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Síndrome por anticuerpos antisintetasa. Multidisciplinariedad y compromiso
Med Clin (Barc). 2017;148(4):164–165
www.elsevier.es/medicinaclinica
EDITORIAL
Síndrome por anticuerpos antisintetasa. Multidisciplinariedad y compromiso Antisynthetase syndrome. Multidisciplinary evaluation and comittment Albert Selva-O’Callaghan a,b,∗ y Ernesto Trallero-Araguás b,c a b c
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Universidad Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na Grupo para el Estudio de las Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI) Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Reumatología, Barcelona, Espa˜ na
El síndrome clínico relacionado con la presencia de anticuerpos frente a moléculas que participan en la transferencia del tRNA en la síntesis proteica, denominadas aminoacil-tRNA-sintetasas fue descrito por primera vez en 1984 por Hochberg et al.1 . Es por tanto un síndrome clínico joven con muchas cuestiones todavía por resolver. Las manifestaciones clínicas de estos pacientes se agrupan pues como un conjunto de signos y síntomas. Entre los primeros destacan la fiebre, los característicos crepitantes de fibrosis de la enfermedad intersticial, o las «manos de mecánico», así denominadas por presentar una lesión eccematosa localizada en la cara lateral de los dedos y en los pulpejos y que remedan las manos de un mecánico. Mientras que la disnea o la debilidad muscular se cuentan entre los segundos. En cualquier caso, lo que define el síndrome es la pre˜ sencia o positividad de los anticuerpos antisintetasa acompanando a algunas de las manifestaciones clínicas mencionadas. Zamarrón-de Lucas et al. del Hospital Universitario La Paz presentan en este número de Medicina Clínica una serie de 11 pacientes diagnosticados del síndrome por anticuerpos antisintetasa2 . Dos aspectos del estudio merecen ser comentados. En primer lugar, debe destacarse el valor que tiene la presencia de estos anticuerpos como marcadores de formas más benignas de neumopatía intersticial, recomendando los autores la determinación de anticuerpos antisintetasa de forma rutinaria en aquellos pacientes con neumopatía intersticial idiopática de reciente diagnóstico, aun en ausencia de otra sintomatología ˜ acompanante. Acertar en el correcto diagnóstico del síndrome tiene su importancia, ya que el pronóstico de la afectación pulmonar en estos pacientes parece ser mejor que el observado en otros sujetos con fibrosis pulmonar o neumonía usual intersticial, tal y como comentan los autores del estudio, aun teniendo en cuenta el limitado período de seguimiento clínico que se recoge en el trabajo aquí publicado. El segundo aspecto, no menos importante, se centra en el abordaje multidisciplinario de dicha
Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.11.021 ∗ Autor para correspondencia. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.007 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
entidad. En esta serie participan especialistas en neumología y también reumatólogos, pero no es infrecuente que estos pacientes sean también atendidos en las consultas de dermatología, neurología o por supuesto de medicina interna3 . La riqueza semiológica del síndrome permite su reconocimiento por parte del médico internista, pero también de otros especialistas, como los neumólogos en referencia a la afectación intersticial pulmonar, los dermatólogos en relación a las presencia de las llamadas «manos de mecánico» o de lesiones características de la dermatomiositis como el exantema en heliotropo o las pápulas de Gottron, o los especialistas en reumatología en caso de que la afectación articular inflamatoria sea la manifestación predominante. Recientemente investigadores franceses asignan la afectación miocárdica como otra manifestación más, propia del síndrome, aunque estos resultados no han sido replicados todavía por otros grupos4 . Es por ello que el abordaje multidisciplinar y la colaboración entre distintos especialistas son imprescindibles en el diagnóstico, valoración y tratamiento de estos pacientes3 . Existen en nuestro organismo hasta 20 sintetasas que participan en la síntesis proteica y que podrían resultar antigénicas, sin embargo solamente se han descrito hasta la actualidad anticuerpos frente a 8 de ellas. La más frecuente es la histidil-tRNA-sintetasa (antiJo1), aunque desde el advenimiento de tiras reactivas que mediante inmunoblot detectan numerosos antígenos en pacientes con miositis, los anticuerpos antiPL7 (anti-treonil-tRNA-sintetasa) y antiPL12 (anti-alanil-tRNA sintetasa) también se encuentran con una relativa frecuencia. El resto de anticuerpos antisintetasa, como el antiOJ, antiEJ o antiZo entre otros, aun siendo bien conocidos tienen un valor testimonial en la práctica clínica debido a su más que escasa prevalencia5 . Parece existir, según se desprende de la bibliografía médica, una mayor afectación pulmonar y quizás un peor pronóstico en aquellos sujetos con anticuerpos antisintetasa no-Jo16 , sin embargo el escaso número de pacientes estudiado en la serie de Zamarrón-de Lucas no permite sacar conclusiones, en lo que a este punto se refiere. Entre los posibles mecanismos etiopatogénicos esgrimidos en estos pacientes va ganando fuerza el que considera que la exposición ambiental e inhalación de partículas orgánicas o inorgánicas,
A. Selva-O’Callaghan, E. Trallero-Araguás / Med Clin (Barc). 2017;148(4):164–165
o incluso de virus respiratorios, tras su interacción con el epitelio alveolar, rico en formas fácilmente escindibles de histidil-tRNA sintetasa, modificaría su estructura transformándola en antigénica. En algunos casos, pero no en todos ellos, la expresión muscular concomitante de histidil-tRNA sintetasa daría lugar por mimetismo molecular a una reacción inflamatoria, al menos en los pacientes con anticuerpos antiJo1. Así pues, el proceso inflamatorio inicial podría quedar limitado al pulmón o extenderse al músculo. La descripción de pacientes con síndrome antisintetasa con afectación preferentemente pulmonar, tal y como se describe en algunos de los sujetos reportados en esta nota clínica, sería un argumento a favor, aunque evolutivamente no es raro que acaben presentando afectación muscular, hecho observado hasta en un tercio de los casos en estudios amplios de cohortes7 . La información clínica que se desprende de grandes series nacionales e internacionales7,8 ha permitido establecer hasta cierto punto cuál es la historia natural del síndrome, cuestionando la idea que la presencia de estos anticuerpos y sus manifestaciones asociadas, especialmente la pulmonar, constituyen una complicación grave y de mal pronóstico en los trastornos relacionados con las miositis. Un diagnóstico más precoz y el mejor conocimiento del síndrome favorecen esta visión menos catastrófica del proceso. Asimismo, la identificación de formas de afectación pulmonar rápidamente progresivas y graves en pacientes con dermatomiositis pero relacionadas con marcadores inmunológicos distintos de los anticuerpos antisintetasas (p. ej., anti-MDA5)9 , ha contribuido también a dulcificar el pronóstico de estos pacientes. Sin embargo quedan todavía por responder numerosas preguntas en relación con su etiopatogenia y tratamiento. Aun teniendo en cuenta que los avances en el conocimiento y reconocimiento del síndrome y sus formas clínicas son de gran importancia, existen 2 pilares sobre los que deberemos basarnos para mejorar el pronóstico de estos pacientes: el conocimiento más profundo de los mecanismos que participan en su etiopatogenia y la búsqueda ˜ ensayos del mejor tratamiento disponible. Ello obligará a disenar clínicos de asignación aleatoria que generen la suficiente evidencia científica, de la que en la actualidad no disponemos. Es por todo ello
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que la colaboración entre distintas especialidades y la financiación adecuada serán clave para obtener éxito en ambos aspectos3 . Este es el camino marcado y el compromiso que les debemos a nuestros pacientes. Financiación Financiado en parte con la beca FIS/2015-PI15-02100 del Fondo de Investigaciones Sanitarias. Bibliografía 1. Hochberg MC, Feldman D, Stevens MB, Arnett FC, Reichlin M. Antibody to Jo-1 in polymyositis/dermatomyositis: Association with interstitial pulmonary disease. J Rheumatol. 1984;11:663–5. 2. Zamarrón-de Lucas E, Gómez-Carrera L, Bonilla G, Petit DI, Mangas A, Alvarez-Sala R. Síndrome antisintetasa: análisis de una serie de 11 casos. Med Clin (Barc). En prensa 2016. 3. Chartrand S, Swigris JJ, Peykova L, Chung J, Fischer A. A multidisciplinary evaluation helps identify the antisynthetase syndrome in patients presenting as idiopathic interstitial pneumonia. J Rheumatol. 2016;43:887–92. 4. Dieval C, Deligny C, Meyer A, Cluzel P, Champtiaux N, Lefevre G, et al. Myocarditis in patients with antisynthetase syndrome: Prevalence, presentation, and outcomes. Medicine (Baltimore). 2015;94:e798. 5. Hallowell RW, Danoff SK. Interstitial lung disease associated with the idiopathic inflammatory myopathies and the antisynthetase syndrome: Recent advances. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:684–9. 6. Aggarwal R, Cassidy E, Fertig N, Koontz DC, Lucas M, Ascherman DP, et al. Patients with non-Jo-1 anti-tRNA-synthetase autoantibodies have worse survival than Jo-1 positive patients. Ann Rheum Dis. 2014;73:227–32. 7. Trallero-Araguás E, Grau-Junyent JM, Labirua-Iturburu A, García-Hernández FJ, Monteagudo-Jiménez M, Fraile-Rodriguez G, et al. IIM Study Group and Autoimmune Diseases Study Group (GEAS) of the Spanish Society of Internal Medicine (SEMI). Clinical manifestations and long-term outcome of anti-Jo1 antisynthetase patients in a large cohort of Spanish patients from the GEAS-IIM group. Semin Arthritis Rheum. 2016;46:225–31. ˜ L, Scirè CA, Govoni M, Longo FJ, Franceschini F, et al., AENEAS 8. Cavagna L, Nuno (American, European NEtwork of Antisynthetase Syndrome) collaborative group. Clinical spectrum time course in anti Jo-1 positive antisynthetase syndrome: Results from an international retrospective multicenter study. Medicine (Baltimore). 2015;94:e1144. 9. Labrador-Horrillo M, Martinez MA, Selva-O’Callaghan A, Trallero-Araguas E, Balada E, Vilardell-Tarres M, et al. Anti-MDA5 antibodies in a large Mediterranean population of adults with dermatomyositis. J Immunol Res. 2014;2014:290797.
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Síndrome por anticuerpos antisintetasa. Multidisciplinariedad y compromiso Antisynthetase syndrome. Multidisciplinary evaluation and comittment Albert Selva-O’Callaghan a,b,∗ y Ernesto Trallero-Araguás b,c a b c
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Universidad Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na Grupo para el Estudio de las Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI) Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Reumatología, Barcelona, Espa˜ na
El síndrome clínico relacionado con la presencia de anticuerpos frente a moléculas que participan en la transferencia del tRNA en la síntesis proteica, denominadas aminoacil-tRNA-sintetasas fue descrito por primera vez en 1984 por Hochberg et al.1 . Es por tanto un síndrome clínico joven con muchas cuestiones todavía por resolver. Las manifestaciones clínicas de estos pacientes se agrupan pues como un conjunto de signos y síntomas. Entre los primeros destacan la fiebre, los característicos crepitantes de fibrosis de la enfermedad intersticial, o las «manos de mecánico», así denominadas por presentar una lesión eccematosa localizada en la cara lateral de los dedos y en los pulpejos y que remedan las manos de un mecánico. Mientras que la disnea o la debilidad muscular se cuentan entre los segundos. En cualquier caso, lo que define el síndrome es la pre˜ sencia o positividad de los anticuerpos antisintetasa acompanando a algunas de las manifestaciones clínicas mencionadas. Zamarrón-de Lucas et al. del Hospital Universitario La Paz presentan en este número de Medicina Clínica una serie de 11 pacientes diagnosticados del síndrome por anticuerpos antisintetasa2 . Dos aspectos del estudio merecen ser comentados. En primer lugar, debe destacarse el valor que tiene la presencia de estos anticuerpos como marcadores de formas más benignas de neumopatía intersticial, recomendando los autores la determinación de anticuerpos antisintetasa de forma rutinaria en aquellos pacientes con neumopatía intersticial idiopática de reciente diagnóstico, aun en ausencia de otra sintomatología ˜ acompanante. Acertar en el correcto diagnóstico del síndrome tiene su importancia, ya que el pronóstico de la afectación pulmonar en estos pacientes parece ser mejor que el observado en otros sujetos con fibrosis pulmonar o neumonía usual intersticial, tal y como comentan los autores del estudio, aun teniendo en cuenta el limitado período de seguimiento clínico que se recoge en el trabajo aquí publicado. El segundo aspecto, no menos importante, se centra en el abordaje multidisciplinario de dicha
Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.11.021 ∗ Autor para correspondencia. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.007 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
entidad. En esta serie participan especialistas en neumología y también reumatólogos, pero no es infrecuente que estos pacientes sean también atendidos en las consultas de dermatología, neurología o por supuesto de medicina interna3 . La riqueza semiológica del síndrome permite su reconocimiento por parte del médico internista, pero también de otros especialistas, como los neumólogos en referencia a la afectación intersticial pulmonar, los dermatólogos en relación a las presencia de las llamadas «manos de mecánico» o de lesiones características de la dermatomiositis como el exantema en heliotropo o las pápulas de Gottron, o los especialistas en reumatología en caso de que la afectación articular inflamatoria sea la manifestación predominante. Recientemente investigadores franceses asignan la afectación miocárdica como otra manifestación más, propia del síndrome, aunque estos resultados no han sido replicados todavía por otros grupos4 . Es por ello que el abordaje multidisciplinar y la colaboración entre distintos especialistas son imprescindibles en el diagnóstico, valoración y tratamiento de estos pacientes3 . Existen en nuestro organismo hasta 20 sintetasas que participan en la síntesis proteica y que podrían resultar antigénicas, sin embargo solamente se han descrito hasta la actualidad anticuerpos frente a 8 de ellas. La más frecuente es la histidil-tRNA-sintetasa (antiJo1), aunque desde el advenimiento de tiras reactivas que mediante inmunoblot detectan numerosos antígenos en pacientes con miositis, los anticuerpos antiPL7 (anti-treonil-tRNA-sintetasa) y antiPL12 (anti-alanil-tRNA sintetasa) también se encuentran con una relativa frecuencia. El resto de anticuerpos antisintetasa, como el antiOJ, antiEJ o antiZo entre otros, aun siendo bien conocidos tienen un valor testimonial en la práctica clínica debido a su más que escasa prevalencia5 . Parece existir, según se desprende de la bibliografía médica, una mayor afectación pulmonar y quizás un peor pronóstico en aquellos sujetos con anticuerpos antisintetasa no-Jo16 , sin embargo el escaso número de pacientes estudiado en la serie de Zamarrón-de Lucas no permite sacar conclusiones, en lo que a este punto se refiere. Entre los posibles mecanismos etiopatogénicos esgrimidos en estos pacientes va ganando fuerza el que considera que la exposición ambiental e inhalación de partículas orgánicas o inorgánicas,
A. Selva-O’Callaghan, E. Trallero-Araguás / Med Clin (Barc). 2017;148(4):164–165
o incluso de virus respiratorios, tras su interacción con el epitelio alveolar, rico en formas fácilmente escindibles de histidil-tRNA sintetasa, modificaría su estructura transformándola en antigénica. En algunos casos, pero no en todos ellos, la expresión muscular concomitante de histidil-tRNA sintetasa daría lugar por mimetismo molecular a una reacción inflamatoria, al menos en los pacientes con anticuerpos antiJo1. Así pues, el proceso inflamatorio inicial podría quedar limitado al pulmón o extenderse al músculo. La descripción de pacientes con síndrome antisintetasa con afectación preferentemente pulmonar, tal y como se describe en algunos de los sujetos reportados en esta nota clínica, sería un argumento a favor, aunque evolutivamente no es raro que acaben presentando afectación muscular, hecho observado hasta en un tercio de los casos en estudios amplios de cohortes7 . La información clínica que se desprende de grandes series nacionales e internacionales7,8 ha permitido establecer hasta cierto punto cuál es la historia natural del síndrome, cuestionando la idea que la presencia de estos anticuerpos y sus manifestaciones asociadas, especialmente la pulmonar, constituyen una complicación grave y de mal pronóstico en los trastornos relacionados con las miositis. Un diagnóstico más precoz y el mejor conocimiento del síndrome favorecen esta visión menos catastrófica del proceso. Asimismo, la identificación de formas de afectación pulmonar rápidamente progresivas y graves en pacientes con dermatomiositis pero relacionadas con marcadores inmunológicos distintos de los anticuerpos antisintetasas (p. ej., anti-MDA5)9 , ha contribuido también a dulcificar el pronóstico de estos pacientes. Sin embargo quedan todavía por responder numerosas preguntas en relación con su etiopatogenia y tratamiento. Aun teniendo en cuenta que los avances en el conocimiento y reconocimiento del síndrome y sus formas clínicas son de gran importancia, existen 2 pilares sobre los que deberemos basarnos para mejorar el pronóstico de estos pacientes: el conocimiento más profundo de los mecanismos que participan en su etiopatogenia y la búsqueda ˜ ensayos del mejor tratamiento disponible. Ello obligará a disenar clínicos de asignación aleatoria que generen la suficiente evidencia científica, de la que en la actualidad no disponemos. Es por todo ello
165
que la colaboración entre distintas especialidades y la financiación adecuada serán clave para obtener éxito en ambos aspectos3 . Este es el camino marcado y el compromiso que les debemos a nuestros pacientes. Financiación Financiado en parte con la beca FIS/2015-PI15-02100 del Fondo de Investigaciones Sanitarias. Bibliografía 1. Hochberg MC, Feldman D, Stevens MB, Arnett FC, Reichlin M. Antibody to Jo-1 in polymyositis/dermatomyositis: Association with interstitial pulmonary disease. J Rheumatol. 1984;11:663–5. 2. Zamarrón-de Lucas E, Gómez-Carrera L, Bonilla G, Petit DI, Mangas A, Alvarez-Sala R. Síndrome antisintetasa: análisis de una serie de 11 casos. Med Clin (Barc). En prensa 2016. 3. Chartrand S, Swigris JJ, Peykova L, Chung J, Fischer A. A multidisciplinary evaluation helps identify the antisynthetase syndrome in patients presenting as idiopathic interstitial pneumonia. J Rheumatol. 2016;43:887–92. 4. Dieval C, Deligny C, Meyer A, Cluzel P, Champtiaux N, Lefevre G, et al. Myocarditis in patients with antisynthetase syndrome: Prevalence, presentation, and outcomes. Medicine (Baltimore). 2015;94:e798. 5. Hallowell RW, Danoff SK. Interstitial lung disease associated with the idiopathic inflammatory myopathies and the antisynthetase syndrome: Recent advances. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:684–9. 6. Aggarwal R, Cassidy E, Fertig N, Koontz DC, Lucas M, Ascherman DP, et al. Patients with non-Jo-1 anti-tRNA-synthetase autoantibodies have worse survival than Jo-1 positive patients. Ann Rheum Dis. 2014;73:227–32. 7. Trallero-Araguás E, Grau-Junyent JM, Labirua-Iturburu A, García-Hernández FJ, Monteagudo-Jiménez M, Fraile-Rodriguez G, et al. IIM Study Group and Autoimmune Diseases Study Group (GEAS) of the Spanish Society of Internal Medicine (SEMI). Clinical manifestations and long-term outcome of anti-Jo1 antisynthetase patients in a large cohort of Spanish patients from the GEAS-IIM group. Semin Arthritis Rheum. 2016;46:225–31. ˜ L, Scirè CA, Govoni M, Longo FJ, Franceschini F, et al., AENEAS 8. Cavagna L, Nuno (American, European NEtwork of Antisynthetase Syndrome) collaborative group. Clinical spectrum time course in anti Jo-1 positive antisynthetase syndrome: Results from an international retrospective multicenter study. Medicine (Baltimore). 2015;94:e1144. 9. Labrador-Horrillo M, Martinez MA, Selva-O’Callaghan A, Trallero-Araguas E, Balada E, Vilardell-Tarres M, et al. Anti-MDA5 antibodies in a large Mediterranean population of adults with dermatomyositis. J Immunol Res. 2014;2014:290797.