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Síndrome de McCune-Albright
piel (barc).
2015;30(10):624–626
PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Caso clı´nico
Sı´ndrome de McCune-Albright McCune-Albright syndrome Adria´n Imberno´n-Moya *, Marcela Martı´nez-Pe´rez, Micaela Churruca-Grijelmo, ´ ngel Gallego-Valde´s Alejandro Lobato-Berezo, Antonio Aguilar-Martı´nez y Miguel A Servicio de Dermatologı´a, Hospital Universitario Severo Ochoa, Legane´s, Madrid, Espan˜a
Introduccio´n El sı´ndrome de McCune-Albright (SMA) es una rara genodermatosis autoso´mica dominante con mu´ltiples trastornos siste´micos, manifestaciones fenotı´picas caracterı´sticas y diversas alteraciones cuta´neas asociadas. Presentamos el caso de un varo´n de 16 an˜os con hipotiroidismo, alteracio´n del metabolismo fo´sforo-calcio, retraso psicomotor leve, ma´culas cafe´ con leche y osteoma cutis, que fue diagnosticado de SMA mediante estudio gene´tico.
irregulares, de taman˜o variable entre 4 y 7 cm, localizadas en la zona dorsal lateral derecha sin cruzar la lı´nea media (fig. 1b). Se extirparon algunas lesiones cuta´neas de la pierna izquierda con el resultado histolo´gico de osteoma cutis. El estudio histolo´gico de una de las ma´culas muestra hiperpigmentacio´n basal de la epidermis y osteoma cutis en la dermis (fig. 2). Se confirmo´ el diagno´stico de SMA mediante un estudio gene´tico que detecto´ una mutacio´n en el exo´n 7 del gen GNAS1, situada en el cromosoma 20q13. Se realizo´ una TC craneal y una ecografı´a de abdomen, que no mostraron alteraciones de intere´s. El paciente sigue revisiones perio´dicas por Dermatologı´a y Endocrinologı´a Pedia´trica, sin incidencias.
Caso clı´nico Discusio´n Varo´n de 16 an˜os de edad con antecedentes de hipotiroidismo y alteracio´n del metabolismo fo´sforo-calcio (hipocalcemia, hiperfosfatemia y elevacio´n de la PTH) y retraso psicomotor leve, que presenta lesiones cuta´neas asintoma´ticas en la pierna izquierda de aparicio´n progresiva desde el primer an˜o de vida, y lesiones cuta´neas pigmentadas en la espalda de un an˜o de evolucio´n. El paciente no presenta antecedentes familiares de intere´s. En la exploracio´n fı´sica general destaca la obesidad troncular, la cara de luna llena y los dedos gruesos y acortados de manos y pies. En la exploracio´n cuta´nea se observan mu´ltiples no´dulos subcuta´neos duros, inferiores a 5 mm, localizados en el a´rea pretibial izquierda (fig. 1a), y 3 ma´culas marrona´ceas mal delimitadas, alguna de morfologı´a serpiginosa, de bordes
El SMA es una genodermatosis rara, autoso´mica dominante, que suele desarrollarse en la primera o segunda de´cada de la vida, sin predileccio´n por el sexo1. Esta´ causada por una mutacio´n precoz, heterocigo´tica y soma´tica de GNAS1, localizada en el cromosoma 20q13.2-13.3. El gen GNAS1 codifica la subunidad alfa de la proteı´na Gs, la cual esta´ acoplada al receptor de la hormona PTH. De manera fisiolo´gica, la unio´n de PTH a su receptor produce una respuesta o´rgano-especı´fica mediante la activacio´n de la adenilato ciclasa, que origina una transduccio´n de sen˜ales. El gen GNAS1 esta´ presente en diferentes o´rganos, de manera que la expresio´n clı´nica de la entidad puede variar ampliamente de unos pacientes a otros2–5. La
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. Imberno´n-Moya). http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.03.012 0213-9251/# 2015 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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´ ltiples no´dulos indurados en el a´rea pretibial izquierda. b. Tres ma´culas cafe´ con leche mal delimitadas en el Figura 1 – a. Mu a´rea dorsal lateral derecha.
mutacio´n transmitida por vı´a materna, a diferencia de la paterna, origina una pe´rdida de respuesta de los o´rganos diana a la PTH, desarrollando el seudohipoparatiroidismo tipo 1A6,7. El SMA puede tener una clı´nica muy variada. La trı´ada tı´pica incluye las ma´culas cafe´ con leche, la displasia fibrosa
Figura 2 – Acantosis leve, hiperpigmentacio´n basal de la epidermis y presencia de osteoma cutis en la dermis reticular (hematoxilina-eosina, T10).
poliosto´tica y las endocrinopatı´as hiperfuncionales2,4. El fenotipo tı´pico se caracteriza por la baja estatura, la cara de luna llena, la obesidad troncular y la braquidactilia de manos y pies, afectando ma´s frecuentemente al cuarto y quinto metacarpiano. Otras caracterı´sticas ma´s raras incluyen el puente nasal bajo y la esclero´tica de color azul. Pueden aparecer las siguientes manifestaciones dermatolo´gicas:
Ma´culas cafe´ con leche: constituyen la manifestacio´n cuta´nea ma´s frecuente y suelen ser la presentacio´n clı´nica inicial que ayuda al diagno´stico precoz. Suelen aparecer al nacimiento o durante los primeros meses de vida, y de manera infrecuente durante la infancia y la adolescencia. Suelen ser mu´ltiples (en nu´mero menor de 6), de coloracio´n marro´n claro-marro´n oscuro, de taman˜o variable y con un borde irregular y serpiginoso descrito como «costa de Maine». La mayorı´a son unilaterales y no suelen sobrepasar la lı´nea media. Las localizaciones ma´s frecuentes son la frente, la cara posterior del cuello, el to´rax, los hombros, la zona lumbosacra, las nalgas y los muslos. Pueden tener una distribucio´n segmentaria, siguiendo las lı´neas de Blaschko. El taman˜o de las lesiones no se correlaciona con la severidad del SMA1–5. Lentigos de la mucosa oral: suelen aparecer entre los 7 y los 20 an˜os en forma de ma´culas hiperpigmentadas de color marro´n oscuro, localizadas en los labios, las encı´as, la lengua y la mucosa yugal8,9. Osteoma cutis: se presentan aproximadamente en el 2550% de los casos. Suelen aparecer durante la infancia temprana en forma de pa´pulas, placas o no´dulos de consistencia dura. Se localizan ma´s frecuentemente en las zonas periarticulares de la esca´pula y las extremidades, afectando sobre todo a las manos y los pies. No suelen afectar a los mu´sculos, los vasos sanguı´neos, el cartı´lago ni los o´rganos internos. Es una manifestacio´n cuta´nea muy caracterı´stica, pero no patognomo´nica, de esta entidad, ya que pueden aparecer tambie´n en otras enfermedades, como la fibrodisplasia osificante progresiva, la heteroplasia
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o´sea progresiva y el sı´ndrome de Gardner. Histolo´gicamente se observa una osificacio´n por depo´sito de calcio en la dermis y la hipodermis6. Otras manifestaciones cuta´neas incluyen la piel seca, a´spera e hiperquerato´sica, la onicolisis distal, las un˜as cortas y anchas y la fragilidad capilar10,11. Las manifestaciones siste´micas de la entidad incluyen las endocrinopatı´as hiperfuncionantes (pubertad precoz, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, acromegalia, sı´ndrome de Cushing), la displasia fibrosa poliosto´tica (deformidades o´seas y fracturas patolo´gicas), trastornos neuropsiquia´tricos (trastornos del habla, del aprendizaje y del desarrollo global), la disminucio´n de la audicio´n, las cataratas, la calcificacio´n de los ganglios basales, la hipoplasia dental, la enfermedad por reflujo gastroesofa´gico, la pancreatitis, los po´lipos gastrointestinales, la taquicardia, la dilatacio´n de la raı´z ao´rtica, las hemorragias por disfuncio´n plaquetaria y diversas neoplasias como el ca´ncer de mama, o´seo, testicular, de pa´ncreas y de tiroides6–10. Para el diagno´stico se requiere una alta sospecha clı´nica y confirmacio´n mediante estudio gene´tico que demuestre la mutacio´n de GNAS1. Se ha descrito el tratamiento de las ma´culas cafe´ con leche con el la´ser rubı´ Q-switched, que disminuye la pigmentacio´n pero no consigue un aclaramiento completo de las lesiones12. En conclusio´n, el SMA es una genodermatosis rara con mu´ltiples trastornos siste´micos asociados, que requiere un diagno´stico precoz y una evaluacio´n multidisciplinar para mejorar el prono´stico y disminuir la morbimortalidad.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
Agradecimientos Al doctor Fernando Burgos La´zaro por la ayuda prestada con el caso.
b i b l i o g r a f i´ a
1. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2012;7 Suppl 1:S4. 2. Landau M, Krafchik BR. The diagnostic value of cafe´-au-lait maculesJT J Am Acad Dermatol.; 1999;40(6 Pt 1):877–90. 3. Gonzalez-Martin J, Glover S, Dixon S, Fryer A, Carty H, Smith C, et al. Neurofibromatosis type 1 and McCune-Albright syndrome occurring in the same patient. Br J Dermatol. 2000;143:1288–91. 4. Shore EM, Ahn J, Jan de Beur S, Li M, Xu M, Gardner RJ, et al. Paternally inherited inactivating mutations of the GNAS1 gene in progressive osseous heteroplasia. N Engl J Med. 2002;346:99–106. 5. Salpea P, Stratakis CA. Carney complex and McCune Albright syndrome: An overview of clinical manifestations and human molecular genetics. Mol Cell Endocrinol. 2014;386:85–91. 6. Ward S, Sugo E, Verge CF, Wargon O. Three cases of osteoma cutis occurring in infancy. A brief overview of osteoma cutis and its association with pseudo-pseudohypoparathyroidism. Australas J Dermatol. 2011;52:127–31. 7. Germain-Lee EL, Groman J, Crane JL, Jan de Beur SM, Levine MA. Growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type 1a: Another manifestation of multihormone resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4059–69. 8. Pichard DC, Boyce AM, Collins MT, Cowen EW. Oral pigmentation in McCune-Albright syndrome. JAMA Dermatol. 2014;150:760–3. 9. Aravinda K, Ratnakar P, Srinivas K. Oral manifestations of McCune-Albright syndrome. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17:170–3. 10. Fuleihan GH, Rubeiz N. Dermatologic manifestations of parathyroid-related disorders. Clin Dermatol. 2006;24:281–8. 11. Klaassens M, Blom EW, Schrander JJ, Ris-Stalpers C, Nieuwenhuijzen Kruseman AC, van Steensel MA, et al. Unique skin changes in a case of Albright hereditary osteodystrophy caused by a rare GNAS1 mutation. Br J Dermatol. 2010;162:690–4. 12. Ozawa T, Tateishi C, Shirakawa M, Murakami E, Ishii M, Harada T. Long-term follow-up of a case of cheek hyperpigmentation associated with McCune-Albright syndrome treated with Q-switched ruby laser. Dermatol Surg. 2011;37:263–6.
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Caso clı´nico
Sı´ndrome de McCune-Albright McCune-Albright syndrome Adria´n Imberno´n-Moya *, Marcela Martı´nez-Pe´rez, Micaela Churruca-Grijelmo, ´ ngel Gallego-Valde´s Alejandro Lobato-Berezo, Antonio Aguilar-Martı´nez y Miguel A Servicio de Dermatologı´a, Hospital Universitario Severo Ochoa, Legane´s, Madrid, Espan˜a
Introduccio´n El sı´ndrome de McCune-Albright (SMA) es una rara genodermatosis autoso´mica dominante con mu´ltiples trastornos siste´micos, manifestaciones fenotı´picas caracterı´sticas y diversas alteraciones cuta´neas asociadas. Presentamos el caso de un varo´n de 16 an˜os con hipotiroidismo, alteracio´n del metabolismo fo´sforo-calcio, retraso psicomotor leve, ma´culas cafe´ con leche y osteoma cutis, que fue diagnosticado de SMA mediante estudio gene´tico.
irregulares, de taman˜o variable entre 4 y 7 cm, localizadas en la zona dorsal lateral derecha sin cruzar la lı´nea media (fig. 1b). Se extirparon algunas lesiones cuta´neas de la pierna izquierda con el resultado histolo´gico de osteoma cutis. El estudio histolo´gico de una de las ma´culas muestra hiperpigmentacio´n basal de la epidermis y osteoma cutis en la dermis (fig. 2). Se confirmo´ el diagno´stico de SMA mediante un estudio gene´tico que detecto´ una mutacio´n en el exo´n 7 del gen GNAS1, situada en el cromosoma 20q13. Se realizo´ una TC craneal y una ecografı´a de abdomen, que no mostraron alteraciones de intere´s. El paciente sigue revisiones perio´dicas por Dermatologı´a y Endocrinologı´a Pedia´trica, sin incidencias.
Caso clı´nico Discusio´n Varo´n de 16 an˜os de edad con antecedentes de hipotiroidismo y alteracio´n del metabolismo fo´sforo-calcio (hipocalcemia, hiperfosfatemia y elevacio´n de la PTH) y retraso psicomotor leve, que presenta lesiones cuta´neas asintoma´ticas en la pierna izquierda de aparicio´n progresiva desde el primer an˜o de vida, y lesiones cuta´neas pigmentadas en la espalda de un an˜o de evolucio´n. El paciente no presenta antecedentes familiares de intere´s. En la exploracio´n fı´sica general destaca la obesidad troncular, la cara de luna llena y los dedos gruesos y acortados de manos y pies. En la exploracio´n cuta´nea se observan mu´ltiples no´dulos subcuta´neos duros, inferiores a 5 mm, localizados en el a´rea pretibial izquierda (fig. 1a), y 3 ma´culas marrona´ceas mal delimitadas, alguna de morfologı´a serpiginosa, de bordes
El SMA es una genodermatosis rara, autoso´mica dominante, que suele desarrollarse en la primera o segunda de´cada de la vida, sin predileccio´n por el sexo1. Esta´ causada por una mutacio´n precoz, heterocigo´tica y soma´tica de GNAS1, localizada en el cromosoma 20q13.2-13.3. El gen GNAS1 codifica la subunidad alfa de la proteı´na Gs, la cual esta´ acoplada al receptor de la hormona PTH. De manera fisiolo´gica, la unio´n de PTH a su receptor produce una respuesta o´rgano-especı´fica mediante la activacio´n de la adenilato ciclasa, que origina una transduccio´n de sen˜ales. El gen GNAS1 esta´ presente en diferentes o´rganos, de manera que la expresio´n clı´nica de la entidad puede variar ampliamente de unos pacientes a otros2–5. La
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. Imberno´n-Moya). http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.03.012 0213-9251/# 2015 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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´ ltiples no´dulos indurados en el a´rea pretibial izquierda. b. Tres ma´culas cafe´ con leche mal delimitadas en el Figura 1 – a. Mu a´rea dorsal lateral derecha.
mutacio´n transmitida por vı´a materna, a diferencia de la paterna, origina una pe´rdida de respuesta de los o´rganos diana a la PTH, desarrollando el seudohipoparatiroidismo tipo 1A6,7. El SMA puede tener una clı´nica muy variada. La trı´ada tı´pica incluye las ma´culas cafe´ con leche, la displasia fibrosa
Figura 2 – Acantosis leve, hiperpigmentacio´n basal de la epidermis y presencia de osteoma cutis en la dermis reticular (hematoxilina-eosina, T10).
poliosto´tica y las endocrinopatı´as hiperfuncionales2,4. El fenotipo tı´pico se caracteriza por la baja estatura, la cara de luna llena, la obesidad troncular y la braquidactilia de manos y pies, afectando ma´s frecuentemente al cuarto y quinto metacarpiano. Otras caracterı´sticas ma´s raras incluyen el puente nasal bajo y la esclero´tica de color azul. Pueden aparecer las siguientes manifestaciones dermatolo´gicas:
Ma´culas cafe´ con leche: constituyen la manifestacio´n cuta´nea ma´s frecuente y suelen ser la presentacio´n clı´nica inicial que ayuda al diagno´stico precoz. Suelen aparecer al nacimiento o durante los primeros meses de vida, y de manera infrecuente durante la infancia y la adolescencia. Suelen ser mu´ltiples (en nu´mero menor de 6), de coloracio´n marro´n claro-marro´n oscuro, de taman˜o variable y con un borde irregular y serpiginoso descrito como «costa de Maine». La mayorı´a son unilaterales y no suelen sobrepasar la lı´nea media. Las localizaciones ma´s frecuentes son la frente, la cara posterior del cuello, el to´rax, los hombros, la zona lumbosacra, las nalgas y los muslos. Pueden tener una distribucio´n segmentaria, siguiendo las lı´neas de Blaschko. El taman˜o de las lesiones no se correlaciona con la severidad del SMA1–5. Lentigos de la mucosa oral: suelen aparecer entre los 7 y los 20 an˜os en forma de ma´culas hiperpigmentadas de color marro´n oscuro, localizadas en los labios, las encı´as, la lengua y la mucosa yugal8,9. Osteoma cutis: se presentan aproximadamente en el 2550% de los casos. Suelen aparecer durante la infancia temprana en forma de pa´pulas, placas o no´dulos de consistencia dura. Se localizan ma´s frecuentemente en las zonas periarticulares de la esca´pula y las extremidades, afectando sobre todo a las manos y los pies. No suelen afectar a los mu´sculos, los vasos sanguı´neos, el cartı´lago ni los o´rganos internos. Es una manifestacio´n cuta´nea muy caracterı´stica, pero no patognomo´nica, de esta entidad, ya que pueden aparecer tambie´n en otras enfermedades, como la fibrodisplasia osificante progresiva, la heteroplasia
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o´sea progresiva y el sı´ndrome de Gardner. Histolo´gicamente se observa una osificacio´n por depo´sito de calcio en la dermis y la hipodermis6. Otras manifestaciones cuta´neas incluyen la piel seca, a´spera e hiperquerato´sica, la onicolisis distal, las un˜as cortas y anchas y la fragilidad capilar10,11. Las manifestaciones siste´micas de la entidad incluyen las endocrinopatı´as hiperfuncionantes (pubertad precoz, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, acromegalia, sı´ndrome de Cushing), la displasia fibrosa poliosto´tica (deformidades o´seas y fracturas patolo´gicas), trastornos neuropsiquia´tricos (trastornos del habla, del aprendizaje y del desarrollo global), la disminucio´n de la audicio´n, las cataratas, la calcificacio´n de los ganglios basales, la hipoplasia dental, la enfermedad por reflujo gastroesofa´gico, la pancreatitis, los po´lipos gastrointestinales, la taquicardia, la dilatacio´n de la raı´z ao´rtica, las hemorragias por disfuncio´n plaquetaria y diversas neoplasias como el ca´ncer de mama, o´seo, testicular, de pa´ncreas y de tiroides6–10. Para el diagno´stico se requiere una alta sospecha clı´nica y confirmacio´n mediante estudio gene´tico que demuestre la mutacio´n de GNAS1. Se ha descrito el tratamiento de las ma´culas cafe´ con leche con el la´ser rubı´ Q-switched, que disminuye la pigmentacio´n pero no consigue un aclaramiento completo de las lesiones12. En conclusio´n, el SMA es una genodermatosis rara con mu´ltiples trastornos siste´micos asociados, que requiere un diagno´stico precoz y una evaluacio´n multidisciplinar para mejorar el prono´stico y disminuir la morbimortalidad.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
Agradecimientos Al doctor Fernando Burgos La´zaro por la ayuda prestada con el caso.
b i b l i o g r a f i´ a
1. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2012;7 Suppl 1:S4. 2. Landau M, Krafchik BR. The diagnostic value of cafe´-au-lait maculesJT J Am Acad Dermatol.; 1999;40(6 Pt 1):877–90. 3. Gonzalez-Martin J, Glover S, Dixon S, Fryer A, Carty H, Smith C, et al. Neurofibromatosis type 1 and McCune-Albright syndrome occurring in the same patient. Br J Dermatol. 2000;143:1288–91. 4. Shore EM, Ahn J, Jan de Beur S, Li M, Xu M, Gardner RJ, et al. Paternally inherited inactivating mutations of the GNAS1 gene in progressive osseous heteroplasia. N Engl J Med. 2002;346:99–106. 5. Salpea P, Stratakis CA. Carney complex and McCune Albright syndrome: An overview of clinical manifestations and human molecular genetics. Mol Cell Endocrinol. 2014;386:85–91. 6. Ward S, Sugo E, Verge CF, Wargon O. Three cases of osteoma cutis occurring in infancy. A brief overview of osteoma cutis and its association with pseudo-pseudohypoparathyroidism. Australas J Dermatol. 2011;52:127–31. 7. Germain-Lee EL, Groman J, Crane JL, Jan de Beur SM, Levine MA. Growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type 1a: Another manifestation of multihormone resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4059–69. 8. Pichard DC, Boyce AM, Collins MT, Cowen EW. Oral pigmentation in McCune-Albright syndrome. JAMA Dermatol. 2014;150:760–3. 9. Aravinda K, Ratnakar P, Srinivas K. Oral manifestations of McCune-Albright syndrome. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17:170–3. 10. Fuleihan GH, Rubeiz N. Dermatologic manifestations of parathyroid-related disorders. Clin Dermatol. 2006;24:281–8. 11. Klaassens M, Blom EW, Schrander JJ, Ris-Stalpers C, Nieuwenhuijzen Kruseman AC, van Steensel MA, et al. Unique skin changes in a case of Albright hereditary osteodystrophy caused by a rare GNAS1 mutation. Br J Dermatol. 2010;162:690–4. 12. Ozawa T, Tateishi C, Shirakawa M, Murakami E, Ishii M, Harada T. Long-term follow-up of a case of cheek hyperpigmentation associated with McCune-Albright syndrome treated with Q-switched ruby laser. Dermatol Surg. 2011;37:263–6.