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Síndrome de hipersensibilidad a azatioprina tipo Sweet en paciente con esclerodermia sistémica
piel (barc).
2012;27(8):438–440
PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Caso clı´nico
Sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina tipo Sweet en paciente con esclerodermia siste´mica Azathioprine hypersensitivity presenting as Sweet’s syndrome in a patient with systemic sclerosis Mo´nica Garcı´a-Arpa a,*, Prado Sa´nchez-Caminero a, Paula V. Garcı´a-Morales b, Marı´a Rodrı´guez-Va´zquez d y Jesu´s Gonza´lez Garcı´a c a
Servicio de Dermatologı´a, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Espan˜a Servicio de Reumatologı´a, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Espan˜a c Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Espan˜a d Servicio de Dermatologı´a. Hospital General Universitario de Albacete, Albacete, Espan˜a b
Introduccio´n El sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina es poco frecuente y se acompan˜a de manifestaciones siste´micas y cuta´neas. Por otro lado, el sı´ndrome de Sweet (SS) es una dermatosis neutrofı´lica generalmente idiopa´tica, pero que puede asociarse a infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes del tejido conectivo, embarazo, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y raramente ser secundario a fa´rmacos, sobre todo a factor estimulante de colonias de granulocitos, a´cido all-trans retinoico y vacunas1. Presentamos un paciente con esclerodermia siste´mica (ES) y sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina tipo SS.
Caso clı´nico Varo´n de 43 an˜os, operado de ca´ncer vesical en 2008, sin recidiva actualmente, y con ES desde marzo de 2010, con afectacio´n pulmonar predominante. Habı´a realizado tratamiento con prednisona oral a dosis variables y en la actualidad tomaba nifedipino y bosentan sin mejorı´a clı´nica, por lo que se decidio´ iniciar azatioprina, ajustando dosis segu´n la actividad de tiopurina metiltransferasa (TPMT). Dos semanas despue´s,
acudio´ a urgencias por aparicio´n su´bita de erupcio´n cuta´nea, junto a malestar, artromialgias y fiebre de 39,58, precisando ingreso. A la exploracio´n presentaba deterioro del estado general y una erupcio´n cuta´nea en la cara y las extremidades constituida por placas asintoma´ticas, redondeadas, eritematoedematosas, algunas de ellas con pu´stulas superficiales (fig. 1). Las lesiones eran mucho ma´s intensas en el dorso de ambas manos y dedos, con numerosas pu´stulas confluyentes y exudacio´n (fig. 2). En la analı´tica destacaba leucocitosis con neutrofilia (leucocitos 11.300/ml [>10.000/ml], neutro´filos 8.900/ml [>7.500/ml]), trombocitosis (500.000 plaquetas/ml [>400.000/ ml]) y aumento de los reactantes de fase aguda. Las pruebas de funcio´n renal y hepa´tica fueron normales y los hemocultivos y cultivos de pu´stulas este´riles. La biopsia cuta´nea de una placa del antebrazo mostraba un infiltrado inflamatorio intersticial perianexial y perivascular en la dermis, compuesto por numerosos neutro´filos y algunos eosino´filos, sin vasculitis leucocitocla´stica (fig. 3). Se realizo´ TAC toraco-abdominope´lvico que no evidenciaba signos de recidiva de la neoplasia previa. El diagno´stico fue de sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina tipo SS, debido a la relacio´n temporal con su introduccio´n, por lo que se suspendio´ y se inicio´ tratamiento con prednisona oral 0,5 mg/kg/dı´a en pauta descendente, con
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Garcı´a-Arpa). 0213-9251/$ – see front matter # 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2012.03.014
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Fig. 1 – Placas eritematoedematosas en dorso de brazo ´ stulas superficiales. derecho, algunas de ellas con pu
Fig. 3 – A) Infiltrado intersticial perianexial y perivascular en dermis sin evidencia de vasculitis (hematoxilinaesosina X 4). B) Infiltrado rico en neutro´filos (hematoxilina-eosina X 20). Fig. 2 – Numerosas lesiones pustulosas confluyentes y con exudacio´n en dorso de la mano y dedos.
mejorı´a clı´nica evidente en 48 horas. A las 4 semanas, se retiro´ la prednisona, sin presentar nuevos brotes tras 6 meses de seguimiento.
Comentario La azatioprina es un fa´rmaco inmunosupresor ampliamente empleado como agente ahorrador de corticoides. El sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina aparece en aproximadamente un 2% de los pacientes tratados y se trata de una reaccio´n idiosincra´sica, dosis independiente, no mediada por IgE y que podrı´a ser tipo III o IV. Ocurre generalmente en las primeras 2-4 semanas del tratamiento con manifestaciones muy variadas, que consisten en fiebre, artralgias, na´useas, vo´mitos, hipotensio´n, nefritis, neumonitis, hepatitis, pancreatitis, pericarditis y lesiones cuta´neas diversas. Recientemente se ha publicado una revisio´n de las manifestaciones cuta´neas y siste´micas de este sı´ndrome, con 67 casos descritos en la literatura2. Casi la mitad de los pacientes tienen afectacio´n cuta´nea. De estos, un 76%, en su mayorı´a casos
recientemente publicados, muestran hallazgos clı´nicos o histolo´gicos de dermatosis neutrofı´lica con lesiones tipo SS, vasculitis leucocitocla´stica, eritema nudoso y pustulosis exantema´tica aguda, mientras que las manifestaciones cuta´neas inespecı´ficas solo representan un 24%. Centra´ndonos en el SS inducido por azatioprina se han publicado 8 casos, todos en los u´ltimos an˜os2–7, aunque existen unos 6 previos posibles en los que las manifestaciones cuta´neas se atribuyeron a la enfermedad de base y no a este fa´rmaco. La mayorı´a de ellos, son varones con edades entre 32 y 68 an˜os y EII excepto 2, con miastenia gravis4 y lupus siste´mico2. Las manifestaciones cuta´neas aparecen generalmente entre una y dos semanas tras el inicio de la azatioprina y consisten en placas eritematoedematosas dolorosas (en un caso con distribucio´n en a´reas fotoexpuestas3), pu´stulas este´riles2–5,7 como el nuestro, no´dulos en piernas tipo eritema nudoso4, y u´lceras orales5. La erupcio´n se acompan ˜ a de fiebre, hipotensio´n, artromialgias, diarrea, conjuntivitis, y requiere hospitalizacio´n. En todos, se produce mejorı´a clı´nica en 48-72 horas tras retirar azatioprina y an˜adir corticoides orales. En los pacientes en los que es reintroducida, reaparece la misma sintomatologı´a pero ma´s intensa y precozmente (a las 6-24 horas de la ingesta), y nuevamente con resolucio´n clı´nica tras la retirada del fa´rmaco e introduccio´n de corticoides orales3–7. Asimismo, el tratamiento con 6-mercaptoprina (metabolito de
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azatioprina), induce la misma clı´nica por lo que estarı´a contraindicado5. En cuanto a otras reacciones cuta´neas neutrofı´licas en relacio´n a la ingesta de azatioprina, se han publicado tres pacientes con EII con lesiones en piernas tipo eritema nudoso y pu´stulas este´riles superficiales2,8 y 2 casos de pustulosis exantema´tica aguda generalizada asociado a pe´nfigo folia´ceo9 y colitis ulcerosa10 respectivamente. Se desconoce la causa de la reaccio´n de hipersensibilidad a la azatioprina, pero parece que no esta´ relacionada con la edad, sexo, dosis, metabolismo anormal del fa´rmaco, polimorfismo gene´tico o niveles de TPTM, aunque sı´ es ma´s comu´n en pacientes con EII y enfermedades neurolo´gicas2. Aunque se han descrito casos de SS en enfermedades del tejido conectivo, no se ha reportado ninguno asociado a ES. Nuestro paciente, como en otros casos descritos, cumplirı´a los criterios de Walter y Cohen de SS inducido por fa´rmacos, pero pensamos que es mejor llamarlo sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina.
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1. Thompson DF, Montarella KE. Drug-induced Sweet’s syndrome. Ann Pharmacother. 2007;41:802–11. 2. Bidinger JJ, Sky K, Battafarano DF, Henning JS. The cutaneous and systemic manifestations of azathioprine
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hypersensivity syndrome. J Am Acad Dermatol. 2011;65: 184–91. Yiasemides E, Thom G. Azathioprine hypersensitivity presenting as a neutrophilic dermatosis in a man with ulcerative colitis. Australas J Dermatol. 2009;50:48–51. El-Azhary RA, Brunner KL, Gibson LE. Sweet syndrome as a manifestation of azathioprine hypersensitivity. Mayo Clin Proc. 2008;83:1026–30. Treton X, Joly F, Alves A, Panis Y, Bouhnik Y. Azathioprineinduced Sweet’s syndrome in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1757–8. Castro-Ferna´ndez M, Sa´nchez-Mun˜oz D, Ruı´z-Granados E, Merchante N, Corzo J. Coexistence of pyoderma gangrenosum and Sweet’s symdrome in a patient with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2007;102:2865–6. De`cisier M, Duhalde V, Faure P, Ammoury A, Gony M, Moreau J, et al. Rapid-onset febrile dermatosis. Gut 2009;58:67, 125. De Fonclare AL, Khosrotehrani K, Aractingi S, Duriez P, Cosnes J, Beaugerie L. Erythema nodosum-like eruption as a manifestation of azathioprine hypersensitivity in patients with inflammatory bowel disease. Arch Dermatol. 2007;143:744–8. Elston GE, Johnston GA, Mortimer NJ, Harman KE. Acute generalized exanthematous pustulosis associated with azathioprine hypersensitivity. Clin Exp Dermatol. 2007;32:52–3. Avgerinos A, Giannikaki E, Kru¨ger-Krasagakis S, Koutroubakis IE. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by azathioprine in a patient with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2011;106:1005–7.
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PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Caso clı´nico
Sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina tipo Sweet en paciente con esclerodermia siste´mica Azathioprine hypersensitivity presenting as Sweet’s syndrome in a patient with systemic sclerosis Mo´nica Garcı´a-Arpa a,*, Prado Sa´nchez-Caminero a, Paula V. Garcı´a-Morales b, Marı´a Rodrı´guez-Va´zquez d y Jesu´s Gonza´lez Garcı´a c a
Servicio de Dermatologı´a, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Espan˜a Servicio de Reumatologı´a, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Espan˜a c Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Espan˜a d Servicio de Dermatologı´a. Hospital General Universitario de Albacete, Albacete, Espan˜a b
Introduccio´n El sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina es poco frecuente y se acompan˜a de manifestaciones siste´micas y cuta´neas. Por otro lado, el sı´ndrome de Sweet (SS) es una dermatosis neutrofı´lica generalmente idiopa´tica, pero que puede asociarse a infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes del tejido conectivo, embarazo, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y raramente ser secundario a fa´rmacos, sobre todo a factor estimulante de colonias de granulocitos, a´cido all-trans retinoico y vacunas1. Presentamos un paciente con esclerodermia siste´mica (ES) y sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina tipo SS.
Caso clı´nico Varo´n de 43 an˜os, operado de ca´ncer vesical en 2008, sin recidiva actualmente, y con ES desde marzo de 2010, con afectacio´n pulmonar predominante. Habı´a realizado tratamiento con prednisona oral a dosis variables y en la actualidad tomaba nifedipino y bosentan sin mejorı´a clı´nica, por lo que se decidio´ iniciar azatioprina, ajustando dosis segu´n la actividad de tiopurina metiltransferasa (TPMT). Dos semanas despue´s,
acudio´ a urgencias por aparicio´n su´bita de erupcio´n cuta´nea, junto a malestar, artromialgias y fiebre de 39,58, precisando ingreso. A la exploracio´n presentaba deterioro del estado general y una erupcio´n cuta´nea en la cara y las extremidades constituida por placas asintoma´ticas, redondeadas, eritematoedematosas, algunas de ellas con pu´stulas superficiales (fig. 1). Las lesiones eran mucho ma´s intensas en el dorso de ambas manos y dedos, con numerosas pu´stulas confluyentes y exudacio´n (fig. 2). En la analı´tica destacaba leucocitosis con neutrofilia (leucocitos 11.300/ml [>10.000/ml], neutro´filos 8.900/ml [>7.500/ml]), trombocitosis (500.000 plaquetas/ml [>400.000/ ml]) y aumento de los reactantes de fase aguda. Las pruebas de funcio´n renal y hepa´tica fueron normales y los hemocultivos y cultivos de pu´stulas este´riles. La biopsia cuta´nea de una placa del antebrazo mostraba un infiltrado inflamatorio intersticial perianexial y perivascular en la dermis, compuesto por numerosos neutro´filos y algunos eosino´filos, sin vasculitis leucocitocla´stica (fig. 3). Se realizo´ TAC toraco-abdominope´lvico que no evidenciaba signos de recidiva de la neoplasia previa. El diagno´stico fue de sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina tipo SS, debido a la relacio´n temporal con su introduccio´n, por lo que se suspendio´ y se inicio´ tratamiento con prednisona oral 0,5 mg/kg/dı´a en pauta descendente, con
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Garcı´a-Arpa). 0213-9251/$ – see front matter # 2012 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2012.03.014
piel (barc).
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Fig. 1 – Placas eritematoedematosas en dorso de brazo ´ stulas superficiales. derecho, algunas de ellas con pu
Fig. 3 – A) Infiltrado intersticial perianexial y perivascular en dermis sin evidencia de vasculitis (hematoxilinaesosina X 4). B) Infiltrado rico en neutro´filos (hematoxilina-eosina X 20). Fig. 2 – Numerosas lesiones pustulosas confluyentes y con exudacio´n en dorso de la mano y dedos.
mejorı´a clı´nica evidente en 48 horas. A las 4 semanas, se retiro´ la prednisona, sin presentar nuevos brotes tras 6 meses de seguimiento.
Comentario La azatioprina es un fa´rmaco inmunosupresor ampliamente empleado como agente ahorrador de corticoides. El sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina aparece en aproximadamente un 2% de los pacientes tratados y se trata de una reaccio´n idiosincra´sica, dosis independiente, no mediada por IgE y que podrı´a ser tipo III o IV. Ocurre generalmente en las primeras 2-4 semanas del tratamiento con manifestaciones muy variadas, que consisten en fiebre, artralgias, na´useas, vo´mitos, hipotensio´n, nefritis, neumonitis, hepatitis, pancreatitis, pericarditis y lesiones cuta´neas diversas. Recientemente se ha publicado una revisio´n de las manifestaciones cuta´neas y siste´micas de este sı´ndrome, con 67 casos descritos en la literatura2. Casi la mitad de los pacientes tienen afectacio´n cuta´nea. De estos, un 76%, en su mayorı´a casos
recientemente publicados, muestran hallazgos clı´nicos o histolo´gicos de dermatosis neutrofı´lica con lesiones tipo SS, vasculitis leucocitocla´stica, eritema nudoso y pustulosis exantema´tica aguda, mientras que las manifestaciones cuta´neas inespecı´ficas solo representan un 24%. Centra´ndonos en el SS inducido por azatioprina se han publicado 8 casos, todos en los u´ltimos an˜os2–7, aunque existen unos 6 previos posibles en los que las manifestaciones cuta´neas se atribuyeron a la enfermedad de base y no a este fa´rmaco. La mayorı´a de ellos, son varones con edades entre 32 y 68 an˜os y EII excepto 2, con miastenia gravis4 y lupus siste´mico2. Las manifestaciones cuta´neas aparecen generalmente entre una y dos semanas tras el inicio de la azatioprina y consisten en placas eritematoedematosas dolorosas (en un caso con distribucio´n en a´reas fotoexpuestas3), pu´stulas este´riles2–5,7 como el nuestro, no´dulos en piernas tipo eritema nudoso4, y u´lceras orales5. La erupcio´n se acompan ˜ a de fiebre, hipotensio´n, artromialgias, diarrea, conjuntivitis, y requiere hospitalizacio´n. En todos, se produce mejorı´a clı´nica en 48-72 horas tras retirar azatioprina y an˜adir corticoides orales. En los pacientes en los que es reintroducida, reaparece la misma sintomatologı´a pero ma´s intensa y precozmente (a las 6-24 horas de la ingesta), y nuevamente con resolucio´n clı´nica tras la retirada del fa´rmaco e introduccio´n de corticoides orales3–7. Asimismo, el tratamiento con 6-mercaptoprina (metabolito de
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azatioprina), induce la misma clı´nica por lo que estarı´a contraindicado5. En cuanto a otras reacciones cuta´neas neutrofı´licas en relacio´n a la ingesta de azatioprina, se han publicado tres pacientes con EII con lesiones en piernas tipo eritema nudoso y pu´stulas este´riles superficiales2,8 y 2 casos de pustulosis exantema´tica aguda generalizada asociado a pe´nfigo folia´ceo9 y colitis ulcerosa10 respectivamente. Se desconoce la causa de la reaccio´n de hipersensibilidad a la azatioprina, pero parece que no esta´ relacionada con la edad, sexo, dosis, metabolismo anormal del fa´rmaco, polimorfismo gene´tico o niveles de TPTM, aunque sı´ es ma´s comu´n en pacientes con EII y enfermedades neurolo´gicas2. Aunque se han descrito casos de SS en enfermedades del tejido conectivo, no se ha reportado ninguno asociado a ES. Nuestro paciente, como en otros casos descritos, cumplirı´a los criterios de Walter y Cohen de SS inducido por fa´rmacos, pero pensamos que es mejor llamarlo sı´ndrome de hipersensibilidad a azatioprina.
b i b l i o g r a f i´ a
1. Thompson DF, Montarella KE. Drug-induced Sweet’s syndrome. Ann Pharmacother. 2007;41:802–11. 2. Bidinger JJ, Sky K, Battafarano DF, Henning JS. The cutaneous and systemic manifestations of azathioprine
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hypersensivity syndrome. J Am Acad Dermatol. 2011;65: 184–91. Yiasemides E, Thom G. Azathioprine hypersensitivity presenting as a neutrophilic dermatosis in a man with ulcerative colitis. Australas J Dermatol. 2009;50:48–51. El-Azhary RA, Brunner KL, Gibson LE. Sweet syndrome as a manifestation of azathioprine hypersensitivity. Mayo Clin Proc. 2008;83:1026–30. Treton X, Joly F, Alves A, Panis Y, Bouhnik Y. Azathioprineinduced Sweet’s syndrome in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1757–8. Castro-Ferna´ndez M, Sa´nchez-Mun˜oz D, Ruı´z-Granados E, Merchante N, Corzo J. Coexistence of pyoderma gangrenosum and Sweet’s symdrome in a patient with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2007;102:2865–6. De`cisier M, Duhalde V, Faure P, Ammoury A, Gony M, Moreau J, et al. Rapid-onset febrile dermatosis. Gut 2009;58:67, 125. De Fonclare AL, Khosrotehrani K, Aractingi S, Duriez P, Cosnes J, Beaugerie L. Erythema nodosum-like eruption as a manifestation of azathioprine hypersensitivity in patients with inflammatory bowel disease. Arch Dermatol. 2007;143:744–8. Elston GE, Johnston GA, Mortimer NJ, Harman KE. Acute generalized exanthematous pustulosis associated with azathioprine hypersensitivity. Clin Exp Dermatol. 2007;32:52–3. Avgerinos A, Giannikaki E, Kru¨ger-Krasagakis S, Koutroubakis IE. Acute generalized exanthematous pustulosis induced by azathioprine in a patient with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2011;106:1005–7.