Síndrome de lisis tumoral

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Síndrome de lisis tumoral Jose Manuel Calvo Villas Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa˜ na

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 23 de agosto de 2018 Aceptado el 25 de octubre de 2018 On-line el xxx

El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una urgencia potencialmente letal caracterizada por una muerte celular masiva que libera a la circulación sistémica iones, ácidos nucleicos y metabolitos intracelulares. El SLT conlleva unas alteraciones de laboratorio (hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia) que son responsables de la insuficiencia renal aguda. La valoración del grado de riesgo del SLT en los pacientes en tratamiento citorreductor es primordial para el diagnóstico precoz. La profilaxis es clave en el tratamiento del SLT. Es importante iniciar de forma sistemática una estrategia preventiva adaptada al riesgo para corregir las alteraciones metabólicas y conservar la función renal. Los pacientes con riesgo intermedio o alto de SLT y aquellos con un SLT establecido deberían ser tratados por un equipo médico multidisciplinar en una unidad hospitalaria que favorezca la monitorización clínica y el tratamiento médico. La diálisis se debería utilizar en pacientes con un SLT refractario al tratamiento médico. ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2018 Elsevier Espana,

Palabras clave: Síndrome de lisis tumoral Insuficiencia renal aguda Rasburicasa

Tumour lysis syndrome a b s t r a c t Keywords: Tumour lysis syndrome Acute renal failure Rasburicase

Tumour lysis syndrome (TLS) is a life-threatening emergency characterised by a massive cytolysis with the release of intracellular electrolytes, nucleic acids, and metabolites into the circulation. TLS comprises laboratory derangements (hyperuricaemia, hyperkalaemia, hyperphosphataemia, and hypocalcaemia) responsible for acute kidney injury. In patients with hematologic malignancies after cytotoxic therapy or spontaneously and also in advanced solid tumours. Assessment of disease specific risk level for TLS in patients receiving anti-tumoural therapy is essential for early diagnosis. Prophylaxis is the mainstay of management of TLS. It is important to routinely initiate a risk-adapted prophylactic strategy to correct metabolic alterations and preserve renal function. High and intermediate risk patients and patients with established TLS should be managed with multidisciplinary medical care in a hospital unit to receive monitoring and medical care. Renal replacement therapy should be considered in patients with refractory TLS. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2018 Elsevier Espana,

Introducción El síndrome de lisis tumoral (SLT) es un conjunto de alteraciones metabólicas consecuencia de la liberación rápida de componentes intracelulares como el potasio, los fosfatos, los ácidos nucleicos, las proteínas y sus metabolitos hacia el torrente circulatorio como consecuencia de la destrucción masiva de una población tumoral1,2 .

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Fue descrito originalmente en 1929 por Bedrna y Polcák3 , pero no fue hasta 1980 cuando se describe el síndrome clínico y analítico en pacientes con linfoma de Burkitt4 . Aunque se presenta habitualmente al inicio de la terapia, hasta un tercio de los pacientes lo desarrollan en ausencia de tratamiento citotóxico, distinguiéndose entre SLT inducido y SLT espontáneo5,6 . El SLT es una urgencia oncohematológica con alteraciones metabólicas que se manifiestan con complicaciones musculoesqueléticas, renales, cardiacas y neurológicas potencialmente letales si no se reconocen y tratan precozmente1,2 . Una correcta estrategia terapéutica se basa en la evaluación previa del riesgo de SLT en los

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Espontánea Terapia Citotóxica

Célula neoplásica

Lisis Tumoral

Ácidos Nucleicos

Fósforo

Potasio

Calcio

Hipoxantina

Citoquinas

Hipotensión

Inflamación

Xantina Oxidasa Alopurinol Febuxostat

Xantina Xantina Oxidasa

↓Calcio

↑Ácido úrico Rasburicasa

Urato Oxidasa

Alantoína

↑Fósforo

↑Potasio

Cristales de Fosfato de Calcio

Cristales de Xantina

Insuficiencia renal aguda

Cristales de Ácido úrico

Oliguria

Excreción Urinaria

Acumulación

Figura 1. Fisiopatología del síndrome de lisis tumoral.

pacientes oncohematológicos. La profilaxis y el tratamiento incluyen la reposición de fluidos, el uso de agentes hipouricemiantes, la corrección de las complicaciones metabólicas y la depuración extrarrenal con diálisis7–9 . El interés de este artículo radica en revisar la fisiopatología y los criterios clínicos y de laboratorio que definen el diagnóstico, y aportar los criterios de estratificación del riesgo previo a una profilaxis adaptada a este durante el tratamiento citorreductor y un tratamiento en los pacientes con un SLT ya establecido.

SLT

SLT: síndrome de lisis tumoral.

hepatoblastoma, el carcinoma de mama, el cáncer ginecológico (endometrio y ovario), el cáncer urológico, renal y genitourinario, las neoplasias neurológicas (meduloblastoma y neuroblastoma), de piel (melanoma y carcinoma de células de Merkel) y una miscelánea (tumor germinal extragonadal, liposarcoma mixoide de cuádriceps, adenocarcinoma de origen desconocido, feocromocitoma, timoma y otros). Un aspecto destacable es el aumento de casos de SLT asociado a tratamientos oncológicos más novedosos, como los inhibidores de la tirosina cinasa, los anticuerpos monoclonales, los agentes inmunomoduladores y los inhibidores del proteasoma10,15,19 .

Incidencia La incidencia del SLT en los pacientes hematológicos varía en las series del 3 al 26% en relación con factores como el tipo de neoplasia, el tratamiento antitumoral, el reconocimiento precoz, las medidas de profilaxis y las características del paciente10–13 . Es más frecuente al inicio del tratamiento de enfermedades oncohematológicas agudas con alta masa tumoral y/o con alto índice proliferativo, como el linfoma no Hodgkin tipo Burkitt y otros linfomas agresivos con masas voluminosas, la leucemia mieloblástica aguda con hiperleucocitosis y la leucemia linfoblástica aguda, especialmente de inmunofenotipo T2,6,14 . También se ha descrito en otras neoplasias hematológicas15 , como la leucemia linfática crónica y la leucemia mieloide crónica, y en varios tipos de tumores sólidos, generalmente metastásicos16,17 . La distinta incidencia entre neoplasias hematológicas y sólidas se podría atribuir a las diferencias en la sensibilidad a los fármacos antitumorales, a la heterogeneidad de los tumores sólidos, a un menor índice de sospecha y a una mayor dificultad en la identificación del SLT en las neoplasias sólidas18 . Los diferentes tipos de neoplasias sólidas, según el órgano y la histología del tumor, en los que se ha descrito un SLT incluyen el de pulmón, los carcinomas de esófago, gástrico y colorrectal, el tumor del estroma gastrointestinal, el hepatocarcinoma y el

Fisiopatología La liberación masiva de componentes intracelulares a la circulación sanguínea da lugar a hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e hipocalcemia (fig. 1). Esta acumulación masiva de productos intracelulares excede la capacidad de eliminación del ˜ provocando las alteraciones del metabolismo hidroelectrorinón, lítico y la insuficiencia renal2,6,20,21 . La hiperuricemia es el factor clave y más frecuente en la patogénesis del SLT20,21 . Los nucleótidos de los ácidos nucleicos se metabolizan a hipoxantina por la xantino-oxidasa, posteriormente a xantina y, finalmente, a ácido úrico, que se elimina intacto por vía renal. Cuando el ácido úrico supera la capacidad excretora del túbulo renal se acumula causando hiperuricemia. El ambiente ácido de los túbulos colectores renales hace que el ácido úrico cristalice y precipite en la nefrona distal, provocando obstrucción tubular y fallo renal por nefropatía obstructiva2,6,22 . La hiperfosfatemia es consecuencia de la liberación del alto contenido intracelular de fosfatos de las células neoplásicas y de la disminución de su eliminación renal. La liberación masiva de fosfatos altera el equilibrio calcio-fósforo y hace que el fosfato de

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calcio cristalice y precipite en la microcirculación y en los túbulos renales1,2,20,21 . La precipitación de cristales de fosfato de calcio altera la filtración glomerular, aumentando el riesgo de insuficiencia renal por nefrocalcinosis u obstrucción tubular20,23 . El mecanismo de la hipocalcemia secundaria es la precipitación tisular de fosfato de calcio provocado por la hiperfosfatemia junto con una actividad anómala de la enzima 1-alfa hidroxilasa renal y niveles bajos de 1-25 dihidroxivitamina D36,24 . La hiperpotasemia es la alteración más precoz. La liberación del potasio intracelular y la insuficiencia renal son los mecanismos favorecedores de la hiperpotasemia20,21,23 . La incidencia de insuficiencia renal aguda es del 25 al 38% en el SLT, y en su aparición están implicados múltiples mecanismos fisiopatológicos, como el depósito tubular de los cristales de ácido úrico y de productos fosfocálcicos y las alteraciones de la perfusión sanguínea renal14,23 . La fisiopatología de la insuficiencia renal aguda se pueden sistematizar en 2 mecanismos: a) La precipitación de cristales de fosfato de calcio, de ácido úrico y de xantina provoca directamente obstrucción tubular, nefrocalcinosis, uropatía obstructiva e insuficiencia renal aguda e, indirectamente, hipocalcemia. La insuficiencia renal y la acidosis tubular disminuyen la solubilidad del ácido úrico y favorecen la hiperfosfatemia perpetuando la insuficiencia renal5,20,21,24 . b) El efecto proinflamatorio, oxidativo y activador del sistema renina-angiotensina renal de la hiperuricemia es responsable de la vasoconstricción renal, de la producción de citocinas y TNF-␣ y de los efectos antiangiogénicos que actúan sobre la autorregulación del lecho microvascular renal, que pueden conducir a una nefropatía vasomotora, un síndrome de respuesta sistémica inflamatoria y, finalmente, un fracaso multiorgánico25 . Diagnóstico Desde la primera definición de Hande y Garrow11 en 1993 se ˜ han disenado varios sistemas de clasificación del SLT que permiten identificar a los pacientes que pueden acceder a un tratamiento específico. La clasificación propuesta en 2004 por Cairo y Bishop1 tiene el interés de proponer 2 definiciones para el SLT (tabla 1): un SLT de laboratorio, con 2 o más criterios bioquímicos entre los 3 días anteriores y la semana posterior al inicio del tratamiento, y un SLT clínico, con al menos una manifestación clínica o la muerte del paciente1 . El diagnóstico de SLT requiere del cumplimiento de los criterios ˜ 20108 y en la de Cairo y Bishop1 . En las recomendaciones del ano 2 revisión de Howard et al. se modificó el criterio diagnóstico de un cambio del 25% de la basal de los parámetros biológicos por no resultar útil como criterio general. La clasificación de Cairo y Bishop tiene un indudable interés diagnóstico, aunque su interés pronóstico es limitado por la ausencia de una definición comúnmente

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Tabla 1 Criterios diagnósticos del síndrome de lisis tumoral de Cairo y Bishop Definición de laboratorioa Ácido úrico Potasio Fósforo Calcio corregido

≥ 8 mg/dl o aumento superior al 25% del basal ≥ 6,0 mg/dl o aumento superior al 25% del basal ≥ 4,5 mg/dl o aumento superior al 25% del basal (adultos) ˜ ≥ 6,5 mg/dl o aumento superior al 25% del basal (ninos) ≤ 7 mg/dl o aumento superior al 25% del basal

Definición clínicab Creatinina ≥ 1,5 veces el límite normal superior ajustado a la edad Arritmias/muerte súbita Convulsiones a Síndrome de lisis tumoral de laboratorio con 2 o más criterios de laboratorio entre los 3 días anteriores y la semana posterior al inicio de la terapia. b Síndrome de lisis tumoral clínico que presenta al menos una manifestación clínica ˜ acompanante o la muerte del paciente. Fuente: Cairo y Bishop1 .

aceptada que permita la comparación entre estudios. La experiencia del equipo médico y la evaluación regular de las alteraciones de laboratorio es la guía más fiable para establecer una estrategia terapéutica adaptada9,24 . La gravedad del SLT depende de las alteraciones clínicas y de laboratorio, como se expone en la tabla 2. Factores de riesgo En la tabla 3 se muestran los factores de riesgo para el desarrollo de un SLT que incluyen alteraciones de laboratorio, características de la neoplasia y del paciente, función renal y tratamiento citotóxico26–28 . La categoría de riesgo depende de la gravedad de estos factores de riesgo, como se expone en la tabla 2, la cual es recomendable evaluar antes de decidir la estrategia terapéutica más adecuada para cada paciente28–31 . La insuficiencia renal de cualquier causa en pacientes con hemopatías malignas es un factor de riesgo independiente de mortalidad hospitalaria32,33 . La mayor gravedad se da en pacientes ancianos o con antecedentes de insuficiencia renal crónica, oliguria, deshidratación, hipotensión y/o cardiopatías33,34 . La mortalidad del SLT se ha estimado entre el 5 y el 20% debido a la mortalidad inmediata por hiperpotasemia y/o hipocalcemia o por complicaciones de la insuficiencia renal10,12,14 . Clínica Los síntomas derivan de las alteraciones electrolíticas y metabólicas, y de la enfermedad neoplásica27,35 . Se manifiestan de forma más evidente entre los días 1 y 3 de iniciar el tratamiento antitumoral21,24,29 . La hiperuricemia se manifiesta con anorexia, vómitos, diarrea, letargo, hematuria, oliguria y anuria6,35 .

Tabla 2 Criterios de gravedad de los síndromes de lisis tumoral, según Cairo y Bishop Síndrome de laboratorio

Creatinina

Arritmias

Convulsiones

Grado 0 Grado I Grado II

Ausente Presente Presente

1,5 × LSN 1,5 × LSN 1,5-3,0 × LSN

Intervención no indicada Intervención no urgente

Grado III

Presente

3,0-6,0 × LSN

Grado IV Grado V

Presente Presente

> 6,0 × LSN Muerte

Arritmia sintomática, incompletamente controlada o controlada con desfibrilación Arritmia con fallo cardíaco, hipotensión o síncope Muerte

Una, breve y generalizada, que es controlada con fármacos antiepilépticos Convulsiones con alteración de conciencia Estatus epiléptico Muerte

LSN: límite superior de la normalidad. Fuente: Cairo y Bishop1 .

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4 Tabla 3 Factores de riesgo del síndrome de lisis tumoral

La gravedad de los síntomas de la hipocalcemia depende de los valores de calcio iónico y de la velocidad del descenso de los niveles del calcio. La hipocalcemia se manifiesta con anorexia, náuseas y vómitos, junto con síntomas neurológicos como calambres musculares, espasmos carpopedales, laringoespasmo, tetania, convulsiones y coma, y manifestaciones cardiacas como arritmias graves (taquicardia ventricular polimórfica y muerte súbita) y depresión de la contractilidad cardiaca (insuficiencia cardiaca, hipotensión arterial y shock cardiogénico)10,20,23 . Las manifestaciones de la insuficiencia renal aguda serán fundamentalmente las derivadas de los trastornos iónicos y la hipovolemia10,20 .

Alteraciones bioquímicas de laboratorio Hiperuricemia previa > 4,5 mg/dl (un incremento de 1 mg/dl aumenta el riesgo de SLT 1,7 veces, y de alteración renal, 2,2 veces) Hiperpotasemia Hiperfosfatemia Recuento leucocitario > 100 × 109 /l Aumento del LDH inicial > 400 U/l Nivel de creatinina inicial > 1,4 mg/dl Relacionados con la enfermedad Leucemia linfoblástica aguda Linfoma no hodgkiniano tipo Burkitt Linfoma linfoblástico Tumores sólidos con alta tasa de crecimiento y con mayor sensibilidad a la quimioterapia Enfermedades hematológicas con hiperleucocitosis, compromiso masivo de médula ósea y/o masas tumorales voluminosas Relacionados con el paciente ˜ Edad avanzada (> 65 anos) Presencia de hepatoesplenomegalia Deshidratación Relacionados con la función renal Insuficiencia renal aguda o crónica previa Nefropatía anterior Diuresis escasa (< 1 ml/h) Presencia de uropatía obstructiva Compresión ureteral por masa tumoral Infiltración tumoral del parénquima renal Diuresis con orina con pH urinario < 6 Hiponatremia Relacionados con el tratamiento Regímenes con citarabina, compuestos de platino, glucocorticoides Menor incidencia con metotrexato, radioterapia y fármacos oncológicos no quimioterápicos Exposición a productos nefrotóxicos

Estratificación del riesgo El equipo médico multidisciplinar debe realizar la estratificación del riesgo para adaptar una estrategia de profilaxis personalizada según el grupo en que se halle el paciente9,27–30 . En la tabla 4 se muestra la evaluación del riesgo de SLT para las neoplasias oncohematológicas1 . La probabilidad de SLT es de un 1% para el bajo riesgo, de 1-5% para el riesgo intermedio y mayor del 5% para el alto riesgo1 . La presencia de hiperuricemia o alteraciones renales previas al tratamiento incrementan un escalón en la estratificación del riesgo. El Comité Británico de Estándares en Hematología9 , la Sociedad ˜ Espanola de Hematología y Hemoterapia36 y otros autores28,37 han propuesto otras clasificaciones predictivas de SLT en las neoplasias oncohematológicas. En la figura 2 se propone una estrategia terapéutica para los pacientes con enfermedades oncohematológicas según el grupo de riesgo. Prevención

La hiperpotasemia provoca alteraciones del músculo esquelético y del músculo cardiaco. Las arritmias cardiacas en forma de taquicardia y fibrilación ventricular constituyen una urgencia médica que se detecta con niveles de potasio superiores a 5,0 mEq/l22,23,35 . Los cambios electrocardiográficos incluyen ondas T picudas, complejos QRS ampliados y fusión del complejo QRS con la onda T. Los síntomas neuromusculares incluyen fatiga, calam˜ renal bres musculares, anorexia, parestesias e irritabilidad. El dano previo, la acidosis metabólica, el tratamiento con ahorradores de potasio y la velocidad de aumento del potasio favorecen la toxicidad cardiovascular23,24 . El cuadro clínico de la hiperfosfatemia leve o moderada no suele ser evidente y cuando es intensa se confunde con los síntomas de la hipocalcemia secundaria, que incluyen náuseas, vómitos, tetania, clínica neurológica (letargo y convulsiones) y alteraciones de la conducción cardiaca20,23,35 .

El abordaje terapéutico clave para el SLT es el preventivo9,27 . Todo paciente diagnosticado de enfermedad oncohematológica que reciba tratamiento citorreductor debe recibir profilaxis para el SLT basada en una estratificación personalizada previa del grupo de riesgo (tabla 4)2,7,9 . La prevención del SLT intenta preservar la función renal, disminuir los niveles de ácido úrico y prevenir las complicaciones de la hiperpotasemia y del resto de las alteraciones metabólicas38 . La profilaxis se inicia entre 24 y 48 h antes del tratamiento hasta al menos 72 h después9,27 . En el grupo de pacientes de bajo riesgo la prevención consiste en una adecuada reposición de fluidos por vía intravenosa mediante el aporte de solución salina isotónica al 0,9% a dosis de reposición de 2.500 a 3.000 ml/my/día15,29,39 . La reposición se debe individualizar y monitorizar diariamente para mantener una diuresis superior a 100 ml/m2 /h. La solución salina isotónica previene la cristalización del ácido úrico y del fosfato de calcio en los túbulos renales39,40 . Se

Tabla 4 Estratificación del síndrome de lisis tumoral por grupos de riesgo Tipo de neoplasia

Riesgo alto

Riesgo moderado

Riesgo bajo

Linfoma de Hodgkin/no hodgkiniano

Linfoma de Burkitt Linfoma linfoblástico Estadio avanzado LDH > 2 del valor normal Masa > 10 cm en TC Leucocitos > 100.000/mm3 LDH > 2 del valor normal Leucocitos > 100.000/mm3

Linfoma de Burkitt Linfoma linfoblástico Estadio temprano LDH < 2 del valor normal Masa < 10 cm en TC Leucocitos 50.000-100.000/mm3 LDH < 2 del valor normal Leucocitos 25.000-100.000/mm3 LDH > 2 del valor normal Rápida proliferación celular Buena respuesta a la quimioterapia Alta masa tumoral Alta sensibilidad al tratamiento citotóxico LDH > 2 del valor normal

Linfoma indolente Linfoma folicular Linfoma MALT Linfoma de Hodgkin

Leucemia aguda linfoblástica Leucemia aguda mieloblástica Otras neoplasias hematológicas Neoplasias sólidas

Leucocitos < 50.000/mm3 Leucocitos < 25.000/mm3 LDH < 2 del valor normal Leucemia linfática crónica Leucemia mieloide crónica

LDH: lactacto deshidrogenasa; MALT: mucosa-associated lymphoid tissues («de tejido linfoide asociado a mucosas»); TC: tomografía computarizada.

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NEOPLASIA ONCOHEMATOLÓGICA

SINDROME DE LISIS TUMORAL Hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperuricemia, insuficiencia renal aguda

NO ESTABLECIDO

ESTABLECIDO

EVALUACIÓN DE RIESGO

BAJO RIESGO

PROFILAXIS – Reposición de fluidos iv – Monitorización de diuresis – Monitorización biológicadiaria – Alopurinol, si es necesario – Reevaluación de riesgo

RIESGO INTERMEDIO

PROFILAXIS – Hiperhidratación – Alopurinol, 7 días Rasburicasa ¿? – Monitorización – biológica cada-8 12horas –

Reevaluación de riesgo

– –

Hiperhidratación Rasburicasa 0,2 mg/kg/día

–

Tratamiento de las alteraciones hidroelectrolíticas

–

Monitorización clínicobiológica cada 6 horas

ALTO RIESGO

PROFILAXIS – Hiperhidratación Rasburicasa3 mg – – Monitorización clinico biológica cada 6 horas – –

Monitorización cardiológica Reevaluación de riesgo

SLT REFRACTARIO INSUFICIENCIA RENAL

Valorar Diálisis

A las 72 horas conácidoúrico normal Alopurinol

A las 72 horas con ácido úrico elevado Mantener rasburicasa

Figura 2. Algoritmo profiláctico-terapéutico según el riesgo del síndrome de lisis tumoral. SLT: síndrome de lisis tumoral. Fuente: Coiffier et al.7 , Jones et al.9 , Comité Nacional de Hematología24 y Mughal et al.54 .

debe evitar la ingesta exógena de potasio y/o fósforo6 , los diuréticos ahorradores de potasio, cualquier otro tipo de diurético en presencia de oliguria y/o hipovolemia29–31 , y cualquier fármaco nefrotóxico24,39 . En el grupo de pacientes con riesgo intermedio se debe asegurar una correcta hidratación intravenosa con solución salina isotónica al 0,9%. La alcalinización de la orina ha sido reemplazada por las nuevas terapias para la hiperuricemia. Las opciones de tratamiento de la hiperuricemia son fármacos que inhiben la enzima xantino-oxidasa y la enzima urato-oxidasa (fig. 2). El alopurinol actúa mediante la inhibición competitiva de la xantino-oxidasa, enzima que inhibe la producción de ácido úrico, aumentando las concentraciones de xantina e hipoxantina (fig. 1)41 . La profilaxis precoz con alopurinol por vía oral previene la formación de nuevo ácido úrico, pero no tiene efecto uricolítico sobre el ácido úrico sintetizado previamente. Su inicio de acción a los 2 o 3 días restringe su utilidad en el SLT ya establecido27,42 . El alopurinol reduce el riesgo de nefropatía por urato, aunque no previene la nefropatía por xantina5,27,34 . La dosis recomendada por vía oral es de 100 mg/m2 /8 h, con una dosis máxima diaria de 800 mg24,42 . Se pauta desde 48 h antes del tratamiento hasta la normalización del ácido úrico30,41 . Requiere ajustar la dosis en la insuficiencia renal grave y con el uso conjunto de metotrexato o 6-mercaptopurina. Los efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad, toxicidad cutánea grave, hepatotoxicidad e hipereosinofilia29,42 . El febuxostat es un nuevo y más selectivo antagonista de la xantina-oxidasa que favorece la eliminación del ácido úrico a través del sistema hepático. Puede ser una alternativa al alopurinol por no precisar ajuste de dosis en la insuficiencia renal, la ausencia de reacciones de hipersensibilidad y el mínimo riesgo de nefropatía por xantina43 . Se necesitan más estudios para valorar su uso preventivo en pacientes con enfermedades oncohematológicas.

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La urato-oxidasa es una enzima proteolítica presente en los mamíferos, aunque no en el ser humano, que actualmente constituye el fármaco fundamental en el tratamiento del SLT44–46 . La rasburicasa es una enzima urato-oxidasa recombinante que favorece el catabolismo del ácido úrico hacia la alantoína. La alantoína es una sustancia no tóxica más soluble que el ácido úrico en orina, no cristalizable en líquidos orgánicos y de fácil metabolización y eliminación renal, independientemente de la función renal6,26,27,33 . La rasburicasa no tiene metabolización hepática ni eliminación renal, no interfiere con fármacos que se metabolizan por el sistema citocromo P450 ni precisa la monitorización de los niveles del fármaco. A diferencia del alopurinol, metaboliza el ácido úrico presente y los depósitos de urato disminuyendo drásticamente los niveles de ácido úrico en más del 98% de los pacientes a las 4 h de su administración47,48 . También reduce la acumulación de hipoxantina y xantina, lo que evita tanto la nefropatía por urato como la nefropatía por xantinas45,47 . La toxicidad aguda es excepcional, aunque está contraindicada en pacientes con asma, riesgo de hipersensibilidad y/o con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa47,48 . Algunos ensayos clínicos han demostrado la eficacia y la seguridad de la rasburicasa en la terapéutica del SLT en adultos49,50 . La rasburicasa es una alternativa a la profilaxis con alopurinol en pacientes con insuficiencia renal o hipersensibilidad al fármaco30,29 . La rasburicasa no debe asociarse a alopurinol para evitar el potencial efecto deletéreo de la xantina y la hipoxantina. Si bien es un tratamiento de alto costo, la rasburicasa puede preservar y mejorar la función renal reduciendo los niveles de fósforo y se asocia con una disminución significativa en la necesidad de diálisis en comparación con el alopurinol39,51 . En el grupo de pacientes de alto riesgo se recomienda hidratación parenteral y la terapia de elección es la rasburicasa en dosis única de 3 mg, evaluando el tratamiento posterior según las cifras de ácido úrico12,38,47 . Los pacientes con mayor riesgo deben recibir hidratación intravenosa para mejorar la perfusión renal y la filtración glomerular, evitar la oliguria y minimizar la acidosis7–9,39 . Los pacientes que normalicen los valores hidroelectrolíticos se tratarán como el grupo de riesgo intermedio, en tanto que aquellos en los que se mantengan elevados continuarán con la rasburicasa hasta la normalización de dichos valores. El grupo de pacientes con riesgo intermedio y alto tienen indicación de ingresar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) durante 48-72 h para optimizar la estrategia de prevención por un equipo médico multidisciplinar que incluya los servicios de Hematología/Oncología, Nefrología y Medicina Intensiva9,29,30 . Durante el ingreso en la UCI se establecerá una estricta monitorización de la función renal y cardiaca, del ritmo de la diuresis y de los parámetros de laboratorio cada 4-6 h, adecuando la terapéutica en función de los resultados. Si la diuresis disminuye, se administrará furosemida intravenosa a 1-2 mg/kg/dosis, manitol intravenoso a 0,5-1 g/kg/dosis y/o dopamina a dosis diurética en infusión continua a 2,5-5 ␮g/kg/min. Si no hay respuesta, se valorará iniciar tratamiento con diálisis9,33,51 . La decisión de iniciar el tratamiento citorreductor, la continuación a dosis completa o la reducción de esta se basará en la gravedad de las alteraciones del SLT y en el estado clínico del paciente. Si la insuficiencia renal y las alteraciones metabólicas son consecuencia de la infiltración tumoral se recomienda iniciar tratamiento citotóxico y no es necesario aplazar o suspender este en caso de precisar terapia con diálisis29,30 . Tratamiento La estrategia terapéutica actual se basa en el control de las alteraciones hidroelectrolíticas y en el tratamiento de la insuficiencia

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renal aguda8,9,52 . Sin embargo, las recomendaciones están basadas en estudios con un bajo nivel de evidencia clínica30 . Los pacientes que ya presentan el SLT requieren también la colaboración entre los servicios de Hematología, Nefrología y Medicina Intensiva y el ingreso en la UCI7,29 . Los aspectos básicos del tratamiento son el mantenimiento de la diuresis, los inhibidores de la urato-oxidasa, la corrección de los trastornos electrolíticos y la terapia con diálisis9,51,52 . Hiperhidratación La hiperhidratación es el pilar fundamental en el tratamiento del SLT7,29–31 . La reposición de fluidos incrementa el flujo tubular renal, estimula la diuresis y, con ello, promueve y favorece la eliminación de uratos y fosfatos evitando su precipitación en la luz tubular24,39 . En términos generales, el esquema de hidratación debe ser de 3 l/m2 /día, aunque la dosis debe ser individualizada según las características del paciente, las alteraciones metabólicas y la enfermedad de base29–31 . Inicialmente no se recomienda la aportación de potasio, calcio y/o fósforo debido al riesgo de hiperpotasemia, hiperfosfatemia y precipitación de fosfato de calcio16 . La reposición ˜ de la monitorización hemodinámica para mantener se acompana una diuresis > 1 ml/kg/h. Cuando la diuresis es insuficiente a pesar de una óptima hiperhidratación, no hay signos de hipovolemia y se excluye una uropatía obstructiva, puede administrarse furosemida a dosis de 0,5-1,0 mg/kg24 . Tratamiento de la hiperuricemia El tratamiento de la hiperuricemia con función renal normal incluye hiperhidratación y rasburicasa, junto con diuréticos si la función renal está alterada y diálisis si hay refractariedad al tratamiento. La alcalinización de la orina no es una terapéutica aceptada para el tratamiento del SLT6,7,39,51 . Aunque el alopurinol sigue siendo útil en la prevención del SLT en pacientes de riesgo bajo e intermedio de dicho síndrome, este fármaco no tiene en la actualidad un papel relevante en el tratamiento del SLT ya establecido2 . El alopurinol solo es una alternativa terapéutica en pacientes con déficit de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o con alergia a la rasburicasa30 . La posología de la rasburicasa es de 0,2 mg/kg/día en infusión intravenosa diaria de 30 min adaptando su duración a la respuesta clínica y biológica47,48,51 . La primera dosis, administrada de 4 a 24 h antes del inicio de la terapia, reduce drásticamente los niveles de ácido úrico en las 4 h posteriores. La duración del tratamiento con rasburicasa suele variar entre 3 y 7 días en función de la respuesta clínica y biológica30,50 . La rasburicasa no previene la aparición de la insuficiencia renal aguda, por lo que se debe mantener el tratamiento para el resto de las anormalidades hidroelectrolíticas. La necesidad de diálisis se reduce del 1 al 4% de los pacientes tras el empleo de la rasburicasa7,51 . Tratamiento de la hiperfosfatemia La necesidad de tratar la hiperfosfatemia depende de la gravedad de las manifestaciones clínicas. El tratamiento se apoya en la restricción del aporte exógeno de fosfatos y favorecer su excreción renal con hiperhidratación, rasburicasa y diuréticos como furosemida o manitol9,51 . Los quelantes de fósforo no cálcicos son una opción terapéutica24,30 . Se han empleado como quelantes el hidróxido de aluminio oral a dosis de 50-150 mg/kg/día cada 6-8 h con una duración máxima de 2 días y el sevelamer a dosis de 400 mg/12 h durante 10 días en población pediátrica53 . La diálisis

es el tratamiento más efectivo de la hiperfosfatemia asociada a la insuficiencia renal aguda. Tratamiento de la hipocalcemia El tratamiento debe basarse en la presencia de manifestaciones clínicas de hipocalcemia y no en los valores del calcio iónico2,6,52 . El aporte de calcio puede favorecer la precipitación tisular de fosfato de calcio54 . El control de la hiperfosfatemia previene la aparición de la hipocalcemia secundaria39,53,54 . La hipocalcemia sintomática se trata con gluconato de calcio intravenoso a dosis de 100 a 200 mg/kg/68 h6,39 . Si persiste la hipocalcemia con hipomagnesemia y la función renal es normal, se asocia sulfato magnésico al 10% intravenoso a dosis de 12-24 mg/kg/día con un bolo previo de 2,5-5 mg/kg. Tratamiento de la hiperpotasemia El tratamiento de la hiperpotasemia depende de los valores de potasio y de las alteraciones del ritmo cardiaco. La administración de potasio exógeno debe evitarse incluso en la hipopotasemia asintomática previa al tratamiento citotóxico27,52 . En pacientes asintomáticos con potasio < 6 mEq/l se recomienda suspender el aporte de potasio exógeno, resinas de intercambio iónico por vía oral o rectal a dosis de 1 g/kg/4-6 h y furosemida30,31 . En pacientes con potasio > 6 mEq/l, o con alteraciones del ritmo cardiaco, se debe ingresar al paciente en una UCI. Se recomienda el tratamiento secuencial y combinado con bicarbonato, suero glucosado, insulina y gluconato cálcico. La hemodiálisis y la hemofiltración remueven el potasio de forma efectiva. Técnicas de depuración extrarrenal con diálisis El empleo de la diálisis es de elección en los pacientes críticos con insuficiencia renal aguda6,9,30,33 . La diálisis aumenta la depuración del potasio, el fosfato y el ácido úrico, y corrige la acidosis metabólica y las alteraciones del calcio55 . Las indicaciones actuales de diálisis en el SLT incluyen la oliguria, las alteraciones metabólicas refractarias al tratamiento convencional, la inestabilidad hemodinámica, la insuficiencia renal aguda, la hipervolemia, la hipertensión incontrolable y como tratamiento de soporte del SLT espontáneo6,24,33,56 . En los pacientes hematooncológicos con una SLT establecida la hemodiálisis debe instaurarse de forma precoz, ya que su uso diferido se asocia a unas peores respuestas de la insuficiencia renal y a una mayor mortalidad6,21,55 . El efecto rebote de los valores de potasio y de fósforo de las técnicas intermitentes hace más recomendable el uso de diálisis continua de alto débito27 . En una SLT grave las técnicas de filtración aseguran un aclaramiento más lento de potasio y fósforo. La eliminación de fosfatos es más efectiva con la hemodiálisis convencional continua que con la hemofiltración, aunque su asociación evita el efecto rebote de la hemodiálisis convencional. La diálisis peritoneal es menos efectiva que la hemodiálisis y no está indicada en pacientes con masas abdominales. La diálisis debe mantenerse hasta conseguir la normalización de la función renal y de las alteraciones iónicas con una diuresis mantenida56–58 . Actualmente no se dispone de una evidencia científica suficiente para incluir la hemodiálisis en la estrategia preventiva del SLT. Monitorización En todo paciente con riesgo de SLT se debe realizar una historia clínica, una exploración física y una evaluación de laboratorio. En la anamnesis inicial se investigarán los antecedentes de enfermedades renales y de la vía urinaria y la fecha y tipo del último

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tratamiento citotóxico. En el examen clínico se debe prestar una especial atención a la exploración neurológica, al estado hemodinámico, al estado de hidratación, al ritmo de diuresis y a signos relacionados con las alteraciones hidroelectrolíticas y con la insuficiencia renal. La monitorización debe ser continua durante el período de riesgo del SLT29,30,54 . La diuresis es el factor clave en la monitorización, ajustando el tratamiento para mantener un ritmo de diuresis superior a 100 ml/m2 . El plan de monitorización de laboratorio incluye hematimetría, gasometría, ionograma, calcio iónico y total, fósforo, potasio, urea, creatinina, ácido úrico, examen de orina y relación ácido úrico/creatina. En los pacientes con bajo riesgo es recomendable un control diario de la función renal, del equilibrio hidroelectrolítico y metabólico y del estado hemodinámico diario; en los pacientes con riesgo intermedio, el control de la diuresis y la monitorización de laboratorio cada 8 a 12 h9,29,30 . Los controles clínicos de los pacientes con alto riesgo o con un SLT establecido deben evaluar un balance hídrico estricto con entradas y salidas y ritmo de diuresis cada 6 h, control de peso cada 12 h y presión arterial, valorando los signos de sobrecarga de volumen cada 6 h7,29 .

Pronóstico El pronóstico del SLT depende de la gravedad de las alteraciones hidroelectrolíticas y del deterioro de la función renal. Las formas más graves y con una mayor mortalidad son los SLT espontáneos y los pacientes con insuficiencia renal aguda43,55 . La insuficiencia renal aguda es uno de los principales marcadores pronósticos adversos33,54,55 , aunque su ingreso en una UCI es un criterio pronóstico favorable por aumentar la supervivencia al facilitar la terapia citotóxica e incrementar la tasa de remisión completa de la enfermedad de base33 . En un reciente estudio multicéntrico realizado en pacientes hospitalizados en EE. UU., muchos de aquellos con SLT desarrollaron complicaciones potencialmente letales y un 21% fallecieron durante la hospitalización58 . La rasburicasa ha mejorado el pronóstico de los pacientes de alto riesgo o de los SLT establecidos. Finalmente, el impacto pronóstico a largo plazo del tratamiento del SLT depende del tipo de neoplasia y de la obtención de remisión de esta. En resumen, una definición universalmente aceptada, la mejora de los criterios diagnósticos y establecer un óptimo abordaje preventivo y terapéutico basado en la estratificación previa del riesgo de SLT pueden mejorar el pronóstico de los pacientes con enfermedades neoplásicas hematológicas y no hematológicas que reciben cualquier tratamiento antitumoral.

Conflicto de intereses El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.

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