Sarcoma de Ewing



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Sarcoma de Ewing E. Mascard, N. Gaspar, J.-M. Guinebretière El sarcoma de Ewing es un tumor óseo primario maligno que se observa sobre todo en la infancia y la adolescencia. Se caracteriza por cúmulos densos de peque˜ nas células redondas. El sarcoma de Ewing forma parte de la familia de los tumores neuroectodérmicos. Estos tumores tienen una translocación característica que, en la mayoría de los casos, implica el gen EWS del cromosoma 22 y el gen FLI-1 del cromosoma 11. El sarcoma de Ewing puede afectar a todos los huesos del esqueleto y, con menos frecuencia, desarrollarse de manera exclusiva en los tejidos blandos. Desde el punto de vista radiológico, es una lesión lítica de aspecto agresivo, a menudo con un desarrollo considerable en los tejidos blandos, bien visible en la resonancia magnética (RM). Suele evolucionar de forma rápida y letal en ausencia de tratamiento, con aparición de metástasis a distancia, pulmonares u óseas. El tratamiento actual consiste en la asociación de poliquimioterapia y tratamiento local quirúrgico a veces completado con radioterapia o, con menos frecuencia, en radioterapia sola. Los factores pronósticos principales son las metástasis iniciales y la respuesta a la quimioterapia. Con los tratamientos actuales, la probabilidad de supervivencia sin recidiva a 5 a˜ nos es del 70% en las formas localizadas y del 30% en las formas metastásicas. En las formas de pronóstico desfavorable, los protocolos más recientes procuran, con quimioterapias en dosis altas e injerto de células madre periféricas autólogas, mejorar los resultados. Los adelantos recientes en el ámbito de la investigación despiertan esperanzas sobre el desarrollo de nuevos tratamientos. © 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Sarcoma de Ewing; Tumor óseo primario; Quimioterapia; Radioterapia; Translocación

Plan ■

Introducción Definición y terminología Epidemiología, frecuencia, edad, sexo Etiología

2 2 2 2

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Localización En el esqueleto En el hueso Localizaciones extraóseas

2 2 2 2

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Estudio clínico Forma habitual Formas especiales

2 2 3

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Estudio radiológico Forma habitual típica Otras formas radiológicas

3 3 4

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Estudio de extensión Extensión local Extensión general

4 4 5

EMC - Aparato locomotor Volume 46 > n◦ 1 > marzo 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(13)64171-4

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Anatomía patológica Biopsia Biología molecular y búsqueda del transcrito de fusión Formas anatomopatológicas y significado habitual Aspecto macroscópico Estudio de la pieza de resección

6 6 8 8 8 8

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Diagnóstico diferencial Clínico Radiológico Diagnóstico diferencial anatomopatológico

8 8 9 9

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Orientación terapéutica Métodos de tratamiento Tratamiento de las metástasis

9 9 10

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Evolución, pronóstico y resultados de los tratamientos Evolución Pronóstico Resultados de los tratamientos actuales Complicaciones a distancia del tratamiento

10 10 11 12 12

Conclusión

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 Introducción Este sarcoma, descrito por James Ewing en 1921, es un tumor óseo primario maligno de la infancia y la adolescencia, más raramente de la edad adulta [1] . Se trata de un tumor de diferenciación neuroectodérmica, caracterizado nas células redondas. Prepor una proliferación de peque˜ senta una translocación características que, en la mayoría de los casos, implica a los genes EWS del cromosoma 22 y FLI-1 del cromosoma 11. Puede afectar a todos los huesos del esqueleto, los tejidos blandos, el sistema nervioso central y la piel. En las formas óseas, que son el punto central de este artículo, consiste en una lesión lítica, a nada de una invasión considerable de los veces acompa˜ tejidos blandos. Suele evolucionar de forma rápida y letal en ausencia de tratamiento, con aparición de metástasis a distancia: pulmonares u óseas. El tratamiento actual consiste en la asociación de poliquimioterapia y tratamiento local quirúrgico a veces completado con radioterapia o, con menos frecuencia, en radioterapia sola. El pronóstico depende, sobre todo, de la existencia de metástasis y de la respuesta a la quimioterapia. Los protocolos actuales, gracias a las quimioterapias de dosis altas asociadas a injertos de células madre autólogas, han permitido mejorar la supervivencia en las formas de mal pronóstico. nos La probabilidad de supervivencia sin recidiva a 5 a˜ es actualmente del 70% en las formas localizadas y del 25-30% en las formas metastásicas. Las mejoras de las técnicas de conservación y de biología molecular, así como el desarrollo de nuevas técnicas (proteómica, secuenciación del genoma a gran escala), deberían permitir avances en la comprensión de los aspectos bioquímicos de estos tumores y descubrir en un futuro cercano nuevas dianas terapéuticas.

Definición y terminología El sarcoma de Ewing pertenece a la familia de los tumores de Ewing (ESFT, Ewing’s sarcoma family tumors), que también incluye a los tumores neuroectodérmicos periféricos (PNET) y a los neuroepiteliomas [2, 3] . El tumor de Askin es un sarcoma de Ewing de la pared torácica [4] . Estas lesiones tienen en común un aspecto morfológico de nas células redondas basófilas, un inmutumor de peque˜ nofenotipo inespecífico pero casi constante, caracterizado por la expresión del gen MIC2, y un genotipo que define la entidad, con dos translocaciones características predominantes: t(11;22)(q24;q12), la primera que se describió, y t(21;22)(q22;q12). El sarcoma de Ewing está considerado como la forma más indiferenciada de la familia de los tumores neuroectodérmicos.

Epidemiología, frecuencia, edad, sexo El tumor de Ewing afecta con preferencia a ni˜ nos o adonos. lescentes; es infrecuente en el adulto mayor de 30 a˜ Según las publicaciones, el paciente más joven tenía 3 nos [5] . El pico de incidencia meses y el de más edad, 83 a˜ nos en las mujeres y los 10-14 a˜ nos se sitúa entre los 5-9 a˜ en los varones. Alrededor del 80% de los casos se observa en la segunda década de la vida. Los varones están más afectados que las mujeres, con una proporción por sexos de alrededor de 6/4 [6] . Es el segundo tumor óseo maligno primario de la infancia, después del osteosarcoma. Representa el 5-15% de total de los tumores óseos malignos primarios. Sin embargo, se trata de un tumor poco común nos de cuya incidencia se estima en 3,2 por millón de ni˜ nos, es decir, por ejemplo en Francia, alremenos de 15 a˜ no [7] . En Estados Unidos, la dedor de 80-100 casos por a˜ incidencia de los sarcomas de Ewing no ha variado en los nos y se mantiene en 2,93 casos por millón últimos 30 a˜ de habitantes [8] .

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Etiología La causa precisa del sarcoma de Ewing no se conoce con certeza, aunque desde luego existen factores hereditarios, ya que afecta con preferencia a personas de origen caucásico (más o menos el 96% de los casos) y es excepcional en las de origen africano o afroamericano (1,8%) o de otros orígenes (2,2%) [9] . Se han descrito formas familiares, lo que podría apoyar la hipótesis de una predisposición genética, aunque también ambiental, sobre todo en granjeros estadounidenses o australianos. Determinar cuál es la célula de origen del sarcoma de Ewing es una etapa fundamental en la comprensión de la enfermedad y el desarrollo de los nuevos tratamientos. En la actualidad, se piensa que el sarcoma de Ewing tendría como origen las células madre mesenquimatosas y que la proteína de fusión EWS-FLI-1 sería responsable de la diferenciación de las células madre mesenquimatosas en células madre de sarcoma de Ewing, que tienen características fenotípicas de células de la cresta neural [10] .

 Localización En el esqueleto El sarcoma de Ewing puede afectar a todos los huesos del esqueleto, con una ligera preferencia por los huesos largos (50-60% de los casos) y el miembro inferior. El fémur se afecta en alrededor del 15-27% de los casos, seguido de la tibia, el húmero y el peroné. Los huesos planos son localizaciones frecuentes, en especial la pelvis (20% de los casos) y, más raramente, las costillas (tercera localización en orden de frecuencia), el omóplato y las vértebras. Los huesos de los pies, de las manos y el cráneo son localizaciones excepcionales. En la cabeza, los huesos frontal o parietal se afectarían con más frecuencia que los maxilares o la base del cráneo [6] .

En el hueso El sarcoma de Ewing se localiza más en la zona diafisaria de los huesos largos que los otros tumores óseos primarios, pero afecta con preferencia a la región metafisaria y, especialmente, a la región diafisometafisaria. La lesión epifisaria es excepcional antes del cierre del cartílago de crecimiento [6, 11] .

Localizaciones extraóseas Los sarcomas de Ewing de los tejidos blandos, más infrecuentes y sin ninguna conexión esquelética, pueden observarse en los miembros y también en el tronco, el retroperitoneo, el sistema nervioso central, las vías urinarias, los ovarios, los testículos, el páncreas, la vesícula biliar y la piel. Las circunstancias de hallazgo son las de un sarcoma de los tejidos blandos e incluso las de un tumor visceral. El estudio histológico y el análisis molecular (búsqueda del transcrito de fusión) pueden contribuir al diagnóstico de estas formas atípicas [12] .

 Estudio clínico Forma habitual El síntoma revelador habitual del sarcoma de Ewing es el dolor, que está presente casi siempre. Primero es intermitente y después se hace persistente en reposo e incluso puede cobrar una intensidad creciente durante varias semanas. No es infrecuente ver a pacientes que llevan EMC - Aparato locomotor

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Figura 1. A. Sarcoma de Ewing de la diáfisis del fémur en un varón de 9 a˜ nos. Aspecto típico en la radiografía convencional, con reacción perióstica en «cáscara de cebolla». B. Resonancia magnética: gran invasión intramedular y extensión a los tejidos blandos.

Figura 2. A. Sarcoma de Ewing de la metáfisis superior de la tibia en una ni˜ na de 15 a˜ nos: aspecto esclerótico. B. Resonancia magnética que revela la magnitud del tumor en los tejidos blandos y la invasión intramedular.

varios meses de evolución. Una tumefacción de tama˜ no rápidamente creciente, que en el sarcoma de Ewing puede llegar a ser considerable debido a su extensión a los tejidos blandos, es otro motivo frecuente de consulta [13] .

Tomografía computarizada

Formas especiales Debido a las múltiples localizaciones posibles y a la frecuencia de la invasión a los tejidos blandos, las circunstancias de diagnóstico son extremadamente variadas nosas. y enga˜

 Estudio radiológico Forma habitual típica Radiología convencional El aspecto radiológico del sarcoma de Ewing es variable, pero habitualmente asocia signos de osteólisis y de esclerosis, característicos de un tumor maligno agresivo. La forma típica (que no es la más frecuente), localizada en los huesos largos, es una lesión osteolítica rodeada por una reacción perióstica fusiforme en finas láminas paralelas al eje mayor del hueso, que conforma una imagen en «cáscara de cebolla» (Fig. 1A). La osteólisis está mal limitada, es irregular, de aspecto carcomido y con corticales moteadas, que corresponde a lo que se conoce como permeación. El espolón de Codman es inconstante (menos del 30% de los casos) [6, 15] . Algunas lesiones, especialmente metafisarias, también pueden tener un aspecto esclerótico, no homogéneo, a menudo con una reacción perióstica multilaminar, espiculada e irregular, más o menos asociada a una masa en los tejidos blandos (Fig. 2). Las lesiones metafisarias suelen respetar el cartílago de crecimiento, siempre que esté abierto. También se han comunicado aspectos semejantes a un quiste óseo simple [16] . Un elemento muy característico de los sarcomas de Ewing, sea cual sea la localización, es la magnitud del volumen del tumor de los tejidos blandos, a menudo radiotransparente, y la lesión ósea moderada (Figs. 2A, 3A y 4A) [15] . En las lesiones costales, la radiografía de tórax anteroposterior muestra típicamente una masa redondeada u ovalada de desarrollo intratorácico y, a veces, un derrame pleural (Fig. 5) [14] . EMC - Aparato locomotor

La tomografía computarizada (TC) no es la mejor exploración en las lesiones de los huesos largos periféricos. Define mal la invasión intramedular y con menos precisión que la resonancia magnética (RM) la magnitud de la lesión de los tejidos blandos, en los que no suelen observarse calcificaciones (Fig. 3C). Se prefiere desde el principio la RM, aun cuando las imágenes que ofrece de la lesión ósea cortical sean menos claras que las de la TC. En cambio, la TC es más interesante en las lesiones costales (Fig. 5B), donde muestra bien la osteólisis y el volumen de la masa de los tejidos blandos, que a menudo desarrolla un crecimiento intratorácico, lo que contrasta con el parénquima pulmonar [14] . En las lesiones raquídeas, la lesión ósea a menudo lítica y la posible invasión al conducto vertebral demostradas por la TC permite asociar las manifestaciones clínicas con una lesión tumoral y no discal. En las lesiones pélvicas, la TC puede aclarar una imagen dudosa en radiología convencional, al revelar un aspecto espiculado, apolillado e irregular de la cortical ósea, así como la lesión de los tejidos blandos (Fig. 3A).

Resonancia magnética La RM se prefiere sobre todo para evaluar la extensión local. En las formas diafisarias o metafisodiafisarias típicas, la imagen potenciada en T1 demuestra una lesión intramedular, a menudo más marcada que lo que permite suponer la radiología convencional, aunque correlaciona bien con la extensión ósea visible en las piezas de resección ósea (Figs. 1B, 2B, 3B, 4B y 6B). En T2 se observa nal de la masa tumoral un refuerzo heterogéneo de la se˜ y una captación de contraste habitualmente intensa después de la inyección de gadolinio. Las imágenes en T1, con realce de contraste en la secuencia de saturación grasa, ofrecen imágenes muy precisas de la lesión de los tejidos blandos. El contraste entre el volumen de la masa de los tejidos blandos visible en RM y una lesión radiológica a veces moderada es bastante característico del sarcoma de Ewing [15] .

Gammagrafía, tomografía por emisión de positrones y arteriografía En la gammagrafía con tecnecio, el sarcoma de Ewing na de una hipercaptación del trazador radiacse acompa˜ tivo, que nada tiene de específico, como en la tomografía

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Figura 3. na de 15 a˜ nos. Imagen moderada en la radiografía convencional. A. Sarcoma de Ewing del ala ilíaca derecha en una ni˜ B. Resonancia magnética que revela la magnitud de la invasión a los tejidos blandos. C. Tomografía computarizada: lesión de la articulación sacroilíaca.

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Figura 4. A. Sarcoma de Ewing de la segunda vértebra lumbar. Leve actitud escoliótica y esclerosis del cuerpo vertebral. B-D. Resonancia magnética, antes (B) y después de quimioterapia (C, D), que muestra la regresión del tumor de los tejidos blandos.

por emisión de positrones (PET). Salvo su función en el estudio de extensión, estas exploraciones sólo son útiles para localizar una zona patológica mal definida en la radiología convencional y orientar otras pruebas de imagen. La arteriografía no forma parte de las exploraciones con fines diagnósticos en el sarcoma de Ewing. Su realización suele poner de relieve una hipervascularización tumoral.

Otras formas radiológicas En las radiografías convencionales, las lesiones son a veces leves al principio y las imágenes suelen interpretarse de manera retrospectiva. En estos casos, los diagnósticos precoces sólo son posibles al recurrir a otros métodos como la gammagrafía, la TC o la RM. Al lado de la lesiones diafisarias centrales típicas pueden observarse formas diafisarias corticales, con una osteólisis cortical excéntrica, a modo de saucerización, con un desarrollo predominante en los tejidos blandos y sin extensión intramedular (Fig. 6). Más raramente, en algunas localizaciones metafisarias o, a veces, en la pelvis, se pueden ver formas escleróticas (Figs. 7A, y 8). Los sarcomas de Ewing de los tejidos blandos, sin lesión ósea, necesitan una RM desde el principio (Fig. 9).

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 Estudio de extensión Extensión local Las radiografías simples y las mediciones radiológicas siempre son útiles para la planificación quirúrgica y la preparación del material necesario para la reconstrucción. La mejor exploración para evaluar la extensión local de la enfermedad es la RM. Proporciona imágenes precisas en los planos frontal y sagital y permite medir el volumen tumoral. Hoy en día es indispensable y debe efectuarse antes de la biopsia, ya que ésta puede inducir modifinal que después será difícil determinar si caciones de se˜ corresponden al edema o al hematoma postoperatorio. Al igual que en cualquier tumor maligno, la RM debe abarcar la totalidad del hueso afectado en búsqueda de metástasis aisladas (skip metastasis). En las secuencias T1 se tomarán medidas exactas de la invasión intramedular con relación a referencias anatómicas simples, como el nala con precisión espacio articular de la rodilla. La RM se˜ la invasión de los tejidos blandos en las secuencias T2 o en T1 con inyección de gadolinio y saturación de grasa, así como las relaciones con los principales troncos nerviosos y vasculares. La RM también puede mostrar la invasión intraarticular, pero las imágenes son a veces difíciles de EMC - Aparato locomotor

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Figura 5. A. Sarcoma de Ewing de la octava costilla izquierda en una ni˜ na de 10 a˜ nos. Radiografía convencional que revela el gran volumen de la masa de los tejidos blandos y del derrame pleural. B. Aspecto en tomografía computarizada. nos de edad, escoliosis iatrogénica tras resección de la octava costilla y de las costillas adyacentes. Atrofia del hemitórax y C. A los 14 a˜ fibrosis pulmonar a causa de la irradiación. Radiografía anteroposterior.

acerca de la eficacia del tratamiento. La invasión intraósea puede aumentar durante la quimioterapia, razón por la cual resulta indispensable la realización de una RM preoperatoria [15, 17, 18] .

Extensión general

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Figura 6. A. Sarcoma de Ewing de la diáfisis del húmero izquierdo en una nos. Radiografía convencional: aspecto de saucerini˜ na de 14 a˜ zación cortical. B. Resonancia magnética: revela la magnitud de la extensión a los tejidos blandos.

interpretar o pueden ser falsamente positivas [15] . Las relaciones entre el tumor y el cartílago de conjunción son bien visibles. La RM se repite durante la quimioterapia, ya que las modificaciones del volumen tumoral orientan EMC - Aparato locomotor

Debido a que la primera localización de las metástasis de los sarcomas de Ewing es el pulmón, la evaluación de la extensión debe incluir de forma sistemática radiografías simples en proyección anteroposterior y lateral, así como una TC del tórax, en busca de localizaciones secundarias pulmonares. El estudio de extensión a distancia incluye también una gammagrafía con tecnecio en busca de metástasis óseas. Las radiografías del esqueleto de las zonas con captación o dolorosas, incluso en ausencia de captación, son necesarias. Ante la duda respecto a una imagen radiológica o gammagráfica, se solicita una RM. En algunos casos dudosos, en los que la gammagrafía y la RM proporcionan informaciones contradictorias, se pueden tomar biopsias dirigidas para determinar la presencia o la ausencia de metástasis. En los sarcomas de Ewing, la PET es más sensible que la gammagrafía con tecnecio para la detección de las metástasis óseas. También permite una evaluación de la extensión a distancia (extraósea), aunque con una sensibilidad menor a la de la TC helicoidal respecto a la detección de las metástasis pulmonares [19, 20] . Esta exploración también ha demostrado ser útil para la evaluación de la respuesta a la quimioterapia durante el tratamiento [19, 21] . El estudio incluye de manera sistemática una búsqueda de la extensión a la médula hematopoyética, por biopsia con trocar y punciones medulares múltiples debido a una posible lesión focal. La búsqueda del transcrito de fusión 11-22 o 21-22 por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) en una reserva de punciones medulares y en la sangre periférica permite confirmar una difusión micrometastásica de valor pronóstico actualmente admitido [22] .

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Figura 7. A. Sarcoma de Ewing del fémur en un varón de 19 meses. B. A los 22 a˜ nos de edad, cambios óseos y desigualdad de longitud tras una irradiación total del fémur.

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Figura 8. Sarcoma de Ewing del húmero superior. Reacción perióstica, perpendicular al eje mayor del hueso, como podría verse en un osteosarcoma.

Figura 10. Biopsia quirúrgica. El tumor, dispuesto en áreas amplias, es homogéneo y está constituido por células de igual forma y tama˜ no. Coloración con hematoxilina-eosina-safranina (HES), aumento × 100.

Figura 9. Sarcoma de Ewing de los tejidos blandos del pie. Resonancia magnética sin imagen de invasión ósea.

También se puede buscar esta extensión en la sangre periférica circulante con la citometría de flujo, que detecta las células marcadas con CD99, pero no con CD45 [23] .

 Anatomía patológica Biopsia El sarcoma de Ewing pertenece al grupo de los nas células redondas, que incluye divertumores de peque˜ sas afecciones bien definidas en el plano biológico y

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evolutivo. Las formas histológicas son semejantes y por eso es necesario evaluar otras características (inmunohistoquímicas y de laboratorio clínico) para distinguirlas (Figs. 10 y 11) [24] . Estas técnicas permiten establecer el diagnóstico de manera formal, a partir de muestras obtenidas mediante punción transcutánea, sin que sea indispensable recurrir a una biopsia quirúrgica.

Manejo de la biopsia Es fundamental porque debe asegurar el traslado correcto del material biópsico a fin de efectuar las técnicas necesarias para alcanzar el diagnóstico: citológica, histológica, inmunohistoquímica y bioquímica.

Aspecto microscópico El sarcoma de Ewing está constituido, en su forma nas células tumorales dispuestas en clásica, por peque˜ anchas trabéculas separadas por abundante tejido fibroso (Fig. 10). EMC - Aparato locomotor

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Citología Las células son idénticas entre sí y miden 12-14 μm. El núcleo, ovalado o redondeado, contiene una cromatina densa pero dispersa, y está limitado por una fina membrana nuclear (Fig. 11). La actividad mitótica es muy variable y a menudo muy débil. Los citoplasmas son pálidos y muy escasos, de límites mal definidos. Contienen glucógeno, identificable en más de dos tercios de los casos con tinciones complementarias, ácido peryódico de Schiff (PAS) y carmín de Best. La detección varía según el fijador y el tiempo de fijación es mejor cuando se efectúa a partir de los extendidos citológicos [25] . El segundo tipo celular del sarcoma de Ewing son células más oscuras (dark cells). A menudo agregadas entre sí, de no, con núcleo denso y homogéneo en un menor tama˜ citoplasma muy escaso, corresponden a células tumorales alteradas de forma espontánea o durante la biopsia. Estructura Las células, poco cohesivas entre sí, en la mayoría de los casos forman áreas o anchas trabéculas con fuerte densidad de células tumorales, sin una disposición especial (Fig. 10). La forma clásica no adopta estructura de roseta, sino a veces de seudorrosetas por necrosis celulares, sin neurofibrilla. En algunos casos, las células se agrupan nos. Más raramente, se dispoalrededor de capilares peque˜ nen en lóbulos y alvéolos o bien forman finas trabéculas separadas por anchos manojos de fibras de colágeno, disposición que también se conoce como patrón en filigrana. Éste se observa en la periferia del tumor y corresponde en realidad al modo de infiltración del tejido musculoaponeurótico [26] . Otra característica es que la red de fibras de reticulina es muy escasa entre las células tumorales, pero muy densa alrededor de los vasos. Además, las placas tumorales están rodeadas por una gran cantidad de tejido hialino.

Figura 11. Biopsia quirúrgica. Detalle de las células tumorales con gran aumento, redondeadas, de núcleo ovalado y no bien delimitado por una fina membrana. Citoplasma de tama˜ muy reducido. Coloración con ácido peryódico de Schiff (PAS), aumento × 640.

Transformaciones Son sumamente frecuentes y se deben a la fragilidad de las células. Asocian hemorragias y necrosis de coagulación. Pueden alcanzar tal intensidad que impiden el diagnóstico de certeza, tanto histológico como en biología molecular. Se trata de una necrosis extendida de contornos bien definidos y a menudo calcificada.

Análisis inmunohistoquímico Es decisivo porque el aspecto citológico y la disposición estructural no siempre son específicos de este tumor. Su papel es doble: eliminar los diagnósticos diferenciales y suministrar argumentos a favor del diagnóstico. Diagnósticos diferenciales Para la gran mayoría de ellos hay marcadores; con regularidad aparecen otros más específicos, lo que facilita el proceso diagnóstico. Elementos positivos a favor de este diagnóstico La proteína p30/32 (CD99), codificada por el gen MIC-2, es expresada en gran cantidad en los sarcomas de Ewing y los PNET y se puede reconocer gracias a un anticuerpo específico [27, 28] . Su marcaje es de membrana (Fig. 12). Su expresión también se observa en un gran número de células normales del organismo como los fibroblastos, las células endoteliales y linfoides y los osteoblastos, así como en diversos tumores: algunos carcinomas, leiomiosarcomas, sarcomas tenosinoviales, seminomas, teratomas, ependimomas, etc. Aunque inicialmente los PNET eran unos de los únicos tumores del grupo de las lesiones nas células redondas en expresarla de forma de peque˜ intensa y difusa [27] , gradualmente se han identificado otros tumores de este grupo con una fuerte expresión respecto a CD99, como el linfoma linfoblástico, el condrosarcoma mesenquimatoso, el osteosarcoma de células peque˜ nas, el rabdomiosarcoma alveolar y embrionario y EMC - Aparato locomotor

Figura 12. Una de las características del tumor de Ewing es que expresa en grandes cantidades la proteína codificada por el gen MIC2. El marcaje inmunohistoquímico se localiza en la membrana citoplasmática. Coloración inmunohistoquímica para HBA71, aumento × 400.

el carcinoma de Merkel, lo que ha reducido la especificidad de este anticuerpo. En cambio, no parece expresarla ningún tumor nervioso. En consecuencia, es imperativo establecer su correlación con el aspecto histológico y los datos clínicos y radiológicos. La expresión por el tumor de los marcadores nerviosos (enolasa específica neuronal [NSE], neurofilamentos, CD57, etc.) es más infrecuente. Se han desarrollado varios anticuerpos: anti-Fly1 [29] , caveolina 1 [30] y EWS [31] . Son más específicos que el CD99,

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pero su expresión no es constante, sobre todo cuando la translocación no implica a Fly1 o a EWS, y son expresados en otros tumores como los linfomas. Combinados con CD99, podrían ser útiles en algún caso.

Biología molecular y búsqueda del transcrito de fusión La demostración de reordenaciones del gen EWS se ha convertido en uno de los elementos esenciales del diagnóstico de los tumores de Ewing. La translocación t(11;22)(q24;q12), la primera en ser descrita y el origen de la individualización de esta afección, está presente en el 85-90% de los casos, por lo que constituye un auténtico marcador citogenético, lo mismo que la translocación variante t(21;22)(q22;q12), presente en el 5-10% de los casos. Hay otras variantes que podrían no implicar a EWS. Además, a partir del análisis de las muestras de médula ósea y de sangre periférica, pueden ayudar al diagnóstico de la extensión metastásica. La gran sensibilidad de estas técnicas permite demostrar la presencia de células tumorales no detectadas por la citología convencional. Diversas técnicas pueden ayudar a detectar estas anomalías moleculares: el cariotipo, la búsqueda del transcrito de fusión y la hibridación in situ con sondas específicas fluorescentes (FISH) [32] .

Formas anatomopatológicas y significado habitual Neuroepitelioma El neuroepitelioma es considerado como la forma más madura de las lesiones de la familia de los ESFT [33] . Su aspecto microscópico es característico: células de igual morfología agrupadas alrededor de una luz con centro fibrilar, formando rosetas de Homer-Wright. En inmunohistoquímica, expresan de forma intensa los marcadores nerviosos (NSE, neurofilamentos, leu-7), cromogranina y sinaptofisina y, de manera conjunta, CD99. Entre el neuroepitelioma y el sarcoma de Ewing existen todos los intermediarios morfológicos, lo que plantea el problema de su identificación. Para algunos, el diagnóstico de PNET se debe reservar a los tumores que incluyen rosetas típicas o que expresan al menos dos marcadores nerviosos en el estudio inmunohistoquímico [34] .

Sarcoma de Ewing atípico En comparación con la forma clásica, las células tumorales son más voluminosas, con núcleos de forma y tama˜ no irregular, cromatina más densa y citoplasma abundante y bien limitado. Este aspecto microscópico enga˜ noso expone al riesgo de no reconocer el tumor como un sarcoma de Ewing. Su presentación clínica y su pronóstico son similares a los de la forma típica [35] . El estudio inmunohistoquímico es determinante para descartar los diagnósticos diferenciales, aunque a menudo es el análisis de laboratorio el que permite la confirmación.

Otras variantes Se han descrito variantes como las formas rabdoides, de células grandes y epitelioides, esclerosantes, fusiformes, similares al adamantinoma y seudovasculares. Son muy infrecuentes y se identifican de forma categórica con la biología molecular, ya que su aspecto histológico es espenoso. cialmente enga˜

Aspecto macroscópico El tumor no tiene la buena delimitación del osteosarcoma, sino contornos irregulares y límites muy

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Figura 13. Pieza de resección. El tumor visible en la parte inferior se extiende por fuera de la pieza ósea, infiltra los tejidos blandos y se propaga por las estructuras tendinosas. Coloración hematoxilina-eosina-safranina (HES), aumento × 50.

imprecisos. Se presenta como una masa blanca grisácea, blanda y brillante, que en los sectores necróticos adopta una consistencia líquida e incluso lechosa. El sarcoma de Ewing infiltra de manera difusa la pieza ósea, insinuándose entre las trabéculas osteoides, penetrando en la cortical a través de los canales de Havers y destruyendo poco o nada las estructuras óseas. Esta capacidad de infiltración hizo que Mazabraud lo denominara «pasamuralla» [25] . Sin una destrucción ósea considerable, la reacción perióstica se desarrolla de forma paralela al plano óseo, pero es rápidamente rebasada por el tumor y se forma una nueva osificación, configurando el clásico aspecto en «cáscara de cebolla». La infiltración de los tejidos blandos es muy precoz y muy frecuente; el tumor se esparce a lo largo de las inserciones tendinosas y de las aponeurosis (Fig. 13) y se extiende a distancia de la lesión ósea. Esta infiltración insidiosa explica la discordancia que a veces se observa entre la valoración radiológica del tumor y la mayor infiltración en la pieza de resección.

Estudio de la pieza de resección La técnica es análoga a la empleada en el osteosarcoma, pero debe prestarse mucha atención para evaluar la calidad de la exéresis. Dos características de este sarcoma pueden entorpecer la evaluación del porcentaje de células residuales viables: • su fragilidad, ya que es difícil determinar si la necrosis es espontánea o está inducida por los tratamientos; • la dificultad para evaluar la superficie del tumor antes de un tratamiento, ya que, a diferencia del osteosarcoma, que suele dejar una marca nítida de su presencia, el sarcoma de Ewing altera de forma mínima los tejidos que infiltra.

 Diagnóstico diferencial Clínico Los dolores osteoarticulares, asociados a una tumefacción inflamatoria y fiebre, pueden orientar hacia una osteomielitis. El diagnóstico diferencial puede hacerse más difícil debido a la existencia de un síndrome inflamatorio biológico y por el aspecto radiológico de algunas localizaciones del sarcoma de Ewing. El aspecto macrosnoso, cópico durante la biopsia también puede ser enga˜ debido a la posible apariencia seudopurulenta del tumor. Ante una sospecha de osteomielitis es indispensable, por tanto, tomar una muestra para estudio anatomopatológico en busca de un posible tumor maligno, en especial el sarcoma de Ewing. EMC - Aparato locomotor

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Radiológico La imagen en «bulbo de cebolla», a menudo descrita como característica del sarcoma de Ewing, en realidad puede verse en otras afecciones como la osteomielitis y los linfomas no Hodgkin. Los linfomas óseos primarios también pueden tener un aspecto moteado y carcomido como el sarcoma de Ewing. El aspecto radiológico de algunos sarcomas de Ewing puede orientar de forma errónea hacia un osteosarcoma cuando la reacción perióstica se produce con espículas perpendiculares a la dirección de la cortical (Fig. 8A) o en las localizaciones metafisarias escleróticas (Fig. 2A). Los pacientes afectados por un osteosarcoma suelen ser de mayor edad, con localizaciones más a menudo metafisarias y cercanas a la rodilla que en el sarcoma de Ewing. Las metástasis óseas de neuroblastoma, causas principano menor de 5 a˜ nos, les de las lesiones osteolíticas en el ni˜ con frecuencia son múltiples y pueden ser la manifestación inicial de la enfermedad. Las metástasis óseas de otros tumores viscerales son no o el adolescente y se observan infrecuentes en el ni˜ sobre todo en el adulto. El granuloma eosinófilo o histiocitosis de células de Langerhans presenta a veces lesiones líticas de evolución muy rápida que pueden hacer que se considere el diagnóstico de sarcoma de Ewing. En la radiografía de cráneo, la presencia de las típicas imágenes osteolíticas de bordes bien definidos orienta hacia una histiocitosis de células de Langerhans. En algunos casos de lesión ósea solitaria, sólo la biopsia permite orientar el diagnóstico. Hay casos en los que el quiste óseo aneurismático puede desarrollar una forma muy agresiva, con una osteólisis marcada y una voluminosa extensión a los tejidos blandos. La presencia de niveles líquidos en la lesión, aunque orienta fuertemente hacia el quiste aneurismático, no es patognomónica. De todos modos, la biopsia corrige el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial anatomopatológico Desde el punto de vista histológico, una lesión de peque˜ nas células redondas puede corresponder a una gran variedad de diagnósticos diferenciales, pero la localización y la presentación clínica y radiológica permite limitarlos.

reactiva inducida por el tumor. Antes de formular el diagnóstico es indispensable establecer la negatividad de la búsqueda del transcrito EWS-FLI-1 (mediante RT-PCR o FISH). nas Tumor desmoplásico de células redondas peque˜ Este tumor del adolescente o del adulto joven es generalmente abdominal y puede invadir el hueso por contigüidad o por diseminación metastásica. Suele ser más heterogéneo que el sarcoma de Ewing, está consno y forma y tituido por células más variadas en tama˜ en el estudio inmunohistoquímico se expresan diversos marcadores: vimentina, citoqueratina, marcadores neuroendocrinos, musculares, etc.

En el adulto Su infrecuencia después de los 30 a˜ nos de edad debe hacer pensar en los otros tumores de células redondas peque˜ nas, en especial linfomas y metástasis, antes de considerar el diagnóstico de sarcoma de Ewing. Metástasis ósea de carcinoma Dos carcinomas pueden simular desde el punto de vista morfológico un sarcoma de Ewing: • un tumor de Merkel: se trata de un carcinoma neurono tama˜ no, identificable endocrino cutáneo de peque˜ gracias a la expresión inmunohistoquímica de la citoqueratina y de los marcadores neuroendocrinos a modo de ovillos citoplásmicos. Es un tumor de mal pronóstico y poco sensible al tratamiento, que puede localizarse en el hueso, a menudo cerca de la lesión cutánea; nas: en general, la loca• un carcinoma de células peque˜ lización del tumor primario es bronquial, pero puede observarse en muchos otros sitios: páncreas, próstata, mama, etc. Las células, de igual fragilidad, a menudo están aplastadas e incluso necrosadas. El análisis inmunohistoquímico asocia la expresión de los marcadores neuroendocrinos y de la citoqueratina. Osteosarcoma de células peque˜ nas También puede formar parte de los diagnósticos diferenciales en el adulto. Condrosarcoma mesenquimatoso Es un tumor del adulto joven que también puede localizarse en los tejidos blandos. La parte cartilaginosa, a menudo minoritaria, consiste en nódulos dispuestos en nas. Esta última «sacabocados» en la parte de células peque˜ forma amplias áreas asociadas a una red vascular muy abundante, de tipo hemangiopericítico. La ausencia de un marcador específico y la exigüidad de la parte cartilaginosa dificultan la formulación del diagnóstico.

En el ni˜ no y el adolescente En el ni˜ no menor de cinco a˜ nos, antes de pensar en un sarcoma de Ewing hay que descartar de manera sistemática dos diagnósticos: linfoma y neuroblastoma Linfoma y leucosis Estas lesiones son muy parecidas desde el punto de vista morfológico, pero su patrón inmunohistoquímico permite reconocerlas con facilidad. Neuroblastoma Se trata de una metástasis ósea reveladora, a menudo localizada en el cráneo. En general, el tumor presenta rosetas y, entre las células, un fondo neurofibrilar. El aumento de las catecolaminas en la orina y la sangre confirma el diagnóstico y la gammagrafía permite localizar el tumor primario. nas Osteosarcoma de células peque˜ Esta variedad infrecuente de osteosarcoma se observa en el adolescente y el adulto joven en la metáfisis de los huesos largos (fémur, tibia, húmero). Las células tumorales son idénticas, y la osteoformación típica es a menudo escasa y difícil de distinguir de una osificación EMC - Aparato locomotor

 Orientación terapéutica Métodos de tratamiento Con el paso de los a˜ nos se han usado varios métodos del campo de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Desde 1999 existe un protocolo europeo común de tratamiento de los sarcomas de Ewing y tumores similares, aunque todavía se encuentra en evaluación. Este protocolo, denominado Euro-EWING 99 (European Ewing tumour Working Initiative of National Groups), es idénnos y adultos y consta de un tratamiento tico para ni˜ general (quimioterapia) y un tratamiento local (cirugía y, en algunos casos, radioterapia) [36] .

Tratamiento local: radioterapia Desde 1921, Ewing insistió en la gran radiosensibilidad del tumor que había descrito. La radioterapia fue durante mucho tiempo el tratamiento local de elección del sarcoma de Ewing, pero dejaba graves secuelas en los supervivientes. Con las técnicas modernas de irradiación

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se intenta disminuir lo máximo posible tales secuelas. El campo debe incluir todo el tumor, incluido el trayecto de la biopsia, o la vía de acceso quirúrgica, pero hay que evitar la irradiación de los tejidos sanos. Los márgenes de no, seguridad se reducen en la actualidad a 2 cm. En el ni˜ la irradiación debe preservar las epífisis en la medida de lo posible, con el fin de disminuir la repercusión sobre el crecimiento. La irradiación puede provocar complicaciones agudas: nalado un fuerte mucitis, radiodermitis, cistitis. Se ha se˜ aumento de las complicaciones postoperatorias, sobre todo después de irradiación pélvica, así como una alta incidencia de fracturas patológicas, en especial femorales. El desarrollo de tumores secundarios en zona irradiada es una complicación que se conoce desde hace mucho, comunicada por Beck en 1922. La mortalidad por estos tumores secundarios guardaría relación con la dosis recibida inicialmente [37] . En algunos casos de tumores rápidamente evolutivos o inoperables, la radioterapia podría ser el único tratamiento local posible [36, 38] . En algunos casos se puede asociar a cirugía para intentar disminuir el riesgo de recidiva local, en particular cuando no es posible efectuar fácilmente una resección quirúrgica amplia a nivel de la columna vertebral o la pelvis o si la respuesta histológica a la quimioterapia no ha sido suficiente. La radioterapia puede indicarse entonces en distintas etapas: pre, intra o postoperatoria. Algunos equipos usan la radioterapia antes o durante la cirugía para disminuir el volumen tumoral y limitar el campo de irradiación sólo al volumen tumoral [39, 40] . El inconveniente de estas técnicas es que necesitan irradiación sistemáticamente. La radioterapia suele utilizarse con mayor frecuencia en el postoperatorio y sólo en caso de necesidad. La dosis de radioterapia depende de las indicaciones. En caso de radioterapia postoperatoria, en el protocolo Euro-EWING 99 se recomienda una dosis de 44-54 grays (Gy). Para los pacientes no intervenidos quirúrgicamente, la dosis recomendada es de 54 Gy, con sobreimpresión de hasta 60-64 Gy según la edad y la localización del tumor. Hay órganos que sólo toleran dosis limitadas. La dosis máxima tolerada por la médula espinal es de 45 Gy. El derrame pleural tumoral en las lesiones de la pared torácica y la alteración del líquido cefalorraquídeo son indicaciones de irradiación del hemitórax o del conjunto del neuroeje. La radioterapia se administra entre las 2-4 semanas siguientes a la cirugía en caso de quimioterapia convencional y a las 8-10 semanas en caso de quimioterapia de dosis altas.

Tratamiento local: cirugía Gracias a los adelantos en el campo de la quimioterapia, la cirugía es actualmente el tratamiento local de referencia del sarcoma de Ewing. Se admite que la cirugía debe ser conservadora porque el pronóstico de la enfermedad es más general que local y porque la cirugía conservadora suele producir mejores resultados que la amputación [42] . Las rarísimas indicaciones de amputación se refieren a algunas localizaciones en las extremidades distales y a nos de muy corta edad, debido a los tumores de los ni˜ las secuelas previsibles de los tratamientos locales y a los mejores resultados que se esperan de la amputación y, sobre todo, de las plastias de inversión en este grupo de pacientes [43] . Los tumores imposibles de resecar debido a las secuelas funcionales previsibles o por razones oncológicas forman parte en general de las indicaciones de irradiación. La cirugía conservadora debe responder a las exigencias de la cirugía oncológica. La resección completa del hueso afectado suele ser inútil. En el sarcoma de Ewing, la quimioterapia a menudo ejerce un efecto extraordina-

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rio sobre la regresión del volumen tumoral en los tejidos blandos y, en teoría, habría que incluir en la resección todos los tejidos invadidos por el tumor inicial, lo que en la práctica no siempre es posible.

Tratamiento general de la enfermedad: quimioterapia La quimioterapia permite disminuir el volumen del tumor primario, haciendo que el tratamiento local sea más fácil y más eficaz, y reducir el desarrollo de las metástasis a distancia, de lo que depende sobre todo el pronóstico. Los mejores resultados se obtienen con protocolos de quimioterapia que alternan ciclos de cinco agentes: vincristina, doxorubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido, con o sin actinomicina D. En las formas de mal pronóstico, metastásicas desde el principio o que responden mal a la quimioterapia preoperatoria, se han logrado algunos resultados alentadores con protocolos de quimioterapias intensivas bajo protección de autoinjerto de células madre hematopoyéticas [47, 48] .

Tratamiento de las metástasis Tratamiento sistémico de las metástasis El tratamiento de las formas metastásicas incluye un tratamiento sistémico y un tratamiento local de las metástasis, además del correspondiente al tumor primario. Por supuesto, el tratamiento sistémico consiste en las quimioterapias ya descritas. Algunos equipos también han recurrido a las irradiaciones de todo el cuerpo o del hemicuerpo, previa extracción de células madre periféricas, o al autoinjerto de médula hematopoyética en el tratamiento de las metástasis. Estas irradiaciones no han producido resultados duraderos y están siendo abandonadas. Algunos han utilizado aloinjertos de células madre hematopoyéticas y sería posible un efecto de injerto contra sarcoma de Ewing [49] .

Tratamiento local de las metástasis En las metástasis pulmonares, el tratamiento puede consistir en una resección quirúrgica de los nódulos visibles en el estudio por imagen o bien en lobectomías. En realidad, al contrario que en el osteosarcoma, el tratamiento quirúrgico de las localizaciones secundarias pulmonares no es sistemático. Debido a la alta radiosensibilidad del sarcoma de Ewing a la radioterapia, las lesiones secundarias pulmonares pueden tratarse mediante irradiación. La irradiación pulmonar necesita la prevención de las neumonías intersticiales por Pneumocystis carinii. Está contraindicada después de la quimioterapia de dosis altas con melfalán. En las metástasis óseas, cuando éstas son únicas, en algunos casos puede indicarse una resección quirúrgica, como para el tumor primario. La mayoría de las metástasis óseas se trata por irradiación.

 Evolución, pronóstico y resultados de los tratamientos Evolución El sarcoma de Ewing suele evolucionar con rapidez. Localmente tiende a invadir los tejidos blandos, a veces de manera muy marcada, y también se puede extender a toda la cavidad medular del hueso afectado. Esta invasión se efectúa a través de los conductos de Havers del hueso, seguida de una auténtica infiltración de los tejidos sanos adyacentes, al contrario de lo que sucede con el EMC - Aparato locomotor

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osteosarcoma, en el que el tumor empuja los tejidos blandos sanos y se desarrolla por fuera de los límites del hueso inicialmente afectado. Hay casos en los que el tumor presenta, por el contrario, una evolución bastante lenta y permanece mucho tiempo confinado al hueso sin producir metástasis con rapidez. Esto probablemente explique por qué el retraso diagnóstico no figura de manera regular como factor de mal pronóstico en los estudios clínicos. Las formas diagnosticadas tardíamente son quizá las menos agresivas. El sarcoma de Ewing tiene una notable tendencia a producir metástasis por vía hemática, hecho que condiciona el pronóstico. Según distintos estudios, alrededor del 20-30% de los pacientes tiene metástasis en el momento del diagnóstico [50] . La aparición secundaria de metástasis determina la gravedad de la enfermedad, incluso en las formas localizadas al formularse el diagnóstico. En los pacientes sin metástasis pulmonar ni ósea detectable, los métodos de biología molecular podrían permitir la detección de células tumorales en la médula ósea [22, 51] . En el epígrafe sobre el estudio extensión se vio que los sitios principales de difusión metastásica eran el pulmón (38%), el hueso (31%) y la médula hematopoyética (11%), así como el neuroeje en las localizaciones raquídeas o la pleura en las localizaciones costales. En el caso de las metástasis pleurales de los tumores costales y de las metástasis en el neuroeje de las localizaciones raquídeas, la difusión se produce por contigüidad y por circulación de las células en la cavidad pleural o el líquido cefalorraquídeo. La columna vertebral es uno de los sitios predilectos de las metástasis óseas hematógenas. También se pueden ver metástasis intradurales en alrededor del 5% de los casos (sin lesión raquídea asociada) o hepáticas, que son excepcionales. La invasión linfática es bastante infrecuente (menos del 10% de los casos).

Pronóstico Antes del desarrollo de la quimioterapia, y a pesar de un tratamiento quirúrgico radical o de una irradiación, sobrevivía menos del 10% de los pacientes, lo cual se debía a las metástasis que no dejaban de desarrollarse.

Factores pronósticos en el momento del diagnóstico El primer factor pronóstico del resultado del tratamiento de los sarcomas de Ewing es la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico. La probabinos, que llega al lidad de supervivencia sin recidiva a 5 a˜ 78% en las series modernas en ausencia de metástasis, es del 50% en caso de metástasis pulmonares solas y cae a menos del 30% en las formas con metástasis múltiples [46] . El pronóstico de los pacientes que tienen metástasis óseas es muy malo, claramente inferior al de los pacientes que sólo tienen metástasis pulmonares. La detección de células tumorales en la sangre circulante mediante RT-PCR no influye en el pronóstico, al contrario que la positividad de la RT-PCR en las biopsias medulares [22] . no, con un volumen tumoLos tumores de gran tama˜ ral inicial de más de 100 e incluso de 200 ml o con una dimensión de más de 8 cm, tendrían peor pronóstico. En la mayoría de los estudios, los tumores localizados en las costillas o en el esqueleto de los miembros tienen mejor pronóstico que los de la pelvis y del omóplato. En el momento del diagnóstico, la presencia de fiebre alta, de un síndrome inflamatorio biológico franco, de anemia o de una elevación inicial de la lactato deshidrogenasa (LDH) son a menudo factores de mal pronóstico [52] . Suele decirse que los resultados son peores en las personas de mayor edad. En algunas series, el pronóstico sería nos e incluso de los 15 a˜ nos de edad. mejor antes de los 10 a˜ EMC - Aparato locomotor

En otros estudios, la edad de los pacientes tendría un papel menos significativo si los protocolos de tratamiento en los ni˜ nos y los adultos son equivalentes y las localizaciones, comparables. Bacci, por ejemplo, ha demostrado que el nos difería poco pronóstico de los pacientes de más de 40 a˜ del de los pacientes más jóvenes: respectivamente, el 53% nos [53] . Una y el 58% de supervivencia, sin recidiva a 5 a˜ fractura patológica no es un factor de mal pronóstico en sí misma si el tratamiento se hace de forma correcta [41] . La influencia del grado de diferenciación histológica del tumor es motivo de controversia, lo mismo que el tipo de translocación [54] .

Factores pronósticos después del tratamiento El factor fundamental del pronóstico después del tratamiento es la respuesta a la quimioterapia (para los pacientes intervenidos después de la quimioterapia sola, sin irradiación preoperatoria) [55, 56] . Para Bacci, por ejemnos plo, la probabilidad de supervivencia sin recidiva a 5 a˜ fue del 28% en los malos respondedores, frente al 77% en los buenos respondedores. Así mismo, el intervalo de recidiva fue más largo: 51 meses de promedio en los buenos respondedores, frente a 32 en los malos [57] . En el protocolo EW93, en el cual el tratamiento adyuvante se ajustaba a la respuesta histológica a la quimioterapia neoadyuvante, este factor era pronóstico (N. Gaspar, Eur J Cancer, abril 2002, en prensa). En el estudio retrospectivo conjunto SFOP-EICESS, el índice de supervivencia sin nos de los pacientes con menos del 10% de recidiva a 5 a˜ células viables tras quimioterapia fue del 73%, frente al 45% para los pacientes con al menos un 10% de células residuales. Alrededor del 30% de los tumores presenta una mala respuesta a la quimioterapia, con al menos un 10% de células viables [55] . Los tumores quirúrgicamente inextirpables tienen peor pronóstico, por un lado porque son los más voluminosos y, por otro lado, porque justamente se ha demostrado que la cirugía mejora los resultados [57] . Al contrario que otros tumores como el osteosarcoma, las recidivas locales o a distancia muy tardías, más de nos después, no son excepcionales en el sarcoma de 10 a˜ Ewing y necesitan una vigilancia prolongada. Los estudios nalan resultados con 5 a˜ nos de seguimiento que sólo se˜ deben confirmarse con seguimientos más prolongados [58] . Las recidivas locales son más frecuentes después de radioterapia aislada que de cirugía sola o en asociación con la radioterapia [38, 58–60] . Tras radioterapia aislada, el índice de control local se calcula en el 70-80% en las lesiones periféricas y en el 60% en las lesiones proximales [38, 61] . Todos los autores están de acuerdo en la necesidad de tener márgenes de resección amplios. Según Ozaki, por ejemplo, después de cirugía sola el índice de recidiva local es de menos del 10%, mientras que si los márgenes de resección son amplios, dicho índice es de alrededor del 5%, frente al 12% en caso de márgenes contaminados. La asociación de radioterapia a la cirugía permite mejorar el control local, pero muchas veces en proporciones poco significativas [38, 62] . El pronóstico de las recidivas locales, que habitualmente se asocian a difusión metastásica, es nos a muy malo, con menos del 10% de supervivencia a 5 a˜ pesar de los tratamientos mediante quimioterapia de dosis altas con injerto de células madre hematopoyéticas. Las recidivas precoces siguen teniendo peor pronóstico que nos después del diagnóslas que sobrevienen más de 2 a˜ tico [41, 44, 47, 59, 63] . El pronóstico de las recidivas metastásicas sigue siendo muy malo, inferior al 10% de supervivencia sin segunda nos. Es mejor en caso de metástasis pulmorecidiva a 5 a˜ nar única accesible al tratamiento quirúrgico y en caso de metástasis tardía más que precoz. En caso de recidiva tras una quimioterapia convencional, recurrir a una quimioterapia de dosis altas tal vez permita mejorar el pronóstico a largo plazo.

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Resultados de los tratamientos actuales Se ha visto que con los tratamientos recientes, cuyos nos de seguiresultados se pueden conocer con 5 o 10 a˜ miento, el pronóstico del sarcoma de Ewing es del 65-78% nos en las formas no de supervivencia sin recidiva a 5 a˜ metastásicas desde el principio y del 30% de supervivennos en las formas metastásicas desde cia sin recidiva a 5 a˜ el principio. También se ha visto, en el estudio de los factores pronósticos, el papel principal de la quimioterapia en la supervivencia, confirmada por la influencia de la respuesta histológica a la quimioterapia sobre los resultados. Los otros elementos que influyen sobre estos resultados se han mencionado antes.

Complicaciones a distancia del tratamiento Los resultados a largo plazo dependen también de las complicaciones derivadas de los tratamientos. Algunos fallecimientos son imputables a la quimioterapia, en especial las insuficiencias cardíacas por cardiomiopatía progresiva vinculada a la doxorubicina [64, 65] . La vigilancia tardía regular de la función cardíaca es necesaria, sobre todo en el momento de intervenciones quirúrgicas o de embarazos. La repercusión de la quimioterapia sobre la fertilidad es inconstante; no suele modificarse con las quimioterapias convencionales a base de antraciclinas, vincristina o actinomicina, mientras que las quimioterapias de dosis altas provocan regularmente esterilidad. En el varón púber debe sugerirse la criopreservación de esperma. El análisis en curso de las toxicidades tardías en el grupo R1 del Euro-EWING 99 debe permitir conocer mejor los riesgos sobre la fertilidad (ciclofosfamida), pero también sobre la función renal y tubular (ifosfamida) de los distintos esquemas de quimioterapia vincristina-actinomicina D-ciclofosfamida (VAC), frente a vincristina-actinomicina-ifosfamida (VAI) [45, 66, 67] . Una complicación del tratamiento quirúrgico de los tumores de las costillas es la aparición secundaria de una escoliosis, convexa del lado de la resección. Son escoliosis evolutivas cuya repercusión respiratoria es más intensa si se ha asociado irradiación [68] . Las otras complicaciones tardías de la cirugía no tienen nada de específico. Las complicaciones de la irradiación, en particular viscerales, ya se han comentado. Algunas de estas complicaciones hoy pueden evitarse [69] . Otras complicaciones no, la son más especialmente ortopédicas. En el ni˜ irradiación de un cartílago de crecimiento produce la esterilización de éste, al menos parcial, y su repercusión no será más intensa cuanto menor sea la edad del ni˜ en el momento de la irradiación. Los tratamientos de estas desigualdades son difíciles. Puede recurrirse a los alargamientos o a la epifisiodesis del lado sano. Para la corrección de las desviaciones angulares pueden necesitarse epifisiodesis, antes de finalizar el crecimiento, u osteotomías. Las fracturas de un hueso irradiado causan problemas debido a la esclerosis de los tejidos blandos adyacentes y, además, por la mala consolidación del hueso irradiado [69] . La fractura de un hueso irradiado puede ser el modo de revelación de un sarcoma secundario. La biopsia siempre es necesaria durante el tratamiento de dicha fractura. La complicación principal de la irradiación es la aparición de sarcomas radioinducidos, cuya incidencia es nos del tratamiento del sarcoma de del 6-10% a los 20 a˜ Ewing [37] . El aspecto histológico de estas lesiones suele corresponder al de un osteosarcoma. Las lesiones secundarias radioinducidas se pueden producir muy tarde. Su elevada incidencia en el sarcoma de Ewing estaría vinculada en parte a las dosis de radioterapia, a las qui-

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mioterapias asociadas y a factores genéticos. Es probable que el etopósido participe en el desarrollo de hemopatías secundarias [70] .

 Conclusión El sarcoma de Ewing sigue siendo una enfermedad relativamente infrecuente. En la actualidad su diagnóstico se basa en el estudio histológico y los datos de la biología molecular. El pronóstico ha mejorado de forma significativa con los adelantos terapéuticos. El tratamiento se basa en la asociación de quimioterapia y resección quirúrgica completa del tumor. La radioterapia, debido a sus complicaciones, debe reservarse para algunas indicaciones especiales. El objeto de los tratamientos actuales es disminuir las secuelas directamente relacionadas con los tratamientos en las formas de buen pronóstico y mejorar los resultados del tratamiento en las de mal pronóstico, cuyos índices de supervivencia siguen siendo decepcionantes.

 Bibliografía [1] [2] [3] [4]

[5] [6] [7] [8]

[9]

[10]

[11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]

Ewing J. Diffuse endothelioma of bone. Proc New York Pathol Soc 1921;21:17–24. de Alava E, Gerald WL. Molecular biology of the Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumor family. J Clin Oncol 2000;18:204–13. Delattre O. The Ewing family of tumors – a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994;331:294–9. Contesso G. Does malignant small round cell tumor of the thoracopulmonary region (Askin tumor) constitute a clinicopathologic entity? An analysis of 30 cases with immunohistochemical and electron-microscopic support treated at the Institute Gustave Roussy. Cancer 1992;69:1012–20. Strege DW. Ewing sarcoma in a phalanx of an infant’s finger. A case report. J Bone Joint Surg [Am] 1989;71:1262–5. Huvos AG. Ewing’s sarcoma. En: Huvos AG, editor. Bone tumors: diagnosis, treatment and prognosis. Philadelphia: WB Saunders; 1991. p. 523–52. Lacour B. Incidence of childhood cancer in France: National Children Cancer Registries, 2000-2004. Eur J Cancer Prev 2010;19:173–81. Esiashvili N, Goodman M, Marcus Jr RB. Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveillance Epidemiology and End Results data. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30:425–30. Jawad MU. Ewing sarcoma demonstrates racial disparities in incidence-related and sex-related differences in outcome: an analysis of 1631 cases from the SEER database, 1973-2005. Cancer 2009;115:3526–36. Riggi N. EWS-FLI-1 modulates miRNA145 and SOX2 expression to initiate mesenchymal stem cell reprogramming toward Ewing sarcoma cancer stem cells. Genes Dev 2010;24:916–32. Muscolo DL. Epiphyseal primary location for osteosarcoma and Ewing sarcoma in patients with open physis. J Pediatr Orthop 2003;23:542–5. Applebaum MA. Clinical features and outcomes in patients with extraskeletal Ewing sarcoma. Cancer 2011;117:3027–32. Grimer RJ, Briggs TW. Earlier diagnosis of bone and softtissue tumours. J Bone Joint Surg Br 2010;92:1489–92. Sirvent N. Non-metastatic Ewing’s sarcoma of the ribs: the French Society of Pediatric Oncology Experience. Eur J Cancer 2002;38:561–7. Peersman B. Ewing’s sarcoma: imaging features. JBR-BTR 2007;90:368–76. Hammoud S, Frassica FJ, McCarthy EF. Ewing’s sarcoma presenting as a solitary cyst. Skeletal Radiol 2006;35:533–5. Avedian RS, Haydon RC, Peabody TD. Multiplanar osteotomy with limited wide margins: a tissue preserving surgical technique for high-grade bone sarcomas. Clin Orthop 2010;468:2754–64. EMC - Aparato locomotor

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[18] Docquier PL. Computer-assisted resection and reconstruction of pelvic tumor sarcoma. Sarcoma 2010;2010:125162. [19] Franzius C. FDG-PET for detection of osseous metastases from malignant primary bone tumours: comparison with bone scintigraphy. Eur J Nucl Med 2000;27:1305–11. [20] Gyorke T. Impact of FDG PET for staging of Ewing sarcomas and primitive neuroectodermal tumours. Nucl Med Commun 2006;27:17–24. [21] Gaston LL. 18F-FDG PET response to neoadjuvant chemotherapy for Ewing sarcoma and osteosarcoma are different. Skeletal Radiol 2011;40:1007–15. [22] Schleiermacher G. Increased risk of systemic relapses associated with bone marrow micrometastasis and circulating tumor cells in localized ewing tumor. J Clin Oncol 2003;21:85–91. [23] Dubois SG. Flow cytometric detection of Ewing sarcoma cells in peripheral blood and bone marrow. Pediatr Blood Cancer 2010;54:13–8. [24] Llombart-Bosch A, Contesso G, Peydro-Olaya A. Histology, immunohistochemistry, and electron microscopy of small round cell tumors of bone. Semin Diagn Pathol 1996;13:153–70. [25] Mazabraud A. Sarcome d’Ewing, neuro-épithéliome et tumeur d’Askin. En: Anatomie pathologique osseuse tumorale. Paris: Springer-Verlag; 1994. p. 199–217. [26] Coindre JM. Ewing’s sarcoma. En: Forest M, editor. Orthopedic surgical pathology. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1997. p. 441–59. [27] Fellinger EJ. Immunohistochemical analysis of Ewing’s sarcoma cell surface antigen p30/32MIC2. Am J Pathol 1991;139:317–25. [28] Ambros IM. MIC2 is a specific marker for Ewing’s sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors. Evidence for a common histogenesis of Ewing’s sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors from MIC2 expression and specific chromosome aberration. Cancer 1991;67:1886–93. [29] Folpe AL. Immunohistochemical detection of FLI-1 protein expression: a study of 132 round cell tumors with emphasis on CD99-positive mimics of Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumor. Am J Surg Pathol 2000;24:1657–62. [30] Llombart-Bosch A. Histological heterogeneity of Ewing’s sarcoma/PNET: an immunohistochemical analysis of 415 genetically confirmed cases with clinical support. Virchows Arch 2009;455:397–411. [31] Llombart-Bosch A, Navarro S. Immunohistochemical detection of EWS and FLI-1 proteins in Ewing sarcoma and primitive neuroectodermal tumors: comparative analysis with CD99 (MIC-2) expression. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2001;9:255–60. [32] Kumar S. Detection of EWS-FLI-1 fusion in Ewing’s sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor by fluorescence in situ hybridization using formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Hum Pathol 1999;30:324–30. [33] Navarro S. Comparison of Ewing’s sarcoma of bone and peripheral neuroepithelioma. An immunocytochemical and ultrastructural analysis of two primitive neuroectodermal neoplasms. Arch Pathol Lab Med 1994;118:608–15. [34] Schmidt D. Malignant peripheral neuroectodermal tumor and its necessary distinction from Ewing’s sarcoma. A report from the Kiel Pediatric Tumor Registry. Cancer 1991;68:2251–9. [35] Nascimento AG. A clinicopathologic study of 20 cases of large-cell (atypical) Ewing’s sarcoma of bone. Am J Surg Pathol 1980;4:29–36. [36] Oberlin O, Habrand JL. Sarcomes d’Ewing. Vers un protocole commun pour les adultes et les enfants. Cancer Radiother 2000;4:1–4. [37] Tukenova M. Radiation therapy and late mortality from second sarcoma, carcinoma, and hematological malignancies after a solid cancer in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:339–46. [38] Carrie C. Nonmetastatic pelvic Ewing sarcoma: report of the French society of pediatric oncology. Med Pediatr Oncol 1999;33:444–9. [39] Ozaki T. The impact of intraoperative brachytherapy on surgery of Ewing’s sarcoma. J Cancer Res Clin Oncol 1997;123:53–6. [40] Hillmann A. Surgical complications after preoperative irradiation of Ewing’s sarcoma. J Cancer Res Clin Oncol 1997;123:57–62. EMC - Aparato locomotor

[41] Cotterill SJ. Prognostic factors in Ewing’s tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000;18:3108–14. [42] Aksnes LH. Limb-sparing surgery preserves more function than amputation: a Scandinavian sarcoma group study of 118 patients. J Bone Joint Surg Br 2008;90:786–94. [43] Hopyan S. Function and upright time following limb salvage, amputation, and rotationplasty for pediatric sarcoma of bone. J Pediatr Orthop 2006;26:405–8. [44] Paulussen M. Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing’s sarcoma treatment – cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol 2008;26:4385–93. [45] Juergens C. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin, and etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumors in the EURO-E.W.I.N.G. 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer 2006;47:22–9. [46] Ladenstein R. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial. J Clin Oncol 2010;28:3284–91. [47] Oberlin O. Impact of high-dose busulfan plus melphalan as consolidation in metastatic Ewing tumors: a study by the Société franc¸aise des cancers de l’enfant. J Clin Oncol 2006;24:3997–4002. [48] Hartmann O. High-dose busulfan and cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation support in advanced malignancies in children: a phase II study. J Clin Oncol 1986;4:1804–10. [49] Thiel U. No improvement of survival with reduced-versus high-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann Oncol 2011;22:1614–21. [50] Paulussen M. Ewing’s tumors with primary lung metastases: survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing’s Sarcoma Studies patients. J Clin Oncol 1998;16:3044–52. [51] Vermeulen J. Incidence and prognostic value of tumour cells detected by RT-PCR in peripheral blood stem cell collections from patients with Ewing tumour. Br J Cancer 2006;95:1326–33. [52] Oberlin O. Prognostic factors in localized Ewing’s tumours and peripheral neuroectodermal tumours: the third study of the French Society of Paediatric Oncology (EW88 study). Br J Cancer 2001;85:1646–54. [53] Bacci G. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for Ewing sarcoma family tumors in patients aged between 40 and 60: report of 35 cases and comparison of results with 586 younger patients treated with the same protocols in the same years. Cancer 2007;109:780–6. [54] Le Deley MC. Impact of EWS-ETS fusion type on disease progression in Ewing’s sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor: prospective results from the cooperative Euro-E.W.I.N.G. 99 trial. J Clin Oncol 2010;28:1982–8. [55] Le Deley MC. Ewing’s tumour. EICESS-SFOP population. Patients treated by chemotherapy alone before surgery. Roissy: EE meeting; 1998. [56] Ferrari S. Nonmetastatic Ewing family tumors: high-dose chemotherapy with stem cell rescue in poor responder patients. Results of the Italian Sarcoma Group/Scandinavian Sarcoma Group III protocol. Ann Oncol 2011;22:1221–7. [57] Bacci G. Prognostic factors in nonmetastatic Ewing’s sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: analysis of 359 patients at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J Clin Oncol 2000;18:4–11. [58] Sucato DJ. Ewing’s sarcoma of the pelvis. Long-term survival and functional outcome. Clin Orthop 2000;373:193–201. [59] Stahl M. Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2011;57:549–53. [60] Schuck A. Radiotherapy in Ewing tumors of the vertebrae: treatment results and local relapse analysis of the CESS 81/86 and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1562–7. [61] Shankar AG. Local therapy and other factors influencing site of relapse in patients with localised Ewing’s sarcoma. United Kingdom Children’s Cancer Study Group (UKCCSG). Eur J Cancer 1999;35:1698–704.

13

E – 14-181  Sarcoma de Ewing

[62] Ozaki T. Significance of surgical margin on the prognosis of patients with Ewing’s sarcoma. A report from the Cooperative Ewing’s Sarcoma Study. Cancer 1996;78: 892–900. [63] Bacci G. Local recurrence and local control of nonmetastatic osteosarcoma of the extremities: a 27-year experience in a single institution. J Surg Oncol 2007;96: 118–23. [64] Maygarden SJ. Ewing sarcoma of bone in infants and toddlers. A clinicopathologic report from the Intergroup Ewing’s Study. Cancer 1993;71:2109–18. [65] Tukenova M. Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular mortality after childhood cancer. J Clin Oncol 2010;28:1308–15.

[66] Oberlin O. Long-term evaluation of Ifosfamide-related nephrotoxicity in children. J Clin Oncol 2009;27:5350–5. [67] Ridola V. Testicular function of survivors of childhood cancer: a comparative study between ifosfamideand cyclophosphamide-based regimens. Eur J Cancer 2009;45:814–8. [68] Thomas PR. The management of Ewing’s sarcoma: role of radiotherapy in local tumor control. Cancer Treat Rep 1984;68:703–10. [69] Springfield DS. Fractures of long bones previously treated for Ewing’s sarcoma. J Bone Joint Surg Am 1985;67:477–81. [70] Paulussen M. Second malignancies after ewing tumor treatment in 690 patients from a cooperative German/Austrian/Dutch study. Ann Oncol 2001;12:1619–30.

E. Mascard, Ancien interne des hôpitaux de Paris, ancien chef de clinique assistant, praticien hospitalier à temps partiel ([email protected]). Service de chirurgie orthopédique pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France. Clinique Arago, 95, boulevard Arago, 75014 Paris, France. N. Gaspar, Médecin spécialiste des centres de lutte contre le cancer, praticien hospitalier. Département de cancérologie de l’enfant et l’adolescent, Institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France. J.-M. Guinebretière, Ancien interne des hôpitaux de Paris, médecin spécialiste à temps plein, chef du service d’anatomopathologie. Centre René Huguenin/Institut Curie, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Mascard E, Gaspar N, Guinebretière JM. Sarcoma de Ewing. EMC - Aparato locomotor 2013;46(1):1-14 [Artículo E – 14-181].

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