Síndrome cardíaco X. Angina vasoespástica. Isquemia silente

ACTUALIZACIÓN

Síndrome cardíaco X. Angina vasoespástica. Isquemia silente C. Maicas Bellido*, J.E. Alcalá López y P. Hernández Simón Servicio de Cardiología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Síndrome cardíaco X

Síndrome cardíaco X. Es una entidad clínica consistente en angina de esfuerzo típica, isquemia miocárdica documentada y coronarias normales, en ausencia de otra enfermedad cardíaca. Sus mecanismos patogénicos son la disfunción microvascular y una percepción anormal del dolor torácico. Un ecocardiograma de estrés con cambios del ST y dolor torácico sin anomalías de la motilidad parietal apoya el diagnóstico. La medida de la reserva de flujo coronario mediante ecocardiografía-Doppler de la arteria descendente anterior es una prueba objetiva de disfunción microvascular.

- Angina microvascular - Angina vasoespástica - Isquemia silente

Angina vasoespástica. Comprende tanto los episodios de dolor torácico secundarios a espasmo focal oclusivo de las arterias epicárdicas, que normalmente cursan con elevación del ST, como aquellos más frecuentes causados por espasmo difuso distal, con descenso del ST. Para confirmar el diagnóstico se suele recurrir a pruebas de provocación de vasoespasmo como la inyección intracoronaria de acetilcolina. Isquemia silente. La angina es un pobre marcador de isquemia miocárdica, siendo la manifestación más frecuente de enfermedad coronaria la isquemia silente. En su forma más común, el tipo III, coexiste con angina de cualquier tipo. Su diagnóstico requiere la confirmación de isquemia miocárdica, habitualmente mediante prueba de esfuerzo o monitorización Holter, en ausencia de dolor torácico. El objetivo debe ser tratar la isquemia, no solo la angina.

Keywords:

Abstract

- Cardiac syndrome X

Cardiac syndrome X. Vasospastic angina. Silent ischaemia

- Microvascular angina - Vasospastic angina - Silent ischaemia

Cardiac syndrome X. This is a clinical entity consisting of typical exertional angina, documented myocardial ischaemia and normal coronary arteries, in the absence of other heart disease. It pathogenic mechanisms are microvascular dysfunction and abnormal perception of chest pain. Stress echocardiogram with ST changes and chest pain with no parietal mobility anomalies supports the diagnosis. Measurement of coronary flow reserve during Doppler ultrasound of the anterior descending artery is an objective test of microvascular dysfunction. Vasospastic angina. This comprises episodes of chest pain secondary to occlusive focal spasm of the epicardial arteries that normally present with ST elevation, as well as the more frequent episodes caused by diffuse distal spasm, with an ST descent. Tests that induce vasospasm are generally used to confirm the diagnosis such as intracoronary injection of acetylcholine. Silent ischaemia. Angina is a poor marker of mycoardial ischaemia, silent ischaemia is the most frequent manifestation of heart disease. In its most common form, type III, it coexists with angina of any type. Its diagnosis requires confirmation of myocardial ischaemia, usually by exercise stress test or Holter monitoring, in the absence of chest pain. The aim should be to treat the ischaemia, not just the angina.

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

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SÍNDROME CARDÍACO X. ANGINA VASOESPÁSTICA. ISQUEMIA SILENTE

Síndrome cardíaco X

Fisiopatología

El síndrome cardíaco X (SCX) es una entidad clínica todavía no bien definida, en muchos de estos pacientes se ha demostrado una alteración en la microcirculación coronaria, así como una anormal percepción del dolor.

El SCX se debe a una combinación variable de dos componentes: una disfunción microvascular coronaria (reflejada en episodios recurrentes de descenso del segmento ST) y una percepción anormal del dolor cardíaco2,3. Si hay una gran sensibilidad al dolor, hasta una mínima disfunción microvascular puede producir angina. A la inversa, pacientes con disfunción microvascular grave (frecuentes descensos del ST) pueden no consultar si tienen una baja sensibilidad al dolor. En el mismo individuo, cada componente puede variar su influencia a lo largo del tiempo.

Definición La definición clásica de SCX1 engloba un grupo heterogéneo de pacientes con dolor anginoso de esfuerzo, descenso del segmento ST durante la prueba de esfuerzo y arterias coronarias sin lesiones angiográficamente significativas en la coronariografía. Todo ello después de excluir las causas extracardíacas de dolor precordial, así como la hipertensión arterial (HTA) o la diabetes mellitus (DM), la hipertrofia ventricular, la enfermedad valvular cardíaca y el espasmo arterial coronario espontáneo o inducible. Varios estudios sugieren que el SCX está causado principalmente por disfunción microvascular coronaria, por lo que también se conoce como «angina microvascular» (AM). Por ello, y también para incluir un grupo de pacientes más homogéneo, se ha redefinido como aquella angina de esfuerzo estable que pueda ser atribuida a alteraciones de la microcirculación coronaria. Lanza et al.2 definen el SCX como: 1. Angina típica estable, exclusiva o predominantemente inducida por el esfuerzo. 2. Hallazgos compatibles con isquemia miocárdica/disfunción microvascular coronaria (uno o más de los siguientes criterios): a) descenso del segmento ST coincidente con dolor torácico típico espontáneo o inducido por el esfuerzo; b) defectos de perfusión reversibles en la gammagrafía cardíaca de estrés; c) anomalías del flujo coronario relacionadas con el esfuerzo demostradas por resonancia magnética (RM), tomografía por emisión de positrones (PET) o Doppler; d) evidencia metabólica de isquemia miocárdica transitoria (PET o RM cardíaca, valoración invasiva). 3. Coronariografía normal o casi normal (irregularidades o estenosis inferior al 20% en coronarias epicárdicas). 4. Ausencia de otra enfermedad cardíaca (por ejemplo angina vasoespástica –AV–, miocardiopatía o enfermedad valvular). Las diferencias entre la nueva definición de SCX y la definición clásica se exponen en la tabla 1. TABLA 1

Diferencias entre la nueva definición de síndrome cardíaco X y la definición clásica No se requiere descenso del ST inducido por el esfuerzo mientras pueda demostrarse isquemia miocárdica por otras pruebas diagnósticas No se excluyen los pacientes con hipertensión arterial o diabetes mellitus, ya que estas pueden producir disfunción microvascular por alteración endotelial La coronariografía puede ser «casi normal», ya que estenosis inferiores al 20% en los vasos epicárdicos no pueden ser responsables de los síntomas anginosos Las anomalías de la microcirculación coronaria pueden aparecer en otros tipos de angina con distintas características clínicas que deben separase del síndrome cardíaco X (angina pos intervención coronaria percutánea exitosa, angina vasoespástica microvascular y algunos casos de SCASEST con arterias coronarias normales). Fuente: Lanza GA, et al2.

Disfunción microvascular La disfunción microvascular afecta a las «prearteriolas», vasos con un diámetro entre 100-500 μm localizados entre las coronarias epicárdicas y las arteriolas. Su función es mantener la presión en el origen de las arteriolas cuando se modifica el flujo coronario o la presión de perfusión. En su porción proximal, las prearteriolas regulan la dilatación dependiente del flujo y, en su porción distal, la dependiente de la presión, siendo esta última la responsable de la autorregulación del flujo coronario. Por el contrario, las arteriolas, que son intramiocárdicas, son las responsables de la regulación metabólica del flujo coronario. Respuesta coronaria microvascular a los estímulos vasoactivos. En el SCX existe una respuesta inadecuada de las «prearteriolas» a los estímulos vasoactivos, lo que da lugar a una isquemia parcheada: pequeñas regiones miocárdicas isquémicas rodeadas de áreas sin disfunción microvascular2-4,5 (fig. 1). 1. Disminución de la respuesta vasodilatadora endotelioindependiente en respuesta a dipiridamol, adenosina o papaverina. Se ha detectado por diferentes métodos (por ejemplo, Doppler intracoronario, PET o RM). Indica una alteración de la relajación de las células musculares lisas de los pequeños vasos coronarios. 2. Disminución de la respuesta vasodilatadora endoteliodependiente. En sujetos sanos la acetilcolina (Ach) intracoronaria tiene un efecto vasodilatador arterial dependiente del óxido nítrico (NO), liberado por las células endoteliales del endotelio intacto. En el SCX existe una disfunción endotelial que origina una respuesta anormal a la Ach debido a una menor síntesis de NO. 3. Respuesta vasoconstrictora aumentada ante diversos estímulos: por ejemplo, ante la Ach (que también puede inducir vasoconstricción por estímulo directo de receptores muscarínicos en las células musculares lisas) o ante sustancias vasoconstrictoras producidas por el endotelio vascular, como la endotelina ET-1, cuyas concentraciones están aumentadas en el SCX. Evidencia de isquemia. Existen múltiples evidencias de que la isquemia producida por la disfunción microvascular y/o disfunción endotelial, presente en muchos pacientes con SCX, es la causa fundamental de sus síntomas2,3,6: 1. Dolor torácico típico y depresión del segmento ST durante el ejercicio y en el Holter. Medicine. 2017;12(36):2174-84

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ENFERMEDADES CARDIOLÓGICAS (II)

Factores de riesgo cardiovascular clásicos Resistencia a la insulina Deficencia estrógenos (mujeres) Bajo grado de inflamación Homocisteina Radicales libres

ET-1

Respuesta vasoconstrictora aumentada

Endotelio-dependiente

Célula endotelial dañada ↑ endotelinas

↓NO

Incremento del tono simpático Hiperfuncionamiento de la bomba Na+/H+

ACH

Célula muscular lisa Alteración de la relajación

Respuesta vasoconstrictora disminuida

Endotelio-independiente

Disfunción coronaria microvascular

Isquemia

Fig. 1. Mecanismos patogénicos de la disfunción microvascular. Ach: acetilcolina; ET-1: endotelina ET-1; NO: óxido nítrico. Modificada de Lanza GA2.

2. Alteración de la función ventricular (ventriculografía con isótopos) durante el ejercicio en pacientes con angor y coronarias normales: el 35% de los pacientes que no presentaban alteraciones del ST durante el ejercicio y el 53% de los que las tenían presentaban alteraciones de la motilidad regional. 3. Existe asociación entre la existencia de disfunción endotelial microvascular y la presencia de defectos transitorios de perfusión miocárdica (gammagrafía con 201Tl; tomografía computadorizada por emisión de fotones individuales: 201Tl SPECT). Estos pacientes suelen presentar un patrón de redistribución reversa del 201Tl7, es decir, un empeoramiento del patrón de perfusión en reposo con respecto al del ejercicio, debido a una perfusión miocárdica no homogénea. Sin embargo, los defectos de perfusión no ofrecen una evidencia directa de isquemia puesto que, al ser el talio captado por el miocardio de manera similar al potasio, también un funcionamiento anormal de la bomba Na/K podría causarlos. 4. La demostración definitiva de isquemia miocárdica requeriría la determinación de marcadores metabólicos como la adenosina trifosfato (ATP) intramiocárdica, el lactato (muy específico pero poco sensible para isquemia) o la disminución del pH y/o de la saturación de oxígeno en el seno coronario. 5. Se han propuesto nuevos marcadores metabólicos más sensibles por producirse en mayor cuantía, más precozmente y mantenerse más tiempo elevados. Entre ellos están los lípidos hidroperoxidados (ROOH) y los dienes conjugados, liberados por el tejido reperfundido tras la isquemia. 2176

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6. Reducción del cociente fosfocreatina/ATP (evaluado mediante espectroscopia por RM con fósforo-31) durante el handgrip test. Etiología de la disfunción endotelial en el síndrome X. Las causas de disfunción endotelial en los pacientes con síndrome X son2-4: 1. Los factores de riesgo vascular (FRV) como la HTA, la DM, el tabaco, la obesidad y la hipercolesterolemia producen disfunción endotelial tanto de las arterias coronarias epicárdicas como de la microcirculación y la circulación periférica. Se asocia a una reducción de la disponibilidad de NO, basalmente y tras estimulación (Ach). 2. El déficit estrogénico se asocia a disfunción endotelial tanto en mujeres asintomáticas e hipertensas como en aquellas con enfermedad coronaria. Se ha observado una mejoría de la función endotelial tras terapia hormonal sustitutiva en mujeres con SCX. 3. Los pacientes con SCX, al igual que aquellos con síndrome X metabólico, presentan resistencia a la insulina, aumento de la secreción de proinsulina, hipertrigliceridemia y disminución de HDL. También comparten la presencia de disfunción endotelial, un incremento de la concentración plasmática de ET-1 y un aumento del intercambio Na+-H+ en la membrana celular. 4. En los pacientes con SCX hay un bajo grado de inflamación demostrado por un aumento en la concentración de proteína C reactiva en relación directa con la intensidad de los síntomas y de las alteraciones en el electrocardiograma (ECG).

SÍNDROME CARDÍACO X. ANGINA VASOESPÁSTICA. ISQUEMIA SILENTE

Las causas de disfunción de las células musculares lisas en los pacientes con síndrome X son: 1. Incremento de la función adrenérgica con alteración del procesamiento de la norepinefrina en las terminaciones nerviosas simpáticas cardíacas. 2. Incremento de la actividad de la bomba Na+/H+ de membrana, principal regulador del pH intracelular, que originará una alcalinización afectando al calcio intracelular y aumentando la susceptibilidad de las células musculares lisas a los estímulos vasoconstrictores. Percepción anormal del dolor cardíaco En el otro brazo de la fisiopatología del SCX se encuentra la percepción anormal del dolor cardíaco2,3. Algunos estudios muestran que estímulos como el frío, la provocación de isquemia en el antebrazo o la estimulación ácida del esófago pueden causar dolor más fácilmente en pacientes con SCX que en controles sanos, aunque son estudios poco fiables. En estudios más controlados se demuestra que el dolor puede ser provocado mediante la estimulación ventricular leve en pacientes con SCX pero no en controles sanos8. La localización de la anomalía responsable del aumento de la percepción del dolor cardíaco es controvertida. Durante la realización de un ecocardiograma de estrés con dobutamina se ha demostrado la activación del córtex anterior en la ínsula derecha en pacientes con SCX9. Las causas de la anormal percepción del dolor y su relación con la disfunción microvascular se desconocen. La hipótesis más reciente sugiere que la hipersensibilidad al dolor se debe a la propia disfunción microvascular: episodios subclínicos repetidos de isquemia miocárdica podrían alterar tanto las terminaciones nerviosas aferentes (provocando una respuesta dolorosa aumentada a estímulos habitualmente inocuos) como eferentes (como indica la reducción en la captación de metayodobenzilguanidina –MIBG– por el corazón). A su vez, el funcionamiento anormal de las fibras adrenérgicas eferentes puede influir en la función microvascular (fig. 2).

Disfunción microvascular

Isquemia (episodios subclínicos repetidos)

Alteración terminaciones nerviosas eferentes (simpáticas)

Alteración terminaciones nerviosas aferentes (nociceptivas)

Disminución captación cardíaca de MIBG

Aumento de la percepción del dolor cardíaco

Fig. 2. Disfución microvascular y aumento de sensibilidad al dolor en el síndrome X cardiaco. MIBG: metayodobencil guanidina análogo de norepinefrina. Modificada de Lanza GA2.

Otras explicaciones alternativas incluirían: 1. Proceso inflamatorio de las fibras nerviosas cardíacas eferentes que afectaría a la función microvascular. 2. Afectación simultánea de la función nerviosa y microvascular cardíaca por una causa patogénica común. 3. Aparición independiente de ambas anomalías en el mismo paciente.

Cuadro clínico El dolor torácico se desencadena por el ejercicio y sigue un patrón estable, semejante a la angina típica causada por estenosis significativas de los vasos epicárdicos. Sin embargo, si el dolor persiste varios minutos tras interrumpir el ejercicio o muestra una respuesta lenta o inadecuada a la nitroglicerina, debemos sospechar AM10. Esto ocurre en el 50% de los pacientes. Los pacientes con SCX también pueden presentar disnea de esfuerzo y episodios ocasionales de angina de reposo, debido a la superposición de vasoespasmo en algunos pacientes. No se deben malinterpretar como angina inestable pues, sobre todo los de las primeras horas de la mañana, forman parte del cuadro clínico. Suele afectar a mujeres posmenopáusicas, aunque también son más propensas a tener angina en ese periodo las mujeres con enfermedad coronaria epicárdica. Los pacientes con AM presentan habitualmente una combinación típica de FRV, lo que junto a la presencia de angina de reposo contribuye a la tendencia a someterlos a distintas pruebas de estrés no invasivas y/o a coronariografías repetidas. Destaca la HTA con o sin hipertrofia ventricular asociada, que es muy frecuente en la población con dolor torácico y «arterias coronarias normales». La AM puede coexistir con estenosis angiográficamente significativas (igual o mayores al 70%), estos pacientes probablemente son del grupo del 20% cuyos síntomas persisten o solo mejoran ligeramente tras una revascularización exitosa. La enfermedad coronaria microvascular no solo subyace en los pacientes con SCX (primaria), sino que también ocurre en el contexto de otras enfermedades específicas, como la miocardiopatía hipertrófica o la estenosis aórtica (enfermedad coronaria microvascular secundaria). La enfermedad microvascular coronaria provoca una reducción de la reserva de flujo coronario (RFC) seguida de fibrosis intersticial y perivascular que originan disfunción diastólica. En el curso de la enfermedad se pueden desarrollar estenosis epicárdicas.

Diagnóstico De acuerdo con la definición, el diagnóstico de SCX requeriría, junto con la presencia de angina típica y arterias coronarias normales (o casi normales) en la angiografía coronaria (invasiva o por tomografía computadorizada), la demostración de isquemia inducida por el esfuerzo, y la exclusión de otras enfermedades cardíacas2,10. Medicine. 2017;12(36):2174-84

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Algunas características de la angina apuntan al SCX, como su duración prolongada tras cesar el esfuerzo y la respuesta anormal a nitratos sublinguales. En la tabla 2 se muestran las diferentes técnicas para la valoración de isquemia miocárdica. En un alto porcentaje de pacientes con enfermedad microvascular típica, la administración intracoronaria de Ach puede provocar un espasmo coronario difuso, sobre todo de arterias epicárdicas distales y de la microvasculatura. Estos pacientes se diferencian clínicamente de aquellos con AV pura por presentar también síntomas con el ejercicio. Los pacientes con SCX presentan una reactividad plaquetaria disminuida (alargamiento del tiempo de agregación más de 10s) en respuesta a ADP/colágeno después del ejercicio, lo contrario que los pacientes con enfermedad coronaria obstructiva. La RFC menor de 2 es una prueba objetiva de enfermedad coronaria microvascular. Se puede determinar de forma invasiva mediante una guía de Doppler, pero es complejo y conlleva riesgo. La alternativa no invasiva es la ecocardiografía transtorácica con registro Doppler del flujo coronario diastólico en la arteria descendente anterior, en reposo y durante la vasodilatación pico (tras inyección de adenosina intravenosa). La PET, poco disponible, también permite determinar la RFC. La medida de la reserva fraccional de flujo (RFF) permite diferenciar la auténtica enfermedad coronaria microvascular de la arteriosclerosis coronaria angiográficamente no significativa pero con relevancia hemodinámica. Esta última ocurriría en pacientes con isquemia demostrada y coronarias epicárdicas con enfermedad difusa pero sin estenosis significativa proximal; los valores de la guía de RFF indicarían isquemia en posición distal y ausencia de enfermedad significativa en posición proximal.

TABLA 2

Demostración de isquemia miocárdica inducida por el ejercicio en pacientes con angina microvascular Prueba de esfuerzo Descenso del segmento ST Resultados similares a los de los pacientes con enfermedad coronaria obstructiva Gammagrafía de perfusión miocárdica con isótopos radiactivos Anormal en la mitad de los pacientes con SCX durante el esfuerzo

La prueba de elección para demostrar coronarias normales debería ser la TC helicoidal, que tiene un alto valor predictivo negativo para enfermedad coronaria significativa (superior al 95%) y evita el pequeño riesgo de la coronariografía.

Pronóstico Hasta hace pocos años, los estudios realizados en pequeñas series de pacientes con AM demostraban, por lo general, una ausencia de eventos cardíacos mayores (muerte, infarto agudo de miocardio –IAM– e insuficiencia cardíaca)2,10. No obstante, en un estudio de grandes dimensiones más reciente11, la tasa combinada de efectos cardiovasculares adversos (muerte cardiovascular, IAM, ictus o insuficiencia cardíaca y mortalidad por cualquier causa) fue más elevada en estos pacientes con cardiopatía isquémica estable y arterias coronarias normales o con enfermedad difusa no obstructiva que en la población de referencia sin enfermedad coronaria (tasa de eventos a los 5 años del 2% en mujeres, 0,4%/año, y del 6% en varones, 1,2%/año). En cualquier caso, pueden tener una mala calidad de vida por falta de mejoría sintomática (dos tercios de los pacientes) o incluso empeoramiento progresivo (10-20% de los pacientes) a pesar del tratamiento. Los reingresos por angina que conllevan la repetición de pruebas diagnósticas invasivas y no invasivas la convierten en una enfermedad económicamente relevante.

Tratamiento En pacientes con AM, la respuesta al tratamiento médico es extremadamente variable y suele ser necesario probar distintas combinaciones de fármacos antes de conseguir un control satisfactorio2,3,10. En primer lugar, debe lograrse un control óptimo de los FRV y modificaciones del estilo de vida. Dejar de fumar y perder peso mejora la disfunción endotelial y la enfermedad coronaria microvascular; realizar ejercicio físico modula de forma beneficiosa la actividad adrenérgica. Fármacos antiisquémicos tradicionales Es el primer paso del tratamiento farmacológico.

Tampoco ayuda al diagnóstico diferencial con la enfermedad coronaria obstructiva Ecocardiografía de estrés (con ejercicio, dipiridamol o dobutamina)* Inducción de angina típica con descenso del ST en ausencia de anomalías contráctiles del VI Apoya el diagnóstico de SCX (no obstante, la disfunción del VI también puede ser indetectable con formas leves de enfermedad coronaria obstructiva) Resonancia magnética nuclear de estrés con dobutamina* Defectos de perfusión subendocárdicos en ausencia de anomalías contráctiles del VI

Bloqueadores betaadrenérgicos. Constituyen la primera línea de tratamiento12, máxime si hay un aumento de actividad simpática (frecuencia cardíaca elevada en reposo, escasa variabilidad en la frecuencia en el Holter de 24 horas o un rápido ascenso de frecuencia y/o tensión arterial durante el ejercicio).

Apoya el diagnóstico de SCX Repetición de la prueba de esfuerzo tras la administración preventiva de nitratos sublinguales En la enfermedad arterial coronaria mejora los cambios del ST y los síntomas inducidos al ejercicio En el SCX, paradójicamente, puede empeorarlos con descenso precoz del ST SCX: síndrome coronario X; VI: ventrículo izquierdo. *Es difícil encontrar alteraciones regionales de la contractilidad en el SCX por la distribución parcheada de la disfunción microvascular, que queda oculta por el funcionamiento normal o aumentado de las áreas vecinas.

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Antagonistas del calcio no dihidropiridínicos y nitratos de acción prolongada. Tienen resultados inconsistentes; son más útiles combinados con bloqueadores betaadrenérgicos (BBA). Pueden darse en primer lugar si aquellos están contraindicados o el umbral de esfuerzo es muy variable. Los nitratos de acción corta en los ataques agudos no son siempre eficaces.

SÍNDROME CARDÍACO X. ANGINA VASOESPÁSTICA. ISQUEMIA SILENTE

Fármacos antiisquémicos no clásicos Si persiste la sintomatología podemos usar fármacos antiisquémicos no clásicos como los enumerados a continuación.

Angina vasoespástica

Ranolazina. Ha mostrado mejoría sintomática y de los defectos de perfusión en mujeres con enfermedad microvascular y también mejoría de la angina y de la prueba de esfuerzo comparada con placebo e ivabradina13.

En 1959, Prinzmetal lo describió como un infrecuente síndrome de dolor torácico secundario a isquemia miocárdica que habitualmente se producía en reposo, no precipitado por esfuerzo físico o estrés emocional y asociado a la elevación del segmento ST en el ECG19. Este síndrome, conocido como angina de Prinzmetal o angina variante, puede asociarse con infarto de miocardio y arritmias ventriculares malignas, incluida la taquicardia y la fibrilación ventricular, al igual que con muerte súbita.

Derivados de xantina (aminofilina, bamifilina). Antagonizan la adenosina inhibiendo su efecto dilatador arteriolar mediante bloqueo de los receptores A2 en el músculo liso. Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Estos, y posiblemente los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, contrarrestan los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II, mejorando los síntomas y la capacidad de ejercicio en varios estudios pequeños14. Enalapril tiene efectos favorables sobre la disponibilidad del NO. Otros. El tratamiento con estatinas14 mejora la función vasodilatadora del endotelio al reducir el estrés oxidativo, con una mejoría clínica y un aumento de la tolerancia al ejercicio. En un pequeño estudio se ha observado que nicorandil mejora la capacidad de ejercicio. En mujeres sin enfermedad arterial coronaria imipramina puede mejorar los síntomas a través de su acción analgésica visceral, alfa antagonista y anticolinérgica. El tratamiento sustitutivo con estrógenos15 en mujeres posmenopáusicas puede mejorar la disfunción microvascular. Los inhibidores de ET-1 (bosentán), de la bomba Na+/H+ y de la rho-kinasa (fasudil) pueden tener un papel útil. Si no hay mejoría se puede intentar el tratamiento con fármacos que modulan la nocicepción como las xantinas, ya citadas, además de lo dicho, también antagonizan la estimulación de las fibras nerviosas cardíacas por adenosina, y los tricíclicos. Terapias no farmacológicas Por último, en caso de angina refractaria se pueden considerar otras terapias no farmacológicas que enumeramos a continuación. Neuroestimulación eléctrica medular. La estimulación de la médula espinal, a través de la inhibición de las fibras simpáticas eferentes, modula la transmisión del dolor al cerebro y mejora la isquemia miocárdica. Se consiguió una notable mejoría de la calidad de vida en el 50% de un pequeño grupo de pacientes con SCX y escasa respuesta a otros tratamientos3,16. Contrapulsación externa potenciada. Consiste en compresiones secuenciales en los miembros inferiores durante la diástole coordinada con el electrocardiograma. Incrementa la presión de perfusión coronaria diastólica y disminuye la resistencia periférica. Aunque puede ser considerada su utilidad no está bien establecida3,17,18.

Definición

Epidemiología No se dispone de datos epidemiológicos sobre la AV. No obstante, datos clínicos recientes señalan que se encuentran alteraciones del tono vasomotor coronario en dos tercios de los pacientes que sufren angina estable, y en los que no se observan estenosis coronarias en la angiografía. En dos estudios, el vasoespasmo coronario fue el mecanismo de presentación de la angina en alrededor del 1,5% de los pacientes ingresados en el hospital por angina.

Patogenia El vasoespasmo puede presentarse como respuesta al tabaco, alteraciones electrolíticas (potasio, magnesio), uso de cocaína, estimulación por frío, enfermedades autoinmunes, hiperventilación o resistencia a la insulina. La AV está provocada por vasoconstricción focal intensa (espasmo) de una arteria epicárdica normal o aterosclerótica20. El espasmo puede ser también multifocal o difuso, afectando más en este caso a las arterias epicárdicas distales10. El mecanismo fundamental del vasoespasmo es la hiperreactividad de las células musculares lisas de la pared vascular a los estímulos vasoconstrictores21, si bien también puede haber disfunción endotelial. Diferentes estímulos vasoconstrictores (ergonovina, histamina, dopamina, Ach, serotonina, alcalosis), que actúan a través de distintos mecanismos de membrana, pueden precipitar espasmo coronario, incluso en el mismo paciente. Todavía no está claro si el vasoespasmo distal difuso tiene los mismos mecanismos u otros diferentes al focal. No se conocen las causas de la hiperreactividad de las células musculares lisas, pero se cree que probablemente está desencadenada por una alteración de mecanismos intracelulares que lleva a una sobrecarga de calcio o a una potenciación de la sensibilidad de la miosina al calcio. Se han propuesto varios factores que podrían contribuir como: un aumento de la actividad celular de la Rho-cinasa o las alteraciones de los canales de potasio sensibles a ATP y el contratransporte Na+-H+ de membrana. Otros factores que pueden contribuir son los desequilibrios en el sistema nervioso autónomo, el aumento de la conMedicine. 2017;12(36):2174-84

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centración intracoronaria de sustancias vasoconstrictoras, como endotelina, y los cambios hormonales, como los que ocurren tras una ooforectomía. El espasmo focal, frecuentemente oclusivo, se asocia típicamente con elevación del segmento ST (angina variante o angina de Prinzmetal) que suele ser transitoria y se resuelve rápidamente con nitratos sublinguales, a diferencia de la elevación del segmento ST causada por una oclusión trombótica. Este tipo de espasmo puede ser, en ocasiones, la causa de un infarto de miocardio. La vasoconstricción de tipo difuso distal rara vez es oclusiva y normalmente lleva a la depresión del segmento ST, encontrándose habitualmente en pacientes con AM.

TABLA 3

Pruebas diagnósticas ante la sospecha de angina vasoespástica Electrocardiograma durante el episodio de angina Elevación del segmento ST; asociado con un espasmo focal oclusivo en la angiografía (angina de Prinzmetal o angina variante). Lo más típico Descenso del segmento ST asociado con un vasoespasmo difuso distal no oclusivo en la angiografía (vasoespasmo asociado a la angina microvascular22). Lo más frecuente No se observan cambios en el segmento ST Coronariografía La elevación del segmento ST durante la angina y una coronariografía normal indica probable angina variante Puede documentarse el espasmo espontáneo durante la coronariografía. Poco frecuente Prueba de provocación del espasmo coronario con acetilcolina y ergonovina intracoronarias* Espasmo epicárdico, focal: reducción luminal de un 75-99% comparada con el diámetro del vaso tras la inyección de nitroglicerina23

Cuadro clínico Los pacientes suelen ser más jóvenes que aquellos con angina crónica estable o inestable, y pueden no tener los clásicos FRV coronarios, excepto el tabaquismo, que es frecuente. El dolor torácico de la AV es típico en cuanto a localización y duración pero, a diferencia de la angina clásica o la microvascular, característicamente es una angina de reposo que no ocurre con el ejercicio o solo ocasionalmente. Suele ser de corta duración (2-5 minutos), a veces reaparece en racimos, se presenta típicamente entre la medianoche y las 8 de la mañana y responde rápidamente a los nitratos sublinguales. Aunque la capacidad de ejercicio está generalmente preservada, algunos también presentan dolor típico y elevación del segmento ST durante o tras el ejercicio. La angina de reposo causada por espasmo suele observarse en pacientes con aterosclerosis obstructiva estable, mientras que la angina de esfuerzo inducida por espasmo puede ocurrir algunas veces en pacientes con aterosclerosis no obstructiva10. La AV, al ocurrir en reposo y cursar con elevación del segmento ST puede incluso llevar a la realización de una coronariografía urgente para descartar una lesión oclusiva potencialmente tratable. Estos pacientes pueden presentar síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCACEST), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o angina inestable. Los pacientes en los que se asocia AV y obstrucción coronaria grave pueden combinar una angina inducida por el ejercicio de umbral fijo, con descenso del segmento ST, con episodios de angina de reposo con elevación del segmento ST. El vasoespasmo puede originar taquiarritmias ventriculares graves que cursan como síncope o presíncope asociado con la angina y tienen riesgo de muerte súbita. No existe una correlación con la gravedad del episodio isquémico. También pueden aparecer bradiarritmias graves (paro sinusal, bloqueo auriculoventricular), sobre todo en pacientes con isquemia transmural de cara inferior. Ocasionalmente parece estar en el contexto de una alteración vasoespástica generalizada asociada con migraña y fenómenos de Raynaud, así como con el asma inducido por ácido acetilsalicílico (AAS). 2180

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Espasmo microvascular, difuso: en pacientes con historia de angina microvascular y dolor torácico con depresión del segmento ST Reducciones del lumen < del 30%: representan la respuesta vasoconstrictora «fisiológica» a la provocación con dosis altas de acetilcolina y ergonovina Monitorización ambulatoria (Holter) El Holter podría detectar cambios del segmento ST en ausencia de una frecuencia cardíaca aumentada *Es una prueba segura siempre que la infusión sea selectiva, en la arteria coronaria izquierda o en la derecha. Acetilcolina y ergonovina se inyectan en dosis progresivamente crecientes hasta 200 μg y 60 μg con resultados similares10,24.

Diagnóstico Si es posible, se debe llevar a cabo un ECG durante el episodio de dolor. La demostración de elevación del segmento ST junto con el hallazgo de coronarias normales hace muy probable el diagnóstico de angina variante. No obstante, dado que es poco frecuente documentar el espasmo espontáneo durante la coronariografía, para confirmar esta etiología se deberán llevar a cabo pruebas de provocación, siendo la más empleada la inyección de acetilcolina (Ach) intracoronaria (tabla 3). Se ha descrito también la prueba de provocación no invasiva con ergonovina intravenosa25, en la que la ecocardiografía o la gammagrafía de perfusión complementan la monitorización ECG, con lo que se logra una mayor sensibilidad y especificidad. Sin embargo, la ergonovina intravenosa, por el espasmo prolongado y simultáneo de varios vasos, puede conducir a complicaciones mortales, por lo que esta prueba está contraindicada para pacientes cuya anatomía coronaria se desconoce y para aquellos con lesiones obstructivas de alto grado26. La monitorización Holter de 24 horas puede ser útil para detectar los episodios de vasoespasmo debido a que por su reversibilidad y corta duración es difícil documentarlos en un ECG de 12 derivaciones.

Pronóstico El pronóstico de la AV depende de la severidad de la enfermedad coronaria subyacente. El IAM y la muerte no son frecuentes en pacientes sin enfermedad obstructiva relevante en la angiografía, pero los pacientes con espasmo sobre lesio-

SÍNDROME CARDÍACO X. ANGINA VASOESPÁSTICA. ISQUEMIA SILENTE

nes estenóticas o con espasmo oclusivo focal tienen un pronóstico peor. El pronóstico depende también de la actividad de la enfermedad (frecuencia y duración de los episodios espásticos), la cantidad de miocardio en riesgo y la presencia de taquiarritmias ventriculares intensas o bloqueo auriculoventricular avanzado durante la isquemia.

Isquemia silente Aunque la angina se considera el síntoma cardinal de la enfermedad coronaria, la manifestación más común de enfermedad coronaria es en realidad la isquemia silente (IS)28, que representa más del 75% de la totalidad de los episodios isquémicos registrados diariamente mediante monitorización Holter. La angina es solo la «punta del iceberg isquémico»

Tratamiento Control de factores de riesgo vascular Son importantes el abandono de tabaco y el uso de AAS. Hay que descartar sistemáticamente que el desencadenante sea el consumo de drogas como cocaína o anfetaminas y, si es así, tratarlo10. Tratamiento preventivo Se basa sobre todo en el uso de antagonistas de los canales del calcio27. La administración de dosis intermedias de estos fármacos (240-360 mg/día de verapamilo o diltiazem, 40-60 mg/día de nifedipino) normalmente previene los episodios de espasmo en alrededor del 90% de los pacientes. Los nitratos de acción prolongada se pueden asociar en algunos pacientes para mejorar la eficacia del tratamiento, y se deben pautar para cubrir los momentos del día en que son más frecuentes los episodios de isquemia con el fin de prevenir la tolerancia a los nitratos. Se debe evitar el uso de bloqueadores beta, ya que pueden favorecer que se produzca espasmo al quedar los vasos expuestos a la actividad alfa vasoconstrictora sin la protección de la actividad beta vasodilatadora. En aproximadamente el 10% de los casos, el espasmo arterial coronario es refractario al tratamiento vasodilatador estándar, aunque esta refractariedad suele limitarse a periodos breves en la mayoría de los pacientes. En estos periodos críticos se aconseja la administración de antagonistas del calcio y nitratos en dosis muy altas. En los casos muy raros en que incluso este tratamiento es insuficiente, la adición de fármacos antiadrenérgicos, como guanetidina o clonidina, puede ser de utilidad. Se han publicado datos sobre la angioplastia con implante de stent en la zona del espasmo (incluso aunque no haya estenosis significativa) y sobre la simpatectomía química o quirúrgica, pero estas terapias no están recomendadas. Debido a la elevada prevalencia de episodios isquémicos silentes y posibles arritmias, se puede emplear el registro electrocardiográfico ambulatorio (ECG de 24 horas) para verificar la eficacia del tratamiento. Tratamiento de las arritmias asociadas Cuando no haya una respuesta satisfactoria de las mismas al tratamiento farmacológico, está indicado el implante de un desfibrilador automático implantable o un marcapasos, respectivamente, para los pacientes con taquiarritmias o bradiarritmias potencialmente mortales relacionadas con la isquemia.

Definición Se puede definir la IS como la evidencia objetiva de isquemia miocárdica, sin dolor torácico ni equivalentes anginosos, que se puede identificar por: a) cambios transitorios del segmento ST en la ergometría o Holter; b) defectos reversibles de la perfusión miocárdica y/o c) anomalías reversibles de la motilidad parietal durante la ecocardiografía de esfuerzo o con dobutamina. Cohn definió tres categorías de IS29: Tipo I: es la menos frecuente, engloba a aquellos pacientes con enfermedad arterial coronaria significativa que no experimentan ningún tipo de angina, en algunos casos ni siquiera en el seno de un IAM. Son portadores de un sistema de aviso de angina defectuoso. Tipo II: es la que presentan pacientes con infarto de miocardio previo. Tipo III: es la más frecuente, se da en pacientes con las formas habituales de angina (angina crónica estable, angina inestable y angina de Prinzmetal) en los que durante la monitorización se pueden observar tanto episodios de isquemia asociados con angina como otros de IS. La «carga total isquémica» es la suma de ambos.

Fisiopatología Los mecanismos por los que, incluso en un mismo individuo, se producen episodios de isquemia sintomática junto a otros de IS no están completamente aclarados. La investigación se ha dirigido principalmente hacia las siguientes áreas: 1. La asociación de la diabetes con la isquemia y los infartos silentes, atribuida a una neuropatía autonómica. 2. Un umbral más elevado para el dolor en general y una mayor tolerancia a estímulos dolorosos como la descarga eléctrica, la isquemia de las extremidades, la aplicación cutánea de calor o inflado de balón en la arteria coronaria. 3. Menor severidad y duración de los episodios isquémicos silentes respecto a los que producen angina. Los receptores del dolor no serían estimulados cuando la isquemia es leve. 4. La IS sería debida a una disfunción neurológica central. Para percibir el dolor cardíaco se necesitaría la activación cortical frontal y, en estos pacientes, los mensajes aferentes dolorosos procedentes del corazón tendrían una integración y procesamiento alterados. Medicine. 2017;12(36):2174-84

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ENFERMEDADES CARDIOLÓGICAS (II)

5. La producción excesiva de opioides endógenos (endorfinas) aumenta el umbral del dolor al inhibir las neuronas nociceptivas del asta posterior. También lo hace la elevada producción de citoquinas antiinflamatorias, al bloquear las vías de transmisión del dolor. Al igual que la sintomática, la IS también se debe a un desequilibrio entre la oferta y demanda de oxígeno por el miocardio. Los principales determinantes de la demanda de oxígeno son la frecuencia cardíaca y la tensión arterial sistólica. En cuanto a las causas de reducción de la oferta de oxígeno, se sabe que el espasmo coronario es una de ellas, al disminuir el flujo sanguíneo. En una serie, el 92% de todos los episodios isquémicos fueron silentes y, de ellos, el 60-70% estuvieron precedidos por un significativo aumento de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial. Sin embargo, muchos episodios de IS ocurren sin taquicardización previa, en reposo o con mínimo ejercicio, lo que indicaría un papel del espasmo microvascular o de arterias coronarias epicárdicas. La IS tiene un patrón circadiano, al igual que el infarto de miocardio y la muerte súbita, con un pico entre las seis de la mañana y el mediodía. Puede deberse a cambios fisiológicos observados durante ese período, incluyendo el aumento de la frecuencia cardíaca y de la tensión arterial, catecolaminas elevadas, aumento del tono vasomotor coronario, incremento de la agregación plaquetaria y disminución de la actividad fibrinolítica intrínseca. Los cambios del segmento ST asintomáticos nocturnos son, casi siempre, indicativos de enfermedad coronaria de dos o tres vasos o de estenosis del tronco común.

Diagnóstico El diagnóstico de IS requiere la confirmación objetiva de isquemia miocárdica mediante prueba de esfuerzo o monitorización Holter en ausencia de dolor torácico (tabla 4). Prueba de esfuerzo Es la prueba más utilizada en la práctica clínica para el diagnóstico de IS, ya que aporta información adicional (capacidad de esfuerzo, cantidad y distribución de la isquemia, etc.). Monitorización Holter ambulatoria Los registros ambulatorios ECG de pacientes con enfermedad coronaria que tienen isquemia sintomática y silente muestran que la IS representa el 85% de todos los episodios, mientras que el 66% de los episodios de angina clínica no se acompañan de descenso del segmento ST30. Entre los pacientes que estuvieron hospitalizados por un evento isquémico agudo de uno a seis meses antes, solo el 15% tuvo angina con el ejercicio, un 28% presentó descenso del segmento ST y el 41% tuvo defectos reversibles en la perfusión miocárdica con talio. Se ha estimado que los episodios de IS están presentes en la mitad de los pacientes con angina, siendo aún mayor la incidencia en diabéticos. En pacientes con IS tipo III, los estudios han mostrado una correlación excelente entre los descensos transitorios del 2182

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TABLA 4

Confirmación de isquemia silente mediante prueba de esfuerzo o monitorización Holter Prueba de esfuerzo* En ausencia de dolor torácico o equivalentes anginosos se diagnostica IS mediante Test de esfuerzo convencional en cinta rodante Descenso horizontal o descendente del segmento ST de al menos 1 mm Moderadamente sensible pero poco específico para detectar enfermedad coronaria obstructiva Alta tasa (10 a 35%) de falsos positivos (ausencia de enfermedad coronaria epicárdica documentada), fundamentalmente en personas asintomáticas, sobre todo mujeres El diagnóstico de IS debe ser confirmado con una modalidad de prueba de esfuerzo que incluya imagen miocárdica Imagen de perfusión miocárdica con radionúclidos Disminución de la perfusión miocárdica durante el estrés con mejoría o normalización en reposo Ecocardiografía de estrés Inducción de anomalías de la contractilidad regional durante el estrés Resultados similares a los pacientes con enfermedad coronaria obstructiva Monitorización Holter ambulatoria En ausencia de síntomas se diagnostica IS por una secuencia de cambios ECG que incluya Un descenso del segmento ST rectilíneo o con pendiente descendente de al menos 1 mm, con un inicio y un final graduales y que dura al menos un minuto Tampoco ayuda al diagnóstico diferencial con la enfermedad coronaria obstructiva *Es la prueba más utilizada en la práctica clínica para el diagnóstico de isquemia silente, ya que aporta información adicional (capacidad de esfuerzo, cantidad y distribución de la isquemia, etc.).

segmento ST en el Holter y otras pruebas simultáneas de isquemia como la valoración con PET de la perfusión miocárdica regional mediante captación de rubidio-82: los defectos de perfusión aparecen en las mismas regiones miocárdicas durante ambos tipos de episodios con descenso del segmento ST, sintomáticos o asintomáticos. El Holter está limitado para evaluar la respuesta al tratamiento por la marcada variabilidad habitual en la frecuencia y duración de los episodios isquémicos. Otros métodos para detectar la IS durante el esfuerzo son las diferentes variantes de ecocardiografía de estrés y la gammagrafía de perfusión.

Pronóstico La IS empeora el pronóstico tanto en pacientes con historia de enfermedad coronaria como sin ella, y tanto más cuanto mayor sea el número y duración de los episodios de isquemia asintomática. Las hipótesis se centran en la aparición de necrosis o fibrosis progresivas que conducirían a la disfunción ventricular izquierda y a las arritmias ventriculares. En pacientes asintomáticos, el descenso del ST durante el ejercicio es un predictor de mortalidad cardíaca entre cuatro y cinco veces mayor que en los pacientes sin ese hallazgo. La constatación de episodios de isquemia asintomática en el Holter añade información pronóstica independiente sobre la aportada por la pruebas de esfuerzo y por la frecuencia y gravedad de los síntomas31. En el estudio ACIP, en pacientes con tratamiento médico, la isquemia miocárdica detectada mediante Holter y una prueba de esfuerzo anormal

SÍNDROME CARDÍACO X. ANGINA VASOESPÁSTICA. ISQUEMIA SILENTE

en banda sin fin se asoció, en ambos casos, con un pronóstico negativo32. Además, la isquemia evidenciada en el Holter no se correlacionó con la presencia y extensión de la isquemia cuantificada por la prueba de estrés con SPECT, la concordancia fue solo del 50%, indicando que estas técnicas documentan diferentes mecanismos subyacentes de la isquemia33. La angiografía dio un apoyo adicional a este concepto: los pacientes con isquemia en el Holter fueron más propensos a tener enfermedad multivaso, estenosis proximales graves y mayor frecuencia de lesiones de morfología compleja que los pacientes sin evidencia de isquemia en el Holter. Esto podría explicar, en parte, el efecto independiente de la IS sobre el pronóstico. Sin embargo, a pesar de la información independiente que aporta el Holter respecto a la IS, no parece de suficiente magnitud para convertirla en herramienta de cribado. La prueba de esfuerzo sigue siendo la prueba de cribado más importante para identificar la existencia de enfermedad arterial coronaria significativa, ya que puede identificar a la mayoría de los pacientes con probable aparición de isquemia significativa durante sus actividades diarias.

ción Holter no es efectiva. Las mejores opciones son aquellas en las que un fármaco disminuye los efectos indeseables del otro: BBA con calcioantagonistas o nitratos de acción prolongada y calcioantagonistas con nitratos de acción prolongada. Estatinas Además de su papel en prevención secundaria, lovastatina, pravastatina y atorvastatina han demostrado reducir la IS35.

Tratamiento

Revascularización La decisión sobre la necesidad de revascularización raramente se basa solo en el hallazgo de IS. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que la revascularización mejora los resultados, sobre todo siguiendo al IAM en pacientes tratados con trombolisis o en aquellos que no han sido completamente revascularizados. Por el contrario, respecto a la IS en ausencia de infarto de miocardio previo, el estudio COURAGE36 no encontró diferencias entre los grupos de terapia médica óptima sola con terapia óptima más intervencionismo coronario percutáneo con stents no recubiertos para el end point primario de muerte de cualquier causa e infarto de miocardio no fatal a 4,6 años.

El objetivo debe ser tratar la isquemia, no solo los síntomas de angina.

Responsabilidades éticas

Prevención secundaria de enfermedad cardiovascular Los pacientes con enfermedad coronaria conocida e IS requieren todas las medidas de prevención secundaria que incluyen: AAS, estatinas, control de la HTA y DM cuando estén presentes y modificaciones del estilo de vida. Fármacos antiisquémicos Son los mismos que actúan sobre la isquemia sintomática y resultan igualmente efectivos. Bloqueadores betaadrenérgicos. Se han demostrado superiores a los calcioantagonistas en varios estudios. Atenolol redujo más que nifedipino la duración media de la IS en el periodo entre las 6-12 horas. En el estudo ASIST (Multicenter Atenolol Silent Ischemia Trial)34, atenolol fue superior a placebo en la reducción del número y duración de la IS, en la supervivencia libre de eventos y en prolongar el tiempo hasta la aparición del primer evento. Bisoprolol fue superior a nifedipino de liberación retardada para suprimir la IS y mejorar los síntomas y metoprolol fue mejor que diltiazem para reducir la media de episodios y duración promedio de la isquemia. Antagonistas de los canales del calcio. Deberían usarse en monoterapia si se sospecha AV o no se toleran los BB. Amlodipino, nifedipino de acción prolongada y diltiazem de corta y larga duración reducen el número y la duración de estos episodios de isquemia. Terapias combinadas. Se emplearán cuando la monoterapia, valorada mediante una prueba de esfuerzo o monitoriza-

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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