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Sobre las «perlas terapéuticas»
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EDITORIAL
Sobre las «perlas terapéuticas» Carlos Ferrándiz Foraster Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
A lo largo de estas dos últimas décadas se ha ido desarrollando una nueva rama de la medicina denominada medicina basada en la evidencia, con la finalidad de que toda decisión que podamos tomar delante de un paciente, tanto en lo que se refiere a un diagnóstico, pronóstico o tratamiento, esté guiada por hechos claramente demostrados o que al menos sean los más actualizados y evidentes en aquel momento1. La finalidad última no es otra que tratar de aplicar a nuestro paciente la mejor asistencia posible basándonos en hechos «evidentes» y evitando actuaciones de dudosa eficacia o seguridad. Al mismo tiempo, de su aplicación puede deducirse una segunda finalidad, como es la de proteger al médico de posibles reclamaciones interpuestas por el enfermo o sus despiadados consejeros. La implantación de esta nueva rama de la medicina choca frontalmente con lo que durante muchos años ha servido para llenar auditorios en las reuniones y congresos, con el reclamo de sesiones con títulos tan atractivos como «Perlas terapéuticas», y cuyo denominador común era la falta de evidencia de que los tratamientos allí propuestos fuesen eficaces o al menos más eficaces que los disponibles o convencionales. Además, la edición en revistas biomédicas, a veces de gran prestigio, de una sección con este mismo nombre (perlas terapéuticas) o disfrazada bajo distintos títulos (p. ej., «The Cutting Edge» en Archives of Dermatology), destinada a la publicación de curaciones casi «milagrosas», de enfermedades que no habían respondido a los tratamientos convencionales, ha contribuido a la expansión de un mal muy arraigado en nuestra especialidad, la «dermatología basada en la anécdota», que, trasladado al campo de la terapéutica, podría traducirse como «perlas terapéuticas». Probablemente no exista otra especialidad tan próxima o que haga tanto uso de la medicina anecdótica.
Correspondencia: Dr. C. Ferrándiz Foraster. Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. 13
Para entender esta problemática es preciso admitir que la dermatología tiene algo «especial» que la hace diferente, para bien o para mal, de otras especialidades. Este carácter especial puede observarse ya en el tema de la epistemología, que en dermatología es probablemente mucho más importante que en otras especialidades, debido a la subjetividad de nuestro proceso diagnóstico2. Muchas de nuestras decisiones se basan en la integración subconsciente de una serie de claves que solamente son reproducibles entre dermatólogos experimentados. El método, un tanto subjetivo y fundamentado principalmente en la experiencia, se acerca más a las habilidades de un adivino que a los de la moderna medicina y dota al dermatólogo de un grado de autoconfianza que, cuando la traslada al campo de la terapéutica, le predispone a la aplicación de tratamientos digamos «no convencionales» o basados en la anécdota, incorporando en nuestra práctica habitual tratamientos de eficacia no probada, a veces más propios del curanderismo3. Otro de los motivos que propician la práctica de tratamientos anecdóticos es sin duda el gran número de enfermedades cutáneas existentes, muchas de ellas «raras» o «poco frecuentes», lo que hace que a menudo no exista «un tratamiento de elección», y de una manera u otra fomenta la improvisación de tratamientos. Así, es fácil que muchas de estas enfermedades infrecuentes sean pasto de numerosos tratamientos anecdóticos, que alcanzan su cenit cuando en el mercado aparece un nuevo fármaco, inicialmente con una indicación precisa, pero que rápidamente se convierte en un fármaco multiusos que prácticamente lo cura todo4. Esta improvisación basada en la anécdota es especialmente tentadora cuando un fármaco tiene pocos efectos secundarios y de forma ocasional parece haber hecho algún milagro. Valga como ejemplo el caso del uso de la griseofulvina para el tratamiento del liquen plano, que se extendió como un reguero de pólvora al final de la década de 1970, sin ningún estudio «serio» posterior que permita conclusiones definitivas5,6 y sin que exista una sola razón capaz de hipotetizar que pueda ser eficaz, a pesar de lo cual sigue figurando en las biblias de la dermatología7 como una alternativa terapéutica que puede ser útil en el tratamiento de esta enfermedad. Con ejemplos similares podrían llenarse cientos de páginas. Sin embargo, sorprendentemente, esta práctica se lleva a cabo también con fármacos que, aunque no con frecuencia, sí pueden tener efectos secundarios graves. Un ejemplo es la sulfona, muy popular entre los dermatólogos8, a pesar de que sus indicaciones precisas sean la dermatitis herpetiforme, la dermatosis IgA lineal y alguna más, todas ellas infrecuentes, lo que hace poco probable que sean muchos los que puedan presumir de ser expertos en su uso. La sulfona produce agranulocitosis en el 0,2-0,4%9 de los pacientes tratados, porcentaje diez veces superior a lo que ocurre con el cloranfenicol, fármaco que por este motivo es utilizado con gran prudencia o respeto en medicina. Bajo estas circunstancias no parece aconsejable la utilización de sulfona como un tratamiento «improvisado» en enfermedades comunes, Piel 2004;19(5):233-5
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y sin embargo se hace, basándose siempre en resultados anecdóticos. El grado de improvisación en los tratamientos, como se ha comentado antes, alcanza un grado superlativo con la aparición de nuevos fármacos, que muchas veces se convierten en un instrumento para alcanzar una supuesta notoriedad por ser los primeros en haber dicho «algo» supuestamente importante en medicina. ¿Cómo, si no, puede explicarse que la sección «The Cutting Edge» de Archives of Dermatology publique en 4 de los 12 números del año 2003 la supuesta eficacia del tacrolimus en 4 enfermedades tan dispares como el liquen escleroso de la vulva, la dermatosis erosiva pustulosa del cuero cabelludo, la enfermedad de Hailey-Hailey y el vitíligo, basándose en la respuesta de un paciente con cada una de estas enfermedades? De forma similar, la misma u otras revistas hacen lo mismo con otro grupo de enfermedades, como el lupus eritematoso cutáneo crónico10, la psoriasis pustulosa generalizada11, la plasmocitosis cutánea12 o el penfigoide ampollar13, por mencionar sólo algunos. En general, resultan también poco útiles los tratamientos establecidos basándose en estudios abiertos, sin control, de pequeñas series de casos. Sin embargo, grandes campos de la dermatología están basados en este tipo de estudios. Es frecuente leer en la literatura dermatológica frases como «la eficacia del fármaco X en el tratamiento de la enfermedad Y ha sido bien documentada». Ante tal afirmación, uno debería hacer la siguiente reflexión: ¿bien documentada por qué tipo de estudio?, ¿comparado con qué?, ¿evaluado cómo?, ¿con qué seguimiento?, y veremos que en muchas ocasiones no encontramos una respuesta satisfactoria. Esto ocurre con particular frecuencia en los tratamientos «cosméticos» y en aquellos basados en la utilización del láser, si bien en defensa de estos últimos hay que decir que la realización de estudios aleatorizados, comparativos y a doble ciego resulta difícil o imposible por razones obvias. Los editores de revistas biomédicas y los organizadores de congresos deberían ser conscientes de que, evidentemente, nuestra función principal es la de curar y, por lógica, las secciones de terapéutica de las revistas biomédicas y las sesiones de congresos destinadas a tratamientos son las más concurridas y aquéllas en las que se observa una mayor actividad, a veces febril, bolígrafo en mano, de los asistentes. Por ello, es más que probable que sean muchos los dermatólogos que conozcan estas supuestas «nuevas indicaciones», por ejemplo del tacrolimus, pero probablemente son pocos los que han leído el reciente artículo, riguroso en su diseño y realización, aparecido en el British Journal of Dermatology sobre la acción carcinogénica del tacrolimus aplicado tópicamente en la piel del ratón14. En conclusión, deberíamos huir de los tratamientos anecdóticos, que, querámoslo o no, muchas veces nos aceran al curanderismo, y tener siempre presente que no hay que dar a las perlas terapéuticas el estatus de hechos probados. También debemos evitar las actuaciones Piel 2004;19(5):233-5
basadas en actitudes promocionales, tales como «pruébalo, verás cómo te gusta», por parte de las casas comerciales o de algunos colegas, que recomiendan algunos tratamientos para enfermedades como el acné, la dermatitis seborreica, la dermatitis atópica, etc., y sobre todo para la dermatología cosmética, sin aportar evidencia alguna de sus consejos, salvo el socorrido «a mí me funciona muy bien». En consecuencia, es necesario que toda «perla terapéutica» sea evaluada, cuando sea posible, a través de ensayos clínicos aleatorizados y con grupo control, convirtiendo así la perla en el primer paso de una investigación. Desgraciadamente, y por diferentes motivos, esto no es una práctica habitual. Basta con repasar las secciones de revistas destinadas a este tipo de tratamientos y ver unos años después cuántos tratamientos de los allí propuestos han sido sometidos a estudios posteriores que pudieran aportar evidencia de su eficacia. Quizás la implantación de la medicina basada en la evidencia, sin ser la solución definitiva, resuelva, al menos parcialmente, esta situación. Por ello creemos que debería ser incorporada en el currículo de los especialistas en formación y debería ir sustituyendo, en las reuniones y congresos, a las famosas perlas terapéuticas y al «¿cómo trataría usted?». La medicina basada en la evidencia es una ciencia o una actitud filosófica que aplica el método científico para llegar a conocer algo. Se basa en preguntar, con preguntas claras y precisas; buscar la evidencia científica relacionada con la pregunta concreta; valorar esta información, realizando en el caso de los tratamientos un balance entre sus efectos beneficiosos y perjudiciales, sin olvidar que esta información presenta una clara jerarquía, encabezada en un extremo por los ensayos clínicos aleatorizados y controlados y cerrada en el otro extremo con los casos anecdóticos, normalmente presentados como perlas terapéuticas, y finalmente aplicar esta información al paciente en concreto15. Este último es el más difícil, controvertido y menos estudiado de los pasos de la medicina basada en la evidencia, ya que la aplicación e integración de la evidencia requiere una actuación individualizada para cada paciente16. Actuar de esta forma es la única vía para evitar en nuestra práctica los tratamientos anecdóticos, con lo que a los dermatólogos nos queda una ardua tarea, ya que sólo una pequeña parte de los tratamientos en nuestra especialidad han sido sometidos a una valoración crítica, lo que explica la gran variedad de prácticas asistenciales.
BIBLIOGRAFÍA 1. Sackket DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidencebased medicine: what is and what it isn’t. BMJ 1996;312:71-2. 2. Webster GF. Is dermatology slipping into its anecdotage? Arch Dermatol 1995;135:149-50. 3. Bigby M. Snake oil for the 21st century. Arch Dermatol 1998;134:1512-3.
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Ferrándiz Foraster C. Sobre las «perlas terapéuticas» 4. Ribera M, Fernández-Chico N. Otras aplicaciones del tacrolimus tópico. Piel 2003;18:278-84. 5. Cribier B, Frances C, Chosidow O. Treatment of lichen planus. An evidencebased medicine analysis of efficacy. Arch Dermatol 1998;134:1521-30. 6. Sackket DL. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1989;95(Suppl 2):2S-4S. 7. Black MM. Lichen planus and lichenoid disorders. En: Rook A, Wilkinson DS, Ebling FJG, editors. Textbook of dermatology. Oxford: Blackwell Science, 1998; p. 1899-926. 8. Zhu YI, Stiller MJ. Dapsone and sulfones in dermatology: overview and update. J Am Acad Dermatol 2001;45:420-34. 9. Hornsten P, Keisu M, Wiholm BE. The inicidence of agranulocytosis during treatment of dermatitis herpetiformis with dapsone as reported in Sweden. Arch Dermatol 1990;126:919-24.
10. Walker SL, Kirby B, Chalmers RJG. The effect of topical tacrolimus on severe recalcitrant chronic discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol 2002;147:405-6. 11. Ishiko A, Yokoyama T, Tanikawa A, Amagai M, Nagao K. A case of generalised pustular psoriasis treated with topical tacrolimus. Arch Dermatol 2003;139:1219. 12. Miura H, Itami S, Yoshikawa K. Treatment of facial lesion of cutaneous plasmocytosis with tacrolimus ointent. J Am Acad Dermatol 2003;49:1195-6. 13. Ko MJ, Chu CY. Topical tacrolimus therapy for lacalizad bullous pemphigoid. Br J Dermatol 2003;149:1077-94. 14. Niwa Y, Terashima T, Sumi H. Topical application of the immunosuppresant tacrolimus accelerates carcinogenesis in mouse kin. Br J Dermatol 2003;149:960-7. 15. Straus SE, Sackket DL. Bringing evidence to the clinic. Arch Dermatol 1998; 134:1519-20. 16. Williams H. Applying trial evidence back to the patient. Arch Dermatol 2003; 139:1195-200.
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Sobre las «perlas terapéuticas» Carlos Ferrándiz Foraster Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
A lo largo de estas dos últimas décadas se ha ido desarrollando una nueva rama de la medicina denominada medicina basada en la evidencia, con la finalidad de que toda decisión que podamos tomar delante de un paciente, tanto en lo que se refiere a un diagnóstico, pronóstico o tratamiento, esté guiada por hechos claramente demostrados o que al menos sean los más actualizados y evidentes en aquel momento1. La finalidad última no es otra que tratar de aplicar a nuestro paciente la mejor asistencia posible basándonos en hechos «evidentes» y evitando actuaciones de dudosa eficacia o seguridad. Al mismo tiempo, de su aplicación puede deducirse una segunda finalidad, como es la de proteger al médico de posibles reclamaciones interpuestas por el enfermo o sus despiadados consejeros. La implantación de esta nueva rama de la medicina choca frontalmente con lo que durante muchos años ha servido para llenar auditorios en las reuniones y congresos, con el reclamo de sesiones con títulos tan atractivos como «Perlas terapéuticas», y cuyo denominador común era la falta de evidencia de que los tratamientos allí propuestos fuesen eficaces o al menos más eficaces que los disponibles o convencionales. Además, la edición en revistas biomédicas, a veces de gran prestigio, de una sección con este mismo nombre (perlas terapéuticas) o disfrazada bajo distintos títulos (p. ej., «The Cutting Edge» en Archives of Dermatology), destinada a la publicación de curaciones casi «milagrosas», de enfermedades que no habían respondido a los tratamientos convencionales, ha contribuido a la expansión de un mal muy arraigado en nuestra especialidad, la «dermatología basada en la anécdota», que, trasladado al campo de la terapéutica, podría traducirse como «perlas terapéuticas». Probablemente no exista otra especialidad tan próxima o que haga tanto uso de la medicina anecdótica.
Correspondencia: Dr. C. Ferrándiz Foraster. Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. 13
Para entender esta problemática es preciso admitir que la dermatología tiene algo «especial» que la hace diferente, para bien o para mal, de otras especialidades. Este carácter especial puede observarse ya en el tema de la epistemología, que en dermatología es probablemente mucho más importante que en otras especialidades, debido a la subjetividad de nuestro proceso diagnóstico2. Muchas de nuestras decisiones se basan en la integración subconsciente de una serie de claves que solamente son reproducibles entre dermatólogos experimentados. El método, un tanto subjetivo y fundamentado principalmente en la experiencia, se acerca más a las habilidades de un adivino que a los de la moderna medicina y dota al dermatólogo de un grado de autoconfianza que, cuando la traslada al campo de la terapéutica, le predispone a la aplicación de tratamientos digamos «no convencionales» o basados en la anécdota, incorporando en nuestra práctica habitual tratamientos de eficacia no probada, a veces más propios del curanderismo3. Otro de los motivos que propician la práctica de tratamientos anecdóticos es sin duda el gran número de enfermedades cutáneas existentes, muchas de ellas «raras» o «poco frecuentes», lo que hace que a menudo no exista «un tratamiento de elección», y de una manera u otra fomenta la improvisación de tratamientos. Así, es fácil que muchas de estas enfermedades infrecuentes sean pasto de numerosos tratamientos anecdóticos, que alcanzan su cenit cuando en el mercado aparece un nuevo fármaco, inicialmente con una indicación precisa, pero que rápidamente se convierte en un fármaco multiusos que prácticamente lo cura todo4. Esta improvisación basada en la anécdota es especialmente tentadora cuando un fármaco tiene pocos efectos secundarios y de forma ocasional parece haber hecho algún milagro. Valga como ejemplo el caso del uso de la griseofulvina para el tratamiento del liquen plano, que se extendió como un reguero de pólvora al final de la década de 1970, sin ningún estudio «serio» posterior que permita conclusiones definitivas5,6 y sin que exista una sola razón capaz de hipotetizar que pueda ser eficaz, a pesar de lo cual sigue figurando en las biblias de la dermatología7 como una alternativa terapéutica que puede ser útil en el tratamiento de esta enfermedad. Con ejemplos similares podrían llenarse cientos de páginas. Sin embargo, sorprendentemente, esta práctica se lleva a cabo también con fármacos que, aunque no con frecuencia, sí pueden tener efectos secundarios graves. Un ejemplo es la sulfona, muy popular entre los dermatólogos8, a pesar de que sus indicaciones precisas sean la dermatitis herpetiforme, la dermatosis IgA lineal y alguna más, todas ellas infrecuentes, lo que hace poco probable que sean muchos los que puedan presumir de ser expertos en su uso. La sulfona produce agranulocitosis en el 0,2-0,4%9 de los pacientes tratados, porcentaje diez veces superior a lo que ocurre con el cloranfenicol, fármaco que por este motivo es utilizado con gran prudencia o respeto en medicina. Bajo estas circunstancias no parece aconsejable la utilización de sulfona como un tratamiento «improvisado» en enfermedades comunes, Piel 2004;19(5):233-5
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y sin embargo se hace, basándose siempre en resultados anecdóticos. El grado de improvisación en los tratamientos, como se ha comentado antes, alcanza un grado superlativo con la aparición de nuevos fármacos, que muchas veces se convierten en un instrumento para alcanzar una supuesta notoriedad por ser los primeros en haber dicho «algo» supuestamente importante en medicina. ¿Cómo, si no, puede explicarse que la sección «The Cutting Edge» de Archives of Dermatology publique en 4 de los 12 números del año 2003 la supuesta eficacia del tacrolimus en 4 enfermedades tan dispares como el liquen escleroso de la vulva, la dermatosis erosiva pustulosa del cuero cabelludo, la enfermedad de Hailey-Hailey y el vitíligo, basándose en la respuesta de un paciente con cada una de estas enfermedades? De forma similar, la misma u otras revistas hacen lo mismo con otro grupo de enfermedades, como el lupus eritematoso cutáneo crónico10, la psoriasis pustulosa generalizada11, la plasmocitosis cutánea12 o el penfigoide ampollar13, por mencionar sólo algunos. En general, resultan también poco útiles los tratamientos establecidos basándose en estudios abiertos, sin control, de pequeñas series de casos. Sin embargo, grandes campos de la dermatología están basados en este tipo de estudios. Es frecuente leer en la literatura dermatológica frases como «la eficacia del fármaco X en el tratamiento de la enfermedad Y ha sido bien documentada». Ante tal afirmación, uno debería hacer la siguiente reflexión: ¿bien documentada por qué tipo de estudio?, ¿comparado con qué?, ¿evaluado cómo?, ¿con qué seguimiento?, y veremos que en muchas ocasiones no encontramos una respuesta satisfactoria. Esto ocurre con particular frecuencia en los tratamientos «cosméticos» y en aquellos basados en la utilización del láser, si bien en defensa de estos últimos hay que decir que la realización de estudios aleatorizados, comparativos y a doble ciego resulta difícil o imposible por razones obvias. Los editores de revistas biomédicas y los organizadores de congresos deberían ser conscientes de que, evidentemente, nuestra función principal es la de curar y, por lógica, las secciones de terapéutica de las revistas biomédicas y las sesiones de congresos destinadas a tratamientos son las más concurridas y aquéllas en las que se observa una mayor actividad, a veces febril, bolígrafo en mano, de los asistentes. Por ello, es más que probable que sean muchos los dermatólogos que conozcan estas supuestas «nuevas indicaciones», por ejemplo del tacrolimus, pero probablemente son pocos los que han leído el reciente artículo, riguroso en su diseño y realización, aparecido en el British Journal of Dermatology sobre la acción carcinogénica del tacrolimus aplicado tópicamente en la piel del ratón14. En conclusión, deberíamos huir de los tratamientos anecdóticos, que, querámoslo o no, muchas veces nos aceran al curanderismo, y tener siempre presente que no hay que dar a las perlas terapéuticas el estatus de hechos probados. También debemos evitar las actuaciones Piel 2004;19(5):233-5
basadas en actitudes promocionales, tales como «pruébalo, verás cómo te gusta», por parte de las casas comerciales o de algunos colegas, que recomiendan algunos tratamientos para enfermedades como el acné, la dermatitis seborreica, la dermatitis atópica, etc., y sobre todo para la dermatología cosmética, sin aportar evidencia alguna de sus consejos, salvo el socorrido «a mí me funciona muy bien». En consecuencia, es necesario que toda «perla terapéutica» sea evaluada, cuando sea posible, a través de ensayos clínicos aleatorizados y con grupo control, convirtiendo así la perla en el primer paso de una investigación. Desgraciadamente, y por diferentes motivos, esto no es una práctica habitual. Basta con repasar las secciones de revistas destinadas a este tipo de tratamientos y ver unos años después cuántos tratamientos de los allí propuestos han sido sometidos a estudios posteriores que pudieran aportar evidencia de su eficacia. Quizás la implantación de la medicina basada en la evidencia, sin ser la solución definitiva, resuelva, al menos parcialmente, esta situación. Por ello creemos que debería ser incorporada en el currículo de los especialistas en formación y debería ir sustituyendo, en las reuniones y congresos, a las famosas perlas terapéuticas y al «¿cómo trataría usted?». La medicina basada en la evidencia es una ciencia o una actitud filosófica que aplica el método científico para llegar a conocer algo. Se basa en preguntar, con preguntas claras y precisas; buscar la evidencia científica relacionada con la pregunta concreta; valorar esta información, realizando en el caso de los tratamientos un balance entre sus efectos beneficiosos y perjudiciales, sin olvidar que esta información presenta una clara jerarquía, encabezada en un extremo por los ensayos clínicos aleatorizados y controlados y cerrada en el otro extremo con los casos anecdóticos, normalmente presentados como perlas terapéuticas, y finalmente aplicar esta información al paciente en concreto15. Este último es el más difícil, controvertido y menos estudiado de los pasos de la medicina basada en la evidencia, ya que la aplicación e integración de la evidencia requiere una actuación individualizada para cada paciente16. Actuar de esta forma es la única vía para evitar en nuestra práctica los tratamientos anecdóticos, con lo que a los dermatólogos nos queda una ardua tarea, ya que sólo una pequeña parte de los tratamientos en nuestra especialidad han sido sometidos a una valoración crítica, lo que explica la gran variedad de prácticas asistenciales.
BIBLIOGRAFÍA 1. Sackket DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidencebased medicine: what is and what it isn’t. BMJ 1996;312:71-2. 2. Webster GF. Is dermatology slipping into its anecdotage? Arch Dermatol 1995;135:149-50. 3. Bigby M. Snake oil for the 21st century. Arch Dermatol 1998;134:1512-3.
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10. Walker SL, Kirby B, Chalmers RJG. The effect of topical tacrolimus on severe recalcitrant chronic discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol 2002;147:405-6. 11. Ishiko A, Yokoyama T, Tanikawa A, Amagai M, Nagao K. A case of generalised pustular psoriasis treated with topical tacrolimus. Arch Dermatol 2003;139:1219. 12. Miura H, Itami S, Yoshikawa K. Treatment of facial lesion of cutaneous plasmocytosis with tacrolimus ointent. J Am Acad Dermatol 2003;49:1195-6. 13. Ko MJ, Chu CY. Topical tacrolimus therapy for lacalizad bullous pemphigoid. Br J Dermatol 2003;149:1077-94. 14. Niwa Y, Terashima T, Sumi H. Topical application of the immunosuppresant tacrolimus accelerates carcinogenesis in mouse kin. Br J Dermatol 2003;149:960-7. 15. Straus SE, Sackket DL. Bringing evidence to the clinic. Arch Dermatol 1998; 134:1519-20. 16. Williams H. Applying trial evidence back to the patient. Arch Dermatol 2003; 139:1195-200.
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