Sepsis grave y shock séptico en urgencias



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Sepsis grave y shock séptico en urgencias Y.-E. Claessens, J. Nadal, J. Contenti, J. Levraut El shock séptico implica la asociación entre infección e insuficiencia hemodinámica, en algunos casos con falla orgánica. Las definiciones de shock séptico y sepsis grave suelen tener puntos en común, aunque en la última el trastorno hemodinámico es reversible sin vasopresores. Las bases del tratamiento son las medidas que deben aplicarse en el plazo más breve posible: el tratamiento específico, que corresponde a la lucha contra el agente infeccioso, y el tratamiento sintomático, en particular a través de una restauración hemodinámica eficaz. El aumento del número de infecciones graves en los países industrializados ha dado lugar a los considerables esfuerzos realizados con el propósito de mejorar el tratamiento de los pacientes. En particular, el fruto de las reflexiones conjuntas de varias sociedades científicas ha tomado la forma de recomendaciones y procedimientos. De hecho, la estrategia para mejorar las prácticas parece disminuir la mortalidad ligada a las infecciones. Sin embargo, existen algunos obstáculos que entorpecen su aplicación, desde la identificación del problema hasta la organización del tratamiento. © 2017 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Infección; Sepsis; Shock séptico; Tratamiento basado en objetivos; Antibioticoterapia

Plan ■

Epidemiología, mortalidad, morbilidad

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Etiopatogenia Generalidades acerca de la interacción huésped-patógeno en las formas graves de la infección Papel de los microorganismos en la sepsis Fenómenos inflamatorios en la sepsis Activación de la coagulación en la infección Colaboración de la coagulación y de la inflamación en la respuesta a la infección Respuesta sistémica y fallas orgánicas

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Diagnóstico de infección y criterios de gravedad

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Actitud terapéutica Antibióticos Expansión volémica Medicamentos vasoactivos Tratamiento basado en objetivos o tratamiento liberal Utilidad de la determinación de lactato Tratamientos adyuvantes Mejorar las normas y la calidad de la atención Tratamiento de la insuficiencia renal Tratamiento de la fiebre

8 8 9 9 10 12 13 14 14 16

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En la práctica

16

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Conclusión

16

EMC - Anestesia-Reanimación Volume 43 > n◦ 4 > noviembre 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(17)86784-0

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 Epidemiología, mortalidad, morbilidad La incidencia anual de las formas graves de infección oscila entre 50-95 casos cada 100.000 habitantes [1] . Está en constante crecimiento y su aumento se calcula en no. Se trata de un verdadero problema de un 9% por a˜ salud pública, pues se estima que las causas del 2% de las hospitalizaciones son las infecciones graves. Un 10% de pacientes hospitalizados por infección evoluciona hacia la sepsis grave; el 3% de las sepsis graves progresará hacia el shock séptico. El shock séptico es la causa del 10% de los ingresos en una unidad de cuidados intensivos (UCI), y un 50% de estos pacientes procede de los servicios de urgencias [2] . Las infecciones se observan sobre todo en ambos extremos de la vida, pero el envejecimiento y las infecciones están íntimamente relacionados. Así, el riesgo de desarrollar una infección grave crece de manera significativa nos y de forma exponencial [3] . Adea partir de los 60 a˜ más de la inmunosenescencia, hay otros factores que predisponen a la ocurrencia de un shock séptico. Algunas situaciones clínicas adquiridas modifican la respuesta del huésped a la infección; por ejemplo, los déficits inmunitarios, ya sean producto de una neoplasia evolutiva, de una causa iatrogénica o de una falla orgánica crónica (insuficiencia renal, hepatocelular, respiratoria, cardíaca, déficits

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Figura 1. Árbol de decisiones. Esquema simplificado de la fisiopatología de la sepsis. LPS: lipopolisacárido; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.

LPS y otros productos bacterianos

Endotelio

Neutrófilos

Radicales libres

Citocinas

Monocitos

Mediadores lipídicos

Factor tisular

Complemento

PAI-1

Activación de la coagulación

Quimiotactismo

Lesión microvascular

Oclusión microvascular

Coagulación

Fiebre

Vasodilatación

Permeabilidad capilar

Fenotipo del paciente: de la sepsis al shock séptico

neurológicos centrales). Elementos como el sexo masculino y el origen étnico han orientado hacia la presencia de factores genéticos que regulan la respuesta del huésped al microorganismo [4] . Así se ha revelado la presencia de polimorfismos que aumentan la susceptibilidad del huésped para desarrollar infecciones graves. Los más conocidos de estos polimorfismos se refieren a los genes que codifican proteínas implicadas en la inflamación (como el receptor del factor de necrosis tumoral alfa [TNF-␣]) o la coagulación (como la proteína antifibrinolítica PAI-1 [inhibidor del activador del plasminógeno 1]). Entre las década de 1960 y 1990, cuando la mortalidad a 1 mes vinculada al infarto de miocardio se reducía un 75-80%, la del shock séptico se mantenía en torno al 25% [3] . Después se observó una tendencia al aumento de la supervivencia. La esperanza de vida de una población de pacientes afectados por un shock séptico es la mitad de la de una población control [1] ; un 25% de los sobrevivientes fallecerá dentro de los 12 meses siguientes. Además, la ocurrencia de un shock séptico es responsable de un aumento de la frecuencia del síndrome de falla multiorgánica, de una estancia hospitalaria más prolongada y de un mayor consumo de recursos [2] .

 Etiopatogenia Generalidades acerca de la interacción huésped-patógeno en las formas graves de la infección Hace más de 15 a˜ nos, en una conferencia de consenso se definió la sepsis como «el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que se produce durante la infección» [5] . Esto sugería que el huésped debía desarrollar e implementar armas para combatir a los microorganismos responsables de la invasión de tejidos normalmente estériles. La definición incluía una variedad de respuestas producidas por la cooperación de estructuras celulares como el endotelio y de las células mononucleares. Los adelantos de los conocimientos han modificado este enfoque y ahora debe incluir una activación del sistema

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de la coagulación, en particular debido a la producción del factor tisular, que contribuye ampliamente a la formación de trombina y, por tanto, a la formación del trombo. Aunque desde entonces ha sido ampliamente cuestionada, la teoría original sugería que la sepsis representaba una reacción descontrolada del huésped. Thomas populanalar que «en última instancia, los rizó este concepto al se˜ microorganismos que nos infectan son más pasivos de lo que parece. El peligro reside más en la potencia de nuestro arsenal de defensa que en los intrusos». Datos sobre los mecanismos de defensa de invertebrados han permitido identificar un efecto de la coagulación en la inmunidad antiinfecciosa. Así, en el límulo [6] , la ruptura de la cutícula que lo protege activará al amebocito, una célula que circula en su hemolinfa. Al entrar en contacto con endotoxinas (lipopolisacárido [LPS]) bacterianas, los amebocitos activados por el sistema de los receptores (de tipo Toll [TLR]) de LPS fagocitan los microorganismos y se agregan, liberando productos antibacterianos y procoagulantes. Le sigue la formación de un coágulo que circunscribe el sitio de invasión y limita la salida de hemolinfa. Este sistema separa el medio interno del artrópodo de su entorno; al mismo tiempo, ayuda en la lucha contra la infección y la hemorragia [7] . En otras palabras, desde hace mucho tiempo los artrópodos han resumido en una sola célula los mecanismos esenciales de la inmunidad innata que la evolución ha perfeccionado en los otros órdenes, en particular en el de los mamíferos. Este artículo resume los principales mecanismos y las teorías emergentes que permiten acercarse a la fisiopatología de la sepsis (Fig. 1).

Papel de los microorganismos en la sepsis La ecología de la sepsis de la década de 2000 en los países occidentales se distribuye de la forma siguiente [8] : • más del 50% de bacterias grampositivas; • más de un tercio de bacterias gramnegativas; • menos de un 10% de flora polimicrobiana y de gérmenes anaerobios; EMC - Anestesia-Reanimación

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• un 1% de levaduras. Las modificaciones recientes de la ecología han afectado sobre todo a los cocos grampositivos y a las levaduras. Sería exagerado afirmar que los microorganismos no tienen ninguna responsabilidad en la génesis de la sepsis [9] . La bacteria, para ser virulenta, debe disponer de un arsenal (viruloma) que le permite aferrarse al tejido, atravesar la barrera mucosa o cutánea, replicarse y diseminarse, dejando atrás al sistema de defensa del huésped. Las lesiones infligidas al huésped son producto de la acción de toxinas y de mediadores bacterianos. Coexisten tres clases de toxinas. Las de tipo 1 son liberadas en el espacio extracelular. Es el caso del superantígeno del shock tóxico estafilocócico o estreptocócico. Las toxinas de tipo 2 producen poros en la membrana plasmática y así permiten la invasión del espacio intracelular por las bacterias. Corresponden a las hemolisinas y a las fosfolipasas. Las toxinas de tipo 3 siempre están formadas por dos partes y reciben el nombre de toxinas A/B. Asocian un componente cuya acción es la unión (componente B) y un componente enzimático que es la parte activa de la toxina (componente A). El arquetipo es la toxina colérica, pero muchas otras especies bacterianas poseen toxinas de tipo 3. Su papel es da˜ nar las defensas y las barreras del huésped, permitiendo la propagación del germen. El sistema de diseminación de la toxina consiste en su inyección intracelular mediante una «aguja». La primera toxina conocida en la sepsis y una de las más importantes es el LPS, un componente principal de la membrana de los bacilos gramnegativos. Sin embargo, parece no tener actividad intrínseca, por lo que su toxicidad reside en la reacción del huésped en presencia de LPS. El inóculo bacteriano es un elemento que hay que tener en cuenta en la patogenicidad de los microorganismos. La formación de una biopelícula regula la proliferación bacteriana, pero al mismo tiempo protege a las bacterias del sistema de defensa del huésped. Este estado que regula la densidad bacteriana se conoce también con el término anglosajón quorum-sensing (percepción de cuórum o autoinducción) [10] . La modificación de la biopelícula es indicio de dispersión de las bacterias. La aparición de un ácido graso particular (una acil-homoserina lactona) aumenta con la densidad bacteriana, se difunde a través de las nal de membranas bacterianas y eucariotas e induce la se˜ proliferación. Sin embargo, la enfermedad es causada a menudo por la interacción del huésped con el microorganismo (cf supra). Los motivos que expresan las bacterias forman nales potenciales para activar los sisteigual número de se˜ mas de defensa del organismo atacado. Estos elementos de reconocimiento del organismo se denominan «patrones moleculares asociados a patógenos» (PAMP) o «patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMP) [11] . Estructuras tan distintas como proteínas flagelares, elementos de membrana o ácidos nucleicos son reconocidos por una familia de receptores, que se acoplan a la inmunidad innata, la primera línea de defensa antimicrobiana del organismo. Esta última también constituye una primera escala en la respuesta inflamatoria del organismo que, si no se controla, puede ser deletérea.

Fenómenos inflamatorios en la sepsis En el contexto de la infección se produce una respuesta inflamatoria exacerbada y dirigida a optimizar la respuesta antiinfecciosa. Una respuesta mal controlada podría ser deletérea. Se describirán de forma somera algunos elementos de esta respuesta (Cuadro 1).

Receptores de reconocimiento de los patógenos Los PAMP son los elementos que permiten iniciar la activación de la inmunidad innata. Los antígenos representativos de grupo de patógenos serán reconociEMC - Anestesia-Reanimación

Cuadro 1. Resumen de los principales fenómenos de coagulación y de inflamación responsables de la respuesta sistémica del huésped. Respuesta inflamatoria Activación del sistema del complemento Activación del sistema monocito-macrófago Activación del endotelio Aumento de factores solubles proinflamatorios: - IL-6, TNF-␣, IL-1 - producción de NO por la NO sintasa inducible

Disminución de la respuesta antiinflamatoria Disminución de los factores antiinflamatorios: - IL-10, receptor TNFs, IL-1Ra Disminución de la reserva de células T reguladoras

Sistema de la hemostasia Aumento de la coagulación Activación de la vía extrínseca Activación de la vía intrínseca: - síntesis y expresión del factor tisular - activación de la vía de la trombina Activación de las plaquetas

Disminución de la anticoagulación: - disminución de proteína C, proteína S, ATIII - disminución de la concentración de TFPI Disminución de la fibrinólisis: - alteración de la reabsorción de los polímeros de fibrina

IL: interleucina; IL-1Ra: antagonista del receptor de la IL-1; TNF-␣: factor de necrosis tumoral alfa; receptor TNFs: receptor soluble del TNF; NO: óxido nítrico; ATIII: antitrombina III; TFPI: inhibidor del factor tisular.

dos por combinaciones de TLR localizadas en el sistema monocitos-macrófagos y las células dendríticas. Estos receptores, de los cuales existen 11 formas humanas, son «específicos» de PAMP. En función del antígeno que reconozcan, producirán la activación diferencial de vías nalización, con el resultado de una translocación de se˜ nuclear de factores de transcripción de la familia del factor nuclear kappa B (NF␬B). Éstos permitirán la transcripción de genes que han de producir el fenotipo global de la respuesta a la agresión.

Activación de la cascada inflamatoria en la infección: respuesta humoral La infección grave se acompa˜ na de una reacción inflamatoria sistémica, con la consecuencia de un aumento de la concentración de citocinas proinflamatorias circulantes (en [12] ). Entre éstas, en general se acepta que las más frecuentes son TNF-␣, interleucina 1 (IL-1), IL-6 e interferón gamma (IFN-␥). Aunque en las infecciones graves algunos de estos factores, como IL-6, están constantemente aumentados y sus concentraciones son elevadas, la concentración de algunas citocinas sufre grandes variaciones. Así, sólo el 10-25% de los pacientes presentan concentraciones medibles de TNF-␣. A este grupo de citocinas se contrapone el de los factores antiinflamatorios, cuyos elementos prototípicos son IL-10 e IL-1Ra. Durante mucho tiempo se aplicó el concepto de mareas pro y antiinflamatorias sucesivas, con alternación del síndrome sistémico de respuesta inflamatoria (SIRS), proinflamatorio, que inicia la respuesta, y de la respuesta antiinflamatoria compensadora (CARS), antiinflamatoria, que extingue el proceso. También se describió una fase intermedia de imbricación de cierta «neutralidad», llamada síndrome de respuesta antagonista mixta (MARS). El problema que se plantea es la acción de estas citocinas pro y antiinflamatorias y si hace falta un «equilibrio» para limitar un posible efecto deletéreo. La separación esquemática de estos factores en períodos distintos permite comprender mejor los componentes de la respuesta del huésped a la infección, pero reviste un carácter artificial. En realidad, las fases se producirían, en efecto, de una forma mucho más simultánea. La amplitud de la respuesta citocínica, pro o antiinflamatoria, ha sido descrita como desfavorable [13] .

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Además de la producción de proteínas, hay otros sistemas indicadores de la inflamación. Así, la exposición al LPS permite activar la NO sintasa inducible endotelial, que aumenta la concentración de óxido nítrico (NO) [14] . El exceso de NO circulante ha sido incriminado en las nos vasos y de la disminución de su lesiones de los peque˜ nos en las vísceras. tono, lo que puede provocar da˜ Sin embargo, esta respuesta en términos de factores solubles sólo afecta a una parte del sistema inflamatorio.

Activación de la cascada inflamatoria en la infección: respuesta celular La inmunidad celular es indisociable de la respuesta del organismo a la agresión por los agentes infecciosos. Tras la invasión de microorganismos de un tejido normalmente estéril, la primera respuesta del organismo es la acción de las células implicadas en la respuesta inmunitaria innata, es decir, el sistema de fagocitosis [15] . Los macrófagos y las células dendríticas son activados después de la ingestión de las bacterias y de la estimulación por citocinas, como el IFN-␥, secretadas por los linfocitos T CD. De forma paralela a la estimulación, algunos linfocitos CD4 y los linfocitos T auxiliares de tipo 2 (Th2) pueden tener propiedades «inhibidoras» por liberación de IL-10, que reprime la activación de los macrófagos. De forma alternativa, los linfocitos T CD4 pueden ser estimulados por los macrófagos o las células dendríticas: estas células secretan IL-12, que permite la diferenciación de los linfocitos en T auxiliares de tipo 1 (Th1), productores de citocinas proinflamatorias. El mensaje llevado por los macrófagos y las células dendríticas dependerá de numerosos parámetros, entre ellos el tipo de microorganismo y el lugar de la infección. El resultado final es un estado proinflamatorio, antiinflamatorio o anérgico. Las células que fagocitan los elementos apoptóticos provocan una reacción antiinflamatoria o una anergia, y las que fagocitan células necróticas causan una inflamación sostenida (Th1).

Activación de la coagulación en la infección El fenómeno de coagulación fue descrito inicialmente como un mecanismo independiente que permite formar un coágulo para limitar la hemorragia tras la ruptura de la barrera vascular. Su papel es mucho más complejo y participa en la defensa contra la infección. La activación de la coagulación tras la exposición al LPS es una propiedad altamente conservada y perfeccionada por la evolución, sobre todo en el ser humano, que es una de las especies con la inmunidad innata más desarrollada. El LPS provoca alteraciones de la pared de los vasos y activa la vía intrínseca de la coagulación. Esto activa las vías canónicas que conducen a la formación de complejos multimoleculares cuya finalidad es la polimerización de la fibrina iniciadora del coágulo. Esta vía puede desarrollar un bucle de amplificación en caso de coagulación intravascular diseminada. La vía extrínseca depende de la expresión del factor tisular (TF) y de su asociación al factor VII activado. El desarrollo de un proceso inflamatorio [16] induce la expresión de TF en el lecho vascular y en la superficie del sistema monocitos-macrófagos, causando la liberación de micropartículas (vesículas de membrana circulantes en el lecho vascular) [17] . La cascada de la coagulación finaliza en la generación de trombina, piedra angular del sistema en la sepsis. Cada vez que la coagulación es activada en el organismo, simultáneamente se activan los mecanismos de lucha contra la formación del coágulo: la fibrinólisis, el sistema de los anticoagulantes naturales (proteína C, proteína S y trombomodulina) y la vía de inhibición de la vía

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del TF (inhibidor del factor tisular [TFPI]). Una anomalía de uno de estos mecanismos favorece el desarrollo de una coagulación intravascular diseminada (CIVD). La fibrinólisis es activada por la presencia de un coágulo o de concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias. Actúa después de la activación de la plasmina por activadores (PA), que a su vez dependen de una regulación negativa por los inhibidores de los activadores de plasmina (PAI). La antitrombina (AT) tiene una función de regulación negativa de los factores procoagulantes, como la trombina y el factor X. La proteína C y la proteína S, en asociación, escinden el factor V y el factor VIII activados. Los nan un papel sistemas anticoagulantes también desempe˜ profibrinolítico. El último sistema, o vía de inhibición por el TFPI, también ejerce una acción anticoagulante después de ser liberado de las células endoteliales en las que está almacenado. En efecto, el TFPI puede unirse al TF para limitar su acción en la generación de trombina. Durante la infección se produce un desequilibrio de estos procesos a favor de una coagulación incrementada por un déficit adquirido de anticoagulantes naturales y de una fibrinólisis menos eficaz [18] . Incluso antes de la aparición de los elementos clínicos (hipotensión arterial y fiebre), los anticoagulantes como la proteína C, la proteína S y la antitrombina III disminuyen. Cuanto más orienta el espectro clínico hacia una infección grave (sepsis grave frente a shock séptico), más acentuado es el déficit de anticoagulantes naturales. De forma paralela, cuanto más grave es el cuadro clínico, menor es la capacidad de la fibrinólisis para reabsorber el coágulo.

Colaboración de la coagulación y de la inflamación en la respuesta a la infección El desarrollo de una sepsis aumenta las concentraciones circulantes de citocinas proinflamatorias como la IL-6 [19] . Estos factores solubles tienen la capacidad de aumentar la expresión del TF en la superficie de las células endoteliales y de los monocitos, responsable de una activación de la coagulación por la vía extrínseca. La expresión de los receptores de la proteína C disminuye en presencia de proteínas de la inflamación, como el TNF-␣ y la IL1␤. El resultado es la producción de trombina. De forma paradójica, el TNF-␤ induce un aumento de la fibrinólisis paralelo a su actividad procoagulante, pero el equilibrio del sistema sigue siendo favorable al efecto procoagulante con superproducción de trombina. Los sistemas del complemento y de las proteínas de estrés también participan en la activación de la coagulación. Además de sus acciones quimiotácticas, de activación de los neutrófilos y de producción de citocinas, la proteína C reactiva (CRP) estimula el sistema del complemento que controla la coagulación inhibiendo la proteína C y la proteína S [11, 20] . En algunas circunstancias, las inmunoglobulinas pueden tener una actividad catalítica. Esto fue descrito originalmente en situaciones de autoinmunidad. Esta propiedad se observa también en la sepsis, con la posibilidad de deteriorar los factores de la coagulación y regular el estado procoagulante. El efecto de las células de la inflamación sobre la cascada de la coagulación se comprende mejor en los pacientes neutropénicos infectados. Los pacientes sépticos no neutropénicos tienen una activación de la producción de trombina y una fibrinólisis activa, procesos que resultan mucho más sostenidos en el paciente aplásico. Sin embargo, en las infecciones más graves se observan concentraciones más altas de PAI-1, sea cual sea la concentración de leucocitos circulantes. Las células de la EMC - Anestesia-Reanimación

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inflamación están implicadas en la activación de la coagulación. Los neutrófilos activados liberan la elastasa, que escinde la antitrombina y así disminuye sus propiedades anticoagulantes. La inadecuación de la respuesta del huésped a la agresión por el agente infeccioso es responsable del espectro biológico y, en definitiva, de las manifestaciones clínicas.

Respuesta sistémica y fallas orgánicas Las insuficiencias de órganos suelen implicar mecanismos inflamatorios y neuroendocrinos [21] . La ausencia de una lesión anatómica obvia después de la fase de recuperación de la sepsis también está a favor de esta teoría, y las lesiones secundarias a una isquemia o a una hemorragia tisular son poco frecuentes. En cambio, los factores solubles (como TNF, IL-1, NO y especies reactivas del oxígeno) responsables de anomalías de la respiración celular mitocondrial, las disfunciones neuroendocrinas que alteran los intercambios y la adaptación entre los distintos órganos, así como el bucle de autoactivación de los estados procoagulante y proinflamatorio, son responsables de lesiones tisulares y de disfunciones de órganos [22] .

 Diagnóstico de infección y criterios de gravedad Las definiciones de infección (sepsis), infección grave y shock séptico han sido elaboradas hace ya más de nos, y después se han hecho modificaciones mar15 a˜ ginales (Cuadro 2). Se basaban entonces en opiniones de expertos y se nutrían de elementos que indicaban el avance de la infección y de la respuesta sistémica del huésped [5] . Sin embargo, estas definiciones no eran suficientes para detectar la gravedad de las infecciones en la práctica clínica. En un vasto estudio multicéntrico de cohorte con pacientes de UCI se llegó a la conclusión de que estratificar a los pacientes usando la clasificación usual no permitía predecir la evolución y, en consecuencia, estratificar la gravedad con precisión [23] . Una escala de gravedad sobre la presencia de sepsis no era necesariamente predictiva de mortalidad, ni siquiera en presencia de fallas orgánicas. Además, estas definiciones adolecían de un defecto de factibilidad inmediata en la cabecera del paciente porque incluían parámetros biológicos. En un estudio de Dremsizov et al se demostró el escaso valor del uso de los elementos constitutivos de la definición original de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica para determinar la evolución desfavorable de los pacientes afectados por neumonías agudas extrahospitalarias (NAE) que acudían a los servicios de urgencias [25] . Los resultados de este estudio revelaron que los criterios de SIRS no permitían identificar a los pacientes con mayor riesgo de evolución hacia una sepsis grave, el shock séptico y la muerte. En consecuencia, para los pacientes sépticos de los servicio de urgencias se crearon escalas más específicas. Las primeras escalas incluían datos no disponibles de inmediato, como la identificación de uno o más microorganismos a las 24 horas, es decir, datos incompatibles con la toma de decisiones en medicina de urgencia, sobre todo en el contexto de la infección grave [26] . Otros autores desarrollaron una escala de gravedad para los pacientes de los servicios de urgencias. Identificada con el acrónimo MEDS (Mortality in Emergency Department Sepsis), es una escala de mortalidad a 28 días [26] y a 1 a˜ no [27] . El cálculo de esta escala es operacional en el servicio de urgencias pero, en teoría, no es apto para tomar decisiones. A pesar de su capacidad para predecir la morEMC - Anestesia-Reanimación

Cuadro 2. Definiciones de los niveles crecientes de gravedad de la infección. Los elementos agregados a los ítems considerados inicialmente por las sociedades norteamericanas [24] aparecen en cursiva. Términos

Definiciones

A: Infección

Invasión de microorganismos a tejidos normalmente estériles

B: Respuesta sistémica Al menos 2 de los 4 criterios siguientes: inflamatoria - temperatura > 38 ◦ C o < 36 ◦ C - frecuencia cardíaca > 90 lpm - frecuencia respiratoria > 20 ciclos/min o PaCO2 < 32 mmHg - leucocitos > 12.000/␮l o < 4.000/␮l o 10% de formas inmaduras C: Sepsis

Respuesta sistémica inflamatoria (B) vinculada a una infección (A)

D: Sepsis grave

Sepsis (C) asociada a: - una hipotensión (PAS < 90 mmHg o caída de 40 mmHg en relación con la PA habitual) - una hipoperfusión de órgano: • relación PaO2 /FiO2 < 280 • acidosis láctica (lactato > 2 mmol/l) • oliguria (diuresis < 0,5 ml/kg/h) • alteración de las funciones superiores • piel marmórea, tiempo de llenado capilar >3s • falla cardíaca (ecografía)

E: Shock séptico

Sepsis grave (D) asociada a hipotensión (PA media < 60 mmHg o < 80 mmHg si hay HTA) persistente (> 1 h) - a pesar de una expansión volémica adecuada (más de 500 ml, 20-30 ml/kg de coloides o 40-60 ml/kg de cristaloides) o con una presión capilar pulmonar de oclusión de 12-20 mmHg - o que requiere vasopresores (dopamina > 5 ␮g/kg/min, o adrenalina/noradrenalina < 0,25 ␮g/kg/min)

F: Shock séptico refractario

Vasopresores a alta dosis dopamina > 15 μg/kg/min o adrenalina/noradrenalina > 0,25 μg/kg/min

lpm: latidos por minuto; PaCO2 : presión parcial de dióxido de carbono en sangre arterial; PA: presión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PaO2 : presión parcial de oxígeno en la sangre arterial; FiO2 : fracción inspirada de oxígeno; HTA: hipertensión arterial.

talidad por cualquier causa, el rendimiento de la escala MEDS no está validado a escala individual. En la práctica no está indicada para la selección de los pacientes y la decisión de su ingreso en la UCI [28] . La RISSC (Risk of Infection to Severe Sepsis and Shock Score), derivada de una población afectada por una infección grave tratada en UCI y proveniente de servicios de urgencia, permite predecir cuáles son los pacientes con riesgo de desarrollar una infección con signos de gravedad. Esta escala es interesante para detectar de forma precoz las infecciones potencialmente graves a partir de signos detectables de inmediato sin necesidad de trasladar al paciente [23] . La escala de gravedad más útil para la toma de decisiones es el índice de gravedad de la neumonía (PSI, pneumonia severity index), más conocida como escala de Fine [29] . El PSI permite evaluar la probabilidad de fallecimiento clasificando a los pacientes en cinco categorías de riesgo creciente. El uso de la escala en la práctica clínica permite hacer una selección más precisa de los pacientes de bajo riesgo, con menos hospitalizaciones indebidas en este grupo de pacientes [30] . Sin embargo, su aplicación no modifica la evolución de los pacientes más graves [31] en los que su rendimiento es apenas más elevado que el uso de los criterios de síndrome inflamatorio sistémico, cuyos nalados [25] . Las tres escalas principales límites ya fueron se˜ se resumen en el Cuadro 3.

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Cuadro 3. Principales escalas pronósticas de las infecciones en urgencias. Escala de Fine o PSI (neumopatías agudas extrahospitalarias) Varón

Edad

Mujer

Edad – 10

Residencia de ancianos

+ 10

Cáncer evolutivo

+ 30

Hepatopatía crónica

+ 20

Insuficiencia cardíaca congestiva

+ 10

Enfermedad cerebrovascular

+ 10

Insuficiencia renal

+ 10

Estado mental alterado

+ 20

Frecuencia respiratoria > 30 ciclos/min

+ 20

PA sistólica < 90 mmHg

+ 20

Temperatura < 35 ◦ C o ≥ 40 ◦ C

+ 15

Pulsaciones ≥ 125 lpm

+ 10

pH arterial < 7,35

+ 30

Urea plasmática ≥ 11 mmol/l

+ 20

Natremia ≤ 130 mmol/l

+ 20

Glucemia > 13 mmol/l

+ 10

Hematocrito ≤ 30%

+ 10

PaO2 < 60 mmHg

+ 10

Derrame pleural

+ 10

Clases

Puntos

Mortalidad a 28 días

Clase I-II → Ambulatorio

≤ 70 puntos

0,6-0,7%

Clase III → Hospitalización

71-90 puntos

0,9-2,8%

Clase IV → Hospitalización

91-130 puntos

8,2-9,3%

Clase V → Hospitalización en UCI

> 131 puntos

27-31%

Escala MEDS (infección en urgencias) nos Edad > 65 a˜

3

Residencia de ancianos

2

Enfermedad rápidamente mortal

6

Infección respiratoria baja

2

Mielemia > 5%

3

Taquipnea (> 20 ciclos/min) o hipoxia (SpO2 < 90%)

3

Shock séptico

3

Plaquetas < 150.000/␮l

3

Alteración de las funciones superiores, confusión

2

Clases

Puntos

Mortalidad a 28 días

Muy bajo → Ambulatorio

0-4 puntos

1,1%

Bajo → Hospitalización

5-7 puntos

4,4%

Moderado

8-12 puntos

9,3%

Alto

13-15 puntos

16,1%

Muy alto

> 15 puntos

39%

Escala RISSC Bilirrubina > 30 ␮mol/l

3

Frecuencia cardíaca > 120 lpm

3

Natremia > 145 mmol/l

4

Plaquetas < 150.000/␮l

4

Presión arterial sistólica < 110 mmHg

4

Temperatura > 38,2 ◦ C

5

Ventilación mecánica

6,5

Neumopatía

4

Peritonitis

4

Cocos grampositivos

2,5

Bacilo gramnegativo aerobio

3

Septicemia

6

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Cuadro 3. (continuación) Principales escalas pronósticas de las infecciones en urgencias. Clases

Puntos

Aparición de sepsis grave o de shock séptico a 28 días

Bajo riesgo

0-8 puntos

8,8%

Riesgo moderado

8-16 puntos

16,5%

Alto riesgo

16-24 puntos

31%

Muy alto riesgo

> 24 puntos

55%

PSI: pneumonia severity index; PA: presión arterial; lpm: latidos por minuto; PaO2 : presión parcial de oxígeno en la sangre arterial; MEDS: mortality in emergency department sepsis; SpO2 : saturación de oxígeno con pulsioxímetro; RISSC: risk of infection to severe sepsis and shock score.

Trabajos más recientes se han dirigido a identificar marcadores clínicos que permitan detectar con facilidad las infecciones más graves. Los criterios del SIRS para la identificación precoz de los estados sépticos se enfrentan a varios obstáculos [32] como, por ejemplo, una especificidad relativa. Estos criterios pueden observarse fuera de un contexto infeccioso en un 50% de los pacientes [33] . Además, muchos pacientes no reúnen los criterios de SIRS pero tienen claros signos de infección: esto se verifica en un tercio de las sepsis graves y en un cuarto de los shocks sépticos de los pacientes ingresados a los servicios de urgencias [34] . El uso del término sepsis también es objeto de debate, en la medida en que está claro que sepsis y sepsis grave eran usados indistintamente por los clínicos. El término sepsis debería reservarse para las infecciones más graves, en las que la reacción del organismo a la infección provoca una falla orgánica [35] . Un grupo internacional de expertos de las dos principales sociedades científicas de reanimación (la European Society of Intensive Care Medicine [ESICM] y la Society of Critical Care Medicine [SCCM]) ha propuesto nuevas definiciones de la sepsis (denominadas «SEPSIS-3») [36] . Los términos SIRS y sepsis grave han sido abandonados. Hoy en día se distinguen la infección, la sepsis y el shock séptico. La sepsis se define como una falla orgánica secundaria a una respuesta inapropiada del organismo a una infección. Su forma grave es el shock séptico. El concepto de falla orgánica supone la aplicación de una escala pronóstica, conocida por el acrónimo SOFA (sequential organ failure assessment), que comprende seis fallas orgánicas, cada una con puntuaciones de 0 a 4 [37] . Los resultados en términos de pronóstico son mejores que los que presentan los criterios de SIRS (área bajo la curva [AUC] 0,74 frente a 0,64). Una puntuación superior o igual a 2 supone un riesgo de mortalidad intrahospitalaria del 10%. Sin embargo, la complejidad de esta escala y la necesidad de efectuar pruebas de laboratorio limitan su aplicación fuera de las UCI. Esto llevó a desarrollar una versión simplificada que se conoce como qSOFA (quick SOFA). Consta de tres variables (escala de Glasgow ≤ 13, presión arterial sistólica [PAS] ≤ 100 mmHg y frecuencia respiratoria [FR] ≥ 22 ciclos/min) fácilmente mensurables, en particular en los servicios de urgencias, y permite detectar de forma precoz los signos de gravedad de la sepsis. Un resultado de qSOFA superior o igual a 2 representa un buen valor predictivo en términos de mortalidad intrahospitalaria (AUC = 0,81). Así, la escala qSOFA se presenta como una herramienta que hace posible una estratificación de los pacientes sépticos en función de su pronóstico. La estratificación del riesgo tiene por objetivo centrarse en el carácter precoz del tratamiento. Para identificar la sepsis de forma precoz y así mejorar el pronóstico, es primordial establecer estas definiciones y validarlas. Sin embargo, las nuevas definiciones de la sepsis se han establecido a partir de datos retrospectivos. Todavía se esperan estudios para evaluar la validez de los criterios SEPSIS-3 como factores pronósticos de sepsis y shocks sépticos en los servicios de urgencias. Los criterios SEPSIS-3 derivan del análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes de unos 12 hospitales de EstaEMC - Anestesia-Reanimación

dos Unidos. La validación se efectuó de forma secundaria a partir de cuatro cohortes de pacientes estadounidenses y alemanes. La presencia de infección se determinaba de forma retrospectiva por la existencia de pruebas de laboratorio positivas durante la estancia hospitalaria y la administración de antibioticoterapia. Aparte del carácter retrospectivo, esta metodología presenta varias limitaciones. La inclusión de pacientes con sospecha de infección o que presentan una infección documentada, en particular nosocomial, induce un sesgo de selección. No refleja el método que conduce al diagnóstico de infección en pacientes con falla orgánica. El cálculo de las escalas SOFA y qSOFA se efectuó a intervalos distintos tras el diagnóstico de infección. Dado que el tratamiento de los estados sépticos está condicionado por el diagnóstico precoz y la estratificación del riesgo, sería más pertinente evaluar estos criterios de forma precoz, en particular dentro de las primeras 6 horas del tratamiento del paciente. Además, es necesario validar estos criterios en otras poblaciones del mundo: fuera de Estados Unidos, en Europa estos criterios fueron validados sólo en una población de pacientes con infección nosocomial, muy distinta a la de los servicios de urgencias. La validación en urgencias se hizo efectiva gracias a un estudio europeo publicado en 2017 [38] . Debido a las dificultades para contar con una herramienta clínica confiable, rápidamente surgió el problema de la selección a partir de pruebas de laboratorio [39, 40] . De hecho, algunas de las escalas antedichas son compuestas e incluyen pruebas complementarias. Desde la década de 1970 se recomienda usar la concentración de lactatos para evaluar la magnitud del compromiso visceral en los pacientes infectados [41] . Las recomendaciones internacionales, derivadas del consenso entre 11 sociedades científicas, incluyen la determinación inicial de lactato sanguíneo para detectar en la población de pacientes sépticos a los de mayor riesgo [24] . En varios estudios recientes se ha destacado el interés potencial de la determinación repetida de lactato; la disminución de este biomarcador, denominado por exceso de lenguaje «aclaramiento del lactato», permitiría definir a los pacientes en los que el tratamiento es eficaz y la evolución favorable [42, 43] . La procalcitonina (PCT) también se ha recomendado como marcador de gravedad de los estados sépticos. Más específica que la proteína C reactiva [44] y la IL-6, la determinación de PCT detectaría con más eficacia una infección evolutiva [45] . Índices más altos de PCT serían bastante específicos para detectar a los pacientes infectados que podrían desarrollar un estado infeccioso grave. Sin embargo, la sensibilidad de esta prueba no basta para recomendar su uso en la práctica corriente, en particular para la detección de los pacientes supuestamente más graves [46] . Lo mismo ocurre con la presepsina, un biomarcador derivado del CD14 soluble, cuya pertinencia en la práctica clínica es motivo de controversia. Sin embargo, y debido a dificultades para efectuar la prueba en el instante de una agresión microbiana, se ha convenido usar estas herramientas para ayudar al diagnóstico de infección y, para la inclusión de pacientes en estudios terapéuticos sobre la infección, utilizar estos criterios para limitar el riesgo de inclusión de pacientes no infectados.

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 Actitud terapéutica Antibióticos Decir que en una infección grave hay que controlar el foco infeccioso lo antes posible suena como una obviedad. Por lo tanto, el tratamiento quirúrgico debe tenerse en cuenta siempre que sea posible. Es el caso de un foco cerrado, como en algunas patologías abdominales o, al contrario, el de algunas infecciones sin un foco claramente individualizado pero cuyo control impone la cirugía sin demora; la situación típica es la dermohipodermitis profunda necrosante. Además de esta parte indispensable del tratamiento, si es posible, los esfuerzos deberían enfocarse en la instauración precoz y adaptada de un tratamiento antibiótico. El plazo entre el ingreso del paciente y el comienzo del tratamiento antibiótico influye en el pronóstico. La importancia de la estrategia que recomienda la antibioticoterapia precoz fue inicialmente evaluada en pacientes afectados por una NAE. En una serie de 18.209 nos que habían consultado pacientes mayores de 65 a˜ por neumopatía aguda extrahospitalaria, el tratamiento antibiótico iniciado antes de la cuarta hora mejoraba el pronóstico [47] . Más del 50% de los pacientes recibía la primera dosis de antibiótico tras este plazo de 4 horas, y el 17%, después de la sexta hora. Los pacientes con NAE que recibieron el tratamiento antibiótico con retraso eran los de mayor edad, los que tenían una presentación clínica atípica y los que presentaban elementos de confusión, como la ausencia de fiebre o la presencia de trastornos neurológicos [48] ; en suma, aquéllos en los que el diagnóstico no era obvio. Las consecuencias deletéreas del retraso en la instauración del tratamiento antibiótico se han observado en muchas situaciones clínicas como la meningitis bacteriana, las infecciones en pacientes afectados por cáncer y las neumonías extrahospitalarias y nosocomiales. En una de las series pudo «cuantificarse» la pérdida de posibilidad del tratamiento antibiótico diferido en caso de infección grave, definida por la presencia de hipotensión arterial [49, 50] : a partir del momento en que el paciente estaba hipotenso, cada hora sin antibiótico aumentaba en un 7,6% el riesgo de muerte en las primeras 6 horas. La necesidad de instaurar una antibioticoterapia precoz forma parte de los elementos de las recomendaciones internacionales, de modo tal que la adhesión a éstas y su aplicación permiten mejorar la calidad del tratamiento a los pacientes sépticos. En la práctica, las sociedades científicas recomiendan la administración de la primera dosis de antibiótico dentro de la hora siguiente al diagnóstico de una infección con criterios de gravedad. La antibioticoterapia no sólo debe ser precoz, sino también específica. Sin embargo, en algunos casos resulta difícil definir la localización de la infección. En el tratamiento deben tenerse en cuenta los numerosos patógenos responsables de la infección. La adecuación del antibiótico al espectro de sensibilidad del microorganismo es crucial para el pronóstico vital. En una evaluación de los determinantes del riesgo de muerte por una septicemia, se observó que la mayor influencia en el pronóstico dependía del tratamiento antibiótico inicial inadecuado al germen identificado en los hemocultivos. El conjunto de los estudios sobre el tema coincide en lo que se refiere a la importancia de una antibioticoterapia inicial adecuada. En consecuencia, se recomienda el uso de antibióticos de amplio espectro para cubrir los gérmenes más frecuentes en función del foco infeccioso. El grado de evidencia clínica para el uso de antibióticos de amplio espectro muy probablemente seguirá siendo bajo, pero se basa en el sentido común microbiológico. Seguir las recomendaciones antibióticas en términos de espectro de actividad es, de todas formas, un elemento de calidad terapéutica que ha demostrado ser útil para la supervivencia. Sin embargo, en algunos estudios ha podido

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demostrarse la ventaja clínica de una antibioticoterapia de amplio espectro sobre la supervivencia. Así, a partir de una población de 15.022 pacientes de 165 centros, un mejor cumplimiento de la antibioticoterapia de amplio espectro ha permitido disminuir la mortalidad intrahospitalaria (cociente de probabilidades [OR, odds ratio] = 0,86; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,79-0,93). En los estudios enfocados de forma específica en las infecciones por enterobacterias, se ha demostrado un efecto negativo sobre la supervivencia (riesgo relativo [RR] = 1,85; IC 95%: 1,39-2,47) de las infecciones por gérmenes productores de betalactamasas de amplio espectro [49] . Aunque la colonización por gérmenes de alto nivel de resistencia no favorece con frecuencia la infección por estos mismos gérmenes, se recomienda tenerlos en cuenta al instaurar un tratamiento antibiótico probabilista, preferentemente con carbapenems. Aunque la eficacia de la biterapia antibiótica estaría determinada de forma intuitiva, existen pruebas científicas de su utilidad. En un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes sépticos e hipotensos en UCI, no se demostró que la asociación de un segundo antibiótico a penicilinas y cefalosporinas con actividad anti-Pseudomonas y a los carbapenems fuera beneficiosa. La ausencia de efecto fue atribuida a la actividad ampliada de estos agentes sobre los patógenos gramnegativos. Sin embargo, la comparación entre 1.223 pacientes tratados con monoterapia antibiótica y 1.223 que recibieron una combinación (betalactámico asociado a un aminoglucósido, un macrólido o una fluoroquinolona) ha demostrado que la combinación tenía ventajas en términos de supervivencia a 28 días (OR = 0,77; IC 95%: 0,67-0,88), en UCI (OR = 0,75; IC 95%: 0,63-0,92) y en el hospital (OR = 0,69; IC 95%: 0,59-0,81) [50] . Sin embargo, una antibioticoterapia debe responder a otros criterios aparte de la necesaria eficacia del antibiótico sobre el germen, sospechoso o confirmado, y el plazo de administración. El tratamiento antibiótico apropiado se define como una antibioticoterapia adecuada y en el plazo correcto. La antibioticoterapia adecuada se define por la presencia del antibiótico en el tejido infectado. Esto supone aplicar criterios de dosis y de penetración tisular. La antibioticoterapia óptima implica considerar la relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD). La elección del antibiótico se basa en la actividad in vitro contra los patógenos identificados o sospechados y el poder bactericida, pero también en la vía de administración, la dosis y la frecuencia de administración, así como en el criterio de penetración tisular. El tipo de acción del antibiótico debe condicionar las modalidades de uso. Así, el uso de aminoglucósidos, antibióticos «dependientes de la dosis», ha sido adaptado con el tiempo. La dosis óptima de amikacina en el paciente séptico es de 25 mg/kg y no de 15 mg/kg como de costumbre [51] . Esto permite obtener concentraciones máximas y concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) satisfactorias en la mayoría de los pacientes. Además, se prefieren las dosis únicas diarias, ya que permiten aumentar la concentración máxima disminuyendo la toxicidad cocleovestibular y renal de estos antibióticos [52] . En caso de insuficiencia renal, las dosis no se modifican ni se aumenta el intervalo de administración. Las modalidades de administración son más controvertidas respecto a los antibióticos «dependientes del tiempo», cuya actividad depende, en teoría, del tiempo durante el cual las concentraciones son activas contra los gérmenes. En situación experimental [53] , cuanto más largo es el tiempo de concentración por encima de la CMI (más del 60-70% para las cefalosporinas, del 50% para las penicilinas, del 40% para los carbapenems), mejor es la eficacia contra el germen y más baja la aparición de mutantes resistentes. El riesgo de fracaso microbiológico disminuye con una exposición continua al antibiótico. Sin embargo, estos agentes no son estrictamente «dependientes de la dosis», y su eficacia EMC - Anestesia-Reanimación

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es superior con concentraciones 4-5 veces superiores a la CMI. Los estudios clínicos son menos categóricos respecto al beneficio de una antibioticoterapia continua. En un metaanálisis a partir de poblaciones heterogéneas con antibioticoterapias variadas no se observó ningún beneficio clínico con una u otra modalidad de administración [54] . En un reciente estudio aleatorizado y controlado con 120 pacientes que tenían una infección grave, la concentración de antibiótico (casi siempre piperacilina) está más tiempo por encima de la CMI en el grupo de perfusión continua de betalactámico (el 81,8 frente al 28,6%, p = 0,001) sin beneficio sobre los indicadores clínicos [55] . Dos recientes estudios efectuados en UCI, en los que se comparó la administración continua y discontinua de meropenem, produjeron resultados discordantes: uno de 89 pacientes con beneficio clínico [56] y otro de 240 pacientes sin beneficio clínico [57] . En cambio, sí tuvieron efecto la dosis diaria de meropenem [57] y la dosis de carga. Estas observaciones revelan la complejidad farmacológica de los pacientes sépticos y la dificultad para determinar la mejor estrategia de administración de los antibióticos. Sin embargo, el objetivo sería mejorar la detección de los patógenos para limitar el espectro de la antibioticoterapia y perfeccionar el tratamiento sobre el germen responsable. Las técnicas microbiológicas usuales pueden carecer de sensibilidad. El uso de antígenos urinarios para detectar Streptococcus pneumoniae y Legionella pneumophila de tipo 1 puede ser útil en los pacientes afectados por una infección pulmonar. A pesar de su buena sensibilidad, la especificidad de estas técnicas para detectar una infección evolutiva es mediocre; su presencia puede detectarse mucho tiempo después de una infección previa o, respecto al neumococo, ser simplemente un indicio del transporte en las vías respiratorias superiores. Hoy en día se están investigando herramientas de genómica muy sensibles, con capacidad para detectar virus y bacterias, y plataformas de detección múltiple aptas para la detección de una gran variedad de microorganismos [58] . La estrategia de aplicación de estas técnicas no está definida. Sin embargo, las iniciativas para mejorar la antibioticoterapia deben llamar la atención de los clínicos preocupados por mejorar la prescripción antibiótica.

Expansión volémica De los tratamientos sintomáticos, el control hemodinámico es intuitivamente el más obvio. Sin embargo, las modalidades están en continua discusión, y en las publicaciones abundan los estudios al respecto. Mantener o restablecer la volemia es el primer objetivo del tratamiento de «soporte» en una infección grave [59] . La primera solución empleada para la expansión volémica en estos pacientes fue la albúmina. Sin embargo, el argumento para su uso fue invalidado en un metaanálisis nala un aumento de la mortalidad en el grupo de que se˜ pacientes que recibió una perfusión de albúmina como forma de tratamiento del shock [60] . En un análisis en subgrupos se observó una mayor supervivencia en el grupo de pacientes hipoalbuminémicos que recibían albúmina, pero se trataba de una tendencia sin significatividad estadística. Además, otro freno es el análisis coste-beneficio del empleo de albúmina. Sin embargo, una simulación médico-económica indicaría un posible beneficio de la albúmina en los pacientes sépticos. La albúmina como tratamiento del shock debe considerarse con precaución; no hay pruebas que permitan recomendar su uso en pacientes en shock, en particular en las infecciones graves. La transfusión de concentrados de eritrocitos se ha recomendado para los pacientes sépticos como solución de expansión, debido a que la hemoglobina contribuye al transporte de oxígeno y favorece el transporte y los intercambios de oxígeno en los tejidos. El transporte de oxígeno VO2 está fisiológicamente determinado por el EMC - Anestesia-Reanimación

producto de Qc, el gasto cardíaco, y C(a-v)O2 , la diferencia arteriovenosa de concentración de oxígeno; la concentración arterial de oxígeno CaO2 = 1,31 × Hb × SaO2 . La estrategia de transfusión basada en objetivos se apoya en estos datos fisiológicos [61] . A partir de los resultados del estudio de Rivers et al [62] , se considera que la transfusión de eritrocitos podría ser útil. Sin embargo, las pruebas son limitadas y la transfusión con objetivos fisiológicos se contrapone al concepto de transfusión guiada por umbrales. En efecto, se ha sugerido que limitar la transfusión de eritrocitos podía ser favorable en términos de supervivencia para los pacientes hospitalizados en UCI. En efecto, la transfusión puede inducir lesiones pulmonares y provocar una inmunosupresión relativa en las células asesinas naturales (NK). Ahora bien, el estudio de supervivencia prínceps se efectuó con productos no desleucocitados, pero ahora se sabe que la desleucocitación permite limitar la toxicidad de los concentrados de eritrocitos. Además, en una población específica, en este caso los pacientes sépticos, es posible que los efectos secundarios sean contrarrestados por los efectos favorables sobre el transporte de oxígeno. Las publicaciones alimentan un debate permanente sobre cuál es la mejor solución para obtener una expansión volémica adecuada. En efecto, la elección entre cristaloides y coloides sigue siendo motivo de controversia. El poder de expansión de estas dos categorías de fluidos es distinto. Los coloides tienen un poder de expansión superior y una semivida más prolongada (Cuadro 4). Sin embargo, el volumen máximo de coloides se limita a 33 ml/kg de peso. Hacen falta más estudios clínicos para determinar con precisión las ventajas teóricas de los coloides. Se ha demostrado que un volumen idéntico de una u otra de las soluciones permitía obtener variaciones equivalentes de volumen sistólico y de suministro de oxígeno a los tejidos [63] . Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis que incluyen pacientes con infecciones graves y otros en shock concluyen en la equivalencia de los dos tipos de soluciones, excepto en una de las revisiones, en la que resultó beneficioso el uso de los cristaloides. Además, los coloides son conocidos por su nefrotoxicidad, y se han comunicado modificaciones de la coagulación por su uso. Estos elementos han conducido a trabajos comparativos aleatorizados en pacientes con shock séptico. Un primer estudio demostró una mayor frecuencia de insuficiencia renal aguda en el grupo de pacientes que recibía coloides. Un segundo estudio prospectivo aleatorizado, realizado con la intención de elegir la solución más segura entre Ringer lactato e hidroxietilalmidón [64] , no pudo lleno del estudio. En varse a cabo debido a problemas de dise˜ un estudio reciente volvió a demostrarse el efecto negativo de las gelatinas en la reanimación de las infecciones graves. Aunque la expansión vascular sea un tratamiento fundamental del shock séptico, la elección del producto y las formas de administrarlo siguen siendo controvertidas, pero lo ideal sería que fueran guiadas por objetivos precisos.

Medicamentos vasoactivos El sentido común indica que los vasopresores son útiles en el tratamiento del shock séptico, pero son escasos los estudios comparativos al respecto. Los resultados de estos estudios pueden incluso plantear preguntas en cuanto a los fundamentos del uso de los vasopresores. Una lectura de los resultados podría disuadir su uso, ya que parecen inducir una gran cantidad de efectos secundarios sin un beneficio claro para el paciente [40] . En la práctica corriente, son elegidos por la combinación de moléculas de efectos farmacológicos distintos. La asociación noradrenalina-dobutamina mejora los parámetros hemodinámicos de la circulación hepatoesplácnica, pero

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Cuadro 4. Poder teórico de expansión volémica de diversas soluciones. Soluciones

Composición

Poder de expansión

Duración de eficacia (± 1 h)

Cristaloides Solución fisiológica

NaCl 0,9%

0,2

2h

Solución hipertónica

NaCl 7,5%

2

1h

Ringer lactato

NaCl 0,6%, Na lactato 0,56%

0,2

2h

Agentes con gelatina

Gelatina 6%, NaCl 0,54%

1

3h

Hidroxietilalmidones

Hidroxietilalmidón 6%

1-1,3

6, 7, 14 h

Coloides

necesita una vigilancia invasiva para la adaptación de la dosis. La dopamina y la adrenalina tienen efectos vasoconstrictores y aumentan el gasto cardíaco por su efecto inótropo positivo, pero sus efectos metabólicos son potencialmente deletéreos. Las sociedades científicas han efectuado algunas recomendaciones para la prescripción de productos vasoactivos, dejando para los pacientes más graves la elección entre la adrenalina y la asociación clásica entre noradrenalina y dobutamina [65] . En una publicación reciente se ha validado la equivalencia de las dos estrategias en términos de eficacia y de efectos secundarios. La vasopresina es objeto de un interés creciente, pero los resultados disponibles no permiten integrarla con seguridad en el esquema terapéutico. Se ha observado supervivencia al shock séptico refractario en algunos pacientes en los que se usó vasopresina en tratamiento de rescate. Sin embargo, resultados recientes podrían ayudar en un futuro cercano a definir con mayor precisión el lugar de este medicamento en el arsenal terapéutico. Sea cual sea el tratamiento vasoactivo, hay que pensar en instaurarlo sin demora si la expansión volémica no permite controlar la hipotensión, integrándolo en el contexto de una estrategia terapéutica intensa que permita mejorar de forma duradera el estado clínico del paciente. El medicamento de elección en la mayoría de las recomendaciones actuales es la noradrenalina. Sin embargo, hay que saber escoger el momento oportuno para iniciar este tratamiento. En los pacientes en los que la presión arterial media es particularmente baja (≤ 60 mmHg), la noradrenalina puede contribuir a reducir la mortalidad. El beneficio es mayor si el medicamento se administra de forma precoz y permite mantener una presión arterial media superior a 60 mmHg. En una amplia población menos específica y sin registro de la presión arterial media, el efecto del plazo de administración de los vasopresores sobre la mortalidad es menos obvio. En los pacientes en los que la presión arterial media es superior a 65 mmHg al principio del tratamiento, los vasopresores serían más beneficiosos entre la primera y la sexta hora tras una expansión volémica moderada y, en la práctica, adaptada al paciente. En un estudio reciente en UCI se establecieron indicaciones sobre el nivel de presión arterial media necesario para una mejor perfusión tisular. Este estudio ha permitido demostrar que objetivos de presión arterial media de 65 mmHg y 75 mmHg eran equivalentes para la supervivencia de pacientes en estado de shock séptico [66] . Sin embargo, parece que en los pacientes hipertensos sería ventajoso mantener valores de presión arterial más elevados; en efecto, estos pacientes necesitaban menos diálisis si el objetivo de presión arterial media era de 75 mmHg. nalar que en este estudio la presión arterial media Cabe se˜ fue siempre superior al objetivo en cualquier grupo.

Tratamiento basado en objetivos o tratamiento liberal En algunos estudios se ha demostrado que el carácter precoz de un tratamiento podía mejorar el pronóstico en

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distintas situaciones patológicas. Los ejemplos más significativos son la fibrinólisis en el infarto de miocardio, el tratamiento curativo de la embolia pulmonar y el manejo del paciente politraumatizado. En estas situaciones, cualquier retraso en el inicio del tratamiento es responsable de una pérdida de posibilidades para el paciente. De forma más concreta, la normalización precoz de los parámetros fisiológicos en el contexto de un politraumatismo ha generado el concepto de «la hora de oro», en la que se pone en juego el pronóstico vital y en la que la aplicación del arsenal terapéutico permite mejorar el pronóstico de manera significativa. Mejorar cuanto antes parámetros fisiológicos como la presión arterial y el suministro de oxígeno a los tejidos es un desafío evidente en el tratanalado en las conferencias de miento de la sepsis, ya se˜ expertos a fines de la década de 1990. Otros estudios han revelado que la aplicación de un tratamiento orientado por objetivos fisiológicos precoces podía mejorar el pronóstico. En el estudio de Rivers et al se pone énfasis en este concepto aplicado al tratamiento de la sepsis [62] . La publicación principal de 2001 dio lugar a un debate respecto a la práctica médica elemental: ¿era posible salvar a los pacientes sépticos con una estrategia cuyo objetivo es mejorar los parámetros de oxigenación tisulares dentro de las primeras 6 horas de tratamiento? En el estudio de Rivers et al se recomendaba obtener lo antes posible el nivel fisiológico de presión arterial y la saturación venosa central de oxígeno (ScvO2 ). Para alcanzar estos objetivos se preconizaban los tratamientos usuales, es decir, la expansión volémica, la transfusión de eritrocitos, la administración de catecolaminas y la ventilación mecánica precoz (Fig. 2). Los resultados muy favorables obtenidos al tratar a los pacientes basándose en objetivos precoces han conducido a numerosos equipos de urgencias y de UCI a modificar sus prácticas y su organización para aplicar de la mejor manera posible los elementos del protocolo de Rivers: algunos equipos se conformaron de modo estricto o muy semejante a los procedimientos; otros adaptaron a su sistema de tratamientos y a su organización los lineamientos de la publicación prínceps, ya sea utilizando los procedimientos terapéuticos menos agresivos, pero aplicables, o bien creando equipos específicos para el tratamiento de las infecciones graves, mencionados en las publicaciones como «equipos de sepsis». Los resultados globales de estos estudios fueron favorables en términos de supervivencia en el grupo de pacientes tratados con objetivos precoces. Sin embargo, la importancia de estos resultados se vio atenuada por los escollos que limitaban su aplicabilidad. Existe una gran heterogeneidad en los servicios de urgencias en cuanto a la capacidad para aplicar y controlar los parámetros hemodinámicos invasivos, tanto en términos de equipamiento como de disponibilidad de personal [67] . Otro elemento sin resolver es la capacidad técnica para implementar métodos de vigilancia invasivos por equipos médicos de urgencias y de UCI. Además, en un número creciente de publicaciones se menciona la sobrecarga de trabajo de los servicios de urgencias, que compromete la calidad de la atención, con más razón cuando se trata de cuidados de alto nivel técnico que la mayoría de los EMC - Anestesia-Reanimación

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Figura 2. Árbol de decisiones según el protocolo de aplicación de Rivers [62] . PAS: presión arterial sistólica; PVC: presión venosa central; PA: presión arterial; ScvO2 : saturación venosa central de oxígeno; CE: concentrados de eritrocitos; Ht: hematocrito.

Sospecha de infección

Paciente de alto riesgo : PAS < 90 mmHg tras expansión (20-40 ml/kg) o lactato > 4 mmol/l

Antibiótico dentro de la primera hora Control del foco infeccioso

PVC

< 8 mmHg

Cristaloides

> 8-12 mmHg Disminución del consumo de O2

PA media

< 65 mmHg

Vasopresores

> 65 mmHg ScvO2 > 70%

< 70%

Transfusión de CE para Ht > 30%

> 70%

< 70% Inótropos

No

Objetivos alcanzados

médicos de urgencias no tiene tiempo de prodigar debido al número cada vez mayor de pacientes. nala la dificulPor último, en algunos estudios se se˜ tad para instaurar el tratamiento óptimo en Europa y Estados Unidos. No sólo puede ser difícil implementar el tratamiento sintomático hemodinámico; incluso el tratamiento antibiótico, que no requiere ninguna especificidad técnica, se inicia a menudo con retraso. Por ejemplo, se informó que el plazo medio hasta la primera dosis de antibiótico se mantenía en 3 horas, y que durante este plazo el 68% de los pacientes no recibía ningún antibiótico. Algunos estudios ponen en duda la factibilidad de las recomendaciones de Rivers en los servicios de urgencias, ya que muchas de ellas son complejas y requieren un nivel elevado de tecnicismo, más propio de las unidades de cuidados intensivos. En algunos casos (31%), la mortalidad no se modificaba antes y después de la aplicación de procedimientos que mejoraban la coordinación entre urgencias y la UCI. Además, los esfuerzos de información deben continuar después de la implementación de la estrategia de tratamiento basada en objetivos, debido a que la curva de aprendizaje va degradándose con el tiempo, tal como ocurre con la mayoría de los procedimientos. Al margen de estas consideraciones pragmáticas de factibilidad, también se han discutido los parámetros diana que se deben alcanzar. La ScvO2 es un parámetro interesante de optimizar si es anormal, pero también puede revelarse normal en las infecciones graves [68] . El patrón hemodinámico de los estados sépticos varía mucho de un paciente a otro según las comorbilidades y la fase de presentación de la infección, y oscila entre un estado hiperdinámico y otro de insuficiencia por incompetencia miocárdica de origen séptico. La presión venosa central tampoco basta a menudo como indicador de hipovolemia. El descenso de la presión venosa central, asociada al de la ScvO2 , puede indicar una insuficiencia cardíaca o un desequilibrio entre oferta y demanda de oxígeno. La interpretación sólo se puede basar en el contexto clínico. Hay otros indicadores que ofrecen datos útiles sobre la volemia como, por ejemplo, la variación de la pulsioximetría y la variación de la amplitud del volumen sistólico. Una diferencia de amplitud del 10% o más se considera como un buen índice de hipovolemia [69] . Por último, el desarroEMC - Anestesia-Reanimación

llo de la ecografía en medicina de urgencia permite usar este método para adaptar el tratamiento en los pacientes sépticos. En esta situación, la ecografía permitiría evaluar criterios estáticos (función contráctil, diámetro de la vena cava) y dinámicos (variación del diámetro de la vena cava, variación del flujo aórtico) [70] . Un aspecto de hipercontractilidad del ventrículo izquierdo es un argumento precoz de infección grave [71] . Los datos más operativos en urgencias son los que indican una dependencia de la precarga, es decir, la respuesta esperada al llenado ventricular [72] . Forman parte de estos elementos de juicio los diámetros y las superficies ventriculares, así como el diámetro de la vena cava (< 20 mm) [73] . Sin embargo, los criterios dinámicos que guían la expansión volémica son los más interesantes para el tratamiento en servicios de urgencias. En pacientes con ventilación espontánea, las variaciones de diámetro de la vena cava durante los movimientos respiratorios proporcionan orientación sobre la volemia. Un índice de colapsabilidad (diámetro vena cava [máx-mín.]/máx.) superior al 50% indica una respuesta positiva al llenado vascular. Un aumento del 13% o más del flujo aórtico tras la prueba de elevación de la pierna da la misma indicación. Estos parámetros también se pueden usar en pacientes con ventilación mecánica (variación del 18% para el índice de colapsabilidad y del 12% para el flujo aórtico durante la elevación de la pierna). Para mejorar la ScvO2 se ha recomendado la transfusión de concentrados de eritrocitos. La transfusión no controlada es potencialmente deletérea (cf supra), pero en la infección grave los riesgos teóricos son contrarrestados por los beneficios relativos a la oxigenación tisular y a los parámetros de la inflamación. Puede debatirse el interés de la presión venosa central y de la ScvO2 como parámetros a los que se dirige. Lo esencial es definir objetivos razonables para tratar la sepsis con los métodos disponibles en cada estructura, teniendo en cuenta las disponibilidades en recursos humanos y en materiales, así como el dominio de las técnicas de reanimación. También está en discusión la naturaleza beneficiosa de la oxigenación, dada la reconocida toxicidad intrínseca del oxígeno. Se ha demostrado que, en el shock séptico, la hiperoxia provoca una vasoconstricción periférica que permite reducir el llenado vascular y el uso de

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aminas vasoactivas. Esta hiperoxia también tendría efectos antiinflamatorios y propiedades antimicrobianas en nalar que para los el ser humano [74] . Sin embargo, cabe se˜ pacientes sépticos con dificultad respiratoria, en la guía de la Surviving Sepsis Campaign se recomienda mantener la saturación periférica de oxígeno entre el 88-95% y no inducir hiperoxia. Los resultados más recientes apoyan esta hipótesis, sin que se haya observado ninguna diferencia significativa sobre la mortalidad [75] . Las reservas planteadas contra el estudio de Rivers sugieren que los resultados de un estudio monocéntrico aislado deberían someterse a verificación. A menudo se ha dicho que la única diferencia entre el brazo control y el brazo intervención del estudio de Rivers era la colocación de un catéter para medición continua de la ScvO2 . El brazo control de este estudio proponía una estrategia muy exinos para que se publicaran tres gente. Debieron pasar 15 a˜ estudios multicéntricos comparativos entre la estrategia de Rivers y estrategias pragmáticas. Estos tres estudios tienen un protocolo similar; el comparador es la estrategia de Rivers en su lectura seminal: vigilancia continua de la ScvO2 , de la presión venosa central (PVC), de la presión arterial media, expansión volémica y tratamiento con dobutamina (objetivos: ScvO2 > 70%, PVC 8-12 mmHg, presión arterial media > 65 mmHg), transfusión de concentrados de eritrocitos para un hematocrito superior al 30%. El estudio británico (56 centros, 1.243 pacientes) [76] y el estudio de Oceanía (51 centros, 1.600 pacientes) [77] comparan la estrategia guiada por objetivos con un brazo liberal, en el que el médico de cabecera decide el nivel de atención (sin medición de la ScvO2 dentro de las primeras 6 horas en el estudio de Oceanía). En el estudio de Estados Unidos (31 centros, 1.341 pacientes) [78] se incluye un tercer brazo con recomendaciones de tratamiento: expansión volémica para obtener una euvolemia clínica, transfusión de concentrados de eritrocitos hasta alcanzar una hemoglobina superior a 75 g/l, uso a discreción de la PVC y la ScvO2 . En estos estudios no se observa ninguna diferencia de mortalidad a corto y largo plazo entre las estrategias, pero se han obtenido resultados desfavorables sobre objetivos secundarios (Cuadro 5).

Utilidad de la determinación de lactato La producción fisiológica de lactato en el organismo está estrechamente ligada al metabolismo de la glucosa. Al final de la glucólisis, el piruvato puede seguir distintas vías metabólicas. En presencia de oxígeno, el piruvato entra en la mitocondria y es transformado en acetil-CoA con el fin de integrar el ciclo de Krebs y suministrar a la célula 38 moléculas de adenosina trifosfato (ATP) para una molécula de glucosa metabolizada. Sin embargo, en el citosol, el piruvato también puede ser transformado en lactato gracias a la lactato deshidrogenasa (LDH), ya sea en presencia o en ausencia de oxígeno. En equilibrio, esta relación lactato/piruvato se mantiene normalmente estable (alrededor de 10/1) y refleja el potencial redox del citosol. La lactacidemia plasmática corresponde al resultado de la producción tisular y del aclaramiento metabólico del lactato. En condiciones fisiológicas, la lactacidemia plasmática es de alrededor de 1 mmol/l (± 0,5 mmol/l). Por tanto, todas las modificaciones de los mecanismos de producción o de eliminación del lactato pueden modificar este equilibrio y, por consiguiente, provocar hiperlactacidemia. Clásicamente, se distinguen dos tipos de hiperlactacidemia, según se asocie o no a una hipoxia tisular. La hiperlactacidemia de tipo «A» es la consecuencia directa de una hipoxia tisular. El bloqueo del ciclo de Krebs secundario a esta hipoxia tiene dos consecuencias: • en primer lugar, aumentar la producción de lactato mediante la LDH, que en situación de anoxia es la única vía energética posible;

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• en segundo lugar, inhibir el uso de protones por el propio ciclo de Krebs y, en consecuencia, provocar un descenso del pH intracelular. La hiperlactacidemia de tipo «B» aparece sin signos claros de hipoxia, por ejemplo en caso de déficit de tiamina, de intoxicación con biguanidas o incluso de aumento del flujo glucolítico. nalar que cuando se habla de lactacidemia plasCabe se˜ mática, se alude al lactato arterial. Sin embargo, a pesar de que la lactacidemia venosa es ligeramente más elevada (0,5 mmol/l de promedio) que la lactacidemia arterial, entre ambas existe un coeficiente de correlación excelente (r = 0,94) que permite su uso de manera equivalente [79] .

Hiperlactacidemia en la sepsis La hiperlactacidemia que se observa en los estados sépticos graves parece deberse a varios mecanismos que no permiten clasificarla, como se hizo durante mucho tiempo, dentro del tipo «A» puro. Además de la parte obvia debida a la hipoxia tisular [80] , el aumento del lactato en la sepsis también estaría vinculado a una aceleración del flujo glucolítico. En efecto, en un estado séptico grave, la hiperestimulación ␤-adrenérgica (en particular secundaria a la secreción de catecolaminas endógenas) provocaría una aceleración del flujo glucolítico por la bomba Na+ /K+ -ATPasa, que requiere ATP glucolítico. Esta aceleración de la glucólisis aumenta la producción de piruvato, superando las capacidades oxidativas de la mitocondria. El exceso de piruvato es transformado en lactato por la LDH. Esta hipótesis surge de diversos estudios clínicos en los que se observa en particular una disminución de la producción de lactato al usar esmolol (antagonista ␤2) o, incluso, ouabaína (inhibidor específico de la bomba nalado una dismiNa+ /K+ -ATPasa) [81] . También se ha se˜ nución de la lactacidemia en pacientes sépticos graves, tratados de forma prolongada con betabloqueantes [82] . Una parte más significativa de esta hiperlactacidemia también podría deberse a un defecto de aclaramiento metabólico [83] . Este fenómeno se observaría sobre todo en los pacientes con una insuficiencia hepática previa al estado séptico. Por lo tanto, hoy en día parece claro que la hiperlactacidemia de los estados sépticos es de origen multifactorial y refleja la gravedad de la enfermedad séptica, sin estar forzosamente ligada a la hipoxia tisular.

Interés diagnóstico de la lactacidemia La determinación de la lactacidemia es hoy en día una etapa indispensable del tratamiento de los pacientes infectados. Las últimas recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign hacen hincapié en la práctica de esta prueba de laboratorio dentro de las primeras 3 horas posteriores al tratamiento del paciente [84] . Esta primera determinación tiene una influencia diagnóstica directa, ya que según las recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign de 2012, una lactacidemia superior a 1 mmol/l es un criterio diagnóstico de sepsis, y un lactato superior a 4 mmol/l debe hacer pensar en el diagnóstico de shock séptico. En 2016 se publicó una nalando esta nueva definición internacional de la sepsis, se˜ vez que una lactacidemia superior a 2 mmol/l, a pesar de una correcta expansión vascular, debe hacer considerar que el paciente se encuentra en estado de «shock séptico». La lactacidemia es entonces un parámetro indispensable que permite identificar de forma precoz los estados sépticos graves. De esta identificación se desprende la instauración de una estrategia terapéutica agresiva que permita disminuir la mortalidad [43] .

Interés pronóstico del lactato En las UCI, el valor de la lactacidemia inicial se reconoce desde hace mucho tiempo como un buen indicador EMC - Anestesia-Reanimación

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Cuadro 5. Cuadro sinóptico de los resultados de los estudios comparativos entre tratamiento precoz guiado por objetivos (EGDT) y tratamiento liberal. ProCESS [78] (31 centros)

Arise [77] (51 centros)

Mouncey et al [76] (56 centros)

Estrategia (número de pacientes)

EGDT (n = 439)

Protocolo (n = 446)

Liberal (n = 456)

EGDT (n = 796)

Liberal (n = 804) Sin monitorización de ScvO2 h0-h6

EGDT(n = 623) 1 personal dedicado h0-h6

Liberal (n = 620)

Expansión volémica a 6 h (ml)

Prom. 2.805 (DE 1.957)

Prom. 3.285 (DE 1.743)

Prom. 2.279 (DE 1.881)

Prom. 1.964 (DE 1.415)

Prom. 1.713 (DE 1.401)

Med. 2.000 (IQR1150-3.000)

Med. 1784 (IQR1075-2.775)

Vasopresores a 6 h

54,9%

52,2%

44,1%

66,6%

57,8%

53,3%

46,6%

Transfusión

14,4%

8,3%

7,5%

13,6%

7%

8,8%

3,8%

Dobutamina

8%

1,1%

0,9%

15,4%

2,6%

18,1%

3,1%

Mortalidad 28 días

-

-

-

14,8%

15,9%

24,8%

24,5%

Mortalidad 60 días

21%

18,2%

18,9%

-

-

-

-

Mortalidad 90 días

31,9%

30,8%

33,7%

18,6%

18,8%

29,5%

29,2%

Prom.: promedio; DE: desviación estándar; ScvO2 : saturación venosa central de oxígeno; Med.: mediana; IQR: rango intercuartílico. El brazo «EGDT» corresponde para cada estudio a la misma definición: ScvO2 continua, presión venosa central (PVC) continua, dobutamina, expansión volémica para mantener la presión arterial media (PAM) > 65 mmHg, transfusión para hematocrito (Ht) > 30%. El brazo «Protocolo» corresponde en las primeras 6 horas a una expansión volémica para euvolemia clínica, la transfusión para mantener la hemoglobina (Hb) > 7,5 g/dl, la posibilidad de PVC y ScvO2 . El brazo «Liberal» no se basa en ningún protocolo, y el tratamiento queda a criterio del médico tratante.

pronóstico en los estados sépticos graves. Los pacientes con hipotensión arterial sin aumento de la lactacidemia tienen mejor pronóstico que los pacientes con hiperlactacidemia asociada. En un servicio de urgencias, el umbral de 4 mmol/l permite distinguir de forma precoz a los pacientes de pronóstico desfavorable, con una correlación lineal bastante limitada entre el valor de la lactacidemia inicial y la mortalidad a 28 días más allá de 4 mmol/l [85] . En los pacientes en shock séptico, el pronóstico es peor con una concentración de lactato «intermedia» (2-4 mmol/l) que con una lactacidemia normal. Más que el valor inicial de la lactacidemia, su evolución en las primeras horas del tratamiento sería un mejor indicador pronóstico [86] . Los trabajos de Nguyen en este sentido demuestran que una tasa de disminución del lactato en la sangre, denominada «aclaramiento de lactato», del 10% en las primeras 6 horas es indicio de una buena respuesta al tratamiento y de un mejor pronalar que aquí el término «aclaramiento» nóstico. Cabe se˜ del lactato está mal empleado. En efecto, el aclaramiento del lactato representa normalmente el volumen de sangre totalmente depurado de lactato por unidad de tiempo (ml/min), imposible de medir de manera sencilla en la práctica clínica. En este caso, el aclaramiento del lactato es en realidad una tasa de disminución expresada en porcentaje y calculada del modo siguiente: [(Lactato inicial – Lactato final)/(Lactato inicial)] × 100. El interés pronóstico de esta disminución de la lactacidemia debe conducir al médico a repetir las determinaciones a lo largo del tratamiento, con más razón si el valor inicial del lactato es patológico.

Lactacidemia como objetivo terapéutico En el artículo prínceps de Rivers et al, la estrategia de tratamiento precoz guiado por objetivos (early goal-directed therapy) tenía en particular por objetivo terapéutico la normalización de la ScvO2 con el fin de adecuar los requerimientos y los aportes tisulares de O2 . Más recientemente, Jones et al han demostrado en un ensayo multicéntrico aleatorizado de no inferioridad que, en este contexto, el aclaramiento del lactato era una alternativa totalmente comparable a la ScvO2 , sin diferencia sobre la mortalidad de los pacientes. En este estudio, el objetivo terapéutico era una disminución de la lactacidemia en al menos el 10% cada 2 horas durante el tratamiento de los pacientes. Otros estudios que apuntan en la misma dirección revelan incluso un descenso de la mortalidad en los pacientes sépticos graves si se repiten los análisis de lactato y su EMC - Anestesia-Reanimación

normalización se aprovecha como diana terapéutica. La disminución de la mortalidad es inversamente proporcional al aclaramiento del lactato [87] . En resumen, hay muchos argumentos a favor de la monitorización de la lactacidemia en los pacientes con sepsis grave. Se recomienda repetir los análisis cada 2 horas con el fin de optimizar la estrategia terapéutica. Sin embargo, cualquier técnica de monitorización de la adecuación entre el aporte y las necesidades de oxígeno del organismo tiene sus límites. Así, parece prudente usar la lactacidemia asociada a otros métodos como, por ejemplo, la ecocardiografía o incluso la diferencia arteriovenosa de dióxido de carbono (CO2 ), para adaptar lo mejor posible las estrategias terapéuticas.

Tratamientos adyuvantes En las dos últimas décadas, en ninguno de los ensayos terapéuticos dirigidos a modular la respuesta del huésped a la infección se ha podido mejorar el pronóstico, pese a la existencia de datos preclínicos favorables. Hasta ahora, sólo el uso de bajas dosis de corticoides podría proporcionar una ventaja clínica.

Corticoides Según datos recientes, el beneficio de los corticoides sobre la evolución hemodinámica sería considerable. En un estudio aleatorizado con doble anonimato se observó que dosis bajas de hidrocortisona (50 mg cada 6 horas), asociada a 5-alfa-fludrocortisona (50 ␮g por día), permiten interrumpir más precozmente el tratamiento vasopresor que en el grupo de control [88] . Para explicar este efecto se mencionan las propiedades metabólicas de los esteroides sobre el equilibrio hidrosalino y su capacidad para reciclar los receptores adrenérgicos en la membrana. La función antiinflamatoria y la capacidad para limitar la expresión de membrana del factor tisular podrían contribuir al efecto terapéutico en el contexto de la infección grave, pero no han sido estudiadas de forma específica en los ensayos. Una de las dificultades es definir lo mejor posible a los pacientes afectados por una insuficiencia suprarrenal relativa durante la sepsis, quienes constituyen el objetivo del tratamiento con esteroides a dosis bajas. En efecto, hay distintas definiciones para valorar este déficit relativo. En un estudio de cohorte conducido por el grupo Corticus se ha destacado el valor de medir la variación de la cortisolemia tras una estimulación con corticotropina (prueba de la ACTH [hormona adrenocorticótropa] [89] . En este estudio se ha observado un posible efecto deletéreo

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del etomidato, un derivado imidazólico que se usa para la inducción anestésica rápida, sobre la respuesta hormonal y el pronóstico. Esto ha puesto en duda el beneficio de este anestésico en los pacientes sépticos, un reparo que ya habían manifestado otros autores. Un metaanálisis indicaría que para la inducción rápida de los pacientes sépticos sería preferible usar otros anestésicos en lugar de etomidato [90] . En 2006, las sociedades científicas francófonas propusieron sumar este agente terapéutico a la práctica corriente. La estrategia de usar esteroides sigue siendo motivo de discusión debido a los resultados negativos [91] . Las opiniones de las sociedades científicas al respecto son variables; por ejemplo, los expertos de la Société Franc¸aise de Médecine d’Urgence están a favor del uso de los esteroides.

Proteína C activada Como se ha descrito (cf supra), existen múltiples mecanismos que inducen y perpetúan las insuficiencias de órganos en las infecciones graves. Las estrategias dirigidas a modular estos mecanismos han tenido un éxito variable [92] . Hasta ahora no existe ninguna indicación para usar estos medicamentos en urgencias. Debería considerarse el interés de este tipo de tratamiento en un plazo más breve, en el servicio de urgencias, antes de la aparición de las insuficiencias de órganos.

Mejorar las normas y la calidad de la atención Las normas de atención se han integrado a buenas prácticas clínicas en la UCI. A pesar de que no hay un vínculo directo con la infección propiamente dicha, en las recomendaciones se insiste sobre su importancia y la necesidad de incluirlas en una práctica global, con el fin de mejorar de una manera más general la calidad de la atención. Se trata sobre todo de las prácticas para la ventilación mecánica no barotraumática y el control estricto de la glucemia.

Ventilación mecánica no barotraumática Estudios independientes han demostrado que la disminución del volumen corriente (≤ 6 ml/kg) en pacientes con un síndrome de dificultad respiratoria del adulto permitía mejorar la supervivencia, en comparación con pacientes ventilados con métodos convencionales (12 ml/kg) [93] .

Control estricto de la glucemia Desde hace mucho tiempo se sospecha que la hiperglucemia es un factor agravante del pronóstico en los pacientes en reanimación. Con el fin de evaluar el efecto del control estricto de la glucemia sobre la mortalidad, en un estudio prospectivo y controlado fueron aleatorizados 1.548 pacientes sometidos a una estrategia que consistía en un control estricto de la glucemia (80-110 mg/dl) y en un control convencional de la glucemia (180-210 mg/dl). Casi siempre, para obtener un control estricto de la glucemia era necesario administrar insulina intravenosa de forma continua. La mortalidad en el grupo «estricto» era significativamente más reducida que en el grupo «convencional» (el 4,6% frente al 8%, p < 0,04), lo cual reforzaba el interés en una conducta terapéutica simple. Aunque no es exclusivo de los pacientes con shock séptico, el control estricto de la glucemia se ha convertido en una norma para los pacientes de UCI. Algunos autores han se˜ nalado el riesgo vinculado a posibles hipoglucemias, mencionado en estos estudios de modo marginal [94] . Aunque todavía son motivo de controversia, estos elementos forman parte del arsenal terapéutico destinado a los pacientes ingresados en la UCI.

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Las sociedades científicas los incluyen en sus recomendaciones y están a favor de usarlos en los pacientes sépticos, ya que a pesar de ser menos específicos mejoran las posibilidades de supervivencia.

Tratamiento de la insuficiencia renal La influencia de la insuficiencia renal en la sepsis es considerable en términos de pronóstico porque aumenta la mortalidad de forma significativa [95] . Una vez instaurada la insuficiencia renal, la depuración extrarrenal (DER) es necesaria en casi dos tercios de los casos de insuficiencia renal aguda (IRA) asociada a la sepsis. La elección de la técnica de DER es motivo de estudio en muchas publicaciones. La hemodiálisis intermitente (HDI), que era la técnica de referencia, ha sido sustituida de forma progresiva por la más reciente hemofiltración (HF), debido a que las propiedades de la HDI en los pacientes inestables serían menos apropiadas. En efecto, en HDI la depuración plasmática responde a un mecanismo de intercambio difusivo en función del gradiente de concentración entre na de una el sector plasmático y el dializado. Se acompa˜ tasa de depuración considerable (aclaramiento de 200-300 ml/min) y puede provocar una pérdida salina inicial y un cambio rápido de la osmolalidad plasmática. Estas variaciones bruscas, así como las modificaciones potenciales del tono vascular (en relación con el calentamiento sanguíneo durante la sesión) y la necesidad de controlar el equilibrio hídrico en períodos cortos (4-6 horas), explican la frecuencia de las hipotensiones arteriales. Por el contrario, en la HF participa un mecanismo de intercambio por convección, durante el cual los electrólitos son depurados a una concentración constante por los movimientos líquidos (ultrafiltrado) inducidos por un gradiente de presión a uno y otro lado de la membrana de HF, y produce una tasa de depuración más baja (30-40 ml/min), lo que explica en parte las menores variaciones hemodinámicas. Así, los defensores de la HF ponen de relieve, en comparación con la HDI, el aumento de la tolerabilidad hemodinámica y un mejor control del equilibrio hídrico diario. Sin embargo, la tolerabilidad hemodinámica puede mejorarse si se toman algunas precauciones destinadas a mejorar la reactividad vascular y a disminuir las variaciones de la reserva salina. La mayoría de los estudios que comparan ambos métodos en lo que se refiere a la mortalidad son retrospectivos, con numerosos sesgos metodológicos. Los resultados son contradictorios, ya que en algunos la mortalidad es más alta y en otros más baja, o incluso no existe ninguna diferencia. Hasta ahora se han publicados varios estudios prospectivos aleatorizados y son concordantes, ya que no hay ninguna diferencia significativa entre ambos métodos si se usan de forma adecuada en estos pacientes inestables. Por tanto, la elección del método depende de la experiencia del equipo y de la disponibilidad del aparato de DER. Más que la elección del método, las preguntas fundamentales se refieren a los criterios de iniciación, al control de la calidad de la depuración (dosis de diálisis) y al interés potencial de usar la DER para controlar la inflamación y no sólo los trastornos metabólicos de la IRA. El plazo desde el inicio de la insuficiencia renal y el comienzo de la DER podría ser un elemento primordial para la evolución de los pacientes. En los pacientes sépticos, la tendencia actual es comenzar la terapia renal sustitutiva lo antes posible con el objetivo de restaurar el equilibrio hidroelectrolítico y metabólico. Sería fundamental tener en cuenta la evolución de la insuficiencia renal a partir de la concentración de urea y de la diuresis, sin retraso cuando esta evolución se agrava de forma continua a pesar de un tratamiento correcto. Sin embargo, es difícil recomendar umbrales a partir de los cuales debe iniciarse la DER. De forma convencional, se considera una concentración de urea plasmática superior o igual a 30 mmol/l o una oliguria inferior a 200 ml en 12 horas [96] . EMC - Anestesia-Reanimación

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Tratamiento inicial (90 minutos)

Identificar y tratar el foco infeccioso

Optimizar la hemodinámica basándose en objetivos

Objetivos

Evaluación

Opciones terapéuticas

Hemodinámica PA media > 65 mmHg SpO2 > 95 % Diuresis > 0,5 ml/kg/h

Monitorización continua Diuresis horaria Lactato; pruebas de laboratorio de rutina

Expansión volémica Cristaloides 500 ml/15 min Oxigenoterapia

Foco infeccioso Erradicación del foco infeccioso

Microbiología Diagnóstico por imagen

Antibioticoterapia precoz y adaptada Cirugía de un foco infeccioso

Comorbilidad

Infección de mal pronóstico

Objetivos no alcanzados

Figura 3. Árbol de decisiones. Tratamiento de la sepsis grave y del shock séptico en urgencias según las recomendaciones francófonas. PA: presión arterial; SpO2 : saturación de oxígeno con pulsioxímetro; ACTH: hormona adrenocorticótropa; ScvO2 : saturación venosa central de oxígeno; Hb: hemoglobina.

Lactato > 4 mmol/l

Reanimación (6 horas)

Opciones Catéter venoso central, presión arterial invasiva, lactato, control infeccioso, microbiología, prueba ACTH, esteroides, ventilación mecánica

Signos de hipoperfusión y/o PA media < 65 mmHg y/o diuresis < 0,5 ml/kg/h

ScvO2 < 70 %

Expansión volémica Noradrenalina

Transfusión de concentrados de eritrocitos (Hb > 8 g/dl) Expansión volémica, dobutamina, adrenalina según la monitorización

Adaptación del tratamiento Mantenimiento de los objetivos

Considerar la interrupción de los esteroides (ante «respondedor» a la prueba de la ACTH) Considerar la depuración extrarrenal (si urea > 40 mmol/l) Considerar el uso de vasopresina (si la noradrenalina es ineficaz) Considerar la disminución de la intensidad del tratamiento (ante objetivos alcanzados) Considerar el uso de proteína C activada (si persisten las insuficiencias de órganos)

En algunas formas de evolución más rápida no se tienen en cuenta las cifras de urea, y la indicación se basa en las complicaciones existentes (hiperpotasemia, acidosis metabólica mal controlada, hipervolemia con sobrecarga vascular pulmonar). Otro parámetro muy importante es la calidad de la DER, que puede evaluarse a partir de la dosis. Ésta deriva del aclaramiento obtenido durante la sesión de HF o de HDI. El efecto de este parámetro sobre la mortalidad se ha establecido en tres estudios prospectivos aleatorizados [97] . En HF, los expertos recomiendan una dosis mínima de 35 ml/kg/h de ultrafiltración en posdilución. En HDI, los métodos de medición son más complejos, pero hay que obtener como mínimo una tasa de reducción de urea superior al 65% por sesión. Métodos recientes de medición de la dosis en tiempo real, actualmente en desarrollo, debeEMC - Anestesia-Reanimación

rían permitir contar con una herramienta eficaz en un futuro cercano. El último aspecto se refiere al efecto potencial de los métodos de depuración extrarrenal en el control de la inflamación. Esto sólo se aplica a la HF, ya que el intercambio de convección permite la depuración de las moléculas medianas (de la inflamación), lo que no hace posible la difusión (HDI). En numerosas publicaciones de índole nalan efectos hemodinámicos significaexperimental se se˜ tivos de la HF con alto volumen de ultrafiltración (60-200 ml/min), tanto en los modelos de shocks endotoxínicos como en los de shocks sépticos. En algunos estudios en el ser humano se describen efectos hemodinámicos, pero ninguno es prospectivo aleatorizado y todos presentan sesgos metodológicos que impiden llegar a una conclusión sobre el efecto real de estos métodos. Otros métodos

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en proceso de experimentación (adsorción, membranas de alta permeabilidad) no han alcanzado un nivel de prueba suficiente para su aplicación en la práctica clínica. En definitiva, es probable que la insuficiencia renal, debido a su papel pronóstico indudable, necesite un tratamiento intensivo, iniciado de forma relativamente precoz y con un objetivo de calidad (dosis administrada) claramente definido y controlado.

Tratamiento de la fiebre La fiebre se considera un trastorno de la termorregulación. En la infección tendría un efecto bactericida. Sin embargo, en las personas debilitadas la elevación de la temperatura central sería deletérea, porque aumenta el requerimiento de oxígeno. En el shock séptico, la fiebre es un signo inconstante y su frecuencia está mal evaluada. La hipotermia se ha revelado como un factor de pronóstico desfavorable en la sepsis por bacilo gramnegativo. En un estudio más reciente se analizó la aparición de fiebre en ocasión de una estancia en UCI. Las anomalías térmicas se asociaban a un pronóstico desfavorable. Sin embargo, no se dispone de ninguna evaluación de la eficacia del tratamiento de la fiebre sobre la mortalidad en el contexto del shock séptico en urgencias. En cambio, se ha publicado un estudio efectuado en la UCI [98] , en el que la mitad de una población de 200 pacientes había tenido un control térmico no farmacológico (enfriamiento externo). En este naba estudio, la obtención de la normotermia se acompa˜ de una disminución de las dosis de vasopresores a la mitad en las primeras 12 horas (el 54% frente al 20%), de una regresión del shock (el 86% frente al 73%) y de una menor mortalidad a 14 días (el 19% frente al 34%).

 En la práctica En urgencias, el tratamiento del shock séptico en la fase inicial se basa en la identificación del estado de shock y de su carácter infeccioso. Por tanto, debe dar lugar al comienzo de un tratamiento sintomático basado en la expansión volémica con el objetivo de mejorar los parámetros hemodinámicos y metabólicos. El tratamiento específico debe incluir la erradicación del foco infeccioso con una antibioticoterapia precoz y adaptada, e incluso cirugía en algunos casos. Se considera entonces un tratamiento adyuvante y la necesidad de prescribir sustancias vasoactivas. Estos tratamientos deben instaurarse en el shock séptico identificado. El paciente debe ser trasladado lo antes posible hacia una UCI para el mejor tratamiento posible y su seguimiento. Estos datos se resumen en la Figura 3, derivada de las recomendaciones [99] . Sin embargo, hoy en día este esquema debe reconsiderarse a la luz de los datos de las publicaciones, que preconizan un tratamiento más personalizado con una monitorización y unos objetivos menos invasivos.

 Conclusión A pesar de una alta frecuencia y una elevada mortalidad, los «nuevos tratamientos» del shock séptico no son numerosos. Los datos recientes demuestran que la existencia de variabilidades genéticas interindividuales podría explicar en parte las diferencias entre cuadros clínicos provocados por un mismo agente patógeno. Los desarrollos futuros en el tratamiento del shock séptico incluirán probablemente las herramientas genéticas para elaborar el tratamiento más adecuado a cada paciente en los estudios clínicos y en la práctica diaria, como sucede hoy en día en oncología. Por ahora, el tratamiento del shock séptico se basa en medidas simples en apariencia:

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• el reconocimiento precoz de una infección grave; • la identificación y el tratamiento del foco infeccioso; • el tratamiento inicial con oxígeno y expansión volémica con objetivos fisiológicos, seguido de las sustancias vasoactivas, la ventilación mecánica y la discusión sobre el uso de corticoterapia; • el ingreso en una UCI cuando sea necesario. Mejorar la aplicación de estas prácticas debe ser un desafío diario para todos los médicos en la atención de pacientes sépticos, que son prácticamente todos.

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