Sommeil et neurotransmetteurs

Rev M@d lnrernr

1996:

I7 (Suppl

1): 18s-23s 0 Elsevier, Paris

Pathologie du sommeil

Sommeil et neurotransmetteurs M Jouvet

Du sommeil passif au sommeil actif La decouverte du <, par une <) du systeme d’eveil selon des processus ad hoc de s desactivation en avalanche )). La decouverte du sommeil paradoxal obligea ensuite a admettre qu’il existait des processus actifs responsables du sommeil tandis que la demonstration d’insomnie par lesion du systeme du raphe ou de la region preoptique devait faire abandonner l’hypothese d’un sommeil passif. On sait qu’il existe deux Ctats de sommeil. Le sommeil caracterid par des <
est suivie d’une insomnie totale de longue duree chez l’animal. Cette insomnie est correlee a la diminution de la 5HT cerebrale (due a la degenerescence des voies serotoninergiques). D’autre part, l’inhibition de la synthese de laSHT, grace a lap-chlorophenylalanine (PCPA) qui inhibe la tryptophane hydroxylase (premiere Ctape de la synthese de la 5HT), entraine Cgalement une insomnie et une diminution de la strotonine cerebrale. De plus, une injection secondaire de 5-hydroxytryptophane (5 HTP) (le precurseur immediat de la 5HT) peut restaurer, de facon dose dependante, plusieurs heures de sommeil normal (altemance de sommeil lent et de sommeil paradoxal). Ces experiences effectuees dans les an&es 1970 furent a la base de l’hypothese serotoninergique du sommeil selon laquelle la 5HT Ctait responsable du sommeil a ondes lentes (en inhibant le ou les systemes d’eveil connus a cette tpoque). Cependant, on s’aper$ut que l’activid unitaire des neurones a 5HT etait maximale pendant l’eveil et le developpement de la voltamttrie a permis de montrer que la liberation de 5HT Ctait plus importante pendant l’eveil que pendant le sommeil. 11Ctait done impossible que la liberation de 5HT fusse responsable synchroniquement de l’apparition du sommeil et la theorie s&otoninergique du sommeil fut alors abandonnee. Elle a ressuscite recemment sous une autre forme ou la 5HT joue un role diachronique homtostasique dans l’apparition du sommeil. La cible (Chypnogtne Mde la 5HT est sit&e dans l’hypothalamusanterieur.En effet, l’injection de 5HTP dansla seuleregion preoptiqueest suivie de la reapparition du sommeil chez l’animal rendu insomniaque par injection de PCPA. En outre, la lesion des corps cellulaires de cette region entraine une insomnie de longue duree. Les syst2mesdescendantshypnog2nes Les systemesd’eveil sont organisesen reseaux complexes. I1 estevident que le sommeilne peut apparaitre

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que s’il existe quelque endroit strattgique ou carrefour situ6 au sein de ces systemes, dont l’inhibition peut retentir sur tout le reseau. I1faut done qu’un message parte de la region preoptique pour aller inhiber les reseaux de I’eveil. La recherche de ces carrefours s’effectua par micro-injection locale d’agonistes du GABA, le neurotransmetteur inhibiteur par excellence, a la recherche des cibles de la partie descendante de la boucle homeostasique. Pouvait-on encore court-circuiter l’etape hypnogene de la 5HT ? En d’autres termes, peut-on, par micro-injection de muscimol (un puissant GABA A agoniste), faire reapparaitre le sommeil lent (et/au le sommeil paradoxal) chez un animalrendu insomniaque.soit par lesion du raphe ou apresinjection de PCPA (la piste 5HT), soit apreslesion de la region preoptique (c’esta-dire apres suppression de la cible hypnogene) ? Presquetoutes les regions de l’encephale ont ett exploreeset deux endroitsstrategiquesont tte decouvertsa ce jour. Le premier est situ6 dansla region de l’hypothalamus posterieur et le second dans la substance &rise periaqueducale.L’injection de faibles dosesde muscimoldanscesregionsest capable en effet de restaurer de longuesperiodesde sommeilphysiologique. Les mtcanismesde l’endormissementpeuvent done &treresumesainsi (fig 1A) : l’eveil provoque sapropre inhibition selonune regulation de type homeostasique : pendantI’Cveil, lesneuronesa 5HT du systemedu raphe rostralpresententdesdechargesregulieres(1 a 2 hertz), commeunehorloge.Tout sepassecommesi ce systeme mesuraitla dureeet l’intensite de l’eveil. La lib&ration de 5HT au niveau de la region preoptique entraine, par l’intermediaire d’une cascade de messagersencore ma1connue, la mise en jeu d’un systemedescendant qui, soit directement (voie GABAergique directeentre l’hypothalamusanterieuret I’hypothalamusposterieur), soit par l’intermediaire d’interneurones a GABA, va inhiberle reseauextcutif de l’tveil en agissantau niveau des deux relais GABAceptifs de l’hypothalamus posterieur et de la substancegrise periaqueducale.L’inhibition du reseaude l’eveil va alors liberer un systeme comparableBun pacemaker,situ6 au niveau du thalamus, qui est responsabledes phenomenesClectriques corticaux du sommeillent et qui contribue a la pertede consciencedu sommeil.11existeCgalementun autre systitme responsablede l’endormissement. Ce systeme qui seprojetteau niveaude la regionpreoptiqueest situ6 dansle bulbe au niveau du noyau du faisceau solitaire et recoit des signaux du milieu interieur transmispar lesafferencesvagoaortiques.La stimulationdu nerf vague peut en effet provoquer le sommeil.

Fig 1. Les mecanismes de l’endormissement et du sommeil lent. A. etape serotoninergique (inhibition des rtseaux de l’eveil). Le noyau dorsal du raphe (7) est actif pendant I’Cveil. II se projette sur la region preoptique ( 10) et les noyaux suprachiasmatiques (1 I). La liberation de 5HT ace niveau va entrainer, apt& un certain temps (qui est mesure par I’horloge circadienne dea noyaux suprachiasmatiques), la mise en jeu <
Le pacemaker du sommeillent (‘jig 1B) [4j Le sommeillent estseulementdetini par lesdeux crittres contenusdanssonappellation : l’immobilite et la presencede fuseaux et d’ondeslentesctrebrales. Celles-ci dependentdu noyau reticulaire du thalamus.Ce noyau peut &tre compare a un pacemakercar, lorsqu’il est isolede toute afference, sonactivite continue a osciller rythmiquement. Les fuseaux de sommeilsont gCnCrCs par le noyau

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Tableau I. Liste des principaux facteura hypnogenea connus en 1995. Certains augmentent (fl) settlement le sommeil lent et/au le sommeil paradoxal. Soinmeil lent

Arginine-vasotocine (AVT) Cholecystokinine (CCK-8) Hormone de croissance (GH) GHRH Insuline Lysine-vasopressine Melatonine Prolactine Pro-opio-m&tno-cortine (POMC) ACTH des-aMSH CLIP P-endorphine Somatostatine (SRIF) Peptides sleep inducing peptidr (DSIP) animal homme DSIP analogues dTrpDSIP dTyr-DSIP Glutathion oxyde (GSSG) Vnsointcstinalpeptid~ (VIP) Peptides pyrogenes Interleukine 1 (IL I ) Interferon Muramyl dipeptide Tumor necrosing factor (TNF) Lipopolysaccharides (LPS) Delta

Adenosine y-hromo-acetate y-butyrolactone prostaglandine D’ (PGD?) S-adtnosyl-homocysttine (SAH) TCtra-hydro-deoxy-corticosterone Uridine Facteurs non encore identifies extraits posthypophysaires extraits cerebraux ou LCR d’animaux prives de sommeil

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.C

L’ACTH est le produit du clivage d’une grosne molecule (la POMC). L’ACTH peut &tre liberee dans le sang au tours du stress. Elle est Cgalement lib&e par un systeme de neurones prenant leur origine dans l’hypothalamus. L’ACTH, qui a un effet Cveillant, peut Ctre clivee par des enzymes et donner des peptides (des-aMSH et CLIP) qui ont une action hypnogene. Ces peptidea pourraient expliquer le rebond de sommeil paradoxal qui fait suite a sa suppresston ou a un stress.

reticulaire du thalamus, dont les neurones GABAergiques prtsentent des decharges de potentiels rythmees a la frequence des fuseaux. Recevant ces potentiels,

les neurones thalamocorticaux presentent des hyperpolarisations cycliques suivies de bouffees de potentiels qui, transmises aux cellules corticales, y generent les fuseaux. Les hyperpolarisations cycliques sont a l’origine du blocage des messages sensoriels au debut de l’endormissement. Ainsi s’explique la perte de conscience du sommeil. Les ondes lentes : cette (qsynchronisation >)de l’activite electrique, enregistree dans de nombreuses structures corticales et sous-corticales, est produite par le neocortex. C’est pourquoi le sommeil lent peut &tre qualifie de sommeil telencephalique. En effet, la neodecortication totale supprime cette activite lente. Les ondes lentes sont le resultat de la sommation des hyperpolarisations des cellules pyramidales de la couche V induites par des intemeurones GABA. Ainsi, le sommeil a ondes lentes est le resultat d’une part de l’inhibition des reseaux de l’eveil et, d’autre part, de la c>qui soit responsable du sommeil. Un premier facteur hypnogene, le delta sleep inducing peptide, (DSIP) fut isole chez le lapin. Depuis cette epoque, la liste des peptides hypnogenes s’est allongee (tableau I). I1 est evident que le sommeil est soumis a des rkgulations homeostasiques multiples et que dans certaines infections, par exemple, les cytokines peuvent entrainer une augmentation du sommeil et ainsi contribuer a augmenter les defenses immunitaires, mais il n’existe aucune preuve que l’absence d’un peptide dit hypnogttne (par blocage de sa synthbse) entrafne une insomnie prolongte. A l’heure actuelle, il semble que le GABA puisse constituer un neuromodulateur hypnogbne fort convenable. Le problbme est d’isoler un phenotype particulier des sous-unites de recepteurs GABA A aux endroits strategiques des reseaux de l’eveil. On sait d’ailleurs que les benzodiazepines agissent par l’intermediaire de recepteurs voisins des recepteurs GABA. Cependant, la cascade des Cvenements qui conduisent de l’heil au sommeil est tellement complexe qu’il est vain d’esperer isoler un jour une substance qui soit necessaire et suffisante a l’apparition du

21s sommeil. Ainsi. des molecules hypnogenes peuvent fort bien agir en diminuant l’activite des recepteurs aux acides amines excitateurs ou en regulant l’activite des recepteurs GABAceptifs. LE SOMMEIL

PARADOXAL

La mise en evidence des structures responsables du sommeil paradoxal fut facilitee par l’existence de signes comportementaux et centraux pathognomoniques de cet Ctat : en particulier l’association d’une atonie totale des muscles de la nuque, de mouvements oculaires et une activite centrale (onde de haut voltage apparaissant au niveau du pont, du noyau gCniculolat&al et du cortex occipital - activite PGO). Des experiences de section Ctagee du tronc cerebral Ctablirent d’abord que la formation reticulee pontobulbaire ttait suffisante et necessaire a l’apparition du sommeil paradoxal : le rhombencephale est en effet suffisant puisque l’ablation de toutes les structures cerebrales situ&es en avant du pont, y compris l’hypothalamus et l’hypophyse, laisse persister, chez l’animal s pontique k>chronique, l’apparition periodique de phases de sommeil paradoxal caracdrisees par l’abolition totale du tonus des muscles de la nuque et par l’existence de mouvements oculaires lateraux. C’est pourquoi on peut opposer le sommeil paradoxal (ou rhombencbphalique) au sommeil lent (ou ttlendphalique). Une fois de plus, c’est l’association de la neuropharmacologie et de l’histochimie qui a permis de delimiter de facon precise les c( reseaux extcutifs H qui sont mis en jeu au tours du sommeil paradoxal [6]. Les rkseaux exkcutifs du sommeil paradoxal

(fig 2)

Pour chacun des parametres du sommeil paradoxal, les neurones responsables ont tte identifies car leur d&charge unitaire est specifique du sommeil paradoxal alors qu’ils sont silencieux pendant l’eveil ou le sommeil lent. L’atonie musculaire est la consequence de l’activation de deux groupes de neurones, la region du locus coeruleus a et p&i-a et le groupe reticule bulbaire magnocellulaire (MC). Projetant sur les motoneurones spinaux. ils lib&rent de la glycine (Gly) qui les hyperpolarise (inhibition). Ces neurones du locus coeruleus a possedent des recepteurs cholinergiques. L’injection a cet endroit de carbachol, analogue cholinergique, declenche l’atonie posturale et le sommeil paradoxal avec une latence tres courte. Les neurones du noyau magnocellulaire bulbaire reGoivent des afferences a glutamate (GLU) venant du groupe du locus coeruleus. Ainsi, l’injection locale de GLU declenche l’atonie posturale. Les pointes ponto-geniculo-occipitales (PGO) prennent

I*

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Fig 2. Representation schematique des reseaux du sommeil paradoxal. A. Activation corticale : 1 : noyaux cholinergiques mesopontins (Ach) agissant sur les recepteurs nicotiniques des noyaux intralaminaires (4) et les recepteurs muscariniques du noyau reticulaire (4a) du thalamus ; 2 : noyau magnocellulaire bulbaire se projetant sur I’hypothalamua posterieur non histaminergique (3). le thalamus (4) et le noyau basal de Meynert (5). B. Activites phasiques : neurones PGOON ( I a) projetant sur le thalamus, le noyau genouille lateral (4b) et le pulvinar (4c), relais vers le cortex occipital (5). C. Atonie musculaire : la voie principale est constituee par les neurones glycinergiques (Gly) du noyau magnocellulaire (2) projetant sur les motoneurones spinaux et des nerfs crlniens oculomoteurs (VI) et facial (VII). Ces neurones re$oivent des afferences (glutamate) du locus coeruleus a et p&cc (lb). Quelques neurones du locus coeruleus (Gly) se projettent sur les motoneurones spinaux. Le controle inhibiteur des reseaux du SP est schematist en 8 par les neurones de la substance grise periaqueducale.

leur origine au niveau du tegmentum pontique : noyau laterodorsal du tegmentum, partie rostrale du locus coeruleus et region peribrachiale. Ces neurones envoient des projections vers le tbalamus (corps genouille

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exteme, pulvinar et noyau centrolateral) qui sert de relais pour l’activitt PC0 corticale. Les neurones PC0 sont cholinergiques et agissent sur des recepteurs nicotiniques thalamiques. Ces neurones reGoivent des afferences excitatrices (GLU) et des afferences inhibitrices aminergiques (NA, 5HT). L’activation corticale du sommeil paradoxal depend principalement de deux structures : le tegmentum peribrachial pontique et le noyau magnocellulaire bulbaire. Ces structures contiennent deux populations de neurones : soit cholinergique, actif pendant l’tveil et le sommeil paradoxal, soit non cholinergique, uniquement actif pendant le sommeil paradoxal. Ces neurones se pmjettent de maniere diffuse sur le thalamus et l’hypothalamus posterieur, relais vers le cortex. 11 existe Cgalement une activite corticale rapide, a 40 hertz, pendant le sommeil paradoxal et pour certains cette activite a 40 hertz serait a la fois le temoin (sinon la cause) de la conscience de l’eveil et de la <
missement, mais elle n’est pas necessaire a un sommeil normal. I1 convient de noter Cgalement que les noyaux suprachiasmatiques sont innerves par le systeme du raphe et que la serotonine semble indispensable B la synthese du VIP. Ainsi, la region preoptique, l’hypothalamus anterieur et les noyaux suprachiasmatiques voisins sont responsables des regulations homeostasiques du cycle veille-sommeil. La tipartition

ultradienne du sommeil paradoxal [S]

Le rythme ultradien du sommeil paradoxal (c’est-a-dire I’intervalle qui &pare le debut d’une periode de sommeil paradoxal jusqu’au debut de la suivante) est relativement tixe chez l’homme (90 minutes). Ce rythme est fonction de la taille de l’animal (10 minutes chez la souris, 24 minutes chez le chat, 60 minutes chez le chimpanze, 120 minutes chez l’elephant). 11 est done Cgalement fonction du mttabolisme et c’est sans doute ace niveau qu’il faut chercher l’explication du fonctionnement du pacemaker. 11semble done utile de rappeler ici quelques elements concemant les don&es energetiques du cycle veille-sommeil. Celles-ci ont ete apportees soit chez l’animal par la methode du C’? deoxyglucose, soit chez l’homme par la camera a positons ou l’imagerie a resonance magnetique fonctionnelle. Rappelons d’abord que le cerveau utilise presque essentiellement le glucose pour son Cnergie. Ce glucose est transport6 dans les cellules gliales ou il va &tre transforme en pyruvate, qui constitue l’essentiel donneur d’energie des cellules nerveuses. Au tours de l’eveil, la consommation de glucose augmente au niveau des aires corticales visuelles ou auditives dans le cas d’attention visuelle ou auditive. Cependant, l’oxygene n’augmente pas de facon paralMe, si bien qu’il existe un decouplage entre l’augmentation du glucose et de l’oxygene. Dans ce cas, l’energie est done orientee vers la voie anaerobic et il y a production de lactate grace a une enzyme, la lactate deshydrogenase. Au tours du sommeil, il y a diminution progressive de la consommation de glucose et d’oxygene et surtout les reserves d’energie vont s’effectuer au niveau de la glie (les astrocytes) sous forme de glycogene. Le sommeil paradoxal va a son tour consommer les reserves Cnergetiques, au moins autant que l’eveil. On suppose actuellement que l’utilisation du glucose se fait sans dtcouplage par la voie atrobie du cycle de Krebs (phosphorylation oxydative). Dans ce cas, la pyruvate deshydrogenase jouerait un role cl& car cette enzyme peut &tre activee et desactivee periodiquement. Le sommeil paradoxal est en effet supprime d&s qu’il y a diminution de l’apport d’oxygene. On peut ainsi provoquer une anoxie relative en mettant un animal dans un caisson hypobare. La diminution d’oxy-

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gene provoque une suppression du sommeil paradoxal et une augmentation (< homeostasique )) du sommeil a ondes lentes. Bien entendu, si la diminution d’oxygene augmente, il y a augmentation de l’eveil. Les phenomenes energetiques du cycle veille-sommeil (ou la glie, et en particulier les astrocytes jouent un role important) commencent seulement a 2tre Ctudies. 11est inttressant de remarquer que la plupart des neurones des systemes d’eveil sont riches en lactate deshydrogenase alors que les systtmes responsables du sommeil paradoxal sont particulierement riches en pyruvate deshydrogenase. Des recherches vont de plus en plus explorer les relations entre neurotransmetteurs, la neuroglie et les processus energetiques au fur et a mesure du developpement des nouvelles methodes d’investigation comme l’imagerie a resonance magnetique fonctionnelle et les capteurs a fibres optiques utilisant des lasers.

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