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Sleep Medication Users and their Characteristics
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PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Revisio´n
Queratosis actı´nicas: un modelo de campo de cancerizacio´n Actinic keratosis: model of field of cancerization Vicente Garcı´a-Patos Briones * Servicio de Dermatologı´a, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a
Introduccio´n En el desarrollo del ca´ncer intervienen factores gene´ticos y ambientales, contribuyendo ambos en diferentes proporciones segu´n el tipo y localizacio´n de los tumores. En el caso del ca´ncer cuta´neo melanoma (CCM) y no melanoma (CCNM) sabemos que hay grupos de poblacio´n especialmente predispuestos y que la radiacio´n ultravioleta (RUV) que incide sobre la piel y se acumula durante an˜os es el principal factor exo´geno implicado. La aparicio´n de uno u otro tipo de tumor depende del tipo de stem cell donde se producen las alteraciones moleculares inducidas por la RUV y el patro´n de exposicio´n solar (con o sin quemaduras en la infancia y exposicio´n acumulada continua versus intermitente). Es bien conocido para los dermato´logos que muchos pacientes que presentan un CCNM con gran probabilidad desarrollan segundas neoplasias, y se convierten en pacientes asiduos en nuestras consultas durante meses y an˜os. La clave para explicar este hecho es que la piel fotoexpuesta se comporta como un campo de cancerizacio´n, con un gradiente de alteraciones moleculares acumulativas inducidas por la RUV en estas zonas corporales. El objetivo de este trabajo es revisar este concepto y destacar sus implicaciones pra´cticas en el dı´a a dı´a, con e´nfasis en los tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n o campo de carcinoge´nesis en las queratosis actı´nicas (QA).
De la queratosis actı´nica al carcinoma espinocelular invasivo: un modelo de progresio´n tumoral Sin duda el modelo de progresio´n tumoral ma´s frecuente y accesible en la pra´ctica me´dica es la QA. Supone el tercer o cuarto motivo ma´s frecuente de consulta al dermato´logo, llegando a representar hasta un 5-6% de los pacientes atendidos1. Predominan en pieles con fototipos claros, afectan ma´s a varones que a mujeres, se localizan mayoritariamente en zonas fotoexpuestas de forma habitual, sobre todo en el cuero cabelludo alope´cico, y su incidencia se incrementa con la edad. Algunos estudios apuntan que, aproximadamente, entre un 10 y un 20% de la poblacio´n mayor de 60 an˜os tiene QA. Su relacio´n con el carcinoma epidemoide cuta´neo (CEC) es bien conocida: aproximadamente un 60% de se desarrollan sobre QA clı´nicamente evidentes, y en casi la totalidad de las piezas de exe´resis de CEC existen datos histolo´gicos de QA en la epidermis contigua. Sin embargo, la probabilidad de que una QA considerada individualmente se transforme en un carcinoma es muy baja. De una forma aproximada y nemote´cnicamente fa´cil de recordar podrı´amos estimar que una persona con 10 QA tiene una probabilidad del 10% de desarrollar un CEC al cabo de 10 an˜os. En pacientes trasplantados de o´rgano so´lido la frecuencia de QA se multiplica por 250 y el riesgo de transformacio´n en un carcinoma por 1002–4.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected], [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.11.010 0213-9251/# 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Queratosis actı´nica: un carcinoma in situ y marcador de campo de cancerizacio´n A pesar de la estrecha relacio´n entre las QA y el CEC en la pra´ctica clı´nica, ha existido una gran controversia sobre la posicio´n nosolo´gica de las QA. A principios del siglo XIX Dubreuilh llamo´ la atencio´n sobre el te´rmino de lesio´n precancerosa para designar aquellas lesiones cuta´neas que con frecuencia evolucionaban, llegando a producir un carcinoma al cabo de meses o an˜os. Insistio´ en que no era una transformacio´n maligna, sino ma´s bien la agravacio´n del proceso previo, ya que en la lesio´n precancerosa estaban todas las caracterı´sticas esenciales del tumor maligno. Lo sorprendente era que, a pesar de este potencial de progresar, algunas permanecen estables y otras incluso se resuelven5. Desde entonces, muchos han defendido la terorı´a dual, postulando que se trata de una condicio´n precursora del ca´ncer, todavı´a no maligna, en funcio´n de la posible autoinvolucio´n de muchas de ellas y de que la mayorı´a no se transforman en un carcinoma6. Otros apoyan la teorı´a unicista, conforme la QA ya es un CEC incipiente7. Ambos procesos tienen en comu´n la atipia de los queratinocitos y las alteraciones gene´ticas, entre las que destacan las mutaciones del gen supresor tumoral TP53, considerado el «guardia´n del genoma», crucial para inducir apoptosis y que esta´ mutado hasta en el 50% de todos los ca´nceres en humanos8. La queilosis actı´nica, conocida hasta ahora como queilitis actı´nica, tambie´n se considera un carcinoma escamoso in situ de la semimucosa labial9. Adema´s del posicionamiento exacto de las QA en el espectro de los trastornos neopla´sicos de los queratinocitos, esta discusio´n ha estado avivada por las connotaciones econo´micas que implica consideralas de una u otra forma. Como ejemplo, en Australia si un clı´nico hace el diagno´stico clı´nico de QA y aplica crioterapia el seguro me´dico gubernamental no le pagara´ este tratamiento. Si por el contrario hace una biopsia y el dermatopato´logo establece el diagno´stico de CEC in situ recibira´ honorarios por la realizacio´n de la biopsia, el ana´lisis histolo´gico, la visita para comunicar el resultado y por la crioterapia, considerando que se trata de un ca´ncer. La enfermedad es la misma, pero los costes y los beneficios para las autoridades, me´dicos y pacientes son sustancialmente diferentes en uno u otro contexto10. Por otro lado, en mi opinio´n, otra de las razones por las que se sigue manteniendo el te´rmino de queratosis actı´nica en la pra´ctica clı´nica es para minimizar el impacto emocional que puede suponer para muchos pacientes y sus familiares recibir un informe histolo´gico con el diagno´stico de carcinoma, aunque sea in situ. En la era de la globalizacio´n y de las redes sociales todo el mundo acaba asociando esta palabra a gravedad, cuando sabemos que en el caso de las QA se trata de un proceso lentamente evolutivo, de muchos an˜os, que nos da un amplio margen de actuacio´n y para el que disponemos de una larga lista de alternativas terape´uticas muy, muy eficaces. Frente a esta disquisicio´n filoso´fica del posicionamiento de la QA, el concepto ma´s aceptado actualmente es que en cualquiera de los casos se trata de un marcador de riesgo para que el paciente desarrolle un CEC en las mismas a´reas fotoexpuestas11. Ello se basa en que ante una QA clı´nicamente
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evidente es casi seguro que en la epidermis adyacente con un aspecto macrosco´pico normal ya esta´n presentes las mismas alteraciones gene´ticas y moleculares que iniciaron la lesio´n visible y/o palpable. Con estas premisas se ha puesto de moda un concepto descrito hace ya ma´s de 50 an˜os, que es el de campo de cancerizacio´n. Su definicio´n se planteo´ ante la aparicio´n de mu´ltiples tumores primarios en diferentes estadios evolutivos en un tejido expuesto a agentes mutage´nicos. Un simil que ayudara´ al lector a entederlo es un gran campo de trigo (piel aparentemente normal) en el que en un momento dado observamos una sola amapola (QA); es indudable que si el terreno es propicio y se dan las condiciones ambientales adecuadas aparecera´n 2, 3, 4. . . hasta que todo el campo este´ sembrado de amapolas (es habitual que los pacientes con QA tengan muchas lesiones a lo largo de los an˜os), alguna de las cuales en lugar de roja podrı´a llegar a cambiar de color (evolucio´n hacia un CEC).
Historia del concepto de campo de cancerizacio´n En 1953 Slaughter et al.12 acun˜aron el te´rmino de campo de cancerizacio´n ante la observacio´n clı´nica de que algunos pacientes tienen tumores mu´ltiples y multifocales en un tejido expuesto a un carcino´geno, en su caso, concretamente en la cavidad oral. A partir de sus observaciones concluyeron que los tumores de la cavidad oral son multifocales y aparecen sobre un tejido previamente dan˜ado, que es habitual encontrar lesiones malignas incipientes alrededor de los tumores, que el ca´ncer oral se origina de lesiones independientes que pueden llegar a confluir y que tras el tratamiento de un ca´ncer oral persisten tejidos alterados sobre los que pueden aparecer segundos tumores ma´s que recurrencias locales. Aplicando estos conceptos al CCNM y considerando la RUV como u´nico carcino´geno hipote´tico existirı´a un gradiente de alteraciones epiteliales clı´nico-patolo´gicas que van desde la piel normal (no expuesta o con mı´nima exposicio´n solar acumulada) hasta el CEC metasta´sico (zonas de piel con gran exposicio´n solar y numerosas alteraciones gene´ticas acumuladas), pasando por la piel con signos de fotoenvejecimiento, la QA subclı´nica, la clı´nicamente evidente y el CEC invasivo. Desde el punto de vista histolo´gico se intento´ unificar esta progresio´n proponiendo la denominacio´n de neoplasia intraepitelial queratinocı´tica (KIN) con 3 grados de gravedad, que no ha cuajado en la pra´tica. En la actualidad este concepto del campo de cancerizacio´n se ha aplicado a las alteraciones moleculares secuenciales y acumulativas que hacen que se desarrolle un carcinoma a partir del epitelio normal. A estas alteraciones epiteliales presentes en todo el tejido adyacente de un carcinoma, recientemente se ha an˜adido la deteccio´n e identificacio´n de alteraciones mesenquimales que parecen desempen ˜ ar un papel muy importante en el proceso de proliferacio´n de los queratinocitos13. Los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas son tumores epiteliales malignos muy frecuentes. Muchos de estos epitelios esta´n expuestos a una gran cantidad de agentes ambientales, algunos de ellos carcino´genos, que al cabo de los an˜os ocasionan un gran nu´mero de alteraciones gene´ticas acumulativas en grandes a´reas de tejido: adema´s de la piel, otros territorios en los que es aplicable este concepto de campo
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de cancerizacio´n son la mucosa oral y ları´ngea, el tracto digestivo superior, el colon y recto, el tracto urogenital, el pulmo´n e, incluso, la mama14. Como apuntaron los estudios de Slaughter et al., el ejemplo probablemente ma´s ilustrativo de lo que es el campo de cancerizacio´n es la mucosa oral de pacientes fumadores, sometida a los carcino´genos del tabaco durante an˜os, que clı´nicamente presenta zonas eritropla´sicas, leucopla´sicas, verrucosas y tumorales en diferentes zonas. El estudio histolo´gico de estas zonas oscila desde una simple hiperqueratosis con acantosis hasta un carcinoma escamoso invasivo ma´s o menos diferenciado, coexistiendo con otras zonas de hiperplasia verrucosa, displasia moderada o grave, carcinoma in situ y carcinoma verrucoso (carcinoma escamoso de bajo grado de malignidad)15. La idea ma´s aceptada es que el campo de cancerizacio´n se crea por la accio´n independiente de uno o varios carcino´genos en todas y cada una las ce´lulas de un mismo tejido. La acumulacio´n sucesiva de alteraciones moleculares en este campo de ce´lulas conllevarı´a el desarrollo de carcinomas a partir de algunas de ellas. Otra hipo´tesis menos plausible es que las ce´lulas tumorales o sus ce´lulas progenitoras migrasen y ocupasen el epitelio adyacente. Una de las implicaciones clı´nicas ma´s importantes del concepto de campo de cancerizacio´n es que en el tejido epitelial que queda tras la exe´resis de un tumor primario puede ser el origen de nuevos ca´nceres, y por tanto el diagno´stico y el tratamiento de los ca´nceres epiteliales debe tener presente no solo el tumor, sino tambie´n el «campo» de tejidos adyacentes donde se ha originado.
Espectro de alteraciones moleculares que definen el campo de cancerizacio´n La exposicio´n a la RUV intermitente e iniciada en la infancia ocasiona fundamentalmente alteraciones en la vı´a de sen˜alizacio´n Patched/Smoothened de los queratinocitos localizados en una estructura folicular denominada bulge, dando lugar al carcinoma basocelular. Por el contrario, la RUV acumulada de forma cro´nica y continua sobre los queratinocitos epide´rmicos ocasiona mutaciones en TP53 provocando el desarrollo de QA y CEC invasivos13. El desarrollo de estos tumores debe entenderse como un proceso gradual, con la suma progresiva de alteraciones gene´ticas, y no como el resultado de un defecto puntual aislado. Estas alteraciones gene´ticas se traducen con el tiempo en cambios histolo´gicos (displasia) y, con posterioridad, en lesiones clı´nicamente evidentes. La transicio´n entre un epitelio normal y un CEC invasivo conlleva la acumulacio´n de numerosas alteraciones moleculares, entre las que se incluyen la pe´rdida de heterozigosidad y alteraciones de microsate´lites, feno´menos de inestabilidad cromoso´mica y, como ya se ha comentado, mutaciones en el gen TP53 detectables por te´cnicas de amplificacio´n del ADN, inmunohistoquı´mica y/o hibridacio´n in situ fluorescente. Ası´, por ejemplo, se ha detectado pe´rdida de heterozigosidad en los tejidos peritumorales hasta en un tercio de casos estudiados, incluso sin evidencia de alteraciones morfolo´gicas, ni clı´nica ni histolo´gicamente. Se ha propuesto que desde la piel normal hasta el desarrollo de un CEC invasivo se acumuları´an
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alteraciones en 17p, 3p, 8p, 9p, 18q y 11q. Los principales genes alterados son p16 (INK4a, localizado en el cromosoma 9p21), p14 (ARF), p15 (INK4b) y p5313,16–18. En los tejidos circundantes de un tumor extirpado se han encontrado ide´nticas mutaciones en TP53 que en el propio tumor hasta en el 50% de casos, aun en ausencia de displasia desde el punto de vista histolo´gico. De acuerdo con estos hallazgos, algunos autores han propuesto que alrededor de ciertos carcinomas clı´nica e histolo´gicamente visibles existen ce´lulas que comparten el mismo origen clonal que las ce´lulas del tumor contiguo y tienen un elevado ı´ndice de proliferacio´n, detectable por una mayor expresio´n de Ki-67. Adema´s de las mutaciones en TP53 de los queratinocitos, la RUV provocarı´a alteraciones en la vı´a de sen˜alizacio´n Notch/CSL (mutaciones en los genes NOTCH-1 y NOTCH-2) que facilitarı´a el paso de QA a CEC invasivo19. Un campo de cancerizacio´n no es homoge´no, sino que esta´ constituido por pequen˜os grupos, placas o clusters de ce´lulas, en general menos de 200 (equivalente a un a´rea de 2 mm de dia´metro), con las mismas alteraciones moleculares y que constituirı´an una unidad clonal (ce´lulas genotı´picamente iguales originadas a partir de una misma stem cell). En la superficie cuta´nea se pueden identificar clusters pro´ximos con diferentes alteraciones gene´ticas y originados de diferentes stem cells, que segu´n proliferan sustituirı´an a los queratinocitos normales. A partir de cada unidad clonal se irı´an formando subclones con cada una de estas alteraciones acumuladas. De una forma gra´fica podrı´amos decir que el campo de cancerizacio´n esta´ compuesto por un mosaico de grupos que comparten determinadas alteraciones gene´ticas, en cuyo interior aparecen subgrupos celulares segu´n se van an˜adiendo alteraciones8,20,21.
Alteraciones gene´ticas en el estroma del campo de cancerizacio´n Adema´s de las alteraciones gene´ticas acumulativas que hacen que un queratinocito de´ lugar a un carcinoma, hay evidencias de que la propia estructura de un tejido normal actu´a como un «supresor tumoral» sobre las ce´lulas neopla´sicas. En la dermis subyacente de las QA y de los CEC es habitual encontrar elastosis actı´nica, atrofia e inflamacio´n. La capacidad de unas ce´lulas para iniciar y mantener el desarrollo de un tumor es especı´fica de un determinado contexto. Cuando las estructuras tisulares esta´n intactas se inhibe el crecimiento de las ce´lulas transformadas que en otras condiciones serı´an capaces de proliferar. Esta interaccio´n entre las ce´lulas cancerosas y el mese´nquima subyacente es crucial para el desarrollo de las meta´stasis: una ce´lula tumoral capaz de formar un tumor primario invasivo en una determinada localizacio´n, a menudo no es capaz de implantarse y proliferar en un o´rgano distante. En el caso de la RUV se sabe que los rayos ultravioleta A silencian la expresio´n de Notch a trave´s de la metilacio´n del ADN de los fibroblastos de´rmicos. Estas ce´lulas mesenquimales adquirirı´an un fenotipo peculiar, conocido como cancer associated fibroblast markers (CAF)-like, disminuyendo la sı´ntesis de elastina y cola´geno y aumentando la produccio´n de factores de crecimiento, proteı´nas de la matriz
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extracelular y proteasas, todo ello facilitador de la proliferacio´n de los queratinocitos epide´rmicos suprayacentes. La proliferacio´n de queratinocitos se verı´a potenciada por la presencia de ce´lulas inflamatorias linfoides CD45. En conclusio´n, para el desarrollo del campo de cancerizacio´n no solo son necesarias alteraciones epiteliales, sino que tambie´n serı´an precisas alteraciones en el estroma que permitiesen el desarrollo y progresio´n tumorales22,23.
Implicaciones pra´cticas del concepto de campo de cancerizacio´n El concepto de que determinadas lesiones aparecen sobre un campo de cancerizacio´n tiene implicaciones clı´nicas muy importantes. En primer lugar, permite identificar pacientes con un riesgo ma´s elevado que la poblacio´n nomal de desarrollar un segundo tumor en el mismo campo y que, por tanto, requerira´n controles perio´dicos. Segundo, algunos pacientes con lo que aparentemente corresponderı´a a la recurencia local de un CCNM, lo que tienen de verdad es un nuevo tumor originado del campo de cancerizacio´n, con alteraciones moleculares iguales o no a las que ocasionaron el tumor primario. Tercero, la necesidad de identificar signos clı´nicos tempranos, alteraciones histolo´gicas o, au´n mejor, marcadores moleculares que nos alerten de la progresio´n de otras ce´lulas de ese campo hacia el ca´ncer. Y por u´ltimo, la posibilidad de intentar tratar, prevenir e incluso revertir las alteraciones celulares del campo de cancerizacio´n, la mayorı´a de veces no abordable quiru´rgicamente por su gran extensio´n, para que no se desarrollen nuevos tumores, por ejemplo con quimioprevencio´n con retinoides to´picos u orales, estimulando la inmunovigilanacia local con imiquimod, destruyendo las ce´lulas dan˜adas de todo el campo con fluorouracilo o terapia fotodina´mica24–26 o mediante un mecanismo dual como ingenol mebutato27.
Abordaje terape´utico de las queratosis actı´nicas Las QA son un biomarcador de que existe un campo de cancerizacio´n, es decir, que aquel paciente tiene un riesgo mayor que la poblacio´n general de desarrollar un CEC invasivo. Ante la imposibilidad de predecir que´ QA progresara´n hacia un carcinoma y cua´les no, la actitud ma´s extendida es tratarlas todas, preferiblemente en estadios tempranos, y procurar tambie´n revertir, o cuando menos frenar, la progresio´n de las lesiones subclı´nicas. La eleccio´n de uno u otro tratamiento depende de factores intrı´nsecos de las QA (nu´mero, taman˜o, grado clı´nico, extensio´n, duracio´n y localizacio´n), de los pros y contras de cada una de las alternativas terape´uticas (disponibilidad, eficacia a corto y largo plazo, seguridad, resultado cosme´tico y coste), de la experiencia y preferencia del me´dico y de factores relacionados con el paciente (edad, comorbilidades, inmunosupresio´n, estado mental y cumplimiento terape´utico). Adema´s de las medidas preventivas se distinguen tratamientos dirigidos a la lesio´n, cuando estas son aisladas o hipertro´ficas, y tratamientos dirigidos tambie´n al campo de cancerizacio´n, que eliminan tanto las lesiones visibles como las subclı´nicas,
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presentes en zonas extensas de dan˜o actı´nico (tabla 1). Es habitual usarlos de forma combinada, ya sea simulta´nea o secuencialmente, compaginando tratamientos focales y de campo28–33.
Tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n Los tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n esta´n especialmente indicados en pacientes con mu´ltiples QA y/o CCNM, cosa que suele ser muy frecuente en la pra´ctica clı´nica. Tratan las lesiones visibles y, adema´s, tienen la ventaja de que tambie´n revierten las lesiones subclı´nicas de la zona tratada, previniendo o retrasando la progresio´n tumoral. Como tratamientos de campo, expuestos en otro artı´culo de esta publicacio´n, tenemos actualmente 5-fluorouracilo 5%, imiquimod, diclofenaco so´dico, ingenol mebutato y terapia fotodina´mica (TFD)33,34. A pesar de la amplia heterogeneidad metodolo´gica de mu´ltiples ensayos clı´nicos realizados, en un estudio reciente para valorar estos tratamientos, considerando el aclaramiento completo en estudios aleatorizados como esta´ndar, se ha establecido un ranquin de estas intervenciones, de ma´s a menos eficaces: 5-fluorouracilo 5% > TFD con a´cido Tabla 1 – Abordaje terape´utico de las queratosis actı´nicas Tratamiento preventivo Limitar la exposicio´n al sol y evitar fuentes artificiales de RUV Sombrero de ala, ropas adecuadas y gafas de sol Usar fotoprotectores durante todo el an˜o con un factor de proteccio´n solar igual o superior a 30 frente a UVB y al menos un tercio de esta fotoproteccio´n frente a UVA Fotoliasa: enzima que se activa con luz azul y repara los dı´meros de pririmidina del ADN. Esta´ comercializada en combinacio´n con fotoprotectores y encapsulada en lisosomas que penetran en la epidermis Quimioprevencio´n siste´mica con antioxidantes, retinoides o sustancias como Polypodium leucotomo que incrementa de dosis eritemato´gena mı´nima Autoexploracio´n Controles me´dicos perio´dicos cada 4-6 meses Tratamiento especı´fico de la lesio´n Diagno´stico clı´nico, apoyado o no con dermatoscopia, microscopia confocal o biopsia Se basa en procedimientos destructivos, con riesgo de discromı´as y cicatrices Utilizados para lesiones u´nicas o escasas, bien definidas y/o hipertro´ficas Crioterapia Electrocirugı´a (curetaje y electrofulguracio´n) Escisio´n quiru´rgica Dermoabrasio´n Peelings quı´micos (superficiales y medios, tratan la lesio´n y el campo) La´ser de CO2 5-fluorouracilo to´pico (comercializado al 0,5% con a´cido salicı´lico 10%) Tratamiento del campo de cancerizacio´n Especialmente usados en pacientes con mu´ltiples QA y/o CCNM Tratan las lesiones visibles y las lesiones subclı´nicas de alrededor 5-fluorouracilo (5%) Imiquimod to´pico (5% y 3,75%) Diclofenaco so´dico to´pico (3% en a´cido hialuro´nico 2,5%) Ingenol mebutato (150 mg/g y 500 mg/g) Terapia fotodina´mica
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aminolevulı´nico imiquimod ingenol mebutato TFD con metil aminolevulinato > crioterapia > diclofenaco > placebo. No obstante, en la pra´ctica clı´nica es imprescindible tener en cuenta otros muchos factores a la hora de planificar el abordaje en cada paciente32. Puntos clave La QA es un CEC in situ, un verdadero ca´ncer en un estadio inicial, no una lesio´n precancerosa. La presencia de una QA aislada, aparentemente intrascendente para el paciente y el me´dico, es un marcador de lesiones subclı´nicas (gene´ticas, moleculares e histolo´gicas) en la piel fotoexpuesta de alrededor (campo de cancerizacio´n) que pueden progresar hacia un CEC invasivo al cabo de meses o an˜os. Basa´ndonos en el conocimiento sobre las alteraciones moleculares que sabemos que esta´n implicadas en el ca´ncer, podrı´amos definir el campo de cancerizacio´n como aquel tejido que contiene mu´ltiples a´reas de ce´lulas con alteraciones gene´ticas y epigene´ticas que se van acumulando. En un campo de cancerizacio´n suele haber varios clusters de ce´lulas, cada uno de ellos con un origen monoclonal, pero que todavı´a no han adquirido la capacidad de crecimiento invasivo ni el potencial metasta´sico propio de las ce´lulas cancerosas. No solo hay que tratar las QA clı´nicamente evidentes, sino tambie´n hacer un tratamiento de todo el campo (piel fotoexpuesta de la misma zona anato´mica) para intentar prevenir la progresio´n de las lesiones subclı´nicas. Es habitual combinar diferentes tratamientos, de forma simulta´nea o secuencial, unos dirigidos a las lesiones focales evidentes y otros encaminados a tratar toda la zona de piel fotoexpuesta alrededor de la lesio´n o lesiones ı´ndice, con alteraciones histolo´gicas y moleculares subyacentes. Actualmente disponemos de diversos tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n en las QA: imiquimod, diclofenaco, ingenol mebutato y terapia fotodina´mica. El tratamiento debe individualizarse en cada caso segu´n las caracterı´sticas de las QA, los pros y contras de cada opcio´n, las caracterı´sticas del paciente y la experiencia del me´dico.
Resposablidades e´ticas Proteccio´n de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigacio´n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artı´culo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artı´culo no aparecen datos de pacientes.
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b i b l i o g r a f i´ a
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Revisio´n
Queratosis actı´nicas: un modelo de campo de cancerizacio´n Actinic keratosis: model of field of cancerization Vicente Garcı´a-Patos Briones * Servicio de Dermatologı´a, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a
Introduccio´n En el desarrollo del ca´ncer intervienen factores gene´ticos y ambientales, contribuyendo ambos en diferentes proporciones segu´n el tipo y localizacio´n de los tumores. En el caso del ca´ncer cuta´neo melanoma (CCM) y no melanoma (CCNM) sabemos que hay grupos de poblacio´n especialmente predispuestos y que la radiacio´n ultravioleta (RUV) que incide sobre la piel y se acumula durante an˜os es el principal factor exo´geno implicado. La aparicio´n de uno u otro tipo de tumor depende del tipo de stem cell donde se producen las alteraciones moleculares inducidas por la RUV y el patro´n de exposicio´n solar (con o sin quemaduras en la infancia y exposicio´n acumulada continua versus intermitente). Es bien conocido para los dermato´logos que muchos pacientes que presentan un CCNM con gran probabilidad desarrollan segundas neoplasias, y se convierten en pacientes asiduos en nuestras consultas durante meses y an˜os. La clave para explicar este hecho es que la piel fotoexpuesta se comporta como un campo de cancerizacio´n, con un gradiente de alteraciones moleculares acumulativas inducidas por la RUV en estas zonas corporales. El objetivo de este trabajo es revisar este concepto y destacar sus implicaciones pra´cticas en el dı´a a dı´a, con e´nfasis en los tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n o campo de carcinoge´nesis en las queratosis actı´nicas (QA).
De la queratosis actı´nica al carcinoma espinocelular invasivo: un modelo de progresio´n tumoral Sin duda el modelo de progresio´n tumoral ma´s frecuente y accesible en la pra´ctica me´dica es la QA. Supone el tercer o cuarto motivo ma´s frecuente de consulta al dermato´logo, llegando a representar hasta un 5-6% de los pacientes atendidos1. Predominan en pieles con fototipos claros, afectan ma´s a varones que a mujeres, se localizan mayoritariamente en zonas fotoexpuestas de forma habitual, sobre todo en el cuero cabelludo alope´cico, y su incidencia se incrementa con la edad. Algunos estudios apuntan que, aproximadamente, entre un 10 y un 20% de la poblacio´n mayor de 60 an˜os tiene QA. Su relacio´n con el carcinoma epidemoide cuta´neo (CEC) es bien conocida: aproximadamente un 60% de se desarrollan sobre QA clı´nicamente evidentes, y en casi la totalidad de las piezas de exe´resis de CEC existen datos histolo´gicos de QA en la epidermis contigua. Sin embargo, la probabilidad de que una QA considerada individualmente se transforme en un carcinoma es muy baja. De una forma aproximada y nemote´cnicamente fa´cil de recordar podrı´amos estimar que una persona con 10 QA tiene una probabilidad del 10% de desarrollar un CEC al cabo de 10 an˜os. En pacientes trasplantados de o´rgano so´lido la frecuencia de QA se multiplica por 250 y el riesgo de transformacio´n en un carcinoma por 1002–4.
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected], [email protected]. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.11.010 0213-9251/# 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Queratosis actı´nica: un carcinoma in situ y marcador de campo de cancerizacio´n A pesar de la estrecha relacio´n entre las QA y el CEC en la pra´ctica clı´nica, ha existido una gran controversia sobre la posicio´n nosolo´gica de las QA. A principios del siglo XIX Dubreuilh llamo´ la atencio´n sobre el te´rmino de lesio´n precancerosa para designar aquellas lesiones cuta´neas que con frecuencia evolucionaban, llegando a producir un carcinoma al cabo de meses o an˜os. Insistio´ en que no era una transformacio´n maligna, sino ma´s bien la agravacio´n del proceso previo, ya que en la lesio´n precancerosa estaban todas las caracterı´sticas esenciales del tumor maligno. Lo sorprendente era que, a pesar de este potencial de progresar, algunas permanecen estables y otras incluso se resuelven5. Desde entonces, muchos han defendido la terorı´a dual, postulando que se trata de una condicio´n precursora del ca´ncer, todavı´a no maligna, en funcio´n de la posible autoinvolucio´n de muchas de ellas y de que la mayorı´a no se transforman en un carcinoma6. Otros apoyan la teorı´a unicista, conforme la QA ya es un CEC incipiente7. Ambos procesos tienen en comu´n la atipia de los queratinocitos y las alteraciones gene´ticas, entre las que destacan las mutaciones del gen supresor tumoral TP53, considerado el «guardia´n del genoma», crucial para inducir apoptosis y que esta´ mutado hasta en el 50% de todos los ca´nceres en humanos8. La queilosis actı´nica, conocida hasta ahora como queilitis actı´nica, tambie´n se considera un carcinoma escamoso in situ de la semimucosa labial9. Adema´s del posicionamiento exacto de las QA en el espectro de los trastornos neopla´sicos de los queratinocitos, esta discusio´n ha estado avivada por las connotaciones econo´micas que implica consideralas de una u otra forma. Como ejemplo, en Australia si un clı´nico hace el diagno´stico clı´nico de QA y aplica crioterapia el seguro me´dico gubernamental no le pagara´ este tratamiento. Si por el contrario hace una biopsia y el dermatopato´logo establece el diagno´stico de CEC in situ recibira´ honorarios por la realizacio´n de la biopsia, el ana´lisis histolo´gico, la visita para comunicar el resultado y por la crioterapia, considerando que se trata de un ca´ncer. La enfermedad es la misma, pero los costes y los beneficios para las autoridades, me´dicos y pacientes son sustancialmente diferentes en uno u otro contexto10. Por otro lado, en mi opinio´n, otra de las razones por las que se sigue manteniendo el te´rmino de queratosis actı´nica en la pra´ctica clı´nica es para minimizar el impacto emocional que puede suponer para muchos pacientes y sus familiares recibir un informe histolo´gico con el diagno´stico de carcinoma, aunque sea in situ. En la era de la globalizacio´n y de las redes sociales todo el mundo acaba asociando esta palabra a gravedad, cuando sabemos que en el caso de las QA se trata de un proceso lentamente evolutivo, de muchos an˜os, que nos da un amplio margen de actuacio´n y para el que disponemos de una larga lista de alternativas terape´uticas muy, muy eficaces. Frente a esta disquisicio´n filoso´fica del posicionamiento de la QA, el concepto ma´s aceptado actualmente es que en cualquiera de los casos se trata de un marcador de riesgo para que el paciente desarrolle un CEC en las mismas a´reas fotoexpuestas11. Ello se basa en que ante una QA clı´nicamente
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evidente es casi seguro que en la epidermis adyacente con un aspecto macrosco´pico normal ya esta´n presentes las mismas alteraciones gene´ticas y moleculares que iniciaron la lesio´n visible y/o palpable. Con estas premisas se ha puesto de moda un concepto descrito hace ya ma´s de 50 an˜os, que es el de campo de cancerizacio´n. Su definicio´n se planteo´ ante la aparicio´n de mu´ltiples tumores primarios en diferentes estadios evolutivos en un tejido expuesto a agentes mutage´nicos. Un simil que ayudara´ al lector a entederlo es un gran campo de trigo (piel aparentemente normal) en el que en un momento dado observamos una sola amapola (QA); es indudable que si el terreno es propicio y se dan las condiciones ambientales adecuadas aparecera´n 2, 3, 4. . . hasta que todo el campo este´ sembrado de amapolas (es habitual que los pacientes con QA tengan muchas lesiones a lo largo de los an˜os), alguna de las cuales en lugar de roja podrı´a llegar a cambiar de color (evolucio´n hacia un CEC).
Historia del concepto de campo de cancerizacio´n En 1953 Slaughter et al.12 acun˜aron el te´rmino de campo de cancerizacio´n ante la observacio´n clı´nica de que algunos pacientes tienen tumores mu´ltiples y multifocales en un tejido expuesto a un carcino´geno, en su caso, concretamente en la cavidad oral. A partir de sus observaciones concluyeron que los tumores de la cavidad oral son multifocales y aparecen sobre un tejido previamente dan˜ado, que es habitual encontrar lesiones malignas incipientes alrededor de los tumores, que el ca´ncer oral se origina de lesiones independientes que pueden llegar a confluir y que tras el tratamiento de un ca´ncer oral persisten tejidos alterados sobre los que pueden aparecer segundos tumores ma´s que recurrencias locales. Aplicando estos conceptos al CCNM y considerando la RUV como u´nico carcino´geno hipote´tico existirı´a un gradiente de alteraciones epiteliales clı´nico-patolo´gicas que van desde la piel normal (no expuesta o con mı´nima exposicio´n solar acumulada) hasta el CEC metasta´sico (zonas de piel con gran exposicio´n solar y numerosas alteraciones gene´ticas acumuladas), pasando por la piel con signos de fotoenvejecimiento, la QA subclı´nica, la clı´nicamente evidente y el CEC invasivo. Desde el punto de vista histolo´gico se intento´ unificar esta progresio´n proponiendo la denominacio´n de neoplasia intraepitelial queratinocı´tica (KIN) con 3 grados de gravedad, que no ha cuajado en la pra´tica. En la actualidad este concepto del campo de cancerizacio´n se ha aplicado a las alteraciones moleculares secuenciales y acumulativas que hacen que se desarrolle un carcinoma a partir del epitelio normal. A estas alteraciones epiteliales presentes en todo el tejido adyacente de un carcinoma, recientemente se ha an˜adido la deteccio´n e identificacio´n de alteraciones mesenquimales que parecen desempen ˜ ar un papel muy importante en el proceso de proliferacio´n de los queratinocitos13. Los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas son tumores epiteliales malignos muy frecuentes. Muchos de estos epitelios esta´n expuestos a una gran cantidad de agentes ambientales, algunos de ellos carcino´genos, que al cabo de los an˜os ocasionan un gran nu´mero de alteraciones gene´ticas acumulativas en grandes a´reas de tejido: adema´s de la piel, otros territorios en los que es aplicable este concepto de campo
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de cancerizacio´n son la mucosa oral y ları´ngea, el tracto digestivo superior, el colon y recto, el tracto urogenital, el pulmo´n e, incluso, la mama14. Como apuntaron los estudios de Slaughter et al., el ejemplo probablemente ma´s ilustrativo de lo que es el campo de cancerizacio´n es la mucosa oral de pacientes fumadores, sometida a los carcino´genos del tabaco durante an˜os, que clı´nicamente presenta zonas eritropla´sicas, leucopla´sicas, verrucosas y tumorales en diferentes zonas. El estudio histolo´gico de estas zonas oscila desde una simple hiperqueratosis con acantosis hasta un carcinoma escamoso invasivo ma´s o menos diferenciado, coexistiendo con otras zonas de hiperplasia verrucosa, displasia moderada o grave, carcinoma in situ y carcinoma verrucoso (carcinoma escamoso de bajo grado de malignidad)15. La idea ma´s aceptada es que el campo de cancerizacio´n se crea por la accio´n independiente de uno o varios carcino´genos en todas y cada una las ce´lulas de un mismo tejido. La acumulacio´n sucesiva de alteraciones moleculares en este campo de ce´lulas conllevarı´a el desarrollo de carcinomas a partir de algunas de ellas. Otra hipo´tesis menos plausible es que las ce´lulas tumorales o sus ce´lulas progenitoras migrasen y ocupasen el epitelio adyacente. Una de las implicaciones clı´nicas ma´s importantes del concepto de campo de cancerizacio´n es que en el tejido epitelial que queda tras la exe´resis de un tumor primario puede ser el origen de nuevos ca´nceres, y por tanto el diagno´stico y el tratamiento de los ca´nceres epiteliales debe tener presente no solo el tumor, sino tambie´n el «campo» de tejidos adyacentes donde se ha originado.
Espectro de alteraciones moleculares que definen el campo de cancerizacio´n La exposicio´n a la RUV intermitente e iniciada en la infancia ocasiona fundamentalmente alteraciones en la vı´a de sen˜alizacio´n Patched/Smoothened de los queratinocitos localizados en una estructura folicular denominada bulge, dando lugar al carcinoma basocelular. Por el contrario, la RUV acumulada de forma cro´nica y continua sobre los queratinocitos epide´rmicos ocasiona mutaciones en TP53 provocando el desarrollo de QA y CEC invasivos13. El desarrollo de estos tumores debe entenderse como un proceso gradual, con la suma progresiva de alteraciones gene´ticas, y no como el resultado de un defecto puntual aislado. Estas alteraciones gene´ticas se traducen con el tiempo en cambios histolo´gicos (displasia) y, con posterioridad, en lesiones clı´nicamente evidentes. La transicio´n entre un epitelio normal y un CEC invasivo conlleva la acumulacio´n de numerosas alteraciones moleculares, entre las que se incluyen la pe´rdida de heterozigosidad y alteraciones de microsate´lites, feno´menos de inestabilidad cromoso´mica y, como ya se ha comentado, mutaciones en el gen TP53 detectables por te´cnicas de amplificacio´n del ADN, inmunohistoquı´mica y/o hibridacio´n in situ fluorescente. Ası´, por ejemplo, se ha detectado pe´rdida de heterozigosidad en los tejidos peritumorales hasta en un tercio de casos estudiados, incluso sin evidencia de alteraciones morfolo´gicas, ni clı´nica ni histolo´gicamente. Se ha propuesto que desde la piel normal hasta el desarrollo de un CEC invasivo se acumuları´an
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alteraciones en 17p, 3p, 8p, 9p, 18q y 11q. Los principales genes alterados son p16 (INK4a, localizado en el cromosoma 9p21), p14 (ARF), p15 (INK4b) y p5313,16–18. En los tejidos circundantes de un tumor extirpado se han encontrado ide´nticas mutaciones en TP53 que en el propio tumor hasta en el 50% de casos, aun en ausencia de displasia desde el punto de vista histolo´gico. De acuerdo con estos hallazgos, algunos autores han propuesto que alrededor de ciertos carcinomas clı´nica e histolo´gicamente visibles existen ce´lulas que comparten el mismo origen clonal que las ce´lulas del tumor contiguo y tienen un elevado ı´ndice de proliferacio´n, detectable por una mayor expresio´n de Ki-67. Adema´s de las mutaciones en TP53 de los queratinocitos, la RUV provocarı´a alteraciones en la vı´a de sen˜alizacio´n Notch/CSL (mutaciones en los genes NOTCH-1 y NOTCH-2) que facilitarı´a el paso de QA a CEC invasivo19. Un campo de cancerizacio´n no es homoge´no, sino que esta´ constituido por pequen˜os grupos, placas o clusters de ce´lulas, en general menos de 200 (equivalente a un a´rea de 2 mm de dia´metro), con las mismas alteraciones moleculares y que constituirı´an una unidad clonal (ce´lulas genotı´picamente iguales originadas a partir de una misma stem cell). En la superficie cuta´nea se pueden identificar clusters pro´ximos con diferentes alteraciones gene´ticas y originados de diferentes stem cells, que segu´n proliferan sustituirı´an a los queratinocitos normales. A partir de cada unidad clonal se irı´an formando subclones con cada una de estas alteraciones acumuladas. De una forma gra´fica podrı´amos decir que el campo de cancerizacio´n esta´ compuesto por un mosaico de grupos que comparten determinadas alteraciones gene´ticas, en cuyo interior aparecen subgrupos celulares segu´n se van an˜adiendo alteraciones8,20,21.
Alteraciones gene´ticas en el estroma del campo de cancerizacio´n Adema´s de las alteraciones gene´ticas acumulativas que hacen que un queratinocito de´ lugar a un carcinoma, hay evidencias de que la propia estructura de un tejido normal actu´a como un «supresor tumoral» sobre las ce´lulas neopla´sicas. En la dermis subyacente de las QA y de los CEC es habitual encontrar elastosis actı´nica, atrofia e inflamacio´n. La capacidad de unas ce´lulas para iniciar y mantener el desarrollo de un tumor es especı´fica de un determinado contexto. Cuando las estructuras tisulares esta´n intactas se inhibe el crecimiento de las ce´lulas transformadas que en otras condiciones serı´an capaces de proliferar. Esta interaccio´n entre las ce´lulas cancerosas y el mese´nquima subyacente es crucial para el desarrollo de las meta´stasis: una ce´lula tumoral capaz de formar un tumor primario invasivo en una determinada localizacio´n, a menudo no es capaz de implantarse y proliferar en un o´rgano distante. En el caso de la RUV se sabe que los rayos ultravioleta A silencian la expresio´n de Notch a trave´s de la metilacio´n del ADN de los fibroblastos de´rmicos. Estas ce´lulas mesenquimales adquirirı´an un fenotipo peculiar, conocido como cancer associated fibroblast markers (CAF)-like, disminuyendo la sı´ntesis de elastina y cola´geno y aumentando la produccio´n de factores de crecimiento, proteı´nas de la matriz
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extracelular y proteasas, todo ello facilitador de la proliferacio´n de los queratinocitos epide´rmicos suprayacentes. La proliferacio´n de queratinocitos se verı´a potenciada por la presencia de ce´lulas inflamatorias linfoides CD45. En conclusio´n, para el desarrollo del campo de cancerizacio´n no solo son necesarias alteraciones epiteliales, sino que tambie´n serı´an precisas alteraciones en el estroma que permitiesen el desarrollo y progresio´n tumorales22,23.
Implicaciones pra´cticas del concepto de campo de cancerizacio´n El concepto de que determinadas lesiones aparecen sobre un campo de cancerizacio´n tiene implicaciones clı´nicas muy importantes. En primer lugar, permite identificar pacientes con un riesgo ma´s elevado que la poblacio´n nomal de desarrollar un segundo tumor en el mismo campo y que, por tanto, requerira´n controles perio´dicos. Segundo, algunos pacientes con lo que aparentemente corresponderı´a a la recurencia local de un CCNM, lo que tienen de verdad es un nuevo tumor originado del campo de cancerizacio´n, con alteraciones moleculares iguales o no a las que ocasionaron el tumor primario. Tercero, la necesidad de identificar signos clı´nicos tempranos, alteraciones histolo´gicas o, au´n mejor, marcadores moleculares que nos alerten de la progresio´n de otras ce´lulas de ese campo hacia el ca´ncer. Y por u´ltimo, la posibilidad de intentar tratar, prevenir e incluso revertir las alteraciones celulares del campo de cancerizacio´n, la mayorı´a de veces no abordable quiru´rgicamente por su gran extensio´n, para que no se desarrollen nuevos tumores, por ejemplo con quimioprevencio´n con retinoides to´picos u orales, estimulando la inmunovigilanacia local con imiquimod, destruyendo las ce´lulas dan˜adas de todo el campo con fluorouracilo o terapia fotodina´mica24–26 o mediante un mecanismo dual como ingenol mebutato27.
Abordaje terape´utico de las queratosis actı´nicas Las QA son un biomarcador de que existe un campo de cancerizacio´n, es decir, que aquel paciente tiene un riesgo mayor que la poblacio´n general de desarrollar un CEC invasivo. Ante la imposibilidad de predecir que´ QA progresara´n hacia un carcinoma y cua´les no, la actitud ma´s extendida es tratarlas todas, preferiblemente en estadios tempranos, y procurar tambie´n revertir, o cuando menos frenar, la progresio´n de las lesiones subclı´nicas. La eleccio´n de uno u otro tratamiento depende de factores intrı´nsecos de las QA (nu´mero, taman˜o, grado clı´nico, extensio´n, duracio´n y localizacio´n), de los pros y contras de cada una de las alternativas terape´uticas (disponibilidad, eficacia a corto y largo plazo, seguridad, resultado cosme´tico y coste), de la experiencia y preferencia del me´dico y de factores relacionados con el paciente (edad, comorbilidades, inmunosupresio´n, estado mental y cumplimiento terape´utico). Adema´s de las medidas preventivas se distinguen tratamientos dirigidos a la lesio´n, cuando estas son aisladas o hipertro´ficas, y tratamientos dirigidos tambie´n al campo de cancerizacio´n, que eliminan tanto las lesiones visibles como las subclı´nicas,
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presentes en zonas extensas de dan˜o actı´nico (tabla 1). Es habitual usarlos de forma combinada, ya sea simulta´nea o secuencialmente, compaginando tratamientos focales y de campo28–33.
Tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n Los tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n esta´n especialmente indicados en pacientes con mu´ltiples QA y/o CCNM, cosa que suele ser muy frecuente en la pra´ctica clı´nica. Tratan las lesiones visibles y, adema´s, tienen la ventaja de que tambie´n revierten las lesiones subclı´nicas de la zona tratada, previniendo o retrasando la progresio´n tumoral. Como tratamientos de campo, expuestos en otro artı´culo de esta publicacio´n, tenemos actualmente 5-fluorouracilo 5%, imiquimod, diclofenaco so´dico, ingenol mebutato y terapia fotodina´mica (TFD)33,34. A pesar de la amplia heterogeneidad metodolo´gica de mu´ltiples ensayos clı´nicos realizados, en un estudio reciente para valorar estos tratamientos, considerando el aclaramiento completo en estudios aleatorizados como esta´ndar, se ha establecido un ranquin de estas intervenciones, de ma´s a menos eficaces: 5-fluorouracilo 5% > TFD con a´cido Tabla 1 – Abordaje terape´utico de las queratosis actı´nicas Tratamiento preventivo Limitar la exposicio´n al sol y evitar fuentes artificiales de RUV Sombrero de ala, ropas adecuadas y gafas de sol Usar fotoprotectores durante todo el an˜o con un factor de proteccio´n solar igual o superior a 30 frente a UVB y al menos un tercio de esta fotoproteccio´n frente a UVA Fotoliasa: enzima que se activa con luz azul y repara los dı´meros de pririmidina del ADN. Esta´ comercializada en combinacio´n con fotoprotectores y encapsulada en lisosomas que penetran en la epidermis Quimioprevencio´n siste´mica con antioxidantes, retinoides o sustancias como Polypodium leucotomo que incrementa de dosis eritemato´gena mı´nima Autoexploracio´n Controles me´dicos perio´dicos cada 4-6 meses Tratamiento especı´fico de la lesio´n Diagno´stico clı´nico, apoyado o no con dermatoscopia, microscopia confocal o biopsia Se basa en procedimientos destructivos, con riesgo de discromı´as y cicatrices Utilizados para lesiones u´nicas o escasas, bien definidas y/o hipertro´ficas Crioterapia Electrocirugı´a (curetaje y electrofulguracio´n) Escisio´n quiru´rgica Dermoabrasio´n Peelings quı´micos (superficiales y medios, tratan la lesio´n y el campo) La´ser de CO2 5-fluorouracilo to´pico (comercializado al 0,5% con a´cido salicı´lico 10%) Tratamiento del campo de cancerizacio´n Especialmente usados en pacientes con mu´ltiples QA y/o CCNM Tratan las lesiones visibles y las lesiones subclı´nicas de alrededor 5-fluorouracilo (5%) Imiquimod to´pico (5% y 3,75%) Diclofenaco so´dico to´pico (3% en a´cido hialuro´nico 2,5%) Ingenol mebutato (150 mg/g y 500 mg/g) Terapia fotodina´mica
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aminolevulı´nico imiquimod ingenol mebutato TFD con metil aminolevulinato > crioterapia > diclofenaco > placebo. No obstante, en la pra´ctica clı´nica es imprescindible tener en cuenta otros muchos factores a la hora de planificar el abordaje en cada paciente32. Puntos clave La QA es un CEC in situ, un verdadero ca´ncer en un estadio inicial, no una lesio´n precancerosa. La presencia de una QA aislada, aparentemente intrascendente para el paciente y el me´dico, es un marcador de lesiones subclı´nicas (gene´ticas, moleculares e histolo´gicas) en la piel fotoexpuesta de alrededor (campo de cancerizacio´n) que pueden progresar hacia un CEC invasivo al cabo de meses o an˜os. Basa´ndonos en el conocimiento sobre las alteraciones moleculares que sabemos que esta´n implicadas en el ca´ncer, podrı´amos definir el campo de cancerizacio´n como aquel tejido que contiene mu´ltiples a´reas de ce´lulas con alteraciones gene´ticas y epigene´ticas que se van acumulando. En un campo de cancerizacio´n suele haber varios clusters de ce´lulas, cada uno de ellos con un origen monoclonal, pero que todavı´a no han adquirido la capacidad de crecimiento invasivo ni el potencial metasta´sico propio de las ce´lulas cancerosas. No solo hay que tratar las QA clı´nicamente evidentes, sino tambie´n hacer un tratamiento de todo el campo (piel fotoexpuesta de la misma zona anato´mica) para intentar prevenir la progresio´n de las lesiones subclı´nicas. Es habitual combinar diferentes tratamientos, de forma simulta´nea o secuencial, unos dirigidos a las lesiones focales evidentes y otros encaminados a tratar toda la zona de piel fotoexpuesta alrededor de la lesio´n o lesiones ı´ndice, con alteraciones histolo´gicas y moleculares subyacentes. Actualmente disponemos de diversos tratamientos dirigidos al campo de cancerizacio´n en las QA: imiquimod, diclofenaco, ingenol mebutato y terapia fotodina´mica. El tratamiento debe individualizarse en cada caso segu´n las caracterı´sticas de las QA, los pros y contras de cada opcio´n, las caracterı´sticas del paciente y la experiencia del me´dico.
Resposablidades e´ticas Proteccio´n de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigacio´n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artı´culo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artı´culo no aparecen datos de pacientes.
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