Sclérites et maladies systémiques : que doit savoir l’interniste ?

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Mise au point

Sclérites et maladies systémiques : que doit savoir l’interniste ? Scleritis and systemic diseases: What should know the internist? P. Bielefeld a,∗ , D. Saadoun b , E. Héron c , S. Abad d , H. Devilliers a , C. Deschasse e , S. Trad f , D. Sène g , G. Kaplanski h , P. Sève i,j a

Service de médecine interne et maladies systémiques, médecine interne 2, CHU Dijon-Bourgogne, 14, rue Paul-Gaffarel, 21079 Dijon cedex, France Service de médecine interne, DHU I2B, inflammation, immunopathology, biotherapy, centre national de référence des maladies auto-immunes et systémiques rares, hôpital Pitié-Salpêtrière, université Pierre-et-Marie-Curie–Paris 6, AP–HP, 75013 Paris, France c Service de médecine interne, centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75571 Paris cedex 12, France d Service de médecine interne, hôpital Avicenne, AP–HP, université Paris 13, Sorbonne Paris Cité, 93009 Bobigny cedex, France e Service d’ophtalmologie, CHU Dijon-Bourgogne, 14, rue Paul-Gaffarel, 21079 Dijon cedex, France f Service de médecine interne, hôpital Ambroise-Paré, AP–HP, université de Versailles–Saint-Quentin-en-Yvelines, 78000 Versailles, France g Service de médecine interne, GH Saint-Louis–Lariboisière–Fernand-Widal, hôpital Lariboisère, AP–HP, université Sorbonne Paris Cité Paris Diderot, 75475 Paris cedex 10, France h Service de médecine interne et immunologie clinique, hôpital de la Conception, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France i Service de médecine interne, hospices civils de Lyon, hôpital de la Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France j Université de Lyon, 69100 Lyon, France b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Sclérite Maladie systémique Maladie auto-immune Vascularite Traitement

r é s u m é La sclérite est une maladie inflammatoire de la sclère, tunique externe blanche de l’œil sur laquelle s’insèrent les muscles oculomoteurs. Elle peut être associée à une maladie systémique jusqu’à une fois sur trois. Ces maladies associées sont majoritairement la polyarthrite rhumatoïde, les vascularites systémiques, principalement la granulomatose avec polyangéite et les spondylarthrites. Avant d’évoquer une telle étiologie, il convient d’éliminer une cause infectieuse, principalement herpétique, probablement sous-estimée. La classification des sclérites est clinique. On distingue des sclérites antérieures et des sclérites postérieures. Les sclérites antérieures sont diffuses ou nodulaires, généralement de bon pronostic. Les sclérites antérieures nécrosantes avec inflammation sont souvent associées à une maladie auto-immune, les sclérites nécrosantes sans inflammation s’observent au cours des polyarthrites rhumatoïdes évoluées. Le traitement des sclérites associées aux maladies systémiques nécessite une collaboration étroite entre internistes et ophtalmologistes pour décider de l’utilisation d’une corticothérapie associée ou non à des immunosuppresseurs ou des biothérapies. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2018 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Scleritis Systemic disease Auto-immune disease Vasculitis Treatment

Scleritis is an inflammatory disease of the sclera; outer tunic of the eye on which the oculomotor muscles are inserted. It can be associated with a systemic disease up to one time out of 3. These associated diseases are mainly rheumatoid arthritis, vasculitis, including granulomatosis with polyangiitis in the first line and spondyloarthropathies. Before mentioning such an etiology, it is necessary to eliminate an infectious cause, mainly herpetic, which is regularly underestimated. The classification of scleritis is clinical. We distinguish between anterior scleritis and posterior scleritis. Anterior scleritis is diffuse or nodular, usually of good prognosis. Anterior necrotizing scleritis with inflammation is often associated

∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (P. Bielefeld), [email protected] (D. Saadoun), [email protected] (E. Héron), [email protected] (S. Abad), [email protected] (H. Devilliers), [email protected] (C. Deschasse), [email protected] (S. Trad), [email protected] (D. Sène), [email protected] (G. Kaplanski), [email protected] (P. Sève). https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.001 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2018 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

Pour citer cet article : Bielefeld P, et al. Sclérites et maladies systémiques : que doit savoir l’interniste ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.001

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with an autoimmune disease, necrotizing scleritis without inflammation usually reflects advanced rheumatoid arthritis. The treatment of these conditions requires close collaboration between internists and ophthalmologists to decide on the use of corticosteroid therapy with or without immunosuppressors or biotherapies. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2018 Societ rights reserved.

1. Introduction Les sclérites sont des maladies rares, avec une prévalence estimée de 6 cas pour 100 000 dans la population générale [1]. Elles représentent environ 5 % de l’ensemble des inflammations oculaires [2]. Cette prévalence n’est pas basée sur des études épidémiologiques, mais sur des hypothèses et extrapolations [3,4]. Une seule étude réalisée par Honik et al. a examiné une population de Californie du Nord et rapporté une incidence globale de 3,4 pour 100 000 personnes–années avec une prévalence de 5,2 pour 100 000 personnes [5]. La sclérite est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, avec un sex-ratio d’environ 7/10. La tranche d’âge principalement concernée est les 30 à 60 ans [5]. Cinquante-quatre à 71 % des sclérites sont idiopathiques [6,7]. Moins de 10 % sont d’origine infectieuse, dominée par les virus du groupe herpès [8]. Ces sclérites herpétiques sont probablement sous-estimées. Ainsi, Bhat et al. ont rapporté 9 patients avec une sclérite chronique (durée moyenne d’évolution : 3,2 ans) résistante à un traitement conventionnel, pour lesquelles la biopsie sclérale a montré des inclusions d’herpès virus en immunofluorescence directe. Tous les patients ont répondu à l’acyclovir. À partir de cette étude, ces auteurs recommandent la réalisation d’une biopsie sclérale, devant une sclérite idiopathique, afin de ne pas méconnaître cette étiologie [9]. Cette technique n’est pas utilisée en pratique courante et plusieurs auteurs recommandent des traitements d’épreuve par valaciclovir en cas de présomption clinique de sclérites d’origine herpétique [8]. Outre, les étiologies virales les plus fréquentes, des sclérites bactériennes (à Pseudomonas, Streptococcus spp. ou Staphylococcus spp. notamment) peuvent être provoquées par une chirurgie récente ou un traumatisme [10]. Ces sclérites postopératoires peuvent également révéler une maladie systémique [11]. Plus rarement, des sclérites ont été rapportées au cours de la syphilis, de la maladie de Lyme, de la tuberculose, du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou des maladies de Lyme et des griffes du chat [12]. D’autres étiologies plus anecdotiques ont été rapportées comme un traumatisme local, un corps étranger, la rosacée et certains médicaments tels que les bisphosphonates [13]. Un peu moins de 30 % des sclérites sont associées à des maladies systémiques. La sclérite peut survenir soit, au cours d’une maladie systémique connue, soit être présente au diagnostic ou constituer l’atteinte révélatrice d’une maladie systémique jusque-là méconnue [14]. Héron et al. [12] ont récemment proposé une mise au point sur l’épidémiologie, la présentation clinique et le traitement des sclérites, à partir des 7 plus grandes séries de la littérature incluant au total 1358 patients. Ce travail précise l’épidémiologie des maladies systémiques associées aux sclérites [12] : en tête, vient la polyarthrite rhumatoïde (PR) (10,4 %) puis la granulomatose avec polyangéite (GPA) (3,5 %), puis un groupe hétérogène représenté par les autres vascularites (maladie de Behc¸et, périartérite noueuse, maladie de Cogan, artérite giganto-cellulaire, maladie de Takayasu, vascularite cutanée, vascularite associée au virus de l’hépatite C) (2,5 %), puis les spondyloarthrites (SPA) (2,4 %), les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) (2 %), le lupus systémique

(1,9 %), la polychondrite atrophiante (PCA) (1,8 %) et un groupe divers et très hétérogène de patients avec des associations rares. L’objet de cette mise au point est dans le cadre de ce numéro spécial de présenter la présentation clinique et le traitement des sclérites associées aux maladies systémiques.

2. Rappel anatomique et sémiologie ophtalmologique La sclère est la structure blanche externe de l’œil sur laquelle s’insèrent les muscles oculomoteurs. Elle est composée d’un enchevêtrement de collagène, protéoglycanes et glycoprotéines et protéines fibrillaires, très proche des composants articulaires. Sa nature avasculaire impose que ce soient les vaisseaux choroïdiens et ceux de l’épisclère adjacente très fine qui assurent l’apport en nutriments indispensable à sa survie, par l’intermédiaire d’anastomoses artério-artérielles. Cette organisation particulière explique la stagnation des antigènes et substances toxiques au niveau scléral et ainsi la persistance d’une inflammation sévère [3]. La sclérite est une maladie inflammatoire potentiellement sévère, caractérisée par un œdème et un infiltrat cellulaire inflammatoire de la sclère. L’inflammation peut aussi toucher la cornée, l’épisclère adjacente et l’uvée à proximité. En l’absence de traitement, il peut exister une destruction des structures et une menace visuelle [8,15]. La sclérite est une maladie douloureuse se révélant principalement par les signes cliniques suivants : œil rouge, douleurs d’intensité variable, parfois insomniantes, accompagnées de photophobie et larmoiement. Les douleurs peuvent toucher le front, la joue ou les sinus. La classification la plus utilisée pour les inflammations de la sclère est celle de Watson et Hayreh en 1976 [4]. Il s’agit d’une classification clinique qui distingue les sclérites des épisclérites, ces dernières divisés en simple ou nodulaire. Dans une épisclérite, l’engorgement des plexus épiscléraux profonds et superficiels associé à un œdème des tissus scléraux et épiscléraux ne persiste pas après instillation de phényléphrine à 10 %. Les sclérites sont divisées en sclérite antérieure et postérieure. Dans les sclérites antérieures, on distingue les formes diffuses, nodulaires, nécrosantes avec ou sans inflammation. La forme antérieure donne un œil rouge et douloureux. La forme diffuse est la plus fréquente (deux tiers des cas) et la moins sévère. La forme nodulaire représente environ un cas sur cinq. Le pronostic de ces deux formes est en général bon. La sclérite antérieure nécrosante avec inflammation est la forme la plus sévère ; elle survient fréquemment dans un contexte de maladie systémique, avec une prédilection pour la PR et la GPA. La sclérite nécrosante sans inflammation, encore appelée scléromalacie perforante est la forme la plus rare, rencontrée au cours des polyarthrites rhumatoïdes évoluées [1]. Les sclérites nécrosantes et diffuses sont plus souvent associées aux pathologies systémiques [8,16,17]. Les sclérites postérieures, contrairement aux sclérites antérieures, donnent un œil blanc avec des douleurs intenses. Leur diagnostic peut être trompeur et différé avec par exemple des troubles oculomoteurs.

Pour citer cet article : Bielefeld P, et al. Sclérites et maladies systémiques : que doit savoir l’interniste ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.001

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Tableau 1 Bilan à proposer devant une sclérite idiopathique (d’après [8]). Bilan de première intention Examens biologiques NFP, VS, CRP Bilan rénal et hépatique TPHA VDRL ANCA, facteurs rhumatoïdes, ANTICORPS antipeptides cycliques citrullinés Quantiféron Imagerie Radiographie du thorax En fonction de l’orientation clinique Examens biologiques Électrophorèse des protéines sériques Anticorps antinucléaires, anti-antigènes solubles, anti-ADN natifs Sérologies VIH-1 et -2, VHB et VHC HLA B27 (cf. texte) Imagerie Radiographie des articulations douloureuses TDM thoracique ou sinusien

Des atteintes ophtalmologiques sont couramment associées aux sclérites liés à l’atteinte d’autres structures oculaires : • • • •

kératite interstitielle périphérique nécrosante ou non ; uvéite antérieure ; hypertonie intraoculaire ; œdème maculaire cystoïde [3].

Si les épisclérites sont rarement associées à des maladies systémiques, il n’en est pas de même des sclérites [18,19]. Tenant compte de l’épidémiologie causale des sclérites, plusieurs auteurs ont proposé des bilans pour leur diagnostic étiologique, ceci en l’absence d’étude prospective. Ainsi, Léal recommande le bilan suivant (Tableau 1). Nous ajoutons la recherche du groupage HLA B27, s’il existe des signes cliniques évocateurs de spondyloarthrite ou un psoriasis [8], en analogie avec les études récemment rapportées dans les uvéites antérieures et qui ont montré l’intérêt d’un algorithme diagnostique utilisant ces constatations cliniques pour le diagnostic de rhumatismes inflammatoires chroniques [20]. 3. Maladies systémiques 3.1. Polyarthrite rhumatoïde La sclérite n’est pas la manifestation ophtalmologique la plus fréquente de la PR. En effet, c’est la xérophtalmie, liée à l’existence d’un syndrome de Sjögren associé, qui est présent chez un quart des patients ; cette atteinte peut se compliquer d’une conjonctivite chronique et d’ulcères cornéens. La PR est observée chez 5 à 18 % des patients atteints de sclérites [4,6,7,15,16,21,22]. La PR est la maladie systémique la plus fréquemment associée à une sclérite, devant la GPA [1,3,16,23]. À l’inverse, une sclérite ne touche que 0,2 à 6,3 % des patients atteints de PR. Des épisclérites ont également été décrites dans cette maladie, avec une prévalence de l’ordre de 0,17 à 3,7 % [24]. Le diagnostic de PR précède la survenue de la sclérite dans 90 % des cas, est diagnostiquée en même temps que la sclérite dans 5 % des cas et au cours du suivi chez 5 % des patients. La présence d’une sclérite avec PR, notamment, dans sa forme nécrosante, annonce souvent la progression vers une vascularite rhumatoïde [1]. La kératite ulcérative périphérique (PUK) peut compliquer la sclérite ou évoluer indépendamment. Dans une série de 24 cas de PUK de toutes causes, la prévalence de la sclérite nécrosante a été évaluée à 67 % [25]. À l’inverse, dans la série de Saint de la Maza et al., la PUK n’était associée que dans 7,4 % des sclérites, mais dans 35 % des cas associée à une sclérite nécrosante [16].

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Pour mémoire, le syndrome sec primitif, non associé à la PR, ne donne qu’exceptionnellement lieu à des manifestations sclérales [26]. La présence d’anticorps anti-CCP (auto-anticorps antipeptides cycliques citrullinés) est pour Vignesh et al. un marqueur d’atteinte ophtalmologique plus sévère au cours de la PR [27]. Dans une série de 91 patients avec sclérite idiopathique pour lesquels une recherche de facteur rhumatoïde était réalisée, Lin et al. trouvaient 19 positivités, parmi lesquels 10 patients (53 %) ont été diagnostiqués PR après un délai moyen de suivi de 10,6 mois alors que seulement 2 % des patients séronégatifs ont développé la maladie [6]. À l’heure actuelle, le dosage des anti-CCP apparaît plus pertinent. Dans ce contexte de corticothérapie systémique, il ne faut pas omettre la possibilité de sclérites induites par les bisphosphonates. Dans une série de 934 147 patients, Etminan et al. rapportent un risque relatif de sclérite de 1,51 (IC95 % : 1,34–1,68) [28]. En outre, même si plus rares que les uvéites survenant sous anti-TNF [29], des cas observations de sclérites ont été rapportés, principalement avec l’étanercept [30]. Dans ce cas, un changement thérapeutique pour les anticorps est généralement proposé. La Fig. 1 résume les propositions de traitement des sclérites au cours de la PR [24]. 3.2. Vascularites nécrosantes La granulomatose avec polyangéite est la plus fréquente des vascularites nécrosantes associée aux sclérites. Dans la revue de la littérature d’Héron et al. [12], les fréquences de la GPA dans les 7 plus grandes séries sont respectivement : • • • • • • •

1 patient sur 207 pour Watson et al. [4] ; 2,3 % pour Raji et al. [21] ; 2,8 % pour Sainz-de-la-Maza et al. [16] ; 4 % pour McCluskey et al. [7] ; 4,5 % pour Akpek et al. [15] ; 6,7 % pour Wieringa et al. [22] ; 7 % pour Lin et al. [6].

Rothschild et al. ont analysé les manifestations ophtalmologiques d’une série de 1286 patients atteints de vascularite nécrosante enregistrés dans la base de données du groupe d’étude franc¸ais des vascularites, de juillet 1995 à août 2008 [31]. Ce groupe de patients incluait des périartérites noueuses (PAN) et des vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) : GPA, polyangéite microscopique (MPA) et granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA). Dans cette étude, 16,6 % avaient des manifestations ophtalmologiques au diagnostic, significativement plus fréquentes au cours de la GPA (34,1 %) que la GEPA (11,1 %), la PAN (10,7 %) ou la MPA (8,9 %). Les manifestations ophtalmologiques les plus fréquentes étaient une conjonctivite (7 %), une épisclérite (4 %), un flou visuel (3 %) essentiellement causé par une vascularite rétinienne, une paralysie oculomotrice, une uvéite ou une neuropathie optique. Les pseudotumeurs inflammatoires de l’orbite représentaient 6,6 % des patients. Les sclérites étaient plus rares (1,3 % des patients) et survenaient exclusivement au cours de la GPA (0,9 %) et de la MPA (0,4 %). D’autres séries rapportent une fréquence de sclérites très hétérogène au cours de la GPA : 7,1 % pour Bullen et al. [32] et 75 % pour Watkins et al. [33]. Cette hétérogénéité peut être due au mode de recrutement différent et à l’objectif qui n’est pas le même pour chaque étude. Dans une série plus récente, Cocho et al. individualisent 14 patients avec GPA sur 500 sclérites recueillies entre 2005 et 2010 [34]. Ces patients ont déjà été rapportés en 2012 dans une analyse plus globale [16]. Les caractéristiques de ces patients

Pour citer cet article : Bielefeld P, et al. Sclérites et maladies systémiques : que doit savoir l’interniste ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.001

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Sclérite non menaçante pour pronostic visuel

Sclérite nécrosante

CS IV + anti-TNF ou CYC ou anti CD20

CS per os + MTX échec

échec succès

Autres biothérapies, anti-IL1, anti-R-IL6, CTLA4 Ig Fig. 1. Proposition de traitement des sclérites associées à la PR (d’après [24]). CS : corticostéroïdes ; IV : intraveineux ; CYC : cyclophosphamide ; MTX : méthotrexate ; IL : interleukine ; CTLA4 : cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 ; Ig : immunoglobuline.

sont comparées à celles de 110 autres atteints d’autres maladies auto-immunes. Le pourcentage de sclérites nécrosantes est plus important dans les GPA comparées aux autres maladies autoimmunes. Par ailleurs, un début insidieux et une kératite associée étaient plus fréquentes dans les GPA, en comparaison aux autres pathologies. Dans la série de Lin et al., 70/119 patients ont un dosage d’ANCA [6]. Sept patients (10 %) sont positifs, dont 3 (43 %) vont développer après un suivi médian de 3,5 mois une authentique GPA contre 2 des 63 patients testés négatifs. La positivité des ANCA signe en général une maladie plus sévère qui va requérir un traitement plus intense. Ainsi, dans la série d’Akpek et al., 80 % des patients avec c-ANCA, mais sans signe évident de GPA ont eu besoin d’une corticothérapie systémique associée à un immunosuppresseur [15]. Cette étude rétrospective ne permet pas de déterminer si ces patients auraient développé des manifestations de vascularite systémique en l’absence de traitement immunosuppresseur. Ainsi, la présence d’ANCA serait un marqueur de résistance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, ainsi qu’à la cortisone seule. La Fig. 2 résume les propositions thérapeutiques des sclérites au cours des vascularites nécrosantes [35]. 3.3. Spondyloarthrites Les séries de sclérites individualisées au cours des SPA sont rares. Dans la série de Sainz-de-la-Maza et al., 24/124 patients avec diagnostic étiologique positif de maladies systémiques avaient une

recherche positive d’haplotype HLA B27, sans qu’il n’existe de spondyloarthite associée, 11 avaient une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, 6 une SPA, 5 un rhumatisme psoriasique et 3 présentaient une arthrite réactionnelle [16]. Il est important de noter que cet auteur individualise les sclérites B27 sans spondyloarthrite, ce qui est discutable compte tenu de la fréquence de cet haplotype dans la population générale [36]. De plus, il n’est pas précisé pour ces patients l’existence de signe clinique et les explorations radiologiques réalisées. Dans une série plus ancienne de Bacchiega et al., les patients avec SPA représentaient 5,8 % des patients avec sclérites examinés dans un centre tertiaire [17]. Ce pourcentage incluait les MICI (3,3 %), les SPA (1,3 %), les arthrites réactionnelles (0,8 %) et les rhumatismes psoriasiques (0,4 %). Les sclérites sont donc une éventualité plus rare au cours des SPA que les uvéites. En effet, plusieurs auteurs signalent respectivement des fréquences d’uvéites au cours des SPA de 33,4 %, 9,7 % et 11,4 %.[37–39]. 3.4. Lupus Le lupus est rarement à l’origine d’une inflammation intraoculaire. Le Tableau 2 présente les principales manifestations ophtalmologiques associées à cette maladie auto-immune [40]. La sclérite est une éventualité rare au cours du LES. La manifestation la plus fréquente est le syndrome sec : la kératoconjonctivite sèche touche 30 % des patients et est souvent secondaire à un syndrome de Gougerot-Sjögren. Dans la série de Sainz-de-la-Maza et al. incluant

Pour citer cet article : Bielefeld P, et al. Sclérites et maladies systémiques : que doit savoir l’interniste ? Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.001

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Sclérites au cours des vascularites nécrosantes (en dehors de l’état systémique)

Pas de menace du pronostic visuel

Sclérite nécrosante

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[22]. Lavric et al. [41] dans une série plus récente retrouvent 4,38 % de lupus chez 114 patients atteints de sclérite postérieure. Le pronostic de la sclérite antérieure non nécrosante au cours du lupus est en général bon [42], ce qui n’est pas le cas des sclérites postérieures. Cette atteinte, quoique exceptionnelle, peut en effet s’étendre à la rétine et au nerf optique et peut conduire à une thérapeutique intensive du LES [41]. Ces exceptionnelles sclérites antérieures nécrosantes et postérieures au cours du lupus systémique peuvent nécessiter le recours à des traitements de type mycophénolate, azathioprine, cyclophosphamide, voire rituximab [42]. 3.5. Sclérites et polychondrite chronique atrophiante

CS seuls per os

Entretien par AZA ou MTX ou anti-CD20 Echec

Ajouter AZA ou MTX échec

Succès

Fig. 2. Proposition de traitement des sclérites au cours des vascularites nécrosantes (d’après [35]). CT : corticoïdes ; CYC : cyclophosphamide ; AZA : azathioprine ; MTX : méthotrexate.

Tableau 2 Fréquence et gravité des manifestations ophtalmologiques au cours du lupus (d’après [40]). Type d’atteinte Atteinte extra-oculaire Orbite Paupières Xérostomie Segment antérieur Kératite ulcérative périphérique Épisclérite, sclérite Iridocyclite Segment postérieur Vasculopathie rétinienne et choroïdopathie Atteinte neuro-ophtalmologique

Fréquence

Pronostic

Exceptionnelle Sévère Lupus discoïde 1/3 des patients Rare Sévère 2 % des sclérites Rare 3 à 29 % 3,6 %

Bénin à sévère Sévère

500 patients avec une sclérite, dont 124 avec maladie systémique, 10 patients avaient un lupus. Cette proportion de 8 % est supérieure à celle rapportée par Héron et al. dans leur analyse globale de 1385 cas de la littérature [12] comprenant également les cas de Sainz-de-la-Maza et al. Les valeurs retrouvées par les auteurs de séries importantes de patients sont les suivantes : McCluskey 1 % [7], Akpek 4 % [15], Lin 1,6 % [6], Raiji aucun [21] et Wieringa aucun

L’atteinte de l’œil fait partie des critères de diagnostic de Mc Adam et de Michet [43]. Toutes les tuniques et annexes de l’œil peuvent être touchées. Cependant, à cause de leur grande diversité et de la rareté de la PCA, la description des manifestations ophtalmologiques ne repose que sur des séries et des cas cliniques hétéroclites. Les atteintes, non spécifiques peuvent être sévères et entraîner la perte fonctionnelle de l’œil. Yoo et al. estiment la fréquence des manifestations ophtalmologiques entre 22 à 42 % des patients sur une revue de la littérature rassemblant 3 grandes séries [44] et retrouvent 35/159 sclérites/épisclérites chez McAdam et al. [43], 47 sur 112 chez Isaak et al. [45] et 23/62 chez Zeuner et al. [46] soient respectivement, 22 %, 42 % et 37 %. Le groupe sclérites/épisclérites représente les manifestations oculaires les plus fréquentes des PCA, devant l’uvéite (26 %), les conjonctivites (19 %), les kératites (16 %), le syndrome sec (6 %), l’atteinte rétinienne (3 %), l’œdème périorbitaire (2 %), les exophtalmies (2 %) et les paralysies oculomotrices (2 %). Les sclérites sont souvent associées à une atteinte extraophtalmologique [47], notamment les chondrites auriculaires ou nasales. Toutes les formes de sclérites sont possibles. Sainz-de-la-Maza et al. individualisent treize patients avec PCA extraits de leur série initiale de 124 cas de sclérites associées à des maladies systémiques [47]. Il s’agit de 12 sclérites bilatérales, de 10 sclérites diffuses et 3 sclérites nécrosantes. Onze patients ont présenté des récidives. Six patients ont eu une baisse de vision, compliquée dans trois cas d’une cécité légale. Deux patients présentaient une kératite périphérique associée. La sclérite révélait la maladie chez 8 patients. Les patients avec PCA ont plus souvent des formes bilatérales, récidivantes, nécrosantes et avec baisse de vision que les autres formes de sclérites [47]. Récemment, Chuah et Lui ont rapporté une série de 10 patients incluant 5 patients avec une PCA certaine et 5 une PCA probable. Quatre de ces 10 patients présentaient une sclérite. Trois des 4 patients atteints de sclérite ont une maladie hématologique associée [48]. Dans cette série, les manifestations ophtalmologiques étaient les manifestations les plus fréquents associées à l’atteinte cartilagineuse. D’une fac¸on générale, dans toutes ces séries, si de rares patients répondent à la corticothérapie seule, l’adjonction d’immunosuppresseurs tels que azathioprine, méthotrexate, cyclosporine, mycofénolate mofétil, cyclophosphamide est souvent nécessaire. Un patient de la série de Chuah et al. a rec¸u du tocilizumab. L’infliximab a lui été exceptionnellement utilisé pour une sclérite nécrosante réfractaire au cours d’une PCA [49]. 3.6. Sclérite et maladie associée aux IgG4 La maladie associée aux IgG4 n’a été décrite et individualisée que récemment [50]. Diverses pathologies telles que le syndrome de Mikulicz sont maintenant rattachées à cette entité. La glande lacrymale est la structure anatomique la plus communément

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touchée. C’est une maladie rare, dont la description est récente et le diagnostic sous-estimé et dont la fréquence réelle est par conséquent difficile à estimer. Elle touche des sujets d’âge moyen de 58 à 67 ans [50] avec une prédominance pour les hommes. L’atteinte salivaire et lacrymale survient plus volontiers chez les femmes. Les organes les plus souvent touchés sont le pancréas, les glandes salivaires et l’atteinte du tissu lymphatique. La maladie ophtalmologique associée aux IgG4 (MOAIgG4) est une cause du syndrome d’inflammation orbitaire. La MOAIgG4 survient en général à un plus jeune âge, avec une moyenne de 56,7 ans pour les hommes et 48,5 pour les femmes [50]. Dans une série de 55 patients avec inflammation orbitaire non spécifique, Andrews et al. rapportent 23,6 % de biopsies IgG4 positives [51]. Dans une grande série japonaise de 1014 cas de Goto et al., la MOAIgG4 était la seconde cause la plus fréquente de syndrome d’inflammation orbitaire (21,6 %) après le lymphome du MALT (près de 40 %) [52]. Dans une étude franc¸aise récente, Ebbo et al. ont rapporté 25 cas de MOAIgG4 avec les atteintes suivantes :

• • • • • •

glande lacrymale (68,4 %) ; tissus orbitaire (57,4 %) ; muscles extra-oculaires (36,8 %) ; tissu palpébral (21,1 %) ; nerf optique (10,5 %) ; nerf trijumeau (10,5 %).

Un seul patient avait une sclérokératite et aucune uvéite n’était observée. L’atteinte est bilatérale dans 57,1 % des cas, surtout chez les patients avec dacryoadénite [53]. La baisse de vision est rapportée dans 21 à 40 % des cas. L’uvéite associée à la MOAIgG4 s’associé habituellement à une infiltration sclérale ou choroïdienne. La sclérite postérieure est habituellement associée à une inflammation du vitré et une panuvéite ainsi qu’à des décollements séreux rétiniens. Depuis la première description en 2012 [54] d’une sclérite associée à la maladie associée aux IgG4, de nombreuses observations ont été publiées. Derzko-Dzulinsky et al. ont fait très récemment une revue de la littérature de ces cas sporadiques et courtes séries rapportées [55]. Douze patients supplémentaires avec MOAIgG4 et sclérite sont retrouvés [55–63]. Les caractéristiques de 5 patients ne sont pas précisées [50], mais il est retenu un diagnostic certain de MOAIgG4 dans 2 cas sur 5. Dans les autres cas, la sclérite était unilatérale 7/7, postérieure dans 3/7 cas, associée à une uvéite dans 4/7 cas. Un patient avait une sclérite nécrosante. Les traitements utilisés sont des corticoïdes (6/7), associés dans la majorité des cas à un immunosuppresseur de type méthotrextate, azathioprine, cyclosporine. Deux patients ont été traités par infliximab en raison d’une baisse d’acuité visuelle importante et un patient a nécessité du rituximab seul. Un groupe japonais a publié en 2015 des critères diagnostiques pour la MOAIgG4 [52] incluant :

• sur le plan morphologique, l’augmentation de volume des glandes lacrymales, du nerf trijumeau ou des muscles extra-orbitaires, la présence de masse(s) tissulaire(s) et l’augmentation de volume de divers composants orbitaires ; • sur le plan anatomopathologique, une infiltration lymphoplasmocytaire accompagnée parfois de fibrose. Un rapport plasmocytes IgG4 positifs/plasmocytes IgG positifs totaux d’au moins 40 % ou plus de 50 plasmocytes IgG4 par champs au fort grossissement est nécessaire au diagnostic histologique de certitude ; • un taux d’IgG4 > 135 mg/dL.

Le diagnostic est certain quand les 3 critères sont présents, probable si les 2 premiers sont observés et possible si 1 et 3 sont observés. Les diagnostics différentiels sont le syndrome de GougerotSjögren, le lymphome, la sarcoïdose, la GPA, l’orbitopathie dysthyroïdienne, le syndrome d’inflammation orbitaire idiopathique, la maladie d’Erdheim-Chester, la maladie de Rosaï-Dorfmann, la dacryoadénite et les cellulites orbitaires infectieuses [64]. 3.7. Causes rares Plus rarement, des sclérites sont rapportées au cours de la maladie de Behc¸et [65], de l’artérite à cellules géantes [66], de néphrites tubulo-interstitielles avec uvéites [67], d’arthrites juvéniles idiopathiques [68], de syndromes de Cogan [69] de sarcoïdoses [70]. 4. Sclérites postérieures et maladies systémiques Les sclérites postérieures méritent d’être individualisées dans une section à part en raison de leur rareté et leur sévérité. La présentation clinique comporte des douleurs périoculaires, une vision floue et des céphalées. Un chémosis conjonctival, une hyperhémie conjonctivale, des plis choroïdiens et des décollements séreux rétiniens sont les signes physiques les plus fréquents. Deux séries importantes et récentes de sclérites postérieures sont rapportées dans la littérature : celle de Gonzales-Gonzales et al. [71] incluant 31 patients et celle de Lavric et al. [41] comportant 114 patients. Dans la première série, 20 % des sclérites postérieures sont associées à une maladie systémique, incluant des rhumatismes psoriasiques (6,5 %), des maladies de Crohn (3,2 %), des sclérites associées au groupage HLA-B27 (3,2 %), des lupus érythémateux systémiques (3,2 %) et des néphrites tubulointerstitielles avec uvéite (3,2 %). Dans la série de Lavric. et al., 70 % des patients ont également une sclérite antérieure. Une maladie systémique était associée chez 40 % des patients. Il s’agissait principalement de la PR (12,3 %), du lupus érythémateux systémique (4,4 %) et des vascularites systémiques avec pANCA (6,3 %). Dans cette série, un tiers des patients répondaient aux topiques et à la corticothérapie orale, les autres nécessitaient l’association à des immunosuppresseurs [41]. 5. Traitements Que la sclérite soit idiopathique, associée à la présence d’ANCA ou d’anticorps anti-CCP ou la manifestation d’une maladie systémique définie, le traitement est guidé par la sévérité de l’inflammation oculaire et de la maladie générale suspectée ou prouvée. Le risque est la rechute et la survenue de complications graves telles qu’une kératite ulcérante périphérique, une kératite sclérosante, une kératolyse, une perforation sclérale, un glaucome secondaire et une neuropathie optique en cas de sclérite postérieure [72]. De nombreux traitements ont été utilisés, depuis le traitement topique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens par voie générale, les injections locales de corticoïdes [73], les corticoïdes systémiques jusqu’aux traitements immunosuppresseurs et, plus récemment, les biothérapies. En général, les sclérites postérieures et nécrosantes sont plus menac¸antes pour la vision que les formes antérieures non nécrosantes. Elles requièrent donc un traitement plus agressif [42]. De même, les sclérites antérieures et postérieures associées à une maladie systémique réclament un traitement plus agressif que les sclérites idiopathiques [42]. La cortisone par voie systémique est le traitement de choix de ces formes agressives [3,72,74]. La dose est de l’ordre de 1 mg/kg/j et est réduite progressivement en

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fonction de la réponse clinique. En l’absence de réponse, ou en cas de rechute, l’adjonction d’un traitement immunosuppresseur est de règle. Dans les sclérites antérieures idiopathiques récidivantes et nécessitant une corticothérapie prolongée, Bielefeld et al. ont rapporté l’efficacité d’un traitement au long cours par l’association sulfamétoxazole/trimétoprime à des doses inférieures aux doses habituellement prescrites [75]. Dans cette série rétrospective monocentrique incluant 20 patients, cet antibiotique qui a une action immunomodulatrice a permis de prévenir les récidives dans 16 cas (80 %). Un patient a développé une maladie résistante au bout de 100 mois de traitement et trois ont eu une allergie cutanée imposant l’arrêt. En cas d’inefficacité ou de sclérites sévères, un recours à des immunosuppresseurs est proposé. Sont utilisés les antimétabolites, les agents alkylants, les inhibiteurs de la calcineurine et de la voie NFkB [72]. Ces médicaments sont le plus souvent administrés par voie systémique, mais certains auteurs ont proposé une administration sous-conjonctivale de rapamycine comme traitement alternatif chez 5 patients avec une sclérite antérieure non nécrosante [76]. L’azathioprine, le méthotrexate et le mycophénolate mofétil sont les antimétabolites habituels utilisés pour traiter les patients avec sclérite [72]. Une large étude nord-américaine évaluant 9250 patients avec inflammation oculaire jusqu’à 30 ans après le traitement initial chargée d’enregistrer les risques de survenue de complications notamment néoplasiques dans les maladies inflammatoires oculaires (The systemic immunosuppressive therapy for eye disease : SITE) a montré des informations utiles pour évaluer l’efficacité et la tolérance des immunosuppresseurs dans les sclérites idiopathiques ou secondaires à une maladie systémique [77–79]. Vingt pour cent des patients traités avec azathioprine voient leur maladie stabilisée dans les 6 mois [77] avec une dose de cortisone inférieure ou égale à 10 mg par jour. Cependant, 24 % des patients arrêtent l’azathioprine en raison d’un effet secondaire [77]. On note que 38,6 % des patients traités avec le méthotrexate sont en rémission à ou avant 6 mois [78] avec des doses de cortisone inférieures ou égales à 10 mg par jour. Seize pour cent des patients arrêtent le traitement en raison d’effets secondaires. Enfin, un quart des patients traités avec mycophénolate sont contrôlés après 6 mois de traitement avec des doses de cortisone inférieures à 10 mg par jour [79] et 12 % des patients arrêtent le mycophénolate en raison d’effets secondaires [79]. Le cyclophosphamide ainsi que le chlorambucil ont été utilisés largement dans le traitement des sclérites associées aux maladies auto-immunes, mais la toxicité, en particulier du chlorambucil en limite l’utilisation [80]. L’utilisation du cyclophosphamide est surtout rapportée dans les sclérites associées aux GPA [80]. Le cyclophosphamide oral ou intraveineux peut être utilisé, par voie orale à la dose de 2 à 3 mg/kg/jour ou en intraveineux mensuel à la dose de 700 mg/m2 . Ce dernier mode d’administration est préféré en raison d’une dose cumulée moindre et d’une toxicité plus faible. Une fois la rémission obtenue depuis au moins 6 mois, un autre immunosuppresseur est proposé en relais du cyclophosphamide pour limiter la toxicité cumulative [80]. Dans la cohorte SITE, 30,2 % des 48 patients traités par cyclophosphamide étaient en rémission à 6 mois avec des doses de cortisone inférieures à 10 mg/j [80] et 33,5 % des patients arrêtaient le cyclophosphamide en raison d’effets secondaires, en général réversibles. Dans cette même cohorte, la moitié des patients étaient en rémission à 6 mois sous ciclosporine et moins de 10 mg/j de cortisone [81]. Les données pour le tacrolimus sont plus rares [82]. Jeon et al. analysent très récemment une série rétrospective de patients avec sclérite nécrosante, dont 21 sont traités par

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cyclophosphamide et 29 par méthotrexate, azathioprine, mycophénolate mofétil ou cyclosporine. Trois patients avaient une maladie systémique, dont 1 lupus systémique, 1 GPA et une PR [83]. Dans 44 cas, la sclérite survenait après une intervention chirurgicale, principalement des ptérigium. La rémission était obtenue chez 20 patients dans le groupe cyclophosphamide (95,2 %) et 26 patients dans le groupe des autres immunosuppresseurs (96,3 %), différence non significative La durée moyenne d’obtention de la rémission complète était un peu plus longue dans le groupe cyclophosphamide (9,7 mois versus 7 mois). Deux patients ont rechuté dans chaque groupe. Les agents biologiques tels que les anticorps anti-TNF alpha ou les anti-CD20 ont été utilisés en deuxième intention, dans des études non contrôlés, pour traiter des sclérites réfractaires, définies par un échec d’une association corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs. L’étanercept est en général évité en raison d’une faible efficacité, voire de la survenue paradoxale de pathologies inflammatoires oculaires sous ce traitement [84]. L’infliximab a été la molécule la plus largement utilisée et a montré une efficacité chez les patients avec sclérite [84]. De Fidelix et al. ont publié en 2015 la seule revue de la littérature des patients traités par infliximab. Les patients recevaient une posologie de 3 à 5 mg/kg, recommandée pour les rhumatismes inflammatoires chroniques, avec une durée en général inférieure à un an, avec un intervalle entre deux injections variable selon la sévérité de la sclérite. Tous ces patients recevaient des doses variables de cortisone (de 5 mg/j à 1 mg/kg/j) et au moins deux immunosuppresseurs avaient été testés. Parmi 47 cas rapportés, 14 étaient idiopathiques, 19 associés à des maladies inflammatoires diverses et 14 à des PR. Trois patients ont dû arrêter le traitement en raison d’un herpès, d’une réaction allergique ou d’un syndrome lupique. Quatre-vingt-seize pour cent des patients ont eu une réponse au traitement et 64 % ont pu arrêter ou réduire la corticothérapie systémique à moins de 10 mg/j. Le traitement immunosuppresseur a pu être arrêté chez 36 % des patients, les autres continuant un immunosuppresseur associé ou non à une corticothérapie systémique inférieure ou égale à 5 mg/j. Les données d’utilisation avec l’adalimumab et le certolizumab au cours des sclérites sont moins étayées, mais montrent, néanmoins, une efficacité [84]. Les données pour le tocilizumab sont également peu nombreuses et concernent des case-report. Sur les 6 patients avec sclérite traités par Silpa-Archa et al. par cet anti-interleukine 6 en raison d’une résistance à des traitements immunosuppresseurs bien conduits, 2 sont contrôlés, 2 en échec et 2 ont dû arrêter le traitement en raison d’une intolérance.[85]. Il n’y a pas de données étayées dans la littérature sur l’utilisation de l’abatacept. La revue de la littérature de De Fidelix et al. concerne également l’utilisation du rituximab. Vingt-six observations de sclérites traitées par rituximab ont été analysées, incluant 10 GPA. Le rituximab a été efficace pour tous les patients, dont le traitement immunosuppresseur a pu être diminué ou arrêté. Aucun effet secondaire grave n’était rapporté [84]. Vingt patients de Joshi et al. atteints de sclérite au cours d’une GPA également traités par rituximab ne font pas partie de l’analyse de De Fidelix et al. [86]. Les patients avaient rec¸u une immunosuppression classique avant le traitement par rituximab. Vingt patients avaient une sclérite et 17 un syndrome d’inflammation orbitaire. Neuf sur 20 avaient une GPA localisée et 11/20 avaient une sclérite associée à l’atteinte d’autres organes, dite généralisée. La rémission est obtenue pour 85 % des patients sclérite à 6 mois, la rémission étant définie comme un patient recevant 7,5 mg/j de corticoïdes ou moins, associé ou non à un traitement immunosuppresseur d’entretien. La médiane d’obtention de la rémission était de 96,5 jours. Soixante pour cent des patients sclérite vont présenter une rechute. La médiane de survenue de

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rechute était de 27 mois, ces patients vont nécessiter un ou deux nouveaux traitements par rituximab qui seront efficaces. À l’issue de cette étude rétrospective, il n’y avait pas de différence significative entre les patients avec GPA localisée et généralisée quant à leur réponse au traitement. You et al. ont récemment rapporté une série de patients avec sclérite et GPA ne répondant pas à la cortisone et à au moins un immunosuppresseur qui ont rec¸u un traitement du rituximab en attaque puis en entretien [87]. Une amélioration était observée chez tous les patients après un délai moyen de 2 mois après la première perfusion de rituximab. La rémission était obtenue chez tous les patients avec un délai moyen de 14 mois. Sept patients ont pu réduire la dose de cortisone d’au moins 75 % et 3 patients ont pu l’arrêter. Deux patients ont présenté des rechutes, traitées par corticothérapie locale et l’autre par prednisone. Un patient a développé un zona traité par antiviraux, seul effet secondaire notoire

dans cette petite série qui confirme l’efficacité du rituximab en rattrapage. Plus récemment, Bottin et al. ont rapporté une série de 10 patients résistants aux immunosuppresseurs classiques et traités par anakinra, dont 6 sont porteurs d’une maladie systémique (3 PCA, une maladie de Behc¸et, un rhumatisme psoriasique, et une PR) [88]. Neuf réponses complètes sont observées, sans effet secondaire notable. D’autres inhibiteurs de l’interleukine 1, notamment le gevokizumab, sont en cours d’évaluation [89]. Enfin, des thérapeutiques locales comme la iontophorèse, administration de dexaméthasone grâce à un courant électrique au travers de la sclère, sont en cours d’évaluation pour le traitement des sclérites antérieures [72]. Cette thérapie permettrait de diminuer les doses de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs nécessaires, voire une fac¸on d’administrer des biothérapies sans injection.

Type de la sclérite Antérieure non nécrosante unilatérale hors maladie systémique connue

Antérieure non nécrosante bilatérale ou maladie systémique

Nécrosante ou postérieure ou antérieure grave

Collyre corticoïde et AINS

succès

AUTRE

Echec

CS péri-oculaire ou intra-oculaire

CS IV + CYC, ou ANTI-TNF ou anti-CD20

CS IV + ANTI-TNF OU anti-CD20/ OU CYC

CS IV + CYC ou anti-CD20

Echec Echec

Echec

Echec autre biothérapie

CS per os et IS (MTX++)

Echec

Biothérapie

AUTRE ANTI TNF OU ANTI IL6 OU ANTI IL1

ANTI IL1 OU IL6 OU autre biothérapie

Fig. 3. Abord thérapeutique des sclérites non infectieuses (d’après [12]). AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; IV : intraveineux ; MTX : méthotrexate ; CS : corticostéroïdes ; CYC : cyclophosphamide ; IL : interleukine.

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6. Conduite à tenir pratique du traitement La Fig. 3 présente la conduite à tenir sur le plan thérapeutique devant une sclérite idiopathique. Une fois une étiologie infectieuse raisonnablement écartée, une sclérite sévère et résistante aux traitements locaux, relève d’une corticothérapie orale. En cas de maladie auto-immune confirmée ou suspectée, le traitement est guidé par la gravité de l’atteinte ophtalmologique et les atteintes viscérales associées. Les Fig. 1 et 2 proposent une stratégie thérapeutique pour les sclérites associées à la PR et la GPA. 7. Conclusions et perspectives Le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des sclérites associées aux maladies systémiques relèvent d’une collaboration étroite entre internistes et ophtalmologistes. La difficulté du choix thérapeutique est expliquée par le faible niveau de preuve dans cette pathologie rare. Le traitement doit s’adapter à la présentation clinique de la sclérite et à la possible maladie systémique supposée associée. L’arsenal thérapeutique s’enrichit avec les biothérapies utilisées en rhumatologie et dans les maladies systémiques. Parmi les nouvelles molécules, l’effet du CTLA4, des anti-IL12/23, des anti-IL 17, des inhibiteurs des JAKs etc. reste à évaluer. Ainsi, le rapport bénéfice–risque des biothérapies reste à évaluer. À cet égard, des modes d’administration locaux de ces médicaments sont également testés [90] Des études contrôlées multicentriques sont nécessaires pour définir la place des biothérapies par rapport aux immunosuppresseurs, pour les formes graves ou réfractaires. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Artifoni M, Rothschild PR, Brézin A, Guillevin L, Puéchal X. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2014;10:108–16. [2] Chen EJ, et al. Ocular autoimmune systemic inflammatory infectious study (OASIS) – report 1: epidemiology and classification. Ocul Immunol Inflamm 2016;5:1–15. [3] Jabs DA, Mudun A, Dunn JP, Marsh MJ. Episcleritis and scleritis: clinical features and treatment results. Am J Ophthalmol 2000;130:469–76. [4] Watson PG, Hayrey SS. Scleritis and episcleritis. Brit J Ophthal 1976;60:163–91. [5] Honik G, Wong IG, Gritz DC. Incidence and prevalence of episcleritis and scleritis in northern California. Cornea 2013;32:1562–6. [6] Lin P, Bhullar SS, Tessler HH, Goldstein DA. Immunologic markers as potential predictors of systemic autoimmune disease in patients with idiopathic scleritis. Am J Ophthalmol 2008;145:463–71. [7] McCluskey PJ, Watson PG, Lightman S, Haybittle J, Restori M, Branley M. Posterior scleritis: clinical features, systemic associations and outcome in a large series of patients. Ophthalmology 1999;106:2380–6. [8] Léal C. Sclérites, aspects cliniques, étiologiques et thérapeutiques : à propos d’une série de 32 observations. Rev Med Interne 2014;35:491–7. [9] Bhat PV, Jakobiec FA, Kurbanyan K, Zhao T, Foster CS. Chronic herpes simplex scleritis: characterization of 9 cases of an underrecognized clinical entity. Am J Ophthalmol 2009;148:779–89. [10] Doshi RR, Harocopos GJ, Schwab IR, Cunningham Jr ET. The spectrum of postoperative scleral necrosis. Surv Ophthalmol 2013;58:620–33. [11] O’Donoghue E, Lightman S, Tuft S, Watson P. Surgically induced necrotising sclerokeratitis (SINS)-precipitating factors and response to treatment. Br J Ophthalmol 1992;76:17–21. [12] Héron E, Gutzwiller-Fontaine M, Bourcier T. Scleritis and episcleritis: diagnosis and treatment. Rev Med Interne 2014;35:577–85. [13] Patel DV, et al. Incidence of ocular side effects with intravenous zoledronate: secondary analysis of a randomized controlled trial. Osteoporos Int 2015;26:499–503. [14] Okhravi N, Odufuwa B, McCluskey P, Lightman S. Scleritis. Surv Ophthalmol 2005;50:351–63. [15] Akpek EK, Thorne JE, Qazi FA, Do DV, Jabs DA. Evaluation of patients with scleritis for systemic disease. Ophthalmology 2004;111:501–6. [16] Sainz-de-la-Maza M, Molina N, Gonzalez-Gonzalez LA, Doctor PP, Tauber J, Foster CS. Clinical characteristics of a large cohort of patients with scleritis and episcleritis. Ophthalmology 2012;119:43–50.

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