o de la DLCO superior al 20%.
Sistema linfático El engrosamiento generalizado de las adenopatías de pequeño tamaño no dolorosas y de las rodaderas es frecuente (1520%). Sólo de manera excepcional las adenopatías adquieren un tamaño alarmante.
Pruebas funcionales respiratorias Los pacientes con sarcoidosis pueden tener una función pulmonar normal, incluso con alteraciones radiológicas, o pueden mostrar restricción, obstrucción, alteración del intercambio gaseoso o una combinación de estas alteraciones16. 4476
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Piel Debe tenerse en cuenta que su biopsia no es útil, ya que no es una lesión típica de la sarcoidosis, incluso cuando existen
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B
C
D
Fig. 2. A. Radiología de tórax en la que se ven adenopatías hiliares bilaterales y adenopatías en la región paratraqueal (estadio I). B. Tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) que permite ver un patrón intersticial en todo el parénquima pulmonar derecho. C. Afectación de TACAR que muestra un patrón intersticial reticular en ambos pulmones. D. Afectación de TACAR que muestra una fibrosis bilateral en una sarcoidosis muy evolucionada (estadio IV).
infiltrados pseudogranulomatosos24. El lupus pernio acompaña a las formas crónicas; se asienta sobre todo en la nariz y puede extenderse a la mucosa nasal, las mejillas, los labios y los pabellones. Siempre que se sospeche sarcoidosis y no tengamos diagnóstico deberíamos consultar al dermatólogo, pues una biopsia de piel a tiempo puede ahorrar muchas molestias a los pacientes.
Sistema nervioso La afectación es rara (inferior al 5%). Los nervios craneales son los más afectados, sobre todo el facial. La combinación de manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), el periférico, el medular e incluso el músculo en un paciente puede hacer sospechar sarcoidosis. La diabetes insípida es una manifestación de sarcoidosis y puede dar lugar a confusión con el granuloma eosinófilo.
Oftálmicos La afectación oftálmica se ve entre un 10 y un 15%. La uveítis es propia de las fases subagudas pero también se observa en las crónicas (fig. 3). Los pequeños nódulos conjuntivales son frecuentes y susceptibles de biopsia por ser relativamente accesibles. Las formas crónicas de iridociclitis pueden ser el problema principal del paciente.
Corazón La cardiopatía suele tener una frecuencia inferior al 5%, pero en series necrópsicas es mayor. El haber sido descrita como causa de muerte súbita en jóvenes plantea un grave problema. Se puede ver miocardiopatía dilatada o restrictiMedicine. 2010;10(65):4474-81
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)
Sistema endocrino-metabólico El tiroides puede afectarse histológicamente y mostrar nódulos detectables por ecografía. La sarcoidosis rara vez provoca hipotiroidismo, lo mismo que afecta poco las glándulas suprarrenales. La hipercalcemia, que rara vez es sintomática (astenia, poliuria) es frecuente, pero su causa no está relacionada con afectación de las paratiroides sino con un aumento de la absorción de la vitamina D.
Parámetros de laboratorio
Fig. 3. Fundoscopia que muestra nódulos sarcoideos.
va, insuficiencias valvulares por afectación de músculo papilar y pericarditis. De todas formas, las manifestaciones más frecuentes son el bloqueo A-V parcial y los bloqueos de rama y arritmias no trascendentes. Las coronarias no se afectan.
Hígado La afectación hepática es tan frecuente (50-80%) que la biopsia hepática llegó a utilizarse como método diagnóstico. Con ecografía o tomografía axial computarizada (TAC) se han descrito acumulaciones de granulomas pseudotumorales.
Esplenomegalia Está presente entre un 5-10% de los casos y rara vez es la principal manifestación. Aunque puede verse afectación granulomatosa de la médula ósea, la afectación de las series hematológicas por infiltración granulomatosa es rara.
Sistema musculoesquelético Las artralgias en las formas subagudas pueden estar presentes casi en un 50% de los casos. Es típica la afectación periarticular de los tobillos, con una tumefacción parecida a la de la perostitis paraneoplásica. La afectación granulomatosa de músculo es frecuente.
Riñón y sistema excretor urinario La manifestación más importante sería la nefropatía intersticial o la nefrocalcinosis y puede ser causa de insuficiencia renal. 4478
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Es recomendable realizar una analítica de sangre y orina rutinaria para excluir hipercalcemia y afectación hepática, renal o hematológica. Los niveles séricos de ECA se encuentran elevados en el 60-80% de los enfermos con sarcoidosis y puede ser un marcador de la carga total de granulomas25. Se han descrito falsos positivos en menos del 20% de los pacientes con otras enfermedades pulmonares. Sin embargo, los valores de la ECA pueden ser normales en pacientes con sarcoidosis activa. De todas formas, la ECA no debe utilizarse como único dato para tomar decisiones terapéuticas. Los niveles séricos del receptor soluble de la IL-2 parecen ser un marcador útil en la valoración de la gravedad y actividad de la sarcoidosis. La PPD (Mantoux) es negativa, lo que apoya la idea de que estemos ante una sarcoidosis.
Fibrobroncoscopia El diagnóstico histológico de la sarcoidosis se basa en la detección de los granulomas sarcoideos no caseificantes característicos. La fibrobroncoscopia (FBC) con biopsia transbronquial (BTB) es el método diagnóstico de elección en los pacientes con sospecha de sarcoidosis pulmonar, con una sensibilidad del 60-90%, siendo menor en los casos de estadio 0 radiológico. Se recomienda tomar biopsias de la mucosa bronquial, ya que se detectan granulomas en un 40-60% de los casos, aunque la mucosa sea de aspecto normal26. Cuando existen alteraciones endoscópicas de la mucosa, como edema o hipervascularización, la sensibilidad puede alcanzar el 90%. Si existen adenopatías mediastínicas, la punción-aspiración es diagnóstica en el 60-90% de los enfermos. La ecobroncoscopia ha cambiado el futuro de la técnica para detectar adenopatías con unas complicaciones mínimas. Con la FBC se realiza el LBA de una manera sencilla y fácil. En la sarcoidosis el LBA tiene un incremento del número de linfocitos activados (linfocitos T CD4), macrófagos alveolares, citocinas y mediadores proinflamatorios. Se encuentra linfocitosis en más del 85% de los pacientes con sarcoidosis pulmonar, mientras que el número de granulocitos suele ser normal o estar disminuido. En el 50% de los pacientes la relación CD4/CD8 está aumentada. En fases avanzadas de la enfermedad puede haber un aumento de los neutrófilos, de los mastocitos o de ambos. En los casos en que con distintos métodos no se consigue el diagnóstico estaría indicada la biopsia abierta pulmonar o de las adenopatías mediastínicas, utilizando técnicas mínima-
SARCOIDOSIS Y OTRAS ENFERMEDADES
mente invasivas como la minitoracotomía o la videotoracoscopia. Sarcoidosis en tratamiento con prednisona
Tratamiento La sarcoidosis puede seguir un curso clínico de tres vías, teniendo en cuenta que cada vía tiene la suma de dos o más patologías27. 1. La enfermedad aguda se resuelve, desde el momento del diagnóstico, en un plazo de 2 a 5 años. 2. La enfermedad crónica necesita más de 5 años de tratamiento desde el diagnóstico. 3. La enfermedad refractaria es una enfermedad crónica que empeora a pesar de un tratamiento sistémico adecuado.
Disminuir la prednisona a < 10 mg/día Respuesta clínica favorable
Sí
No
Continuar con prednisona
Agente citotóxico Metotrexato Azatioprina Leflunomide
Respuesta a un agente único
No
Sí
Añadir un segundo medicamento citotóxico
Bajar la prednisona
Estrategias de tratamiento Considerar añadir infliximab
Enfermedad aguda Durante los primeros 2-5 años desFig. 4. Algoritmo terapéutico de la sarcoidosis crónica. pués del diagnóstico se considera que el paciente padece una enfermedad aguda. Existen algunos datos clínicos que hacen sospechar vado en algún estudio una ligera mejoría de los síntomas29. Estos medicamentos pueden ser útiles para controlar la tos y una enfermedad crónica pero la especificidad no es total. Por la hiperreactividad bronquial. lo tanto, es apropiado no aceptar que la cronicidad es inevitable, por lo que hay que esperar el paso del tiempo. Un porEnfermedad crónica centaje significativo de estos pacientes no tiene síntomas graEn un estudio sobre la sarcoidosis realizado en Estados Unives para requerir una terapia. En un reciente protocolo de dos un tercio seguían el tratamiento 2 años después del diagpacientes nuevos diagnosticados de sarcoidosis en los Estados nóstico. En otros estudios los datos indican que la enfermeUnidos se comprobó que sólo la mitad de los enfermos estaba dad crónica puede afectar al 10-30% de los pacientes30. Este recibiendo tratamiento en los primeros 6 meses del diagnós28 grupo de enfermos representa un problema evidente, ya que tico . De los que no recibían tratamiento en los primeros 6 meses, únicamente el 10% asistía a una revisión a los 2 años. no solamente deben cuidar la respuesta al tratamiento, sino Por tanto, un enfermo que no tenga síntomas tiene buenas también la toxicidad de los fármacos. posibilidades de no tener que recibir tratamiento. Un problema que no está resuelto es la dosis que se debe Uno de los puntos clave es tomar la decisión de tratar la utilizar en la sarcoidosis. Si el fármaco es la prednisona, enfermedad y cuándo comenzar el tratamiento. Por lo gene10 mg al día es una dosis razonable, si es superior debido a ral, se acepta que los corticoides son efectivos en pacientes que la enfermedad empeora o a que presenta efectos secuncon enfermedad activa y sintomática. darios, debemos pensar en agentes citotóxicos e inmunomoLa enfermedad pulmonar es la manifestación más freduladores (fig. 4). Se han obtenido respuestas favorables con cuente de la sarcoidosis y los síntomas respiratorios son la metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, antimaláricos (clocausa más habitual para poner tratamiento. Para los pacientes roquina, hidroxicloroquina) y moduladores de las citocinas. que tienen un órgano con afectación grave (cardiaco, neuroEn pacientes con enfermedad progresiva refractaria a cortilógico etc.) o una enfermedad multiorgánica, los corticoides coesteroides puede indicarse un tratamiento con azatioprina por vía general son la primera elección del tratamiento. por vía oral en dosis de 100-150 mg al día, o con metotrexaLas dosis son variables, pero las más habituales son predto en dosis de 15-25 mg una vez por semana por vía oral. nisona entre 20 y 40 mg al día o su equivalente durante 1-2 Estos fármacos pueden utilizarse en lugar de los corticoestemeses, que posteriormente se disminuye de forma progreroides o asociados a ellos. siva. Por lo general, se recomienda mantener el tratamiento Enfermedad refractaria durante al menos 12 meses. Es la enfermedad crónica que empeora a pesar de un trataRespecto a los corticoides inhalados, existen pocos estumiento sistémico adecuado. Es en este caso donde tenemos dios sobre la eficacia de su acción. Únicamente se ha obserMedicine. 2010;10(65):4474-81
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)
que utilizar un tratamiento no esteroideo, metotrexato o azatioprina, dos de los fármacos más utilizados. Si no tenemos una buena evolución emplearemos fármacos diferentes, generalmente aplicados en protocolos.
Otras enfermedades granulomatosas intratorácicas Aunque la sarcoidosis es la enfermedad granulomatosa no caseosa por excelencia, cuando el médico se encuentra con una biopsia pulmonar granulomatosa precisará de apoyo en diversas técnicas para el diagnóstico diferencial. Las enfermedades más frecuentes son las infecciosas, como la tuberculosis, las micobacterias ambientales, las micosis y las parasitosis, la neumoconiosis como la beriliosis, menos conocida en el momento actual, las reacciones por fármacos o terapias, las vasculitis granulomatosas, el granuloma eosinófilo o la histiocitosis X por célula de Langerhans.
Beriliosis La beriliosis crónica31 imita totalmente la saroidosis, puesto que puede afectar órganos casi reservados a la sarcoidosis, como parótidas o miocardio. Se adquiere por el trabajo en las minas o por uso industrial. Cursa con fibrosis pulmonar y afectación ganglionar simultánea e incluso con lesiones cutáneas. Es más frecuente que la sarcoidosis y produce crepitantes, acropaquias y predominio basal de las lesiones. El diagnóstico requiere determinación de berilio aumentado, en orina o tejido, donde es difícil de detectar. En su patogenia puede influir un componente inmunológico que en algunos casos responde a corticosteroides y evoluciona a una insuficiencia respiratoria crónica irreversible. Existe una forma aguda de beriliosis con rinitis y lesiones cutáneas ulceradas que no se confunde con la sarcoidosis.
Enfermedad pulmonar por células de Langerhans, histiocitosis X o granuloma de pulmón La forma localizada en el pulmón es propia de adultos jóvenes, su relación con la forma multiorgánica del niño y poliorgánica del adulto no está bien determinada, y se caracteriza por una proliferación intersticial y/o alveolar anormal de células de Langerhans. Cuando en el adulto afecta a otros órganos suelen ser los huesos, la neurohipófisis, la piel y los ganglios linfáticos. La forma localizada afecta sobre todo a adultos jóvenes entre 20-40 años, con un gran predominio de grandes fumadores. Es rara y constituye alrededor del 5% de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. La etiología es desconocida, aunque se especula con sustancias que estimulan la reacción de las células dendríticas. La anatomía patológica muestra una proliferación anormal de las células de Langerhans32, sobre todo en bronquio4480
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los terminales que luego se constituyen en nódulos de 1 a 5 mm con la participación de células plasmáticas, linfocitos, fibroblastos, macrófagos pigmentados y eosinófilos. Presenta un predominio en los lóbulos superiores. Las formas más avanzadas tienen grandes bronquiectasias de tracción y gran desestructuración pulmonar. Tiene un diagnóstico difícil, aunque puede sospecharse por tinciones S-100 y CD1 en las células del lavado bronquial. La forma de presentación más habitual es el neumotórax, aunque esto sólo ocurre en un 15% de los casos. Por este motivo, debe obtenerse una TACAR que muestre los micronódulos de predominio en los lóbulos superiores que son de seguridad cuando presentan cavitación central. Las formas avanzadas simulan el enfisema bulloso. La forma clínica de presentación es la tos persistente o la disnea de esfuerzo. Cuando coexiste la participación ósea la asociación es muy orientativa. En las mujeres debe diferenciarse de una linfangioleiomatosis, que se da en mujeres que han dado a luz recientemente, y del enfisema centrolobulillar del fumador. En cuanto al tratamiento debe eliminarse el tabaco, utilizando si es necesario medios adicionales, como los parches de nicotina, bupropión y Champix®, con buenos resultados y que pueden ayudar a estabilizar la evolución. Las formas evolutivas deben tratarse con un corticoide sistémico que sólo estabiliza la enfermedad. El neumotórax debe tratarse con pleurodesis por su gran tendencia a buscar la repetición. La hipertensión arterial y la insuficiencia respiratoria deben tratarse de forma estándar.
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